Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC JTnMbRYDtLjDrLKbP3RH8th S0066-782X2020000800031 abc.20190218 10.36660/abc.20190218 Artigo Original Características Clínicas da Hipertensão Arterial Resistente vs. Refratária em uma População de Hipertensos Afrodescendentes 0000-0003-3745-0753 Macedo Cristiano 1 Aras Roque Junior 1 Macedo Isabella Sales de 2 Hospital Universitário Professor Edgard Santos Salvador BA Brasil Hospital Universitário Professor Edgard Santos – Cardiologia, Salvador- BA - Brasil Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo - Faculdade de Medicina,São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Cristiano Macedo • Hospital Universitário Professor Edgard Santos – Cardiologia - Rua Augusto Viana, s/n. CEP 40110-040, Salvador, BA – Brasil E-mail: crbm@terra.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Macedo C, Aras Junior R; Acquisition of data: Macedo C, Macedo IS; Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Macedo C, Aras Junior R, Macedo IS; Análise estatística e Redação do manuscrito: Macedo C.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 07 08 2020 07 2020 115 1 31 39 04 04 2019 17 06 2019 17 07 2019 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamentos

Afrodescendentes têm sido associados a uma maior gravidade da hipertensão arterial e maior incidência de complicações cardiovasculares. Características na apresentação da hipertensão resistente (HR) ou hipertensão refratária (HRf), especificamente nessa etnia, não têm sido devidamente estudadas.

 Objetivos

O estudo compara características clínicas e epidemiológicas e prevalência de eventos cardiovasculares em afrodescendentes com diagnóstico de HR ou de HRf. Métodos: Estudo transversal realizado em ambulatório de referência para pacientes com Hipertensão Grave. O nível de significância foi de 5%.

 Resultados

Avaliados 146 pacientes consecutivos, dos quais 68,7% eram do sexo feminino. A média de idade foi de 61,8 anos, sendo 88,4% afrodescendentes (pardos ou negros). 51% apresentavam HRf. Houve alta prevalência de fatores de risco cardiovascular: 34,2% tinham diabetes, 69,4% dislipidemia, 36,1% obesidade e 38,3% história de tabagismo. Função renal reduzida foi observada em 34,2%. Eventos cardiovasculares prévios ocorreram em 21,8% para infarto do miocárdio e em 19,9% para acidente vascular cerebral. O escore de risco de Framingham foi moderado/alto em 61%. Os pacientes com HRf eram mais jovens (média de idade de 59,38±11,69 anos versus 64,10±12,23 anos, p=0,02), tinham mais dislipidemia (83,8 versus 66,7%, p=0,021) e acidente vascular cerebral (30,4 versus 12,3%, p=0,011) quando comparados aos com HR. O uso de combinação de ACEi/BRA+CCB+Diurético, clortalidona e espironolactona também foi mais frequente em indivíduos com HRf.

 Conclusão

Afrodescendentes com HR apresentaram alto risco cardiovascular, alta prevalência de HRf, maior frequência de dislipidemia e de acidente vascular cerebral, compatível com alta incidência de lesão a órgãos-alvo. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(1):31-39)

 Hipertensão/complicações Grupo com Ancestrais do Continente Africano/genética Estudo Comparativo Epidemiologia Infarto do Miocárdio Acidente Vascular Cerebral Introdução

A alta proporção de indivíduos com hipertensão arterial sistêmica (HAS) que não atingem as metas terapêuticas adequadas tem impacto direto sobre a morbidade, a mortalidade, a incapacidade e os custos com saúde.1 - 3 Mesmo com o uso adequado de anti-hipertensivos, um número significativo de pacientes permanece com pressão arterial (PA) elevada, condição caracterizada como Hipertensão Resistente (HR) e definida como a persistência da PA elevada apesar do uso de três drogas anti-hipertensivas de diferentes classes, ou quando o controle da PA ocorre apenas com o uso de quatro ou mais drogas, incluindo-se sempre um diurético tiazídico.2 - 5 Um subgrupo de pacientes com HR exibe uma apresentação fenotípica de aparente maior gravidade, na qual a PA não é controlada mesmo com o uso de cinco ou mais medicamentos, situação atualmente definida como Hipertensão Refratária (HRf).2 , 6 - 8 O uso de uma associação de Inibidor da Enzima Conversora da Angiotensina (IECA) ou Bloqueador do Receptor de Angiotensina (BRA), Bloqueador dos Canais de Cálcio (BCC) e diurético tiazídico tem sido recomendado como a base da terapia farmacológica da HR.2 , 3 , 5 , 9

A estimativa da real prevalência da HR é incerta, dificultada pela presença de fatores que determinam a pseudorresistência, como adesão inadequada à terapêutica e ao efeito do jaleco branco.9 - 12 Alguns estudos relatam uma proporção de 11 a 33% de hipertensos resistentes entre aqueles com HAS variando de acordo com as características da população e dos critérios de definição.9 , 13 , 14 A prevalência de HRf entre os pacientes com HR é ainda menos conhecida, estimada entre 3 e 31% em alguns estudos.6

