Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 6FPWkzTm5GhHRssmdhV6bhL S0066-782X2020000800080 abc.20180292 10.36660/abc.20180292 Artigo Original Custo-efetividade do Stent Farmacológico na Intervenção Coronariana Percutânea no SUS 0000-0002-9264-8271 Pessoa João Addison 1 2 Ferreira Esmeralci 1 Araújo Denizar Viana 1 Maia Edirley 2 Silva Felipe Souza Maia da 1 Oliveira Maurício Salles de 1 0000-0003-1883-6546 Albuquerque Denilson Campos de 1 Universidade do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Hospital São Lucas Nova Friburgo RJ Brasil Hospital São Lucas, Nova Friburgo, RJ - Brasil Correspondência: João Addison Pessoa • Hospital Universitário Pedro Ernesto – Cardiologia – Av. 28 de Setembro, 77. CEP 20551-030, Rio de Janeiro, RJ – Brasil E-mail: joao.addson@uol.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Pessoa JA, Maia F, Oliveira MS, Araújo DV, Ferreira E, Albuquerque DC; Obtenção de dados: Pessoa JA, Maia E, Maia F, Oliveira MS; Análise e interpretação dos dados e Análise estatística: Pessoa JÁ; Obtenção de financiamento: Araújo DV, Ferreira E, Albuquerque DC; Redação do manuscrito: Pessoa JA, Ferreira E; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Pessoa JA, Araújo DV, Ferreira E, Albuquerque DC.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 07 08 2020 07 2020 115 1 80 89 16 03 2020 14 06 2019 31 07 2019 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

O uso do stent farmacológico (SF) comparado ao stent não farmacológico (SNF) na intervenção coronariana percutânea (ICP) reduziu o percentual de reestenose, porém sem impacto na mortalidade, com aumento no custo. A literatura carece de estudos randomizados que comparem economicamente esses dois grupos de stents na realidade do Sistema Único de Saúde (SUS).

 Objetivo

Estimar a razão custo-efetividade incremental (RCEI) entre SF e SNF na coronariopatia uniarterial em pacientes do SUS

 Métodos

Pacientes com coronariopatia uniarterial sintomática foram randomizados em 3 anos para uso de SF ou SNF durante a ICP, na proporção de 1:2, com seguimento clínico de 12 meses. Foram avaliados reestenose intrastent (RIS), revascularização da lesão-alvo (RLA), eventos adversos maiores e custo-efetividade (CE) de cada grupo. Os valores de p < 0,05 foram considerados significativos.

 Resultados

No grupo SF, dos 74 pacientes (96,1%) que completaram o acompanhamento, ocorreu RIS em 1(1,4%), RLA em 1 (1,4%), óbito em 1 (1,4%), sem trombose. No grupo SNF, dos 141 pacientes (91,5%),ocorreu RIS em 14 (10,1%), RLA em 10 (7,3%), óbito em 3 (2,1%) e trombose em 1 (0,74%). Na análise econômica, o custo do procedimento foi de R$ 5.722,21 no grupo SF e de R$4.085,21 no grupo SNF. A diferença de efetividade a favor do grupo SF por RIS e RLA foi 8,7% e 5,9%, respectivamente, com RCEI de R$ 18.816,09 e R$ 27.745,76.

 Conclusões

No SUS, o SF foi custo-efetivo, em concordância com o limiar de CE preconizado pela Organização Mundial da Saúde. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(1):80-89)

 Infarto do Miocárdio Intervenção Coronária Percutânea Stents Farmacológicos Reestenose Coronária Análise de Custo e Benefício Sistema Único de Saúde (SUS Introdução

Dados extraídos da Pesquisa Nacional de Saúde1 (PNS), de 2013, estimaram que 72,1% da população utilizaria o Sistema Único de Saúde (SUS) para tratamento médico ou odontológico. Segundo o levantamento do número de óbitos no Brasil por grupo de causas entre 2004 e 2014, estima-se em 1.069.653 (8,8%) o número de indivíduos que morreram por infarto agudo do miocárdio (IAM) ou outras doenças isquêmicas do coração. Nesse sentido, é importante a elaboração de medidas sustentáveis de prevenção e tratamento dessa enfermidade no SUS.2

No Brasil, os primeiros stents farmacológicos (SF, recobertos com sirolimus e paclitaxel) ficaram restritos ao sistema suplementar de saúde pelo alto custo. Estudos iniciais, tanto no Brasil como no exterior, não demostraram custo-efetividade (CE) para o implante em todos os casos, sugerindo seu uso em situações de maior risco para reestenose.3 - 6

As limitações descritas impuseram o desenvolvimento de novos SF, denominados segunda geração. Esses, com novos fármacos antiproliferativos e melhora na plataforma com hastes metálicas mais finas (ligas cromo-cobalto, platina-cobalto) proporcionaram melhor aposição do stent e menor superfície para endotelizacão. Polímeros biocompatíveis diminuíram o processo inflamatório local, reduzindo os casos de trombose tardia.7 , 8

Apesar de mais de uma década após o início de sua comercialização, o uso dos SF no SUS continuou limitado, mesmo com menor valor monetário e resultados mais favoráveis.

Em 2014, a Comissão Técnica de Incorporação de Tecnologias9 (CONITEC) reconheceu o custo-benefício do implante do SF em pacientes diabéticos, com vasos de pequeno calibre (< 2,5 mm) e com lesões longas (> 18 mm). Apesar de o preço de mercado do SF ser superior ao do stent não farmacológico (SNF), o valor sugerido no relatório (R$ 2.034,50/código 070204061-4) foi idêntico para as duas próteses, inviabilizando naquele período seu uso sistemático em serviços privados conveniados com o Ministério da Saúde.

Segundo dados do DATASUS (TABNET),10 no ano de 2008, foram realizadas 44.138 angioplastias coronarianas com ou sem stent. Oito anos após, foram realizadas 79.997 angioplastias. Com esse aumento expressivo de procedimentos (72,84%), pode-se projetar um aumento de casos de reestenose que, potencialmente, poderiam ser reduzidos com o uso mais liberal do SF no SUS.

Apesar do cenário favorável para a plena incorporação do SF ao SUS, ela necessita de evidência científica baseada na realidade brasileira. Sendo assim, este trabalho tem por objetivo analisar e estimar a razão custo-efetividade incremental (RCEI) entre SF e SNF em pacientes do SUS.

 Objetivos

Avaliar a CE e os eventos adversos maiores do uso do SF comparado ao SNF em pacientes uniarteriais submetidos à intervenção coronariana percutânea (ICP).

 Métodos

Estudo clínico, randomizado, realizado com pacientes indicados para ICP, no período de novembro de 2013 a outubro de 2016, atendidos no Setor de Hemodinâmica do Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE/UERJ) e do Hospital São Lucas de Nova Friburgo (Nova Friburgo, RJ). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa das instituições sob o nº 923660. Todos os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), de acordo com a Resolução CNS nº 466 de 12/12/12.

Foram estudados 231 pacientes, de ambos os sexos, com lesões uniarteriais e indicação de ICP, após realização prévia de cineangiocoronariografia, com sintomas de angina ou com exames não invasivos comprovando isquemia miocárdica. Foram adotados os seguintes critérios de inclusão: (1) pacientes com idade ≥ 18 anos; (2) lesões angiograficamente significativas (> 70%) em uma coronária de grande importância anatômica, com irrigação de grande área de músculo cardíaco, relacionada à presença de isquemia ou sintomatologia anginosa típica; (3) coronariopatia uniarterial, com lesão passível de tratamento com um único stent; (4) diabéticos ou não diabéticos; (5) doença coronariana estável ou síndrome coronariana aguda.

Os critérios de exclusão adotados foram: (1) doença arterial coronariana (DAC) multiarterial; (2) lesão que necessitasse de abordagem com mais de um stent; (3) angioplastia coronariana prévia com stents; (4) alergia a ácido acetilsalicílico (AAS) e/ou clopidogrel; (5) sangramento intestinal ou geniturinário recente (nos últimos 6 meses); (6) úlcera péptica ativa; (7) cirurgia de grande porte nas últimas 6 semanas; (8) acidente vascular encefálico (AVE) no último ano ou sequela neurológica permanente; (9) gravidez; (10) presença de lesão > 50% no tronco da coronária esquerda.

A seleção dos pacientes se deu de forma sequencial, randômica, na proporção de 1:2, sendo os números sequenciais gerados aleatoriamente por computador (Programa R 2.11). Os pacientes foram, assim, estratificados em dois grupos, de acordo com a indicação para implante de SF ou de SNF.

Grupo SF: 77 pacientes. ICP com implante de SF do tipo zotarolimus (Endeavor Sprint® e Resolute® – Medtronic) em lesões únicas > 70% de estenose, pela estimativa visual da angiografia.

