Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC Kczjx33Tbcq9j5Rj9tpDVBB S0066-782X2020000900163 abc.20190331 10.36660/abc.20190331 Artigo Original Adiposidade Corporal e Apolipoproteínas em Crianças e Adolescentes: Metanálise de Estudos Prospectivos 0000-0001-9033-5151 Jesus Gabriela dos Santos de 1 Costa Priscila Ribas de Farias 1 Oliveira Lucivalda Pereira Magalhães de 1 Queiroz Valterlinda Alves de Oliveira 1 0000-0002-9644-7194 Cunha Carla de Magalhães 1 Pereira Emile Miranda 1 Oliveira Ana Marlúcia de 1 Universidade Federal da Bahia Salvador BA Brasil Universidade Federal da Bahia,Salvador, BA - Brasil Correspondência: Gabriela dos Santos de Jesus • Universidade Federal da Bahia - Rua Araújo Pinho, Canela, nº 32. CEP 40110-150, Salvador, BA – Brasil E-mail: gabriela.nutsantos@gmail.com

Contribuição dos Autores

Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Jesus GS, Costa PRF, Oliveira LPM, Queiroz VAO, Cunha CM, Pereira EM, Oliveira, AM; Obtenção de dados: Jesus GS, Oliveira LPM, Queiroz VAO, Cunha CM, Pereira EM, Oliveira, AM; Análise e interpretação dos dados: Jesus GS, Costa PRF, Pereira EM, Oliveira, AM; Análise estatística: Jesus GS, Costa PRF, Oliveira, AM; Obtenção de financiamento: Jesus GS; Redação do manuscrito: Jesus GS, Costa PRF, Oliveira LPM, Queiroz VAO, Cunha CM, Oliveira, AM.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 15 07 2020 08 2020 115 2 163 171 17 10 2018 21 05 2019 14 08 2019 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Excesso de adiposidade corporal e doenças cardiovasculares são problemas mundiais com crescente prevalência em crianças e adolescentes, sendo necessário investigar a relação destes, afim de construir estratégias de enfrentamento.

 Objetivo

Investigar influência do excesso de adiposidade corporal sobre os níveis séricos de apolipoproteínas B e A1 (ApoB e ApoA1) em crianças e adolescentes.

 Métodos

Busca sistemática nas bases de dados Medline/PubMed, Embase, Lilacs, Web of Science, Ovid e Science Direct de coortes consideradas elegíveis, avaliando-se qualidade metodológica e risco de viés; estudos combináveis, com boa qualidade e baixo risco de viés foram analisados com metanálise; a medida sumária utilizada foi a diferença de média ponderada e seu respectivo intervalo de confiança a 95%.

 Resultados

8 artigos preencheram os critérios de elegibilidade, incluindo indivíduos com média de idade variando de 9 a 15,7 anos. Para a metanálise, incluíram-se 4 artigos, com total de 7.974 crianças e adolescentes. Observou-se aumento médio de 4,94 mg/dL (IC 95%: 4,22 a 5,67 mg/dL) nos níveis de ApoB naqueles com excesso de adiposidade. Para a ApoA1, identificou-se redução média de -8,13 mg/dL (IC 95%: - 9,09 a -7,17 mg/dL) nos níveis séricos desse marcador em indivíduos com maior adiposidade corporal. Além disso, a influência do excesso de adiposidade corporal sobre os níveis de ApoA1 e ApoB foi maior entre adolescentes do que entre crianças.

 Conclusões

O excesso de adiposidade corporal influenciou tanto na redução dos valores de ApoA1 quanto no aumento dos níveis de ApoB em crianças e adolescentes, e tais alterações foram mais relevantes entre adolescentes.(Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0)

 Criança Adolescente Obesidade Adiposidade Circunferência da Cintura Apolipoproteínas Metanálise Introdução

A prevalência crescente de excesso de adiposidade corporal em crianças e adolescentes é um problema de saúde em todo o mundo.1 , 2 Segundo um editorial da revista The Lancet,3 crianças e adolescentes obesos têm maior risco de desenvolver doenças crônicas não transmissíveis (DCNT) na vida adulta, como obesidade, doença cardíaca, diabetes tipo 2, acidente vascular cerebral; além de problemas sociais e psicológicos, como falta de autoestima e estigmatização. Assim, esforços para o enfrentamento da elevada ocorrência do excesso de adiposidade corporal se justificam pela relação com desenvolvimento da doença cardiovascular (DCV), uma das DCNT responsáveis pela alta carga de morbidade em todo o mundo. Os fatores que contribuem para o desenvolvimento de DCV são nomeados fatores de risco cardiometabólicos,4 sendo eles excesso de adiposidade, glicemia alta, alterações lipídicas (colesterol LDL e triglicerídeos altos, colesterol HDL baixo), pressão arterial elevada, tabagismo e inatividade física.

O excesso de adipócitos estimula células, citocinas e proteínas pró-inflamatórias a produzirem outras células inflamatórias, interleucina 6 e fator de necrose tumoral alfa, que provocam inflamação e promovem disfunção endotelial. Além desta via, há ação das Apolipoproteínas B (ApoB), que se aderem às células endoteliais, favorecendo maior expressão de moléculas de adesão ao endotélio, e tais efeitos têm resposta sobre formação de placas ateroscleróticas e outros eventos cardiovasculares.5 - 9

Evidências indicam que o excesso de adiposidade se correlaciona fortemente com distúrbio lipídicas, como elevação dos níveis plasmáticos de ApoB e redução dos níveis de apolipoproteína A1 (ApoA1).10 , 11 Apesar destas evidências bem estabelecidas em adultos, ainda é incipiente tal conhecimento quanto a crianças e adolescentes. Portanto, este estudo teve como objetivo investigar estudos longitudinais que avaliaram a influência do excesso de adiposidade corporal sobre os níveis séricos de ApoB e ApoA1 em crianças e adolescentes.