Diferenças fisiopatológicas nos mecanismos envolvidos na resistência ao tratamento da hipertensão na HR e na HRf têm sido descritas.14 Alguns estudos apontam para um aparente pior prognóstico, maior prevalência de lesão a órgãos-alvo e risco aumentado de eventos cardiovasculares em pacientes com HR quando comparados a pacientes com hipertensão não resistente.6 , 15 , 16 Em indivíduos negros, a hipertensão tende a manifestar-se de forma mais grave, apresentando maior dificuldade de controle e maior probabilidade de complicações e lesão de órgãos-alvo.17 Há, no entanto, uma lacuna na literatura na avaliação da associação entre HR e indivíduos de ascendência africana,18 a qual pode ser atribuída a fatores genéticos, ambientais ou mesmo fatores locais.7 , 19 , 20

O presente estudo tem como objetivo, portanto, comparar características clínicas e epidemiológicas e prevalência de eventos cardiovasculares em afrodescendentes com diagnóstico de HR ou de HRf. Aprimorar o conhecimento dessas características nessa população específica, incluindo aspectos demográficos, sociais, étnicos, condições de acesso a serviços de saúde e distribuição de medicamentos, poderá contribuir para o planejamento de estratégias visando reduzir o impacto negativo dessa importante condição clínica na saúde desses indivíduos.

 Métodos

Trata-se de um estudo transversal, realizado em ambulatório de referência para Doença Cardiovascular Hipertensiva Grave em um Hospital Universitário da cidade de Salvador, Bahia. A população foi composta por pacientes adultos com diagnóstico de HR acompanhados regularmente no ambulatório entre novembro de 2012 e dezembro de 2015. A amostra foi por conveniência, sendo selecionados consecutivamente durante as visitas de rotina todos os pacientes que concordaram em participar do estudo, assinando um termo de consentimento livre e esclarecido. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética local, estando em conformidade com a resolução 466/12 da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS).

Foram considerados como tendo HR os pacientes com PA não controlada (pressão arterial sistólica – PAS≥140mmHg e/ou pressão arterial diastólica – PAD≥90mmHg), apesar do uso de três anti-hipertensivos com ações sinérgicas nas doses máximas recomendadas e toleradas, sendo um deles preferencialmente um diurético tiazídico, ou aqueles com PA controlada, utilizando 4 drogas anti-hipertensivas sinérgicas e em doses adequadas, incluindo também um diurético tiazídico.2 Pacientes com PAS≥140mmHg e/ou PAD≥90mmHg em uso de cinco ou mais classes de anti-hipertensivos foram considerados portadores de HRf.7

A medida da pressão arterial foi realizada durante a consulta médica de rotina, após cinco minutos de repouso, com as costas apoiadas em posição sentada, pernas não cruzadas e o braço apoiado ao nível do coração. Duas medidas foram realizadas, uma antes e outra após a entrevista, com intervalo mínimo de cinco minutos. A média das duas aferições foi utilizada como valor de referência para a PA do paciente. As aferições foram realizadas com um esfigmomanômetro oscilométrico automático Omron HEM 711 DLX, validado pela British Hypertension Society (BHS) e pela Association for Advancement of Medical Instrumentation (AAMI).21 , 22

Uma equipe treinada coletou, através de entrevista estruturada e revisão dos prontuários, informações sobre dados demográficos e clínicos, avaliação clínico-cardiológica, histórico de eventos cardiovasculares, medicamentos, exames laboratoriais e fatores relacionados ao estilo de vida. O risco cardiovascular (RCV) foi estimado pelo escore de risco de Framingham (ERF). A etnia foi autodeclarada de acordo com os padrões brasileiros de branco, preto ou pardo. A presença de eventos cardiovasculares prévios foi definida por história positiva de acidente vascular cerebral (AVC) ou infarto agudo do miocárdio (IAM) relatado pelo participante ou familiar e/ou quando presente no prontuário. A taxa de filtração glomerular (TFG) foi estimada pela equação de Cockcroft-Gault (GFRe-CG).23 Para os indivíduos com sobrepeso ou obesidade, utilizou-se o fator de correção sugerido por Saracino et al.,24 (GFRe-CGcorrected) A função renal foi considerada anormal quando TFG<60 ml/min. Para a classificação de sobrepeso e obesidade foi considerado o valor de índice de massa corporal (IMC) maior que 25 e 30kg/m2, respectivamente.

Como parte do protocolo de atendimento e seguimento, no mínimo uma Monitoração Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) é realizada para avaliar a possibilidade do efeito do avental branco como causa de possível pseudorresistência ao tratamento da HAS. Para avaliar a adesão à terapia, utilizou-se o questionário de Morisky (MMAS-8). O nível de adesão foi determinado pela pontuação resultante da soma de todos os acertos: alta adesão (8 pontos), média adesão (6 a <8 pontos) e baixa adesão (<6 pontos).25 , 26

Análise estatística

Para análise estatística, foram utilizados o software Microsoft Office Excel 2010 e o SPSS (versão 20.0). Foi realizada uma análise descritiva univariada das características da população investigada e uma análise bivariada (teste do χ2 de Pearson) para estimar a associação entre a variável dependente (HR ou HRf) e a variável independente principal (Presença de Aterosclerose, Hipertrofia Ventricular Esquerda e Eventos Cardiovasculares — IAM ou AVC). As variáveis contínuas estudas (PAS, PAD, tempo de diagnóstico de HAS e tempo de seguimento ambulatorial) apresentaram distribuição normal pelo teste de Kolmogorov-Smirnov e foram comparadas entre os grupos HR e HRf através do teste t de Student não pareado. As variáveis categóricas têm suas frequências representadas em percentuais e as variáveis contínuas são apresentadas em suas médias e desvio-padrão. O nível de significância admitido foi de 5%.