Grupo SNF: 154 pacientes. ICP com implante de SNF em lesões únicas > 70% de estenose, pela estimativa visual da angiografia. Os SNF usados foram: Integrity® (Medtronic), Tsunami® (Terumo) e Tango® (Microport).

A fase hospitalar consistiu em: avaliação das variáveis clínicas; variáveis angiográficas; complicações clínicas; complicações vasculares maiores; eventos cardíacos maiores (morte, oclusão aguda ou subaguda, IAM) e custos.

O seguimento clínico, durante 1 ano, compreendeu a avaliação dos seguintes parâmetros: morte, IAM, angina, reestenose clínica, revascularização da lesão-alvo (RLA), trombose tardia (TT) e custos relacionados com uma nova intervenção, caso houvesse. Os acompanhamentos foram realizados no ambulatório do HUPE e no Hospital São Lucas de Nova Friburgo.

O objetivo da ICP foi sempre obter lesão residual < 10% pela angiografia em cada artéria tratada, sem sinais de dissecção ou trombo que comprometesse o fluxo no vaso em questão. Nos casos de insucesso do procedimento ou necessidade de implante de stent adicional, excluiu-se o paciente do estudo. Durante a intervenção, a administração de qualquer medicação adjuvante ficou a critério do operador. Após a intervenção, os pacientes de ambos os grupos receberam AAS 100 mg/dia e clopidogrel 75 mg/dia, com dupla-antiagregação plaquetária (DAPT) individualizada, variando conforme a prótese empregada, a indicação do médico assistente e o quadro clínico do paciente.

Análise de Custo-efetividade

A população selecionada (pacientes com lesões uniarteriais) foi delineada para um ensaio clínico, considerando as duas alternativas: angioplastia com SF ou angioplastia com SNF. Um modelo analítico foi construído através de uma árvore de decisão ( Figura 1 ) baseada nessas condutas iniciais, numa versão de curto prazo (1 ano), sendo a reestenose clínica evitada o desfecho considerado para o cálculo da efetividade. O modelo utilizou dados probabilísticos de desfechos clínicos oriundos de revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados, envolvendo angioplastia coronariana com stent, extraído do estudo de Polanczyk et al.3

– <italic>Árvore de decisão do SF vs. SNF. SF: stent farmacológico; SNF: stent não farmacológico; CRM: cirurgia de revascularização do miocárdio; DAC: doença arterial coronariana; IAM: infarto agudo do miocárdio; ICP: intervenção coronariana percutânea. Fonte: Polanczyk et al. (2007).<sup>3</sup></italic>

O custo da angioplastia foi calculado assumindo a perspectiva do SUS, sendo usado como referência os valores reembolsados em internações prévias, com os valores monetários expressos em reais.3 O custo do SNF foi considerado a partir do valor reembolsado pelo SUS (R$ 2.034,00). O custo do SF foi considerado a partir do preço médio do mercado do stent eluído com zotarolimus (R$ 3.600,00).

O cálculo da RCEI foi obtido pela diferença de custo entre os dois grupos (internação hospitalar, exames complementares, procedimento percutâneo e preço dos stents) dividida pela diferença de efetividade dos dois grupos (sobrevida livre de reestenose). O valor incremental usado como referência foi o sugerido pela Organização Mundial da Saúde (OMS), de até três vezes o valor do PIB per capita,11 que, de acordo com o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), em 2017, era R$ 31.587,00.12

 Análise Estatística

Os dados numéricos foram expressos em medidas de tendência central e de dispersão (média, desvio-padrão, mediana e intervalo interquartílico). Os dados categóricos foram expressos em frequências (n) e percentuais (%).

Algumas variáveis numéricas não apresentaram distribuição normal (rejeição da hipótese de normalidade pelo teste de Shapiro-Wilk), sendo aplicado, nesses casos, testes não paramétricos. O critério de determinação de significância adotado foi o nível de 5%. A análise estatística foi processada pelo software estatístico SAS System, versão 6.11 (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina).

As variáveis numéricas e categóricas estudadas foram comparadas, considerando-se a utilização do SF e do SNF. Para as variáveis numéricas, utilizou-se o teste t de Student (amostras independentes) ou o teste de Mann-Whitney (não paramétrico); para as variáveis categóricas, foi utilizado o teste do qui-quadrado ou exato de Fisher.

A associação das variáveis em estudo com reestenose intrastent (RIS) foi formada pela análise univariada e pela análise multivariada, segundo a regressão logística binária que identificou os preditores independentes pelo método stepwise forward . A curva de Kaplan-Meier foi construída para verificar a existência de diferença na sobrevida livre de RIS (clínica) entre os grupos, comparadas pela estatística de log-rank . A análise estatística dos custos para elaboração do modelo de decisão foi conduzida pelo programa TreeAge Pro Healthcare (TreeAge Software, Inc., Massachusetts, EUA – versão de 2010). A análise de sensibilidade probabilística multivariável foi realizada com as variáveis de maior impacto no modelo, para testar a robustez do resultado.

 Resultados

Dos 231 participantes do estudo, houve perda de 16 (6,9%) pacientes após a randomização. No grupo SNF (n = 154), 141 (91,5%) pacientes concluíram o seguimento de 1 ano, com registro de 3 (2,1%) óbitos: 2 de origem cardíaca e 1 por AVE. No grupo SF (n = 77), 74 (96,1%) pacientes terminaram o seguimento, com 1 (1,4%) óbito, de origem cardíaca.

A estratificação invasiva durante o acompanhamento foi indicada após aparecimento de angina típica ou após avaliação funcional sugestiva de isquemia. No grupo SNF, 32 (23,2%) pacientes foram estratificados com novo cateterismo: 14 (10,1%) com RIS, 3 com lesões obstrutivas novas e 15 pacientes sem lesões obstrutivas. Dos 14 casos de RIS, 4 foram tratados clinicamente: 1 paciente apresentava reestenose moderada, associada ao aparecimento de nova lesão em outra artéria (tratada com SNF), e 3 pacientes apresentavam lesão difusa e oclusiva, não acometendo a artéria descendente anterior (DA), optando-se por tratamento conservador. Dos 10 casos restantes de RIS, 5 foram tratados com implante de SF, 1 foi tratado com outro SNF, 1 foi submetido a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) — mamária para descendente anterior — e 3 foram submetidos a angioplastia por balão. Desses 3 pacientes que foram retratados com balão, 1 foi novamente submetido a nova angioplastia no primeiro ano de acompanhamento, com implante de SF.

No grupo SF, 14 (18,9%) pacientes repetiram o cateterismo: 1 com RIS (tratado com outro SF), 1 com lesão nova em outro vaso (tratado com SNF) e 12 sem lesões obstrutivas. Observou-se distribuição semelhante nos grupos, exceto que a angina instável foi mais frequente no grupo SNF (46,5% vs. 30,9%; p = 0,027). No grupo SF, 31,0% pacientes eram diabéticos e, no SNF, 27,7% (p = 0,59), sem significância estatística ( Tabela 1 ).

– Variáveis clínicas e comorbidades dos grupos estudados
Variáveis clínicas SF SNF p-valor
Idade (anos) média ± DP 61,8±10,7 61,9±9,7 0,98*
Sexo masculino n (%) 44 59,5 94 66,7 0,30
Cor branca n (%) 50 73,5 90 67,2 0,35
Comorbidades n (%)
HAS 58 78,4 115 81,6 0,58
Diabetes mellitus 23 31 39 27,7 0,59
Obesidade 18 25,0 31 22,6 0,92
Dislipidemia 43 58,9 75 54,0 0,49
Tabagismo 13 17,8 29 21,2 0,17
História familiar 50 68,5 77 56,6 0,094
IAM prévio 9 12,3 19 13,6 0,80
IRC 3 4,1 4 2,9 0,46
Hemodiálise 1 1,4 1 0,7 0,58
FE < 40% 6 9,0 11 8,5 0,91
Isquemia silenciosa 1 1,4 3 2,2 0,56
Angina estável 23 32,4 46 33,8 0,84
Angina instável 33 46,5 43 30,9 0,027
IAM s/ supra ST 5 6,9 19 14,0 0,13
IAM c/ supra ST 12 16,4 31 22,6 0,29

Os dados categóricos foram expressos em frequência (n) e percentual (%) e comparados pelo teste do qui-quadrado ou exato de Fisher. Os dados numéricos com distribuição normal foram expressos por média ± desvio-padrão e comparados pelo teste t de Student. *para amostras independentes. SF: grupo que recebeu stent farmacológico; SNF: grupo que recebeu stent não farmacológico; DP: desvio-padrão; FE: fração de ejeção; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IAM: infarto agudo do miocárdio; IRC: insuficiência renal crônica; supra ST: supradesnivelamento do segmento ST. Fonte: O Autor (2018).