 Método Identificação e Seleção dos Artigos

Trata-se de um estudo de revisão sistemática com metanálise, realizado segundo as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) .12

 Estratégias de Pesquisa e Critérios de Elegibilidade

Dois investigadores independentes identificaram os artigos nas bases de dados PubMed, Embase, Lilacs, Web of Science, Ovid e Science Direct no período de 16 de dezembro de 2016 a 20 de julho de 2017 utilizando descritores segundo o proposto no Medical Subject Headings (MESH): exposição (adiposidade corporal e termos correlatos: “obesity” OR “overweight” OR “Abdominal obesity” OR “Central obesity” OR “Waist circumference”), e o desfecho (níveis de apoB e ApoA1 e termos correlatos: Apolipoprotein OR ApoB OR “Apo B” OR “Apoprotein B”; ApoA OR “Apo A” OR “Apoprotein A”). Os descritores foram combinados com operadores booleanos “or” e “and” em todas as bases de dados. A definição da estratégia de busca considerou a questão da investigação, estruturada pelo acrônimo População, Exposição, Comparação e “Outcome/Desfecho” (PECO). Somente os termos para os componentes Exposição (E) e Desfecho (O) foram definidos, com a finalidade de evitar especificidade indesejada, restringindo a seleção de estudos.

Os critérios de elegibilidade para a inclusão do artigo no estudo foram: estudos originais conduzidos em humanos, com delineamento observacional prospectivo que envolvessem crianças e adolescentes com idades entre 5 e 19 anos e que analisassem a relação entre adiposidade e níveis de ApoB e ApoA1.

Os estudos deveriam fornecer informações sobre exposição e desfecho, com adoção da média como medida de ocorrência e seu respectivo desvio-padrão. Não foram estabelecidas restrições quanto ao ano, local e idioma de publicação. A seleção dos artigos foi realizada com base nas informações contidas no título e no resumo, adotando-se os critérios de elegibilidade disponíveis em ficha padronizada. Artigos duplicados foram removidos manualmente. Na etapa seguinte, os artigos remanescentes foram lidos na íntegra.

Em caso de discordâncias, um terceiro revisor foi chamado para reunião de consenso. Houve busca manual nas listas de referências dos artigos selecionados com o intuito de identificar possíveis estudos não incluídos na busca eletrônica.

 Critérios de Exclusão

Foram excluídos artigos conduzidos com gestantes, lactantes, indivíduos com DCV, diabetes mellitus, hipertensão arterial e que tivessem se submetido a cirurgia bariátrica. A literatura cinzenta — definida principalmente como resumos de congressos e conferências e reports acadêmicos, governamentais e da indústria14 — foi incluída apenas pela busca no Ovid. Os autores dos artigos que não informaram a média das concentrações de ApoB e ApoA1 sérica e o desvio-padrão de acordo com a adiposidade foram contatados via endereço eletrônico e, não havendo resposta, foram mantidos na revisão sistemática e excluídos da metanálise.

 Extração de Dados

Dois revisores independentes leram todos os artigos elegíveis na íntegra e registraram em planilha padronizada aqueles que atenderam aos critérios, levando em conta sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, tamanho da amostra, média de idade dos participantes, sexo e medida de adiposidade corporal, dados sobre condição de presença ou ausência de excesso de adiposidade ao final do seguimento, média e desvio-padrão de ApoB e ApoA1 séricas dos participantes com e sem excesso de adiposidade ao final do seguimento da coorte.

 Avaliação do Risco de Viés

Dois revisores independentes avaliaram o risco de viés de acordo com a ferramenta Research Triangle Institute Item Bank (RTI – Item bank).15 Essa ferramenta se organiza em 29 itens, destinados a avaliação de viés em estudos observacionais, dos quais seis deles foram aplicados neste estudo: Q1 – desenho do estudo; Q2 – critérios de inclusão e exclusão explícitos; Q3 – critérios de inclusão e exclusão com medidas válidas e confiáveis; Q5 – igualdade da estratégia para o recrutamento; Q6 – tamanho da amostra; Q7 – nível de detalhe na descrição da exposição; e Q14 – exposições avaliadas usando medidas válidas e confiáveis. Para todas as questões, foram consideradas as respostas 1) sim, 2) não ou 3) não aplicável. Considerou-se alto risco de viés quando o estudo teve dois ou mais pontos negativos ou não aplicáveis; e baixo risco de viés quando apresentou menos de dois pontos negativos ou não aplicáveis.

 Avaliação da Qualidade Metodológica

A qualidade metodológica foi avaliada pelos critérios propostos na escala Newcastle-Ottawa ,16 que consta de três domínios: 1. Seleção: neste domínio, é identificada a representatividade da amostra, determinação da exposição e ausência de viés de seleção (artigo pode ser pontuado com até quatro estrelas); 2. Comparabilidade entre os grupos: artigo pode ser pontuado com até duas estrelas; 3. Desfecho: análise dos desfechos, comprovação da exposição, avaliação das perdas e adequação do tempo do seguimento (artigo pode ser pontuado com até três estrelas), totalizando nove estrelas. Para este trabalho, foi adotado mínimo de seis estrelas para classificar um artigo com boa qualidade metodológica.17

 Análise Estatística

Para a realização da metanálise, foram incluídos quatro estudos. Segundo Higgins & Green,14 a metanálise pode ser realizada a partir da combinação de dois ou mais estudos diferentes. Assim, os dados descritivos das variáveis de desfecho segundo a adiposidade corporal ao final do seguimento foram coletadas por dois autores independentes e digitadas em planilha do Excel®.

A medida sumária utilizada na metanálise foi a diferença da média ponderada ( Weighted Mean Difference-WMD ) da ApoB e da ApoA1 entre indivíduos com e sem excesso de adiposidade corporal, e seus respectivos intervalos de confiança (IC), apresentados em gráfico forest plot . Essa medida pode ser usada como estatística sumária em metanálises quando a medida do desfecho em todos os estudos está na mesma escala.14

Para calcular a WMD global, utilizaram-se modelos de efeitos aleatórios, apropriados para os estudos com elevada heterogeneidade; tal modelo assume que os estudos tiveram condução diferente, formando amostra aleatória de população hipotética, portanto não há somente um valor que estime a medida de associação, mas uma distribuição de valores.18 , 19

Sabe-se que é comum haver heterogeneidade em estudos observacionais e isso influencia a medida de associação. Assim, o pressuposto da homogeneidade foi testado pelo teste Q-Cochran e a magnitude da heterogeneidade foi interpretada pelo percentual de variação entre os estudos considerados, medido com a estatística do I2 (teste de inconsistência de Higgins). Um I2 menor que 50% foi considerado indicativo de heterogeneidade moderada.20 Em caso de alta heterogeneidade (I2 maior do que 50 %), utilizou-se a metarregressão.