 Resultados

Foram avaliados 146 pacientes, dos quais 68,7% eram do sexo feminino e 88,4% eram de ascendência africana (pardos e negros), com média de idade de 61,8±12,1 anos. A média de tempo desde o diagnóstico de hipertensão foi de 21,2±12,5 anos (mediana=18 anos), e os pacientes eram acompanhados no ambulatório há uma média de 11,1±8,5 anos (mediana=10 anos). Houve alta prevalência de fatores de risco para doença cardiovascular: 34,2% dos indivíduos apresentou diabetes mellitus , 69,4% dislipidemia, 36,1% obesidade, 38,3% história de tabagismo e 61% risco moderado/alto risco para eventos cardiovasculares pelo ERF. História de IAM prévio foi encontrada em 21,8% dos participantes e acidente vascular cerebral em 19,9%. Anormalidade da função renal (TFG<60mL/min) foi identificada em 34,2%. A PAS foi considerada controlada em 29,5% e a PAD em 50,4% da população total estudada, com média de 152,1±28,0 e 88,0±7,6 mmHg, respectivamente, para PAS e PAD. Os participantes utilizaram uma média de 4,8±1,1 agentes anti-hipertensivos, sendo que 80,8% deles receberam prescrição da combinação recomendada de inibidores da ECA ou BRA + BCC + diurético tiazídico, independentemente da associação com outras drogas. Adesão boa ou moderada à terapia de acordo com o questionário MMAS-8 foi encontrada em 61% dos pacientes.

Após a avaliação dos participantes de acordo com a forma fenotípica de apresentação da HAS, 51% foram categorizados como HRf. A idade foi significativamente menor entre os pacientes com HRf quando comparados aos pacientes com HR (média de idade=59,4±11,7 anos versus 64,1±12,2 anos, respectivamente, p=0,02). A Tabela 1 mostra a distribuição dos pacientes de acordo com a classificação como HR ou HRf. Em nossa população, o grupo HRf apresentou maior proporção de indivíduos com idade até 60 anos, dislipidemia e história de AVC. Além disso, o grupo HRf apresentou médias mais altas de PA, e o tempo médio de diagnóstico de HAS tendeu a ser maior em pacientes com HRf; no entanto, isso não alcançou significância estatística ( Tabela 2 ).

– Características sociodemográficas e clínicas dos pacientes atendidos em um centro de referência, de acordo com a hipertensão resistente ou refratária
Características Hipertensão
HR HRf
N % % % Valor de p
Idade (anos)
Até 60 69 46,9 38,0 59,2
60 ou mais 75 51,0 62,0 40,8 0,012*
Sexo
Masculino 46 31,3 32,9 31,0
Feminino 100 68,7 67,1 69,0 0,724
Etnia
Brancos 12 8,2 12,9 4,3
Negros 60 40,8 41,4 41,4
Pardos 70 47,6 45,7 54,3 0,17†
IMC (kg/m 2 )
Não obeso 86 58,5 62,3 61,2
Obeso 53 36,1 37,7 38,8 0,898‡
Diabetes Mellitus
Não 86 58,9 56,9 69,0
Sim 50 34,2 43,1 31,0 0,144
Tabagismo
Não 87 59,6 58,2 63,9
Sim 54 37,0 41,8 36,1 0,869
Dislipidemia
Não 34 23,1 33,3 16,2
Sim 102 69,4 66,7 83,8 0,021
TFG<60mL/min
Não 79 54,1 65,5 65,6
Sim 41 34,2 34,5 34,4 0,275
Escore de Risco de Framingham
Baixo risco 45 30,8 31,3 33,8
Moderado/Alto risco 89 61,0 68,7 66,2 0,753§
Adesão à terapêutica (MMAS 8)
Baixa 44 30,1 33,8 32,4
Moderada/Alta 89 61.0 66,2 67,6 0,855//
IAM prévio
Não 104 71,2 78,5 77,9
Sim 29 19,9 21,5 22,1 0,942
AVC prévio
Não 105 71,9 87,7 12,3
Sim 29 19,9 69,6 30,4 0,011
Uso da tríade (BRA/IECA+BCC+Diurético)
Não 30 20,4 25,4 9,9
Sim 116 79,6 74,6 90,1 0,015

HR: hipertensão resistente; HRf: hipertensão refratária; IMC: índice de massa corporal; TFG: taxa de filtração glomerular; MMAS 8: questionário de Morisky; IAM: infarto agudo do miocárdio; AVC: acidente vascular cerebral; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BCC: bloqueador do canal de cálcio. *Valor de P para distribuição de 60 anos ou mais ou menores de 60 anos entre HR versus HRf; †Valor de p para distribuição da etnia entre HR versus HRf; ‡Valor de P para distribuição de obesos (IMC≥30) e não obesos (IMC<30) entre HR versus HRf; §Valor de p para distribuição de baixo risco e moderado/alto risco pelo Escore de Risco de Framingham entre HR versus HRf; //Valor de p para distribuição de baixa adesão e moderada/alta adesão pelo escore de Morisky entre HR versus HRf.

– Pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, tempo de diagnóstico e tempo de seguimento dos pacientes atendidos em um centro de referência, de acordo com a hipertensão resistente ou refratária
Características Hipertensão
HR HRf Valor de p
Média (DP) Média (DP)
PAS (mmHg) 145,8 (24,8) 158,7 (29,6) 0,008
PAD (mmHg) 84,3 (14,1) 92,0 (20,0) 0,012
Tempo desde o diagnóstico de HAS (anos) 19,2 (11,9) 23,12 (13,0) 0,078
Tempo de acompanhamento (anos) 10,7 (6,1) 11,38 (10,3) 0,665

PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; HR: hipertensão resistente; HRf: hipertensão refratária; HAS: hipertensão arterial sistêmica; DP: desvio padrão.

Em relação ao uso de anti-hipertensivos, houve maior proporção de uso de BRA e, portanto, menor proporção de uso de IECA. Houve também uma maior frequência de uso de BCC e betabloqueadores em indivíduos com HRf, quando comparados à HR ( Figura 1 ). A Figura 2 mostra que o uso da combinação de ACEi/BRA+BCC+diurético tiazídico foi significativamente maior em pacientes com HRf. A espironolactona foi utilizada por 49,3% dos participantes. Entre os pacientes que utilizaram um diurético tiazídico, 34,5% dos pacientes usaram clortalidona como opção. A Figura 3 mostra que o uso de clortalidona e espironolactona também foi significativamente maior entre indivíduos com HRf.

– <italic>Proporção do uso de medicação anti-hipertensiva, de acordo com hipertensão resistente ou refratária. IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; BCC: bloqueador do canal de cálcio; B-Bloq: betabloqueador; HR: hipertensão resistente; HRf: hipertensão refratária.</italic>

– <italic>Proporção de uso concomitante de drogas anti-hipertensivas (tríade Inibidor da Conversão da Angiotensina ou Bloqueador do Receptor da Angiotensina + Bloqueador do Canal de Cálcio + Diurético), de acordo com hipertensão resistente ou refratária. HR: hipertensão resistente; HRf: hipertensão refratária; P=0,015; para diferença de distribuição do uso da tríade de anti-hipertensivos (IECA ou BRA+BCC+Diurético tiazídico) entre HR versus HRf.</italic>

<italic>Proporção de uso concomitante de clortalidona e espironolactona, de acordo com hipertensão resistente ou refratária. HR: hipertensão resistente; HRf: hipertensão refratária; P < 0,001; para diferença de frequência do uso de clortalidona entre HR versus HRf; P < 0,001; para diferença de frequência do uso de espironolactona entre HR versus HRf.</italic>

Discussão

O grupo de indivíduos predominantemente de ascendência africana com HR é uma população com alto RCV, o que é mostrado por uma alta proporção de participantes (51%) categorizados como HRf, uma apresentação fenotípica associada a uma maior gravidade de HAS de acordo com estudos prévios.7 , 8 , 16 , 27 A prevalência de HRf foi estimada em um número limitado de estudos, variando de cerca de 3% em uma população geral de indivíduos com HAS a até 31%, em indivíduos com HR verdadeira com acompanhamento em uma clínica especializada.7 , 8 , 16 Esses estudos, no entanto, não usaram uma definição padrão de HRf. Sabe-se que a predominância de etnias negras e pardas está relacionada à gravidade da hipertensão e provavelmente contribuiu para a alta prevalência de HRf em nossa amostra.

A etnia negra tem sido frequentemente associada à HR. Cushman et al.,28 relataram uma associação entre etnia afro-americana e resistência ao tratamento anti-hipertensivo, ao avaliar dados do estudo ALLHAT.28 Essa associação também foi descrita no estudo brasileiro ELSA, onde a etnia negra foi associada à HR em uma população em tratamento para HAS.18 Por sua vez, com base nos dados da coorte do estudo REGARDS, onde a etnia afro-americana foi o principal preditor de HR, Calhoun et al.,7 relataram que, em comparação à HR, as razões de prevalência para HRf foram significativamente maiores em negros (RP=3,00; IC 95%=1,68-5,37).7 Esses dados apoiam nossos achados de uma alta prevalência de HRf em uma população com a maioria dos indivíduos de ascendência africana. A predominância de pardos e negros em nossa amostra pode ser atribuída ao fato de se tratar de um ambulatório público, atendendo à população de baixa renda, que em nossa região é composta por uma maioria de etnias pardas e negras.

A prevalência de obesidade (36,1%), história de tabagismo (37%), diabetes mellitus (34,2%) e dislipidemia (69,4%) reflete uma população de alto RCV, como seria de se esperar em indivíduos com HR. Esse alto RCV em nossa população também é demonstrado pela avaliação do ERF, onde 61% dos indivíduos foram categorizados como risco moderado/alto. Esses achados são consistentes com outros estudos que demonstraram associação de HR com sexo feminino, idade avançada e obesidade18 , 29 Calhoun et al.,7 relataram um ERF médio de 17,5% em pacientes com HRf e 11,7% em pacientes com HR, com risco de eventos coronarianos e acidente vascular cerebral em 10 anos de 20,8% em HRf e 16,2% em indivíduos com HR, respectivamente.7