Considerando as variáveis angiográficas, a incidência de lesões tipo C foi 25,4% no grupo SF e 19,9% no SNF, também sem significância estatística. Em ambos os grupos, houve leve predomínio de lesões curtas (< 20 mm): SF com 59,5% e SNF com 54,6% (p = 0,49). Os vasos com calibre < 3,0 mm foram mais frequentes no grupo SF (47,3% vs. 34,0%; p = 0,058) ( Tabelas 2 e 3 ).

– Variáveis angiográficas dos grupos estudados
Variáveis SF SNF p-valor
n mediana Q1-Q3 n mediana Q1-Q3
Diâmetro do stent (mm)** 74 2,95 2,75-3,1 141 3,1 2,75-3,50 0,018**
Comprimento do stent (mm) 74 18,0 15,0-24,0 141 18,0 15,0-26,0 0,97**
QCA
DRV** 46 2,90 2,58-3,19 88 2,89 2,49-3,64 0,56**
% Lesão 45 82,6 72,5-87,9 88 87,1 74,1-93,1 0,069**
Extensão da lesão (mm) 46 7,96 6,37-10,3 86 9,34 6,80-12,7 0,12**
DLM–pré 46 0,805 0,685-1,07 85 0,870 0,610-1,05 0,88**
DLM–pós 46 2,76 2,22-3,26 85 2,86 2,42-3,39 0,32**

Os dados não normais foram expressos por mediana e intervalo interquartílico (Q1-Q3) e comparados pelo teste de Mann-Whitney** (não paramétrico). SF – grupo que recebeu stent farmacológico; SNF: grupo que recebeu stent não farmacológico; DLM: diâmetro luminal mínimo do vaso; DRV; diâmetro de referência do vaso; QCA: Quantitative Coronary Angiography; Q1-Q3: intervalo interquartílico. Fonte: O Autor (2018).

– Variáveis dos procedimentos dos grupos estudados
SF SNF P = Valor
n % n %
CASS A 4 5,6 5 3,7 0,68
B1 34 47,9 74 54,4
B2 15 21,1 30 22,1
C 18 25,4 27 19,9
Vaso abordado Vaso < 3,0 mm 35 47,3 48 34,0 0,058
Lesão < 20 mm 44 59,5 77 54,6 0,49
Coronária direta 12 16,2 48 34,3 0,014
Circunflexa 4 5,4 13 9,3
Descendente anterior 52 70,3 68 48,6
Ramos 6 18,2 11 7,8
Acesso Radial 66 98,5 126 96,97 só descritiva
Femural 1 1,5 3 2,27
Ulnar 0 0 1 0,77
Complicação Dissecção 0 0 1 0,72 0,67
Seguimento Novo cateterismo 14 18,9 32 23,2 0,47

Os dados categóricos foram expressos em frequência (n) e percentual (%) e comparados pelo teste do qui-quadrado ou exato de Fisher. SF: grupo que recebeu stent farmacológico; SNF: grupo que recebeu stent não farmacológico; CASS: classificação angiográfica das lesões coronarianas (American Heart Association).Fonte: O Autor (2018).

Em relação aos desfechos, não existiu diferença estatística em relação a: trombose, infarto, AVE, angina e óbito. Houve mais casos de RIS no grupo SNF (10,1% vs. 1,4%; p=0,018) e, consequentemente, mais casos de RLA (7,3% vs. 1,4%; p=0,058) ( Tabela 4 ).

– Desfechos em um ano de seguimento dos grupos estudados
SF SNF
Desfechos p-valor
n % n %
Sangramento 1 1,4 2 1,4 0,73
RLA 1 1,4 10 7,3 0,058
CRM 0 0 1 0,72 0,66
Angina 16 21,6 39 28,3 0,29
IAM 0 0 1 0,72 0,66
AVE 0 0 3 2,2 0,28
RIS 1 1,4 14 10,1 0,018
Nova lesão 1 1,4 6 4,4 0,23
Óbito 1 1,4 3 2,1 0,58

Os dados categóricos foram expressos em frequência (n) e percentual (%) e comparados pelo teste do qui-quadrado ou exato de Fisher. SF: grupo que recebeu stent farmacológico; SNF: grupo que recebeu stent não farmacológico; AVE: acidente vascular encefálico; CRM: cirurgia de revascularização do miocárdio; IAM: infarto agudo do miocárdio; RIS: reestenose intrastent; RLA: revascularização da lesão-alvo. Fonte: Autor, 2018.

A Figura 2 ilustra a curva de sobrevida livre do evento RIS, pelo método de Kaplan-Meier, no período de acompanhamento em dias, estratificada pelo tipo de stent (SF vs. SNF) e comparada pela estatística log-rank . Observou-se que a sobrevida livre de RIS (clínica) no grupo SF foi significativamente maior, com p = 0,019.

– <italic>Curva de sobrevida livre de evento RIS por tipo de stent. RIS: reestenose intrastent.</italic>

Custo-efetividade

De acordo com o tipo de stent implantado (SF ou SNF), foram calculados os custos do procedimento e a efetividade de cada stent. O SNF apresentou um custo de R$ 4.085,21 e o SF, de R$ 5.722,21. Considerando a RIS, a efetividade do SF foi 8,7% superior em relação ao SNF, com uma RCEI de R$ 18.816,09. Considerando a RLA, a efetividade a favor do SF foi de 5,9%, com RCEI de R$ 27.745,76.

 Discussão Análise da População

No presente estudo, como também encontrado na literatura,13 , 14 não houve diferença entre o grupo SF e o grupo SNF em relação a eventos adversos maiores (morte, IAM, trombose), com diferença significativa na reestenose (SF: 1,4% e SNF: 10,1%; p = 0,018). O percentual de RLA em um ano foi 1,4% no grupo SF e 7,3% no grupo SNF (p = 0,058). No presente estudo, o único caso de trombose documentado foi no grupo SNF (0,0% vs. 0,74%; p = 0,65), porém sem significado estatístico.

Também em concordância com as diretrizes,15 , 16 o uso do acesso radial minimizou os casos de sangramento, não sendo registrado neste trabalho nenhum sangramento maior que justificasse hemotransfusão ou intervenção cirúrgica. Vasos de fino calibre, lesões longas e diabetes mellitus são fatores de risco para reestenose, segundo Singh et al.,17 fato não confirmado no presente estudo. Houve uma proporção semelhante de diabéticos nos dois grupos (SF: 31,0% e SNF: 27,7%; p = 0,59). Eram diabéticos 40,0% dos pacientes com RIS; entretanto, 27,7% dos pacientes que não sofreram RIS eram também diabéticos, sem significado estatístico (p = 0,22) ( Tabela 5 ).

– Variáveis clínicas e comorbidades segundo o desfecho RIS
Variáveis clínicas Com RIS Sem RIS p-valor
Idade (anos) média ± DP 59,9±8,4 61,9±10,1 0,45*
Sexo masculino n (%) 9 60,0 127 64,8 0,71
Cor branca n (%) 10 66,7 128 69,6 0,51
Comorbidades n (%)
HAS 13 86,7 156 79,6 0,39
Obesidade 4 26,7 44 23,0 0,74
Diabetes mellitus 6 40 54 27,6 0,22
Dislipidemia 8 53,3 106 54,9 0,91
Tabagismo 3 20,0 38 19,8 0,079
Tabagismo (ex + atual) 13 86,7 116 60,4 0,043
História familiar 9 64,3 116 60,4 0,77
IAM prévio 3 20,0 24 12,4 0,30
IRC 0 0 6 3,1 0,64
Hemodiálise 0 0 2 1,03 0,86
FE < 40% 0 0 16 8,9 0,26
Isquemia silenciosa 1 6,7 3 1,6 0,26
Angina estável 2 13,3 66 35,1 0,086
Angina instável 8 53,3 67 35,1 0,16
IAM s/ supra ST 3 21,4 21 11,1 0,22
IAM c/ supra ST 1 7,1 40 20,8 0,19

Os dados categóricos foram expressos em frequência (n) e percentual (%) e comparados pelo teste do qui-quadrado ou exato de Fisher. Os dados numéricos com distribuição normal foram expressos por média ± desvio-padrão e comparados pelo teste t de Student. *para amostras independentes. RIS: reestenose intrastent; DP: desvio-padrão; FE: fração de ejeção; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IAM: infarto agudo do miocárdio; IRC: insuficiência renal crônica; supra ST: supradesnivelamento do segmento ST. Fonte: O Autor (2018).