Considerando que foram incluídos menos de dez estudos na metanálise, não foi possível analisar viés de publicação por meio do teste de Egger e pelo Funnel plot . No entanto, a busca abrangente, sensível e sem restrição de idioma e ano contribuiu para diminuir o viés de publicação.

Para todas as análises, adotou-se valor de p menor que 5% como estatisticamente significante. As análises foram realizadas no pacote estatístico Stata for Mac versão 12 ( Stata Corp, College Station , TX, USA), usando o comando metan para obter a WMD.

 Resultados Resultados da Revisão Sistemática Seleção de Estudos

Na busca sistemática, foram identificados 7.116 artigos, dos quais 3.978 eram duplicados. Após leitura do título, resumo e verificação de elegibilidade, foram excluídos 3.118 artigos. Assim, 20 artigos foram selecionados para leitura integral; destes, 12 foram excluídos pelas seguintes razões: não apresentaram dados de ApoB, ApoA1 segundo excesso de adiposidade (três estudos); amostra composta por indivíduos com DCNT (hipertensão, diabetes, síndrome metabólica ou dislipidemia – nove estudos). No total, oito artigos foram eleitos para a revisão sistemática e quatro apresentaram todas as informações sobre a exposição e os desfechos, sendo, portanto, incluídos na metanálise ( Figura 1 ).

– <italic>Fluxograma revisão sistemática.</italic>

Características dos Estudos

As principais características dos oito estudos incluídos na revisão sistemática estão descritas na Tabela 1 . Quanto à origem, um estudo foi realizado no Japão, dois na Austrália, um nos Estados Unidos da América, dois na Inglaterra, um na Suécia e um no Canadá, tendo sido publicados entre 2001 e 2016. O tamanho da amostra variou de 59 a 7.589 indivíduos de ambos os sexos, totalizando 15.835 indivíduos, com média de idade de 9 a 15,7 anos. O tempo mínimo de seguimento foi de 12 meses e o máximo de 144 meses, períodos suficientes para a ocorrência do fenômeno.

– Principais características dos estudos incluídos na Revisão Sistemática *Índice de Massa Corporal (IMC); †Densitometria óssea de dupla absorção de raio-X (DXA)
Autor e Ano Local Média de idade Amostra por grupo de exposição Amostra geral Seguimento Medida de adiposidade
Com excesso de adiposidade Sem excesso de adiposidade
Falaschetti et al. 2001 Inglaterra 9,9 anos 1.602 5.987 7.589 120 *IMC
Larsson et al. 2010 Suécia 10 anos 29 115 144 120 IMC
Benson et al. 2012 EUA 12 anos 87 75 162 12 IMC
Wilke et al. 2016 Canadá 11,7 anos 218 412 630 48 IMC e †DXA
Yamazaki 2008 Japão 12 anos 19 60 79 144 Adiposidade Rebote
Bogaert et al. 2003 Austrália 8,6 anos - - 59 12 IMC
Howe et al. 2010 Inglaterra 9,9 anos - - 7.033 120 DXA
Mehta et al. 2002 Austrália 15,7 anos - - 139 120 IMC
Fonte: próprio autor.

Risco de Viés

Os artigos foram avaliados utilizando-se seis questões do RTI, sendo todos os oito artigos considerados de baixo risco de viés. Todos adotaram desenho prospectivo (Q1), apresentaram parcialmente os critérios de inclusão e exclusão (Q2), aferidos com medidas válidas e confiáveis (Q3), com alto nível de detalhe na descrição da exposição (Q7), usando indicadores apropriados e medidas válidas e confiáveis para medi-la (Q14). Dois dos artigos utilizaram a estratégia de recrutamento de participantes entre os grupos (Q5) e, em outros seis artigos, este item não se aplicou por não haver separação por grupos. Somente um artigo21 não declarou os critérios de exclusão (Q2).

 Avaliação da Qualidade Metodológica

Dentre os oito estudos incluídos na revisão sistemática, todos apresentaram boa qualidade metodológica, alcançando oito21 - 23 e sete estrelas.24 - 28 A principal limitação observada nos estudos com pontuação sete foi a ausência na descrição dos fatores de controle do estudo no quesito comparabilidade das coortes. Os resultados estão apresentados na Tabela 2 .

– Avaliação da qualidade metodológica dos estudos da revisão sistemática segundo a <italic>Newcastle-Ottawa Scale</italic>
Estudo Seleção Comparabilidade das coortes com base no desenho ou análise Desfecho de cada estudo Total de estrelas
Benson et al. (2012) 4 estrelas SP 3 estrelas 7
Bogaert et al. (2003) 4 estrelas 1 estrela 3 estrelas 8
Falaschetti et al. (2001) 4 estrelas SP 3 estrelas 7
Howe et al. (2010) 4 estrelas 1 estrela 3 estrelas 8
Larsson et al (2010) 4 estrelas SP 3 estrelas 7
Mehta et al (2002) 4 estrelas 1 estrela 3 estrelas 7
Wilke et al. (2016) 4 estrelas SP 3 estrelas 7
Yamazaki (2008) 4 SP 3 estrelas 7

Resultados da Metanálise

Esta metanálise incluiu dados de 7.974 indivíduos, cujos resultados estão apresetados nas Figuras 2 a 5 . Ao avaliar a influência do excesso de adiposidade corporal sobre os valores séricos de ApoB, observou-se aumento médio de 4,94 mg/dL (IC 95%: 4,22 a 5,67 mg/dL) nos níveis deste marcador bioquímico em indivíduos com excesso de adiposidade corporal. Identificou-se redução média de -8,13 mg/dL (IC 95%: – 9,09 a -7,17 mg/dL) nos níveis séricos de ApoA1 em crianças e adolescentes com excesso de adiposidade corporal ( Figuras 2 e 3 ).