Também contribuindo para o aumento do RCV na população de nosso estudo, houve uma alta prevalência de função renal anormal, demonstrada por uma TFG estimada de <60ml/min em 34,2% dos indivíduos e uma alta proporção de eventos cardiovasculares prévios (IAM e AVC). Isso sugere que a presença de lesão em órgãos-alvo deve ser frequente nesses pacientes. Muntner et al.,30 comparando participantes do estudo ALLHAT com e sem HR, também observaram alto risco de doença coronariana (RR=1,44; IC95%=1,18-1,76), AVC (RR=1,57; IC95%=1,18-2,08) e doença renal em estágio terminal (RR=1,95; IC95%=1,11-3,41) naqueles com HR.30

Em nosso estudo, à semelhança de outras publicações,7 , 8 houve uma prevalência significativamente maior de AVC prévio em pacientes com HRf, que tiveram PA médias significativamente maiores e uma maior frequência de dislipidemia. A frequência de outros fatores de risco, bem como ERF e adesão terapêutica por MMAS-8 foram semelhantes nos dois subgrupos. Esses dados sugerem que a persistência da PA elevada, provavelmente mais do que os demais fatores de RCV, parece ter um papel fundamental nesse desfecho desfavorável nos portadores de HRf. A hiperatividade simpática, mecanismo proposto para a persistência da PA não controlada em pacientes com HRf,14 poderia estar associada a uma maior incidência de AVC nesses indivíduos. A dislipidemia e sua associação íntima com a aterosclerose também podem contribuir negativamente para o prognóstico de pacientes com HRf e precisam ser melhor avaliadas em outros estudos.

Apesar da alta média de idade, observou-se uma proporção significativamente menor de indivíduos com mais de 60 anos entre os pacientes com HRf, apesar da tendência de maior tempo de diagnóstico de HAS dentre estes. Achados semelhantes foram descritos em outros estudos.14 , 15 , 27 Esses dados provavelmente estão associados aos possíveis mecanismos imbricados na fisiopatologia da HRf, atribuindo a esse grupo de indivíduos características que implicam no desenvolvimento mais precoce e maior gravidade da HAS.

Em relação ao predomínio do sexo feminino, baseado no estudo ALLHAT, Cushman et al.28 encontraram maior dificuldade no controle da HAS em mulheres negras.28 Em um estudo populacional realizado na Suécia, Holmqvist et al.,31 também relataram que as mulheres tinham uma maior prevalência de HR, exceto quando avaliaram especificamente o subgrupo com HR controlada.31 O presente achado de maior proporção de mulheres em nossa amostra de indivíduos com HR deve ser interpretado com cautela, pois pode ser superestimada pelos aspectos culturais brasileiros, uma vez que as mulheres tendem a buscar mais os cuidados com a saúde.18 No entanto, esse fato pode identificar um problema que mereça maior atenção, a fim de incentivar uma melhor avaliação clínica e da terapia anti-hipertensiva utilizada nestes indivíduos. Em contraste, alguns autores relataram uma maior prevalência de HR entre os homens.32

Em relação à terapia, observou-se um grande uso das várias classes de anti-hipertensivos disponíveis e uma grande proporção de participantes utilizou a combinação de IECA ou BRA, BCC e diurético tiazídico, conforme recomendado na literatura.2 , 9 Essa combinação foi prescrita com maior frequência em pacientes com HRf, provavelmente devido à maior dificuldade em obter o controle da PA nesses pacientes. As prescrições de espironolactona como o quarto fármaco a ser introduzido na terapia anti-hipertensiva bem como a opção da clortalidona como o diurético tiazídico de escolha, devido à sua ação mais prolongada, também têm sido recomendadas na literatura.2 , 3 , 33 , 34 Alguns autores até sugerem que o uso dessas drogas deva participar dos critérios de definição para HRf.27 Em nosso estudo, aproximadamente um terço dos pacientes estava recebendo clortalidona, enquanto quase metade usavam espironolactona. Ambos foram usados significativamente com maior frequência em pacientes com HRf (47,9% dos pacientes com HRf usavam clortalidona e 77,5% espironolactona, versus 11,5 e 22,5% dos HR, respectivamente), o que pode corroborar uma provável classificação adequada de HRf em uma boa parte dos pacientes. A relativamente baixa preferência pela clortalidona como diurético tiazídico pode ser justificada pelo fato de ser um serviço público e a droga não participar da lista governamental de distribuição gratuita de anti-hipertensivos, enquanto a hidroclorotiazida é distribuída gratuitamente. Também é possível que alguns dos participantes não estejam em uso de espironolactona devido a efeitos adversos e/ou contraindicações para esse medicamento. Entretanto, a frequência de uso de clortalidona e espironolactona em nosso trabalho foi, de certa forma, semelhante à de outros estudos.7 , 8 , 14 , 16 No entanto, há uma clara necessidade de estimular o uso mais frequente desses medicamentos, que, de acordo com as evidências atuais, seriam mais adequados para o tratamento da HR.