Em relação à extensão das lesões, em 60,0% dos pacientes com RIS o comprimento da lesão era < 20 mm e 56,6% dos pacientes sem RIS também apresentavam lesões < 20 mm, sem significado estatístico (p = 0,8).

Portanto, o único preditor independente para a reestenose foi o uso do SNF (RR: 8,14; IC95%: 1,05-63,2; p = 0,045), onde 93,3% dos casos de RIS ocorreram em pacientes que usaram o SNF.

 Análise de Custo-efetividade

No Brasil, para o tratamento percutâneo das coronariopatias, é regra o uso do SF no sistema suplementar de saúde, pois esse modelo econômico pauta seu limiar de CE através de demanda, considerando quanto o segurado está disposto a pagar por ele. Entretanto, no SUS, o uso irrestrito do SF ainda é motivo de controvérsias. Por não ter impacto na mortalidade, com diminuição somente no número de reintervenções por reduzir a reestenose, o limiar de CE precisa se basear na oferta, isto é, quanto o Estado está disposto a pagar a mais para obter esse benefício.

O estudo precursor no país para a análise econômica do SF (estudo não randomizado de Polanczyk et al.,3 indicou que o custo no primeiro ano do implante de SNF foi R$ 5.788,00 e de SF foi R$ 12.708,00, com efetividade a favor do SF de 13,8%. Utilizando o limiar de CE de USD 10,000.00 por evento evitado, extraído do sistema norte-americano e canadense, concluiu-se que a RCEI do SF de R$ 47.643,00 por reestenose evitada não foi custo-efetiva no SUS.

O presente estudo, randomizado, calculou a RCEI do SF em relação ao SNF, somente no SUS. O custo anual do SF foi R$ 5.722,21 e o custo anual do SNF foi R$ 4.085,21, utilizando o valor de tabela do SUS, que pouco se modificou desde o estudo de Polanczyk et al.,3 A efetividade por RIS e por RLA do SF sobre o SNF foi 8,7% e 5,9%, respectivamente, com RCEI de R$ 18.816,09 e de R$ 27.745,76. Com esses resultados, pode-se considerar o SF custo-efetivo?

No Brasil, nunca existiu um valor explícito de limiar de CE como referência para a avaliação da viabilidade econômica de uma tecnologia a ser implementada. A CONITEC9 assessora o Ministério da Saúde para a incorporação de qualquer tratamento no SUS, e seus relatórios geralmente utilizam o valor do PIB per capita para estimar esse limiar.18 - 20 O uso do PIB per capita como limiar de CE foi recentemente abandonado pela OMS19 por falta de especificidade para a tomada de decisões sobre a alocação de recursos. Devido ao cenário de incertezas, existe em tramitação no Senado um projeto de lei que obriga a criação de parâmetros de CE para auxiliar a aprovação de medicamentos, órteses ou próteses no SUS.21 Devido à falta de melhor alternativa, o PIB per capita foi o definidor de CE para o presente trabalho.

O preço do SF diminuiu drasticamente. Quando da publicação do trabalho de Polanczyk et al.,3 o valor de referência do stent com rapamicina (sirolimus) era R$ 10.320,00 e, no presente estudo, o stent com zotarolimus custou em torno de R$ 3.600,00. Em compensação, o valor do SNF também diminuiu na mesma proporção, apresentando os mesmos avanços tecnológicos da plataforma usada no SF. Curiosamente, o SUS apresenta uma peculiaridade: os valores pagos pelos procedimentos pouco modificaram nos últimos anos, com o preço de sua tabela para o SNF também congelado, porém mais caro atualmente em relação ao do mercado. Apesar da diminuição de seu custo, o último relatório da CONITEC9 preconizou o uso do SF no SUS para o grupo de maior risco para reestenose, pagando por ele valor inferior ao pago no mercado.9 Seu uso no SUS, portanto, ainda é restrito.

Na Europa, onde o sistema de atenção à saúde é majoritariamente público, o uso do SF já predomina há 5 anos. Em 2013, na França,22 72,5% dos stents implantados eram farmacológicos; no Reino Unido, 89,0%; na Itália, 78,0%; na Alemanha, 77,0% e na Espanha, 74,0%. Barone-Rochette et al.,23 em registro de uma coorte de pacientes que implantaram stents revestidos de sirolimus em períodos distintos (2008 e 2012), demonstraram seu CE após a queda de preço. A diferença do custo entre o SES e o SNF era de € 1.200 em 2008 e de € 400 em 2012.

Em 2018, a nova diretriz da European Society of Cardiology (ESC) e da European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)16 para revascularização do miocárdio recomendou o uso irrestrito do SF, independentemente do tipo de lesão, planejamento de cirurgia não cardíaca ou concomitante anticoagulação. Em suma, o constante aprimoramento do SF e a variedade de modelos oferecidos no mercado tendem a reduzir cada vez mais o seu preço e a massificar o seu uso. O avanço tecnológico deles tende a abolir definitivamente o uso do SNF na prática clínica, faltando somente a mudança de postura dos gestores do governo para implementá-lo de forma mais abrangente, como nos países mais desenvolvidos.

 Conclusões

O SF foi custo-efetivo nos pacientes estudados no SUS comparado ao SNF. Não houve diferença na mortalidade e em outros eventos adversos maiores entre os grupos SF e SNF. O grupo de pacientes que teve implantado o SF apresentou taxa de reestenose clínica significativamente menor em relação ao grupo SNF.

Limitações do Estudo

Em função da seleção randômica de pacientes uniarteriais sem angioplastia prévia ou história de CRM, houve uma provável seleção de casos de menor complexidade, com menor probabilidade para reestenose, podendo ter influenciado na diferença de efetividade entre os grupos. Além disso, devido ao pequeno número de pacientes estudados, o número de eventos adversos foi reduzido, sendo o uso do SNF o único preditor independente para reestenose, porém com intervalo de confiança muito alargado.