– <italic>Forest plot da influência do excesso de adiposidade corporal sobre a diferença da média ponderada da ApoB em crianças e adolescentes. Falaschetti et al. 1 e 3: correspondem a meninos com sobrepeso e obesidade, respectivamente. Falaschetti et al. 2 e 4: correspondem a meninas com sobrepeso e obesidade, respectivamente.</italic>

– <italic>Forest plot da influência do excesso de adiposidade corporal sobre a diferença da média ponderada da ApoA1 em crianças e adolescentes. Falaschetti et al. 1 e 3: correspondem a meninos com sobrepeso e obesidade, respectivamente. Falaschetti et al. 2 e 4: correspondem a meninas com sobrepeso e obesidade, respectivamente.</italic>

Considerando a idade dos indivíduos acompanhados nos estudos originais, foi possível realizar uma análise de subgrupo. Os resultados, descritos na Figura 4 , indicam que o aumento médio nos valores séricos de ApoB em indivíduos com excesso de adiposidade corporal foi maior na população com idade maior ou igual a dez anos (adolescentes), quando comparados com os menores de dez anos (WMD 10,60mg/dL [IC 95%: 7,47 a 13,73] e 4,62mg/dL [IC 95%: 3,88 a 5,37], respectivamente).

– <italic>Forest plot da influência do excesso de adiposidade corporal sobre a diferença da média ponderada da ApoB, segundo idade de crianças e adolescentes. Falaschetti et al. 1 e 3: correspondem a meninos com sobrepeso e obesidade, respectivamente. Falaschetti et al. 2 e 4: correspondem a meninas com sobrepeso e obesidade, respectivamente.</italic>

Também para a ApoA1, observou-se que o excesso de adiposidade corporal esteve associado à redução média à maior redução média dos valores séricos deste marcador em adolescentes com idade maior ou igual a dez anos (WMD igual a -10,43mg/dL [IC 95%: -14,35 a -6,51]), comparando-se com menores de dez anos (WMD igual a -7,99mg/dL [IC 95%: -8,98 a -6,99]) ( Figura 5 ).

– <italic>Forest plot da influência do excesso de adiposidade corporal sobre a diferença da média ponderada da ApoA1 segundo idade de crianças e adolescentes. Falaschetti et al. 1 e 3: correspondem a meninos com sobrepeso e obesidade, respectivamente. Falaschetti et al. 2 e 4: correspondem a meninas com sobrepeso e obesidade, respectivamente.</italic>

Heterogeneidade e Metarregressão

Os estudos apresentaram alta heterogeneidade, com I2 maior que 50%. As possíveis fontes de heterogeneidade foram investigadas por meio de metarregressão, incluindo as variáveis: sexo (IC 95% -0,76 a 0,71), média de idade (IC 95% -2,06 a 1,71), IMC médio (IC 95% -0,17 a 0,33) e tamanho amostral (IC 95%: 0,12 a 0,36). Nenhuma dessas covariáveis explicou a grade heterogeneidade entre os estudos (dados não apresentados em tabela).

 Discussão

Os resultados indicaram que crianças e adolescentes com excesso de adiposidade têm perfil inadequado dos marcadores ApoB e ApoA1. Identificou-se, ainda, que essas alterações são mais acentuadas em adolescentes do que em crianças. Estas variações nos valores séricos das apolipoproteínas são clinicamente importantes e indicam que crianças e adolescentes com excesso de adiposidade corporal tendem a apresentar perfil inadequado desses marcadores, o que pode predizer maior risco cardiovascular e comorbidades em ciclos mais avançados da vida.

Assim, com base nas evidências disponíveis sobre o assunto e com os resultados desta metanálise, deve-se considerar, para este grupo populacional, a probabilidade de maior risco cardiometabólico em ciclos posteriores da vida. Resultados de alguns estudos têm indicado associação entre excesso de adiposidade corporal e aumento de partículas aterogênicas e diminuição das não aterogênicas em crianças e adolescentes.29 , 30 Tem sido registrada, também, média de ApoB mais alta em crianças com sobrepeso e obesidade em comparação a crianças eutróficas.29 Neste mesmo estudo,29 foi observada correlação positiva entre ApoB, espessura do tecido adiposo epicárdico e triglicerídeos séricos, colocando a ApoB como marcador cardiometabólico com forte correlação com perfil de gordura corporal.

A persistência e agravamento do risco da ApoB com o tempo tem sido observada em adultos jovens identificados com relação IMC/Idade mais acentuada e maior volume de gordura epicárdica. Os autores observaram que esta associação se tornou mais pronunciada 12 anos após a exposição, sugerindo que o risco do excesso de adiposidade tende a permanecer ao longo da vida.31

As apoA1 e ApoB são importantes proteínas estruturais e funcionais das partículas de lipoproteínas HDL e VLDL/LDL, respectivamente. Essas proteínas são essenciais para a integridade dessas partículas durante o processamento e para conduzi-las ao seu destino metabólico. Quando há alteração da rota fisiológica, as partículas aterogênicas são direcionadas a órgãos e sistemas, comprometendo suas funções fisiológicas, a exemplo do encaminhamento do colesterol VLDL/LDL para a parede da artéria, levando a comprometimento patológico, como ocorre com a etiologia da aterosclerose. O excesso de adiposidade corporal relaciona-se com elevada concentração sérica de ApoB. Esta partícula é oxidada na parede do vaso, iniciando processo inflamatório com acúmulo local de macrófagos, envolvendo resíduos de LDL e ApoB no espaço subendotelial do vaso, e culminando em disfunção endotelial, formação de ateromas e espessamento da parede vascular.32 , 33

Concentrações elevadas de ApoB e LDL estão associadas a aterosclerose e acidente vascular encefálico em adultos.34 Evidências recentes indicam que crianças e adolescentes com concentrações elevadas de ApoB e baixas de ApoA1 podem apresentar sinais de aterosclerose em idades mais precoces do que aqueles da mesma idade com concentrações normais desses parâmetros bioquímicos 35

Evidências científicas destacam que a exposição a esses fatores de risco nos primeiros ciclos da vida pode contribuir para o desenvolvimento de alterações cardiovasculares em períodos posteriores da vida.31 , 36

Aplicabilidade da Evidência

Sabe-se que as DCV têm grande impacto na morbimortalidade da população, sendo, portanto, eventos que demandam substancial investimento público em assistência à saúde. Ao determinar a relação robusta entre excesso de adiposidade e apolipoproteínas, investigada neste estudo, os resultados podem ter implicações importantes do ponto de vista da formulação de políticas para a prevenção, rastreamento e detecção precoce de sujeitos em risco, favorecendo a construção de medidas de enfrentamento deste problema de saúde.