Por sua característica transversal, nosso estudo tem algumas limitações, uma vez que não é possível estabelecer uma relação de causalidade e temporalidade entre algumas associações encontradas, por exemplo, uma maior prevalência de AVC entre aqueles com HRf. Os dados aqui apresentados, no entanto, têm valor em levantar hipóteses a serem comprovadas em estudos longitudinais com maior poder estatístico. Essa amostra de conveniência é derivada de uma população atendida em um ambulatório de referência para pacientes hipertensos graves, com alto RCV, e pode ter superestimado as prevalências e associações descritas. Outro aspecto importante refere-se ao fato de que alguns pacientes com pseudorresistência podem ter sido incluídos, o que também poderia superestimar as prevalências encontradas. No entanto, esses pacientes são acompanhados em um ambulatório específico, a maioria por um longo período (média acima de 10 anos) e com tempo médio de diagnóstico de hipertensão por mais de 20 anos. Eles passam por reavaliações frequentes, incluindo a MAPA35 e o escore de Morisky,25 para avaliar o efeito do avental branco e a adesão à terapia, respectivamente. Isso poderia minimizar a ocorrência de indivíduos com pseudorresistência nessa amostra. Alguns outros importantes estudos, contudo, têm avaliado pacientes com resistência ao tratamento da HAS, definindo-os como hipertensos resistentes ou refratários aparentes e encontrado associações relevantes.10 , 36 , 37 A classificação dos indivíduos quanto à cor da pele foi autorreferida, conforme recomendado em estudos em populações brasileiras que envolvem essa variável,38 poderia levar a vieses, devido à grande miscigenação étnica da população brasileira. Contudo, o perfil étnico da amostra estudada é condizente com o da população local e com o da que historicamente frequenta a unidade de saúde onde foi realizado o estudo. A estratificação dos indivíduos como resistentes ou refratários levou em consideração o controle da PA e o número de medicamentos prescritos, desconsiderando se estavam ou não utilizando clortalidona e espironolactona, o que pode, segundo alguns autores, ter superestimado a prevalência de HRf.

 Conclusões

Indivíduos com HR acompanhados nesse ambulatório de referência para tratamento de casos graves de HAS eram em sua maioria afrodescendentes, com alta prevalência de fatores de risco para doenças cardiovasculares e, consequentemente, alto risco cardiovascular segundo o ERF. Encontramos uma alta proporção de indivíduos com a forma mais grave de apresentação fenotípica de resistência ao tratamento da hipertensão, definida como HRf, que apresentou maior frequência de dislipidemia e história de AVC compatível com uma frequência possivelmente maior de dano a órgãos-alvo. Outros estudos mais abrangentes devem ser realizados para melhorar o conhecimento sobre as características dessa população de alto risco, contribuindo para a definição de estratégias adequadas de prevenção e tratamento.

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Cristiano Macedo pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Ana Nery sob o número de protocolo 138.371. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Clinical Characteristics of Resistant vs. Refractory Hypertension in a Population of Hypertensive Afrodescendants 0000-0003-3745-0753 Macedo Cristiano 1 Aras Roque Junior 1 Macedo Isabella Sales de 2 Brazil Hospital Universitário Professor Edgard Santos – Cardiologia, Salvador- BA - Brazil Brazil Universidade de São Paulo - Faculdade de Medicina, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Cristiano Macedo • Hospital Universitário Professor Edgard Santos – Cardiologia - Rua Augusto Viana, s/n. Postal Code 40110-040, Salvador, BA – Brazil E-mail: crbm@terra.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Macedo C, Aras Junior R; Acquisition of data: Macedo C, Macedo IS; Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Macedo C, Aras Junior R, Macedo IS; Statistical analysis and writing of the manuscript: Macedo C.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Afrodescendants have been associated with a greater severity of arterial hypertension and a higher incidence of cardiovascular complications. Characteristics in the presentation of resistant hypertension (RH) or refractory hypertension (RfH), specifically in this ethnic group, have not been properly studied.

 Objectives

The study compares clinical and epidemiological characteristics and prevalence of cardiovascular events in people of African descent diagnosed with RH or RfH.

 Methods

Cross-sectional study carried out in a referral clinic for patients with severe hypertension. The level of significance was 5%.

 Results

146 consecutive patients were evaluated, of which 68.7% were female. The average age was 61.8 years, with 88.4% of Afrodescendants (mixed race or black). 51% had RfH. There was a high prevalence of cardiovascular risk factors: 34.2% of subjects had diabetes, 69.4% dyslipidemia, 36.1% obesity, and 38.3% history of smoking. Reduced renal function was seen in 34.2%. Previous cardiovascular events occurred in 21.8% for myocardial infarction and in 19.9% for stroke. The Framingham’s risk score was moderate/high at 61%. RfH patients were younger (mean age 59.38±11.69 years versus 64.10±12.23 years, p=0.02), had more dyslipidemia (83.8 versus 66.7%, p=0.021), and stroke (30.4 versus 12.3%, p=0.011) when compared to those with RH. The use of a combination of ACEi/ARB+CCB+Diuretic, chlortalidone and spironolactone was also more frequent in individuals with RfH.