 Referências 1. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística – IBGE.[Internet] Pesquisa Nacional de Saúde 2013. Percepção do estado de saúde, estilos de vida e doenças crônicas. [acesso em 2018 jan 01]. Disponível em: <ftp://ftp.ibge.gov.br/PNS/2013/pns2013.pdf> Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística – IBGE Internet Pesquisa Nacional de Saúde 2013. Percepção do estado de saúde, estilos de vida e doenças crônicas acesso em 2018 jan 01 ftp://ftp.ibge.gov.br/PNS/2013/pns2013.pdf 2. Brasil. Ministério da Saúde. DATASUS. [Internet]. Informações de Saúde (TABNET). Estatísticas vitais. Mortalidade geral entre 2004 e 2014. [acesso em 2018 jan 01]. Disponível em: <http://www2.datasus.gov.br/DATASUS/index.php?area=0205> Brasil Ministério da Saúde DATASUS Internet Informações de Saúde (TABNET). Estatísticas vitais. Mortalidade geral entre 2004 e 2014 acesso em 2018 jan 01 http://www2.datasus.gov.br/DATASUS/index.php?area=0205 3. Polanczyk CA, Wainstein MV, Ribeiro JP. Cost-effectiveness of sirolimus-eluting stents in percutaneous coronary interventions in Brazil. Arq Bras Cardiol. 2007;88(4):464-74. Polanczyk CA Wainstein MV Ribeiro JP Cost-effectiveness of sirolimus-eluting stents in percutaneous coronary interventions in Brazil Arq Bras Cardiol 2007 88 4 464 474 4. Ferreira E, Araújo DV, Azevedo VM, Rodrigues CV, Ferreira A Jr, Junqueira CL, et al. Analysis of the cost-effectiveness of drug-eluting and bare-metal stents in coronary disease. Arq Bras Cardiol. 2010;94(3):286-92, 306-212. Ferreira E Araújo DV Azevedo VM Rodrigues CV Ferreira A Jr Junqueira CL et al Analysis of the cost-effectiveness of drug-eluting and bare-metal stents in coronary disease Arq Bras Cardiol 2010 94 3 286 292 306-212 5. Quadros AS, Gottschall CAM, Sarmento-Leite R. Custo-efetividade dos stents revestidos com drogas em vasos de grande calibre. Rev Bras Cardiol Invas. 2006;14(3):306-13. Quadros AS Gottschall CAM Sarmento-Leite R Custo-efetividade dos stents revestidos com drogas em vasos de grande calibre Rev Bras Cardiol Invas 2006 14 3 306 313 6. Kaiser C, Brunner-La Rocca HP, Buser PT, Bonetti PO, Osswald S, Linka A, et al; BASKET Investigators. Incremental cost-effectiveness of drug-eluting stents compared with a third-generation bare-metal stent in a real-world setting: randomized Basel Stent Kosten Effektivitäts trial (BASKET). Lancet. 2005;366(9489):921-9. Kaiser C Brunner-La Rocca HP Buser PT Bonetti PO Osswald S Linka A et al BASKET Investigators Incremental cost-effectiveness of drug-eluting stents compared with a third-generation bare-metal stent in a real-world setting: randomized Basel Stent Kosten Effektivitäts trial (BASKET) Lancet 2005 366 9489 921 929 7. Partida RA, Yeh RW. Contemporary drug-eluting stent platforms: design, safety, and clinical efficacy. Cardiol Clin. 2017;35(2):281-96. Partida RA Yeh RW Contemporary drug-eluting stent platforms: design, safety, and clinical efficacy Cardiol Clin 2017 35 2 281 296 8. Tzafriri AR, Edelman ER. Endovascular drug delivery and drug elution systems: first principles. Interv Cardiol Clin. 2016;5(3):307-20. Tzafriri AR Edelman ER Endovascular drug delivery and drug elution systems: first principles Interv Cardiol Clin 2016 5 3 307 320 9. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC). [Internet]. Portaria MS-SCTIE no. 29 de 27/8/2014. [acesso em 2017 dez. 14]. Disponível em: <ftp://ftp.saude.sp.gov.br/.../U_PT-MS-SCTIE-29_270814.pdf> Brasil.Ministério da Saúde. DATASUS. [Internet]. Procedimentos hospitalares do SUS. [acesso em: 2017 dez. 14]. Disponível em: <tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/qiuf.def> Brasil Ministério da Saúde Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC) Internet Portaria MS-SCTIE no. 29 de 27/8/2014 acesso em 2017 dez. 14 ftp://ftp.saude.sp.gov.br/.../U_PT-MS-SCTIE-29_270814.pdf Brasil.Ministério da Saúde. DATASUS. [Internet]. Procedimentos hospitalares do SUS. [acesso em: 2017 dez. 14]. Disponível em: <tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/qiuf.def> 10. World Health Organization (WHO). Commission on Macroeconomics and Health & World Health Organization. [Internet]. Macroeconomics and health: investing in health for economic development: executive summary / report of the Commission on Macroeconomics and Health. Geneva;2001. [cited 2018 Jul 24]. Available from: <http://www.who.int/iris/handle/10665/42463> World Health Organization (WHO) Commission on Macroeconomics and Health & World Health Organization Internet Macroeconomics and health: investing in health for economic development: executive summary / report of the Commission on Macroeconomics and Health Geneva 2001 cited 2018 Jul 24 http://www.who.int/iris/handle/10665/42463 11. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. (IBGE) Agência de Notícias. [Internet]. PIB do Brasil avança 1,0% em 2017 e atinge R$6,6 trilhões. Notícia publicada em 01/03/2018. [acesso em 2018 ago. 25]. Disponível em: http://agenciadenoticias.ibge.gov.br Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) Agência de Notícias Internet PIB do Brasil avança 1,0% em 2017 e atinge R$6,6 trilhões. Notícia publicada em 01/03/2018 acesso em 2018 ago. 25 http://agenciadenoticias.ibge.gov.br 12. Stettler C, Wandel S, Allemann S, Kastrati A, Morice MC, Schömig A, et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet. 2007;370(9591):937-48. Stettler C Wandel S Allemann S Kastrati A Morice MC Schömig A et al Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis Lancet 2007 370 9591 937 948 13. Bønaa KH, Mannsverk J, Wiseth R, Aaberge L, Myreng Y, Nygård O, et al; NORSTENT Investigators. Drug-eluting or bare-metal stents for coronary artery disease. N Engl J Med. 2016;375(13):1242-52. Bønaa KH Mannsverk J Wiseth R Aaberge L Myreng Y Nygård O et al NORSTENT Investigators Drug-eluting or bare-metal stents for coronary artery disease N Engl J Med 2016 375 13 1242 1252 14. Feres F, Costa RA, Siqueira D, Costa Jr JR, Chamié D, Staico R, et al. Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia e da Sociedade Brasileira de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista sobre intervenção coronária percutânea. Arq Bras Cardiol. 2017;109(1 supl. 1):1-81. Feres F Costa RA Siqueira D Costa JR Jr Chamié D Staico R et al Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia e da Sociedade Brasileira de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista sobre intervenção coronária percutânea Arq Bras Cardiol 2017 109 1 supl. 1 1 81 15. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;00:1-96. [Epub ahead of print]. Neumann FJ Sousa-Uva M Ahlsson A Alfonso F Banning AP Benedetto U et al 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Eur Heart J 2018 00 1 96 Epub ahead of print 16. Singh M, Gersh BJ, McClelland RL, Ho KK, Willerson JT, Penny WF, et al. Clinical and angiographic predictors of restenosis after percutaneous coronary intervention: insights from the Prevention of restenosis with tranilast and its outcomes (PRESTO) trial. Circulation. 2004;109(22):2727-31. Singh M Gersh BJ McClelland RL Ho KK Willerson JT Penny WF et al Clinical and angiographic predictors of restenosis after percutaneous coronary intervention: insights from the Prevention of restenosis with tranilast and its outcomes (PRESTO) trial. Circulation 2004 109 22 2727 2731 17. Pinto M, Santos M, Trajman A. Limiar de custo-efetividade: uma necessidade para o Brasil? J Bras Econ Saúde. 2016;8(1):58-60. Pinto M Santos M Trajman A Limiar de custo-efetividade: uma necessidade para o Brasil? J Bras Econ Saúde 2016 8 1 58 60 18. Soarez PC, Novaes HMD. Limiares de custo-efetividade e o Sistema Único de Saúde. Cad Saúde Pública. 2017;33(4):e00040717. Soarez PC Novaes HMD Limiares de custo-efetividade e o Sistema Único de Saúde Cad Saúde Pública 2017 33 4 e00040717 19. Prado CCL. A adoção do limite custo-efetividade na incorporação de tecnologias no SUS – o que se pode esperar. Rev Eletrônica Gestão e Saúde. 2015;6(supl. 4):3127-49. Prado CCL A adoção do limite custo-efetividade na incorporação de tecnologias no SUS – o que se pode esperar Rev Eletrônica Gestão e Saúde 2015 6 supl. 4 3127 3149 20. Brasil. Senado Federal. Projeto de Lei do Senado nº 415, de 2015. [acesso em 2018 jul. 14]. Disponível em: <http://www25.senado.leg.br/web/atividade/materias/-/material/122071> Brasil Senado Federal Projeto de Lei do Senado nº 415, de 2015 acesso em 2018 jul. 14 http://www25.senado.leg.br/web/atividade/materias/-/material/122071 21. Baschet L, Bourguignon S, Marque S, Durand-Zaleski I, Teiger E, Wilquin F, et al. Cost-effectiveness of drug-eluting stents versus bare-metal stents in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Open Heart. 2016;3(2):e000445. Baschet L Bourguignon S Marque S Durand-Zaleski I Teiger E Wilquin F et al Cost-effectiveness of drug-eluting stents versus bare-metal stents in patients undergoing percutaneous coronary intervention Open Heart 2016 3 2 e000445 22. Barone-Rochette G, Machecourt J, Vanzetto G, Foote A, Quesada JL, Castelli C, et al; EVASTENT Investigators. The favorable price evolution between bare metal stents and drug eluting stents increases the cost effectiveness of drug eluting stents. Int J Cardiol. 2013;168(2):1466-71. Barone-Rochette G Machecourt J Vanzetto G Foote A Quesada JL Castelli C et al EVASTENT Investigators The favorable price evolution between bare metal stents and drug eluting stents increases the cost effectiveness of drug eluting stents Int J Cardiol 2013 168 2 1466 1471

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de João Addison Pessoa pela Universidade Estadual do Rio de Janeiro.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela FAPERJ.

 Original Article Cost-effectiveness of Drug-Eluting Stents in Percutaneous Coronary Intervention in Brazil’s Unified Public Health System (SUS) 0000-0002-9264-8271 Pessoa João Addison 1 2 Ferreira Esmeralci 1 Araújo Denizar Viana 1 Maia Edirley 2 Silva Felipe Souza Maia da 1 Oliveira Maurício Salles de 1 0000-0003-1883-6546 Albuquerque Denilson Campos de 1 Brazil Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil Brazil Hospital São Lucas, Nova Friburgo, RJ - Brazil Mailing Address: João Addison Pessoa • Hospital Universitário Pedro Ernesto – Cardiologia – Av. 28 de Setembro, XXXXXX. Postal Code 20551-030, Rio de Janeiro, RJ – Brazil E-mail: joao.addson@uol.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Pessoa JA, Maia F, Oliveira MS, Araújo DV, Ferreira E, Albuquerque DC; Acquisition of data: Pessoa JA, Maia E, Maia F, Oliveira MS; Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis: Pessoa JÁ; Obtaining financing: Araújo DV, Ferreira E, Albuquerque DC; Writing of the manuscript: Pessoa JA, Ferreira E; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Pessoa JA, Araújo DV, Ferreira E, Albuquerque DC.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

The use of drug-eluting stents (DESs), compared with bare-metal stents (BMSs), in percutaneous coronary intervention (PCI) has reduced the rate of restenosis, without an impact on mortality but with an increase in costs. Medical literature lacks randomized studies that economically compare these 2 stent types within the reality of the Brazilian Unified Public Health System (SUS).