 Potenciais Vieses no Processo de Revisão

Esta investigação, embora bem desenhada e conduzida, apresenta limitações inerentes aos estudos de metanálise, principalmente no que se refere à ausência de informações, nos estudos primários, sobre as variáveis que permitissem investigar elevada heterogeneidade entre os estudos. Neste estudo, foi investigada a influência das variáveis idade, sexo, IMC médio e tamanho da amostra na metarregressão, uma vez que somente para estas haviam informações disponíveis em todos os estudos. No entanto, sabe-se que a presença de hipotireoidismo pode elevar os níveis de ApoB,37 , 38 sendo esta uma variável importante para avaliar possíveis causas da heterogeneidade, porém nenhum dos estudos identificados referiu sobre a presença ou ausência desse distúrbio nos indivíduos avaliados.

O número reduzido de estudos que abordassem este objeto limitou a possibilidade de análise de risco de viés de publicação pelo funnel plot . No entanto, alguns autores questionam a real utilidade deste instrumento para esta finalidade, considerando que a interpretação da sua assimetria é subjetiva, podendo haver erros de interpretação sobre o risco de viés de publicação. Soma-se a isso que algumas estimativas de efeito (OR ou diferenças de média) produzidas com o uso do funnel plot são naturalmente correlacionadas com seus erros-padrões, podendo produzir assimetria espúria e confusão com viés de publicação.39

Muitos estudos identificados tinham desenho transversal, o que não permitiu avaliar o fenômeno de interesse, que é naturalmente longitudinal. Estudos com desenho prospectivo, mas que dosaram ApoB e ApoA1 em um único momento foram incluídos, coma justificativa de que, em crianças menores de nove anos, essas alterações não eram clinicamente importantes,25 situação que pode levar a viés de seleção e subnotificação.

 Qualidade da Evidência

Foram incluídas na metanálise evidências de 4 estudos com 7.974 indivíduos acompanhados por 12 a 144 meses, tempo suficiente para ocorrência do fenômeno. Apesar das limitações, esta metanálise foi bem delineada, apoiando-se no uso de ferramentas adequadas para avaliação de risco de viés, análise da qualidade metodológica e realização de análises estatísticas que permitiram investigar possíveis fontes de heterogeneidade.

 Conclusão

Nossos achados sugerem que o excesso de adiposidade corporal influencia na redução dos valores de ApoA1 e aumento dos níveis de ApoB em crianças e adolescentes, sendo estas alterações ainda mais relevantes entre os adolescentes. No entanto, considerando o baixo número de estudos longitudinais identificados nesta metanálise, sugere-se realização de estudos prospectivos que sejam capazes de identificar a influência da adiposidade corporal sobre esses importantes marcadores de risco cardiovascular em adolescentes, considerando seus efeitos negativos ao longo da vida.

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Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Gabriela dos Santos de Jesus pela Universidade Federal da Bahia.

Aprovação Ética e Consentimento Informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Body Adiposity and Apolipoproteins in Children and Adolescents: A Meta-Analysis of Prospective Studies 0000-0001-9033-5151 Jesus Gabriela dos Santos de 1 Costa Priscila Ribas de Farias 1 Oliveira Lucivalda Pereira Magalhães de 1 Queiroz Valterlinda Alves de Oliveira 1 0000-0002-9644-7194 Cunha Carla de Magalhães 1 Pereira Emile Miranda 1 Oliveira Ana Marlúcia de 1 Brazil Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA - Brazil Mailing Address: Gabriela dos Santos de Jesus • Universidade Federal da Bahia - Rua Araújo Pinho, Canela, nº 32. Postal Code 40110-150, Salvador, BA – Brazil E-mail: gabriela.nutsantos@gmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Jesus GS, Costa PRF, Oliveira LPM, Queiroz VAO, Cunha CM, Pereira EM, Oliveira, AM; Acquisition of data: Jesus GS, Oliveira LPM, Queiroz VAO, Cunha CM, Pereira EM, Oliveira, AM; Analysis and interpretation of the data: Jesus GS, Costa PRF, Pereira EM, Oliveira, AM; Statistical analysis: Jesus GS, Costa PRF, Oliveira, AM; Obtaining financing: Jesus GS; Writing of the manuscript: Jesus GS, Costa PRF, Oliveira LPM, Queiroz VAO, Cunha CM, Oliveira, AM.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Excess Weight and Cardiovascular Diseases are health problems with increasing prevalence among children and adolescents, hence the need to investigate the issues related to them to better deal with the problem.

 Objective

To investigate the influence of excess adiposity on the levels of apolipoprotein B and A1 in children and adolescents.

 Methods

A systematic search was conducted in the PubMed, Embase, Lilacs, Web of Science, Ovid and Science direct databases, searching for cohort eligible studies and evaluating their results, methodological quality and risk of bias; combinable studies with good quality and low risk of bias were evaluated by meta-analysis. The summary measure used was the weighted mean difference (WMD) with its respective 95% confidence interval.

 Results

8 articles attended the eligibility criteria including individuals with age mean varying from 9 to 15.7 years of age. The meta-analysis included 4 articles with a total of 7,974 children and adolescents. It was observed a mean increase of 4,94mg/dL (95%CI: 4,22 to 5,67) in the ApoB levels in individuals with excess of body adiposity. For the ApoA1, we identified a mean reduction of -8,13mg/dL (95%CI: -9,09 to -7,17 mg/dL) in its levels in children and adolescents with higher body adiposity. Beside this, the influence of excess adiposity on the ApoB and ApoA1 levels was higher between adolescents than children.