 Conclusion

Africandescendant people with RH had a high cardiovascular risk, a high prevalence of RfH, a higher frequency of dyslipidemia and stroke, compatible with a high incidence of injury to target organs. (Arq Bras Cardiol.2020; 115(1):31-39)

 Hypertension/complications African Continental Ancestry Grup/genetic Comparative Stuy Epidemiology Myocardial Infarction Stroke Introduction

The high proportion of individuals with systemic arterial hypertension (SAH) who do not reach the appropriate therapeutic goals has a direct impact on morbidity, mortality, disability and health costs.1 - 3 Even with the proper use of antihypertensive drugs, a significant number of patients remain with high blood pressure (BP), a condition characterized as Resistant Hypertension (HR) and defined as the persistence of high BP despite the use of three antihypertensive drugs of different classes, or when BP control occurs only with the use of four or more drugs, always including a thiazide diuretic.2 - 5 A subgroup of patients with HR exhibits a phenotypic presentation of apparently greater severity, in which BP is not controlled even with the use of five or more drugs, a situation currently defined as Refractory Hypertension (RfH).2 , 6 - 8 The use of an association of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor (ACEI) or Angiotensin Receptor Blocker (BRA), Calcium Channel Blocker (BCC) and thiazide diuretic has been recommended as the basis of HR pharmacological therapy.2 , 3 , 5 , 9

The estimate of the real prevalence of RH is uncertain, hampered by the presence of factors that determine pseudoresistance, such as inadequate adherence to therapy and the white coat effect.9 - 12 Some studies report a proportion of 11 to 33% of resistant hypertensive patients among those with SAH varying according to the characteristics of the population and the definition criteria.9 , 13 , 14 The prevalence of RfH among patients with RH is even less known, estimated between 3 and 31% in some studies.6

Pathophysiological differences in the mechanisms involved in resistance to the treatment of hypertension in RH and RfH have been described.14 Some studies point to an apparent worse prognosis, higher prevalence of injury to target organs and increased risk of cardiovascular events in patients with RH when compared to patients with non-resistant hypertension.6 , 15 , 16 In black individuals, hypertension tends to manifest itself more severely, presenting greater difficulty in control and greater probability of complications and damage to target organs.17 There is, however, a gap in the literature in the evaluation of the association between RH and individuals of African descent,18 which can be attributed to genetic, environmental or even local factors.7 , 19 , 20

The present study aims, therefore, to compare clinical and epidemiological characteristics and prevalence of cardiovascular events in people of African descent diagnosed with RH or RfH. Improving the knowledge of these characteristics in this specific population, including demographic, social, ethnic aspects, conditions of access to health services and distribution of medicines, may contribute to the planning of strategies aimed at reducing the negative impact of this important clinical condition on the health of these individuals.

 Methods

This is a cross-sectional study, carried out in a reference outpatient clinic for Severe Hypertensive Cardiovascular Disease at a University Hospital in the city of Salvador, Bahia. The population consisted of adult patients with a diagnosis of RH followed up regularly at the clinic between November 2012 and December 2015. The sample was made by convenience, being consecutively selected during routine visits all patients who agreed to participate in the study, signing an informed consent form. The study was approved by the local Ethics Committee, complying with resolution 466/12 of the National Supplementary Health Agency ( Agência Nacional de Saúde Suplementar – ANS).

Patients with uncontrolled BP (systolic blood pressure – SBP 140mmHg and/or diastolic blood pressure – DBP 90mmHg) were considered as having HR, despite the use of three antihypertensive drugs with synergistic actions at the maximum recommended and tolerated doses, being one of them preferably a thiazide diuretic, or those with controlled BP, using 4 synergistic antihypertensive drugs and in adequate doses, including also a thiazide diuretic.2 Patients with SBP≥140mmHg and/or DBP≥90mmHg using five or more classes of antihypertensive drugs were considered to have RfH.7

Blood pressure was measured during a routine medical consultation, after five minutes of rest, with the back supported in a sitting position, legs not crossed and the arm supported at heart level. Two measurements were taken, one before and one after the interview, with a minimum interval of five minutes. The average of the two measurements was used as a reference value for the patient’s BP. The measurements were performed with an Omron HEM 711 DLX automatic oscillometric sphygmomanometer, validated by the British Hypertension Society (BHS) and the Association for Advancement of Medical Instrumentation (AAMI).21 , 22

A trained team collected, through a structured interview and review of medical records, information on demographic and clinical data, clinical-cardiological evaluation, history of cardiovascular events, medications, laboratory tests and factors related to lifestyle. Cardiovascular risk (CVR) was estimated by the Framingham risk score (FRS). Ethnicity was self-declared according to Brazilian standards of white, black or brown. The presence of previous cardiovascular events was defined by a positive history of stroke (stroke) or acute myocardial infarction (AMI) reported by the participant or family member and/or when present in the medical record. The glomerular filtration rate (GFR) was estimated using the Cockcroft-Gault equation (GFRe-CG).23 For individuals with overweight or obesity, the correction factor suggested by Saracino et al. (GFRe-CGcorrected).24 Renal function was considered abnormal when GFR<60 ml/min. For the classification of overweight and obesity, the value of body mass index (BMI) greater than 25 and 30 kg/m2, respectively, was considered.

As part of the care and follow-up protocol, at least an Ambulatory Blood Pressure Monitoring (ABPM) is performed to assess the possibility of the white coat effect as a cause of possible pseudo-resistance to the treatment of SAH. The Morisky questionnaire (MMAS-8) was used to assess adherence to therapy. The level of adherence was determined by the score resulting from the sum of all correct answers: high adherence (8 points), average adherence (6 to <8 points) and low adherence (<6 points).25 , 26

Statistical analysis

For statistical analysis, Microsoft Office Excel 2010 software and SPSS (version 20.0) were used. A univariate descriptive analysis of the characteristics of the investigated population and a bivariate analysis (Pearson’s χ2test) were performed to estimate the association between the dependent variable (RH or RfH) and the main independent variable (Presence of Atherosclerosis, Left Ventricular Hypertrophy and Events Cardiovascular – AMI or stroke). The continuous variables studied (SBP, DBP, time of diagnosis of SAH and time of outpatient follow-up) showed normal distribution by the Kolmogorov-Smirnov test and were compared between the RH and RfH groups using the unpaired Student’s t -test. Categorical variables have their frequencies represented in percentages and continuous variables are presented in their means and standard deviation. The level of significance was set at 5%.