 Objective

To estimate the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) between DES and BMS in SUS patients with single-vessel coronary artery disease.

 Methods

Over a 3-year period, patients with symptomatic single-vessel coronary artery disease were randomized in a 1:2 ratio to receive a DES or BMS during PCI, with a 1-year clinical follow-up. The evaluation included in-stent restenosis (ISR), target lesion revascularization (TLR), major adverse events, and cost-effectiveness for each group. P-values <0.05 were considered significant.

 Results

In the DES group, of 74 patients (96.1%) who completed the follow-up, 1 developed ISR (1.4%), 1 had TLR (1.4%), and 1 died (1.4%), with no cases of thrombosis. In the BMS group, of 141 patients (91.5%), ISR occurred in 14 (10.1%), TLR in 10 (7.3%), death in 3 (2.1%), and thrombosis in 1 (0.74%). In the economic analysis, the cost of the procedure was R$ 5,722.21 in the DES group and R$ 4,085.21 in the BMS group. The effectiveness by ISR and TLR was 8.7% for DES and 5.9% for BMS, with an ICER of R$ 18,816.09 and R$ 27,745.76, respectively.

 Conclusions

In the SUS, DESs were cost-effective in accordance with the cost-effectiveness threshold recommended by the World Health Organization (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(1):80-89)

 Myocardial Infarction Percutaneous Coronary Intervention Drug-Eluting Stents Coronary Reestenosis Cost-Benefit Analysis Unified Health System (SUS Introduction

Data extracted from the 2013 Brazilian National Health Interview Survey1 estimated that 72.1% of the population would use the Unified Public Health System (SUS) for medical or dental treatment. According to the number of deaths per cause between 2004 and 2014 in Brazil, it was estimated that 1,069,653 (8.8%) individuals died from acute myocardial infarction (AMI) or other ischemic heart diseases. In this respect, it is important to develop sustainable measures for the prevention and treatment of these illnesses in the SUS.2

In Brazil, the first drug-eluting stents (DESs) were restricted to the supplementary health system due to their high cost. Initial studies, conducted both in Brazil and abroad, have not demonstrated cost-effectiveness for DESs in all cases, suggesting their use in situations of greater risk for restenosis.3 - 6

The limitations described above led to the development of new DESs, called second-generation DESs. With new antiproliferative drugs and improved platform with thinner metal struts (chromium-cobalt, platinum-cobalt alloys), they provided better stent apposition and less contact area for endothelialization. Biocompatible polymers reduced the local inflammatory process, reducing the occurrence of late thrombosis.7 , 8

More than a decade after the beginning of their marketing, the use of DES in the SUS remained limited despite lower cost and more favorable results. In 2014, the Brazilian National Committee for Health Technology Incorporation (CONITEC)9 recognized the cost-benefit of DES implantation in patients with diabetes, small vessels (<2.5 mm), and long lesions (>18 mm). Although the market price of DESs is higher than that of bare-metal stents (BMSs), the price suggested in the SUS (R$ 2,034.50 / code 070204061-4) was the same for both stent types, hindering the systematic use of DESs in private services involved in agreements with the Brazilian Ministry of Health.

According to data from the DATASUS,10 in 2008, 44,138 percutaneous coronary interventions (PCIs) were performed with or without stenting. Eight years later, 79,997 PCIs were performed. With this significant increase in procedures (72.84%), it is possible to project an increase in cases of restenosis that could potentially be reduced with more liberal use of DESs in the SUS.

Despite the favorable scenario for the full incorporation of DESs into the SUS, scientific evidence based on the Brazilian reality is lacking. Therefore, this study aimed to analyze and estimate the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) between DESs and BMSs in SUS patients.

 Objectives

To evaluate the cost-effectiveness and major adverse events of DESs compared with BMSs in patients with single-vessel coronary artery disease undergoing PCI.

 Methods

We conducted a randomized clinical study of patients undergoing PCI from November 2013 to October 2016 at Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) and at Hospital São Lucas de Nova Friburgo (HSL), Brazil. The study was approved by the Research Ethics Committees of both institutions, under number 923660. Written informed consent was obtained from each study participant, in accordance with the Brazilian National Health Council Resolution No. 466/2012.

A total of 231 patients of both sexes with single-vessel lesions, an indication for PCI after preliminary coronary cineangiography, and symptoms of angina or noninvasive tests showing myocardial ischemia were assessed. The inclusion criteria were (1) age ≥18 years, (2) angiographically significant lesions (>70%) in a coronary artery of great anatomical importance, with irrigation of a large area of cardiac muscle, related to the presence of ischemia or typical angina symptoms, (3) single-vessel coronary artery disease, with a lesion amenable to treatment with a single stent, (4) presence or not of diabetes, and (5) stable coronary disease or acute coronary syndrome. The exclusion criteria were (1) multivessel coronary artery disease, (2) injury that required an approach with more than one stent, (3) previous coronary angioplasty with stenting, (4) allergy to aspirin and/or clopidogrel, (5) recent intestinal or genitourinary bleeding (in the last 6 months), (6) active peptic ulcer, (7) major surgery in the past 6 weeks, (8) stroke in the last year or permanent neurological sequelae, (9) pregnancy, and (10) presence of lesion >50% in the left main coronary artery.

Participants were recruited sequentially and randomly assigned in a 1:2 ratio to receive a DES or BMS, according to a computer-generated list of random numbers (Program R 2.11). The DES group consisted of 77 patients who underwent PCI with implantation of a zotarolimus-eluting stent (Endeavor Sprint and Resolute, Medtronic) in single lesions with stenosis of >70% by visual estimation on angiography. The BMS group consisted of 154 patients who underwent PCI with implantation of a BMS in single lesions with stenosis of >70% by visual estimation on angiography. The BMSs used were Integrity (Medtronic), Tsunami (Terumo), and Tango (Microport).

In-hospital evaluation included the assessment of clinical variables, angiographic variables, clinical complications, major vascular complications, major cardiac events (death, acute or subacute occlusion, and AMI), and costs. The 1-year clinical follow-up included the assessment of the following parameters: death, AMI, angina, in-stent restenosis (ISR), target lesion revascularization (TLR), late thrombosis, and costs related to re-intervention, if any. Follow-ups were conducted at the HUPE outpatient clinic and at HSL.

The aim of PCI was always to obtain a residual lesion <10% on angiography in each treated artery, without signs of dissection or thrombus that would compromise the flow of the vessel. Patients in whom the procedure failed or who required additional stent implantation were excluded from the study. During intervention, any adjuvant medication was administered at the physician’s discretion. After intervention, patients in both groups received dual antiplatelet therapy (DAPT) with aspirin (100 mg/day) and clopidogrel (75 mg/day), tailoring the duration of DAPT according to the type of stent used, the indication of the physician, and the clinical condition of the patient.

Cost-effectiveness Analysis

The study population was selected for a clinical trial considering 2 alternatives: PCI with DES or PCI with BMS. An analytical model was constructed by using a decision tree ( Figure 1 ) based on these initial procedures, in a short-term version (1 year). Each avoided ISR was considered for the calculation of effectiveness. The model used probabilistic data from clinical outcomes of a systematic review of randomized clinical trials involving coronary angioplasty with stenting, extracted from the study by Polanczyk et al.3

– <italic>CABG:coronary artery by-pass graft; PCI-BMS:percutaneous coronary intervention witn bare metal stent; PCI-DES: percutaneous coronary intervention with drug elution stent. Source: Polanczyk et al(2007)<sup>3</sup></italic>

The cost of angioplasty was calculated from the perspective of the SUS, using as a reference the amounts reimbursed for previous hospitalizations, with monetary values expressed in Brazilian currency (R$).3 The cost of BMS was defined as the amount reimbursed by the SUS (R$ 2,034.00). The cost of DES was defined as the average market price of zotarolimus-eluting stents (R$ 3,600.00).