 Conclusions

The excess of body adiposity influenced both the reduction of ApoA1 values and the increase of ApoB levels, being these changes more relevant among adolescents. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0)

 Child Adolescent Obesity Overweight Waist Circumference Apolipoproteins Meta-Analysis Introduction

The growing prevalence of excess body adiposity in children and adolescents is a worldwide health problem.1 , 2 According to an editorial published by The Lancet,3 obese children and adolescents are at increased risk of developing chronic non-communicable diseases (NCDs) in adulthood, such as obesity, heart diseases, type 2 diabetes, stroke; in addition to social and psychological problems, such as lack of self-esteem and stigmatization. Thus, efforts to face the high occurrence of excess body adiposity are justified by the link with the development of cardiovascular disease (CVD), one of the NCDs responsible for the high burden of morbidity around the globe. The factors that contribute to the development of CVD are called cardiometabolic risk factors,4 and include excess adiposity, high blood glucose, lipid changes (LDL cholesterol and high triglycerides, low HDL cholesterol), high blood pressure, smoking and physical inactivity.

Excess of adipocytes stimulates cells, cytokines and pro-inflammatory proteins to produce other inflammatory cells, interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha (TNFα), which cause inflammation and promote endothelial dysfunction. There is also the action of Apolipoproteins B (ApoB), which adhere to endothelial cells and favor a greater expression of endothelium adhesion molecules, and such effects have a response on the formation of atherosclerotic plaques and other cardiovascular events.5 - 9

Evidence indicates that excess adiposity is strongly correlated with lipid disorders, such as elevated plasma ApoB levels and reduced apolipoprotein A1 (ApoA1).10 , 11 Despite this well-established evidence in adults, such knowledge in regard to children and adolescents is still incipient. Therefore, this study aimed to investigate other longitudinal studies that assessed the influence of excess body adiposity on serum levels of ApoB and ApoA1 in children and adolescents.

 Method Identification and Selection of Articles

This is a systematic review with meta-analysis, carried out according to the guidelines of the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyzes (PRISMA).12

 Search Strategies and Eligibility Criteria

Two independent researchers searched the articles in the PubMed, Embase, Lilacs, Web of Science, Ovid and Science Direct databases from December 16, 2016 to July 20, 2017 using descriptors as proposed in the Medical Subject Headings (MESH): exposure (body adiposity and related terms: “obesity” OR “overweight” OR “Abdominal obesity” OR “Central obesity” OR “Waist circumference”), and the outcome (ApoB and ApoA1 levels and related terms: Apolipoprotein OR ApoB OR “Apo B” OR “Apoprotein B”; ApoA OR “ApoA” OR “Apoprotein A”). The descriptors were combined with Boolean operators “or” and “and” in all databases. The search strategy considered the orienting question of investigation, structured by the acronym Population, Exposure, Comparison and Outcome (PECO). Only the terms for the Exposure (E) and Outcome (O) components were defined, in order to avoid unwanted specificity, restricting the selection of studies.

The eligibility criteria for inclusion of an article in the study were: original studies conducted with humans, prospective observational design involving children and adolescents aged between 5 and 19 years old and analysis of the relationship between adiposity and ApoB and ApoA1 levels.

The studies were supposed to provide information on exposure and outcome, with the adoption of mean as a measure of occurrence and respective standard deviation. There were no restrictions as to year, place and language of publication. The selection of articles was based on the information displayed in the heading and abstract, adopting the eligibility criteria available in a standardized form. Duplicates were removed manually. In the following step, the articles that were maintained were read in full.

In case of disagreements, a third reviewer was invited for a consensus meeting. We performed manual search in the reference lists of the selected articles to identify possible studies not included in the electronic search.

 Exclusion Criteria

Studies conducted with pregnant women, nursing mothers, individuals with CVD, diabetes mellitus, arterial hypertension and who had undergone bariatric surgery were excluded. The gray literature—defined mainly as abstracts of congresses and conferences, and academic, governmental and industry reports14 —was included only in the search on Ovid. The authors of the articles that did not report the mean ApoB and ApoA1 serum levels and the standard deviation according to adiposity were contacted via email and, in case of no response, they were kept in the systematic review and excluded from the meta-analysis.

 Data Extraction

Two independent reviewers read all the eligible articles in full and listed in a standardized spreadsheet the ones meeting the criteria, taking note of the first author’s surname, year of publication, sample size, mean age of participants, sex, and body fat measurement, data on presence or absence of excess adiposity in the end of follow-up, mean and standard deviation of serum ApoB and ApoA1 of participants with and without excess adiposity in the end of follow-up.

 Bias risk Assessment

Two independent reviewers assessed the risk of bias according to the Research Triangle Institute Item Bank (RTI – Item bank).15 This tool is organized into 29 items, aimed at assessing bias in observational studies, of which six of them were applied in this study: Q1 – study design; Q2 – explicit inclusion and exclusion criteria; Q3 – inclusion and exclusion criteria with valid and reliable measures; Q5 – equal recruitment strategy; Q6 – sample size; Q7 – level of detail in the description of the exhibition; and Q14 – exposures assessed using valid and reliable measures. For all questions, answers considered were 1) yes, 2) no or 3) not applicable. A high risk of bias was identified when the study had two or more negative or not applicable answers; and low risk of bias when it presented less than two negative points or not applicable.

 Methodological Quality Assessment

Methodological quality was assessed using the criteria proposed in the Newcastle Ottawa16 scale, which consists of three domains: 1. Selection: in this domain, sample representativeness, determination of exposure and absence of selection bias are identified (article can be scored with up to four stars); 2. Comparability between groups: articles can be scored with up to two stars; 3. Outcome: analysis of outcomes, evidence of exposure, assessment of losses and adequacy of follow-up time (article can be scored with up to three stars), totaling nine stars. For this work, a minimum of six stars was adopted to classify an article with good methodological quality.17

 Statistical Analysis

Four studies were selected to perform the meta-analysis. According to Higgins & Green,14 the meta-analysis can be performed by combining two or more different studies. Thus, the descriptive data of the outcome variables according to body adiposity at the end of the follow-up were collected by two independent authors and input in an Excel®spreadsheet.