ICER was calculated by dividing the difference in costs (hospitalization, complementary tests, percutaneous procedures, and stent price) between the 2 groups by the difference in effectiveness (restenosis-free survival) between the 2 groups. The incremental value suggested by the World Health Organization (WHO) was used as a reference: up to 3 times the value of the GDP per capita,11 which, according to the Brazilian Institute of Geography and Statistics (IBGE), was R$ 31,587.00 in 2017.12

 Statistical Analysis

Numerical data were expressed as measures of central tendency and dispersion (mean, standard deviation, median, and interquartile range). Categorical data were expressed as frequencies (n) and percentages (%). Numerical variables with non-normal distribution (normality hypothesis rejected by the Shapiro-Wilk test) were analyzed using nonparametric tests. Numerical and categorical variables were compared considering the use of DES or BMS. Student’s t test for independent samples or the Mann-Whitney (nonparametric) test were used for the numerical variables, whereas the chi-square test or Fisher’s exact test were used for the categorical variables. The statistical analysis was performed using SAS System, version 6.11 (SAS Institute, Inc, Cary, North Carolina). The level of significance was set at 5% for all analyses.

The association of the variables under study with ISR was determined by univariate and multivariate analyses, according to the independent predictors identified by the forward stepwise binary logistic regression analysis. A Kaplan-Meier curve was used to analyze differences in ISR-free survival between the 2 groups, which were compared by the log-rank test.

A decision tree model using TreeAge Pro Healthcare, version 2010 (TreeAge Software, Inc., Williamstown, MA, USA), was developed for cost analysis. A multivariable probabilistic sensitivity analysis was conducted with the variables with the greatest impact on the model in order to test the robustness of the result.

 Results

Of 231 patients initially included in the study, 16 (6.9%) were lost after randomization. In the BMS group (n=154), 141 (91.5%) patients completed 1 year of follow-up, with 3 (2.1%) deaths: 2 from cardiac causes and 1 from stroke. In the DES group (n=77), 74 (96.1%) patients completed 1 year of follow-up, with 1 (1.4%) death from cardiac causes.

During follow-up, invasive stratification was indicated after the onset of typical angina or after functional assessment suggestive of ischemia. In the BMS group, 32 (23.2%) patients were stratified with a second catheterization: 14 (10.1%) with ISR, 3 with new obstructive lesions, and 15 without obstructive lesions. Of 14 ISR cases, 4 were treated clinically: 1 patient had moderate restenosis associated with the development of a new lesion in another artery (treated with BMS implantation), and 3 patients had a diffuse, occlusive lesion that did not affect the anterior descending artery and were treated conservatively. Of the 10 remaining ISR cases, 5 were treated with DES implantation, 1 was treated with implantation of another BMS, 1 underwent coronary artery bypass grafting (CABG), and 3 underwent balloon angioplasty. Of the 3 patients treated with balloon angioplasty, 1 underwent a second PCI with DES implantation. In the DES group, 14 (18.9%) patients repeated catheterization: 1 with ISR (treated with implantation of another DES), 1 with a new lesion in another vessel (treated with BMS implantation), and 12 without obstructive lesions.

A similar distribution was observed for the 2 groups, except for more frequent unstable angina in the BMS group (46.5% vs 30.9%; p = 0.027). In the DES group, 31.0% of patients had diabetes, against 27.7% in the BMS group (p = 0.59), without statistically significant difference between the groups ( Table 1 ).

Clinical variables and comorbidities of the study groups
Clinical variables DES BMS p-value
Mean age (years) ± SD 61.8 ± 10.7 61.9 ± 9.7 0.98 *
Male sex n (%) 44 59.5 94 66.7 0.30
White color n (%) 50 73.5 90 67.2 0.35
Comorbidities n (%)
Hypertension 58 78.4 115 81.6 0.58
Diabetes mellitus 23 31 39 27.7 0.59
Obesity 18 25.0 31 22.6 0.92
Dyslipidemia 43 58.9 75 54.0 0.49
Smoking 13 17.8 29 21.2 0.17
Family history 50 68.5 77 56.6 0.094
Previous AMI 9 12.3 19 13.6 0.80
CRF 3 4.1 4 2.9 0.46
Hemodialysis 1 1.4 1 0.7 0.58
EF <40% 6 9.0 11 8.5 0.91
Silent ischemia 1 1.4 3 2.2 0.56
Stable angina 23 32.4 46 33.8 0.84
Unstable angina 33 46.5 43 30.9 0.027
NSTEMI 5 6.9 19 14.0 0.13
STEMI 12 16.4 31 22.6 0.29

Categorical data were expressed as frequency (n) and percentage (%) and compared by the X2test or Fisher's exact test. Numerical data with normal distribution were expressed as mean ± standard deviation and compared by Student's t test * for independent samples. Legend: DDES - drug-eluting stent; BMS - bare-metal stent; SD - standard deviation; EF - ejection fraction; AMI - acute myocardial infarction; CRF - chronic renal failure; STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; NSTEMI: non-ST-segment elevation myocardial infarction. Source: The Author, 2018.

Regarding angiographic variables, the rate of type C lesions was 25.4% in the DES group and 19.9% in the BMS group, with no between-group difference. In both groups, there was a slight predominance of short lesions (<20 mm): 59.5% in the DES group and 54.6% in the BMS group (p = 0.49). Vessels with a diameter of <3.0 mm were more frequent in the DES group (47.3% vs 34.0%; p = 0.058) ( Tables 2 and 3 ) .

Angiographic variables of the study groups
Variables DES BMS p-value
n median Q1-Q3 n median Q1-Q3
Stent diameter (mm) ** 74 2.95 2.75 - 3.1 141 3.1 2.75 - 3.50 0.018 **
Stent length (mm) 74 18.0 15.0 - 24.0 141 18.0 15.0 - 26.0 0.97 **
QCA
RDV ** 46 2.90 2.58 - 3.19 88 2.89 2.49 - 3.64 0.56 **
% Lesion 45 82.6 72.5 - 87.9 88 87.1 74.1 - 93.1 0.069 **
Lesion extension (mm) 46 7.96 6.37 - 10.3 86 9.34 6.80 - 12.7 0.12 **
MLD – pre 46 0.805 0.685 - 1.07 85 0.870 0.610 - 1.05 0.88 **
MLD – post 46 2.76 2.22 - 3.26 85 2.86 2.42 - 3.39 0.32 **

Data with non-normal distribution were expressed as median and interquartile range (Q1-Q3) and compared by the Mann-Whitney ** (nonparametric) test. DES - drug-eluting stent; BMS - bare-metal stent; MLD - minimal lumen diameter; RDV - reference diameter of the vessel; QCA - quantitative coronary angiography; Q1-Q3 - interquartile range. Source: The Author, 2018.

– Procedure-related variables of the study groups
DES BMS p value
n % n %
CASS A 4 5.6 5 3.7 0,68
B1 34 47.9 74 54.4
B2 15 21.1 30 22.1
C 18 25.4 27 19.9
Treated vessel Vessel <3.0 mm 35 47.3 48 34.0 0,058
Lesion <20 mm 44 59.5 77 54.6 0,49
Right coronary artery 12 16.2 48 34.3 0,014
Circumflex artery 4 5.4 13 9.3
LADA 52 70.3 68 48.6
Branch 6 18.2 11 7.8
Access Radial 66 98.5 126 96.97 descriptive only
Femoral 1 1.5 3 2.27
Ulnar 0 0 1 0.77
Complication Dissection 0 0 1 0.72 0,67
Follow-up New coronarography 14 18.9 32 23.2 0,47

Categorical data were expressed as frequency (n) and percentage (%) and compared using the X2test or Fisher’s exact test. DES: drug-eluting stent; BMS: bare-metal stent; ACCL: angiographic classification of coronary lesions (American Heart Association); LAD: left anterior descending artery. Source: The Author, 2018.

The 2 groups did not differ in the occurrence of thrombosis, infarction, stroke, angina, or death. The BMS group had more cases of ISR (10.1% vs 1.4%; p = 0.018) and, consequently, more cases of TLR (7.3% vs. 1.4%; p = 0.058) ( Table 4 ).

– Outcomes at 1-year follow-up for the study groups
Outcomes DES BMS p-value
n % n %
Bleeding 1 1.4 2 1.4 0.73
TLR 1 1.4 10 7.3 0.058
CABG 0 0 1 0.72 0.66
Angina 16 21.6 39 28.3 0.29
AMI 0 0 1 0.72 0.66
Stroke 0 0 3 2.2 0.28
ISR 1 1.4 14 10.1 0.018
New injury 1 1.4 6 4.4 0.23
Death 1 1.4 3 2.1 0.58

Categorical data were expressed as frequency (n) and percentage (%) and compared using the x 2 test or Fisher’s exact test. DES: drug-eluting stent; BMS: bare-metal stent; CABG: coronary artery bypass graft; AMI - acute myocardial infarction; CRF - chronic renal failure; ISR - in-stent restenosis; TLR - target lesion revascularization . Source: Author, 2018.