The simple measure used in the meta-analysis was the difference between the weighted mean (Weighted Mean Difference-WMD) of ApoB and ApoA1 between individuals with and without excess body adiposity, and respective confidence intervals (CI), afterwards put in a forest plot graph. This measure can be used as summary statistics in meta-analyses when the outcome measures in all studies are on the same scale.14

To calculate the global WMD, random effects models were used, appropriate for studies with high heterogeneity. This model assumes that studies were conducted differently, forming a random sample of hypothetical population, so there is not one value only that estimates the measure of association, but rather a distribution of values.18 , 19

It is known that heterogeneity is common in observational studies and this influences the measure of association. Thus, the assumption of homogeneity was tested by the Q-Cochran test and the magnitude of heterogeneity was interpreted by the percentage of variation between the studies considered, measured with I2statistic (Higgins inconsistency test). An I2less than 50% was considered indicative of moderate heterogeneity.20 In case of high heterogeneity (I2greater than 50%), meta-regression was used.

Considering that less than ten studies were included in the meta-analysis, it was not possible to analyze publication bias with the Egger test and the Funnel plot. However, the comprehensive, sensitive and unrestricted search based on language and year contributed to reduce publication bias.

For all analyses, a p-value less than 5% was adopted as statistically significant. They were performed in the statistical package Stata for Mac version 12 (Stata Corp, College Station, TX, USA), using the command “metan” to obtain the WMD.

 Results Results of the Systematic Review Selection of Studies

In the systematic search, 7,116 articles were identified, of which 3,978 were duplicated. After reading heading and summary and verifying eligibility, 3,118 articles were excluded. Thus, 20 articles were selected for full reading, being 12 excluded for the following reasons: did not present data on ApoB, ApoA1 according to excess adiposity (three studies); sample composed of individuals with CNCD (hypertension, diabetes, metabolic syndrome or dyslipidemia – nine studies). In total, eight articles were chosen for the systematic review. Four had all the information about exposure and outcomes and were, therefore, included in the meta-analysis ( Figure 1 ).

– <italic>Flowchart of the systematic review.</italic>

Study Characteristics

The main characteristics of the eight studies included in the systematic review are described in Table 1 . As to origin, one study was carried out in Japan, two in Australia, one in the United States of America, two in England, one in Sweden, and one in Canada, having been published between 2001 and 2016. The sample size ranged from 59 to 7,589 individuals of both sexes, totaling 15,835 individuals, with mean age of 9 to 15.7 years. The minimum follow-up time was 12 months and the maximum was 144 months, periods that are sufficient for the phenomenon to occur.

– Main characteristics of studies included in the systematic review *Body Mass Index (BMI); † Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA)
Author and year Country Mean age Sample by exposure group General sample Follow-up (months) Adiposity measure
With excess adiposity Without excess adiposity
Falaschetti et al. 2001 England 9.9 years 1,602 5,987 7,589 120 * BMI
Larsson et al. 2010 Sweden 10 years 29 115 144 120 BMI
Benson et al. 2012 USA 12 years 87 75 162 12 BMI
Wilke et al. 2016 Canada 11.7 years 218 412 630 48 BMI and †DXA
Yamazaki 2008 Japan 12 years 19 60 79 144 Adiposity rebound
Bogaert et al. 2003 Australia 8.6 years - - 59 12 BMI
Howe et al. 2010 England 9.9 years - - 7.033 120 DXA
Mehta et al. 2002 Australia 15.7 years - - 139 120 BMI

Source: author.

Risk of Bias

The articles were evaluated using six questions from RTI, with all eight articles considered to be at low risk of bias. All studies had adopted a prospective design (Q1), partially presented the inclusion and exclusion criteria (Q2), used valid and reliable measures (Q3), had a high level of detail in the description of the exposure (Q7), used appropriate indicators and valid and reliable means of measure (Q14). Two articles used the strategy of recruiting participants between groups (Q5) and, in six other articles, this item was not applied because there was no separation by groups. Only one article21 did not state the exclusion criteria (Q2).

 Methodological Quality Assessment

Among the eight studies included in the systematic review, all showed good methodological quality, reaching eight21 - 23 and seven stars.24 - 28 The main limitation observed in studies with a score of seven was the lack of description of control factors in terms of comparability of cohorts. The results are shown in Table 2 .

– Evaluation of methodological quality of the studies included in the systematic review according to the Newcastle Ottawa Scale
Study Selection Comparability of cohorts based on design or analysis Outcome of each study Total stars
Benson et al. (2012) 4 stars SP 3 stars 7
Bogaert et al. (2003) 4 stars 1 star 3 stars 8
Falaschetti et al. (2001) 4 stars SP 3 stars 7
Howe et al. (2010) 4 stars 1 star 3 stars 8
Larsson et al (2010) 4 stars SP 3 stars 7
Mehta et al (2002) 4 stars 1 star 3 stars 7
Wilke et al. (2016) 4 stars SP 3 stars 7
Yamazaki (2008) 4 stars SP 3 stars 7

Results of the Meta-analysis

This meta-analysis included data from 7,974 individuals, whose outcomes are shown in Figures 2 to 5 . When assessing the influence of excess body adiposity on serum ApoB values, an average increase of 4.94 mg/dL was observed (95%CI: 4.22 to 5.67 mg/dL) at the levels of this biochemical marker in individuals with excess body adiposity. An average reduction of -8.13 mg/dL (95%CI: -9.09 to -7.17 mg/dL) was identified in the serum levels of ApoA1 in children and adolescents with excess body adiposity ( Figures 2 and 3 ).

– <italic>Forest plot of the influence of excess body adiposity on the difference of weighted mean of ApoB in children and adolescents. Falaschetti et al. 1 and 3: correspond to overweight and obese boys, respectively. Falaschetti et al. 2 and 4: correspond to overweight and obese girls, respectively.</italic>

– <italic>Forest plot of the influence of excess body adiposity on the difference of weighted mean of ApoA1 in children and adolescents. Falaschetti et al. 1 and 3: correspond to overweight and obese boys, respectively. Falaschetti et al. 2 and 4: correspond to overweight and obese girls, respectively.</italic>

Considering the age of the individuals followed up in the original studies, we could carry out a subgroup analysis. According to the results, described in Figure 4 , the mean increase in serum ApoB values in individuals with excess body adiposity was greater in the population aged ten years or older (adolescents), when compared to those younger than ten years (WMD 10.60 mg/dL [95%CI: 7.47 to 13.73] and 4.62 mg/dL [95%CI: 3.88 to 5.37], respectively).

– <italic>Forest plot of the influence of excess body adiposity on the difference from the weighted mean of ApoB, according to the age of children and adolescents. Falaschetti et al. 1 and 3: correspond to overweight and obese boys, respectively. Falaschetti et al. 2 and 4: correspond to overweight and obese girls, respectively.</italic>

Also for ApoA1, excess body adiposity was associated with a greater mean reduction in the serum values of this marker in adolescents aged ten years or older (WMD -10.43 mg/dL [95%CI: -14.35 to -6.51]), compared to children under ten years old (WMD -7.99 mg/dL [95%CI: -8.98 to -6.99]) ( Figure 5 ) .

– <italic>Forest plot of the influence of excess body adiposity on the difference of the weighted mean of ApoA1 according to the age of children and adolescents. Falaschetti et al. 1 and 3: correspond to overweight and obese boys, respectively. Falaschetti et al. 2 and 4: correspond to overweight and obese girls, respectively.</italic>

Heterogeneity and Meta-regression

The studies had high heterogeneity, with an I2greater than 50%. Possible sources of heterogeneity were investigated through meta-regression, including the variables: gender (95%CI -0.76 to 0.71), mean age (95%CI -2.06 to 1.71), mean BMI (95%CI -0.17 to 0.33) and sample size (95%CI: 0.12 to 0.36). None of these covariables could explain the wide heterogeneity between studies (data not shown in table).

 Discussion

The results indicated that children and adolescents with excess body adiposity have an inadequate profile of ApoB and ApoA1 markers. These changes were also found to be more pronounced in adolescents than in children. These variations in serum values of apolipoproteins are clinically important and indicate that children and adolescents with excess body adiposity tend to present an inadequate profile of such markers, which can predict higher cardiovascular risk and comorbidities in future life cycles.

Thus, based on the available evidence on the subject and the results of this meta-analysis, the likelihood of a higher cardiometabolic risk in later life cycles should be considered for this population group. Results of some studies have indicated an association between excess body adiposity and increase in atherogenic particles or decrease in non-atherogenic particles in children and adolescents.29 , 30 There has also been a higher mean of ApoB in overweight and obese children compared to eutrophic children.29 This same study29 found a positive correlation between ApoB, thickness of epicardial adipose tissue and serum triglycerides, placing ApoB as a cardiometabolic marker with a strong correlation with body fat profile.

The persistence and worsening of the risk of ApoB over time has been observed in young adults identified with a more pronounced BMI/Age ratio and greater volume of epicardial fat. The authors observed that this association became more pronounced 12 years after exposure, suggesting that the risk of excess adiposity tends to remain throughout life.31

ApoA1 and ApoB are important structural and functional proteins of the HDL and VLDL/LDL lipoprotein particles, respectively. These proteins are essential for the integrity of particles during processing and to lead them to their metabolic destination. When there is a change in the physiological route, the atherogenic particles are directed to organs and systems, compromising their physiological functions, such as the forwarding of VLDL/LDL cholesterol to the artery wall, leading to pathological impairment, as occurs with the etiology of atherosclerosis. Excessive body adiposity is related to a high serum concentration of ApoB. This particle is oxidized on the vessel wall, giving raise to an inflammatory process with local accumulation of macrophages, involving LDL and ApoB residues in the subendothelial space of the vessel, and culminating in endothelial dysfunction, atheroma formation and thickening of the vascular wall.32 , 33

High concentrations of ApoB and LDL are associated with atherosclerosis and stroke in adults.34 Recent evidence indicates that children and adolescents with high ApoB and low ApoA1 concentrations may show signs of atherosclerosis at earlier ages than those of the same age with normal concentrations of these biochemical parameters.35

Scientific evidence highlights that exposure to these risk factors in the first cycles of life can contribute to the development of cardiovascular changes in later periods of life.31 , 36

Applicability of Evidence

It is known that CVDs have a great impact on the population’s morbidity and mortality, and therefore require substantial public investment in health care. When determining the robust relationship between excess adiposity and apolipoproteins—investigated in this study—, the results may have important implications from the point of view of formulating policies for the prevention, screening and early detection of subjects at risk, favoring the construction of measures to cope with this health problem.

 Potential Biases in the Review Process

Although this investigation was well designed and conducted, it has limitations inherent to meta-analysis studies, especially with regard to the lack of information, in primary studies, on the variables that would allow investigating high heterogeneity between studies. In this study, the influence of the variables age, sex, mean BMI and sample size on the meta-regression was investigated, since only for these there was information available in all studies. It is known that the presence of hypothyroidism can raise ApoB levels,37 , 38 an important variable to assess possible causes of heterogeneity; however, none of the studies included in our analysis referred to the presence or absence of this disorder in the individuals evaluated.

The small number of studies addressing this object limited the possibility of analyzing the risk of publication bias by funnel plot. However, some authors question the real usefulness of this instrument for this purpose, considering that the interpretation of its asymmetry is subjective, and there may be errors of interpretation regarding the risk of publication bias. In addition, some effect estimates (OR or mean differences) produced using the funnel plot are naturally correlated with their standard errors, which can produce a false asymmetry and confusion with publication bias.39

Many studies had a cross-sectional design, which did not allow the phenomenon of interest to be evaluated, which is naturally longitudinal. Studies with a prospective design, but which measured ApoB and ApoA1 in a single moment, were included under the justification that, in children under nine years old, these changes were not clinically important,25 a situation that can lead to selection and underreporting bias.

 Quality of Evidence

Evidence from 4 studies with 7,974 individuals followed for 12 to 144 months was included in the meta-analysis, enough time for the phenomenon to occur. Despite the limitations, this meta-analysis was well designed, based on the use of appropriate tools to assess the risk of bias, analyzing methodological quality and conducting statistical analyses that allowed investigating possible sources of heterogeneity.

 Conclusion

Our findings suggest that excess body adiposity influences the reduction of ApoA1 values and increase in levels of ApoB in children and adolescents, these changes being even more relevant among adolescents. However, considering the low number of longitudinal studies found in this meta-analysis, we suggest further prospective studies that can identify the influence of body adiposity on these important markers of cardiovascular risk in adolescents, considering their negative effects throughout life.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Gabriela dos Santos de Jesus, from Universidade Federal da Bahia.

Ethics Approval and Consent to Participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.