Figure 2 shows the Kaplan-Meier restenosis-free survival curve during follow-up (in days), stratified by stent type (DES × BMS) and compared by the log-rank test. Restenosis-free survival was significantly higher in the DES group than in the MBS group (p = 0.019).

– <italic>Event-free survival curve by stent type.</italic>

Cost-effectiveness Analysis

The costs of the procedure and the effectiveness of each stent were calculated according to the type of stent implanted (DES or BMS). BMS had a cost of R$ 4,085.21 and DES of R$ 5,722.21. Considering the occurrence of ISR, DESs were 8.7% more effective than BMSs, with an ICER of R$ 18,816.09. Regarding TLR, DESs were 5.9% more effective than BMSs, with an ICER of R$ 27,745.76.

 Discussion Population Analysis

In the present study, as previously reported in the literature,13 , 14 there was no difference between the use of DESs and BMSs in major adverse events (death, AMI, thrombosis), but a significant difference was observed in restenosis (DES: 1.4 % vs BMS: 10.1%; p = 0.018). The rate of TLR in 1 year was 1.4% in the DES group and 7.3% in the BMS group (p = 0.058). In this study, the only documented case of thrombosis occurred in the DES group (0.0% vs. 0.74%; p = 0.65), but without statistical significance.

In accordance with national and international guidelines for PCI,15 , 1 6 the use of radial access minimized the occurrence of bleeding, with no major bleeding requiring blood transfusion or surgical intervention. Although small-diameter vessels, long lesions and diabetes mellitus are risk factors for restenosis,17 this was not confirmed in the present study. Presence of diabetes did not differ between the 2 groups (DES: 31.0% and BMS: 27.7%; p = 0.59). Of patients with ISR, 40.0% had diabetes; however, 27.7% of patients who did not develop ISR also had diabetes, with no statistical significance (p = 0.22) ( Table 5 ). Regarding lesion length, lesions <20 mm were found in 60.0% of patients with ISR and in 56.6% of patients without ISR, without statistical significance (p = 0.8).

Clinical variables and comorbidities according to the ISR outcome
Clinical variables WITH ISR WITHOUT ISR p-value
Mean age (years) ± SD 59.9 ± 8.4 61.9 ± 10.1 0.45 *
Male sex n (%) 9 60.0 127 64.8 0.71
White color n (%) 10 66.7 128 69.6 0.51
Comorbidities n (%)
Hypertension 13 86.7 156 79.6 0.39
Obesity 4 26.7 44 23.0 0.74
Diabetes mellitus 6 40 54 27.6 0.22
Dyslipidemia 8 53.3 106 54.9 0.91
Smoking 3 20.0 38 19.8 0.079
Smoking (ex + current) 13 86.7 116 60.4 0.043
Family history 9 64.3 116 60.4 0.77
Previous AMI 3 20.0 24 12.4 0.30
CRF 0 0 6 3.1 0.64
Hemodialysis 0 0 2 1.03 0.86
EF <40% 0 0 16 8.9 0.26
Silent ischemia 1 6.7 3 1.6 0.26
Stable angina 2 13.3 66 35.1 0.086
Unstable angina 8 53.3 67 35.1 0.16
NSTEMI 3 21.4 21 11.1 0.22
STEMI 1 7.1 40 20.8 0.19

Categorical data were expressed as frequency (n) and percentage (%) and compared by the X2test or Fisher’s exact test. Data with normal distribution were expressed as mean ± standard deviation and compared by Student's t test * for independent samples. Legend: ISR - in-stent restenosis; SD - standard deviation; EF - ejection fraction; AMI - acute myocardial infarction; CRF - chronic renal failure; STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; NSTEMI: non-ST-segment elevation myocardial infarction. Source: The Author, 2018.

Therefore, the only independent predictor of restenosis was the use of a BMS (RR: 8.14; 95% CI: 1.05-63.2; p = 0.045), where 93.3% of ISR cases occurred in patients who received a BMS.

 Cost-effectiveness Analysis

In Brazil, the use of DESs for PCI is a rule in the supplementary health system, as this economic model bases its cost-effectiveness threshold on demand, considering how much the insured is willing to pay for it. However, the unrestricted use of DESs in the SUS is still a matter of controversy. As their use does not have an impact on mortality, with a decrease only in the number of re-interventions due to a reduction in restenosis, the cost-effectiveness threshold needs to be based on supply, that is, on how much more the State is willing to pay to obtain such a benefit.

Polanczyk et al.,3 in a previous non-randomized study conducted in Brazil for the economic analysis of DESs, reported that the cost in the first year of implantation was R$ 5,788.00 for BMSs and R$ 12,708.00 for DESs, with a 13.8% higher effectiveness in favor of DESs. Using a cost-effectiveness threshold of USD 10,000.00 per avoided event, extracted from the North American and Canadian systems, it was concluded that the ICER of R$ 47,643.00 for DESs per avoided restenosis was not cost-effective in the SUS.

The present randomized study calculated the ICER of DESs in relation to BMSs only in the SUS. According to the SUS’s reference values, the annual cost of DESs was R$ 5,722.21 and the annual cost of BMSs was R$ 4,085.21, which has changed little since the study by Polanczyk et al.3 The effectiveness by ISR and TLR was 8.7% for DESs and 5.9% for BMSs, with an ICER of R$ 18,816.09 and R$ 27,745.76, respectively. Based on these results, can we consider DESs cost-effective?

In Brazil, there has never been an explicit threshold value for cost-effectiveness as a reference for assessing the economic viability of a technology to be implemented. CONITEC,9 an adviser to the Ministry of Health for the incorporation of any treatment into the SUS, often uses the value of the GDP per capita in its reports to estimate this threshold.18 - 20 The use of the GDP per capita as a threshold for cost-effectiveness has recently been abandoned by the WHO19 due to lack of specificity for decision-making on resource allocation. Because of a scenario of uncertainty, there is a bill in the Senate that proposes the creation of cost-effectiveness parameters to assist in the approval of drugs, orthoses, and prostheses in the SUS.21 In the absence of a better alternative, the GDP per capita was the parameter used to define cost-effectiveness in the present study.

The DES price has dropped dramatically. At the time of the study by Polanczyk et al.,3 the reference price of rapamycin-eluting stents was R$ 10,320.00, whereas, in the present study, the price of zotarolimus-eluting stents was around R$ 3,600.00. The price of BMSs decreased as well, while incorporating the same technological advances of the platform used in DESs. Interestingly, SUS has a peculiarity: the amounts paid for the procedures have changed little over recent years, where, although the price of DESs in the SUS remained unchanged, they are currently more expensive in relation to the market price. Despite the decrease in their cost, the latest CONITEC report9 recommended the use of DESs in the SUS only for patients at greatest risk for restenosis, purchasing them at a price below the market price.9 Their use in the SUS, therefore, is still restricted.

In Europe, where the health care system is mostly public, DESs have been widely used for 5 years. In 2013, in France,22 72.5% of implanted stents were DESs; in the United Kingdom, 89.0%; in Italy, 78.0%; in Germany, 77.0%; and in Spain, 74.0%. Barone-Rochette et al.,23in a cohort study of patients who received sirolimus-eluting stents at different time points (2008 and 2012), demonstrated their cost-effectiveness after the price drop. The cost difference between DESs and BMSs was € 1200 in 2008 and € 400 in 2012.

In 2018, the new European Society of Cardiology (ESC)/European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)16 guideline for myocardial revascularization recommended the unrestricted use of DESs, regardless of the type of injury, planning for non-cardiac surgery, or concomitant anticoagulation. In short, the constant improvement of DESs and the variety of models available on the market tend to further reduce their price and increase their use. Technological advances in DESs tend to ultimately eliminate the use of BMSs in clinical practice, but a change of attitude of government managers is still lacking to implement their use more broadly, as in developed countries.

 Conclusions

DESs were cost-effective in the SUS patients participating in the study, compared with BMSs. There was no difference in mortality or other major adverse events between DESs and BMSs. Patients who received a DES had a significantly lower rate of ISR compared with those who received a BMS.

Study Limitations

Due to the random selection of patients with single-vessel coronary artery disease without previous angioplasty or history of CABG, less complex cases were probably selected, with a lower probability of developing restenosis, which may have influenced the difference in effectiveness between the groups. In addition, due to the small sample size, the number of adverse events was low, and the use of BMSs was the only independent predictor of restenosis, but with a wide confidence interval.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by João Addison Pessoa, from Universidade Estadual do Rio de Janeiro.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.