 Results

146 patients were evaluated, of which 68.7% were female and 88.4% were of African descent (mixed race and black), with a mean age of 61.8 ± 12.1 years. The mean time since the diagnosis of hypertension was 21.2 ± 12.5 years (median = 18 years), and patients had been followed at the clinic for an average of 11.1 ± 8.5 years (median = 10 years) ). There was a high prevalence of risk factors for cardiovascular disease: 34.2% of individuals had diabetes mellitus , 69.4% dyslipidemia, 36.1% obesity, 38.3% history of smoking and 61% moderate risk/high risk for events cardiovascular diseases by the FRS. History of previous AMI was found in 21.8% of participants and stroke in 19.9%. Abnormality of renal function (GFR<60mL/min) was identified in 34.2%. SBP was considered controlled in 29.5% and DBP in 50.4% of the total population studied, with an average of 152.1±28.0 and 88.0±7.6 mmHg, respectively, for SBP and DBP. Participants used an average of 4.8±1.1 antihypertensive agents, 80.8% of whom received a prescription for the recommended combination of ACE inhibitors or ARB + CCB + thiazide diuretic, regardless of the association with other drugs. Good or moderate adherence to therapy according to the MMAS-8 questionnaire was found in 61% of patients.

After evaluating the participants according to the phenotypic presentation of SAH, 51% were categorized as RfH. Age was significantly lower among patients with RfH when compared to patients with RH (mean age=59.4±11.7 years versus 64.1±12.2 years, respectively, p=0.02). Table 1 shows the distribution of patients according to the classification as RH or RfH. In our population, the RfH group had a higher proportion of individuals aged up to 60 years, dyslipidemia and a history of stroke. In addition, the RfH group had higher mean BP, and the mean time of diagnosis of SAH tended to be longer in patients with RfH; however, this did not reach statistical significance ( Table 2 ).

– Sociodemographic and clinical characteristics of patients seen at a referral center, according to resistant or refractory hypertension
Characteristics Hypertension
RH RfH
N % % % p-value
Age (years)
Up to 60 69 46.9 38.0 59.2
60 or more 75 51.0 62.0 40.8 0.012*
Gender
Male 46 31.3 32.9 31.0
Female 100 68.7 67.1 69.0 0.724
Ethnicity
White 12 8.2 12.9 4.3
Black 60 40.8 41.4 41.4
Brown 70 47.6 45.7 54.3 0.17†
BMI (kg/m 2 )
Not obese 86 58.5 62.3 61.2
Obese 53 36.1 37.7 38.8 0.898‡
Diabetes Mellitus
No 86 58.9 56.9 69.0
Yes 50 34.2 43.1 31.0 0.144
Smoking
No 87 59.6 58.2 63.9
Yes 54 37.0 41.8 36.1 0.869
Dyslipidemia
No 34 23.1 33.3 16.2
Yes 102 69.4 66.7 83.8 0.021
GFR<60mL/min
No 79 54.1 65.5 65.6
Yes 41 34.2 34.5 34.4 0.275
Framingham’s risk score
Low risk 45 30.8 31.3 33.8
Moderate/high risk 89 61.0 68.7 66.2 0.753§
Adherence to therapy (MMAS 8)
Low 44 30.1 33.8 32.4
Moderate/High 89 61.0 66.2 67.6 0.855//
Previous AMI
No 104 71.2 78.5 77.9
Yes 29 19.9 21.5 22.1 0.942
Previous stroke
No 105 71.9 87.7 12.3
Yes 29 19.9 69.6 30.4 0.011
Use of the triad (ARB/ACEi+CCB+Diuretic)
No 30 20.4 25.4 9.9
Yes 116 79.6 74.6 90.1 0.015

RH: resistant hypertension; RfH: refractory hypertension; BMI: body mass index; GFR: glomerular filtration rate; MMAS 8: morisky questionnaire; AMI: acute myocardial infarction; ARB: angiotensin receptor blocker; ACEi: angiotensin converting enzyme inhibitor; CCB: Calcium channel blocker.*P-value for distribution of subjects aged 60 years old or older or less than 60 years into RH versus RfH;†P-value for ethnicity distribution into RH versus RfH;‡P-value for the distribution of obese (BMI≥30) and non-obese (BMI<30) subjects into RH versus RfH;§P-value for low and moderate/high risk distribution using the Framingham’s Risk Score into RH versus RfH;//P-value for low and moderate/high adherence distribution by the Morisky score into RH versus RfH.

– Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, diagnosis time and follow-up time for patients seen at a referral center, according to resistant or refractory hypertension
Characteristics Hypertension
RH RfH p- value
Mean (SD) Mean (SD)
SBP (mmHg) 145.8 (24.8) 158.7 (29.6) 0.008
DBP (mmHg) 84.3 (14.1) 92.0 (20.0) 0.012
Time since SAH diagnosis (years) 19.2 (11.9) 23.12 (13.0) 0.078
Follow-up time (years) 10.7 (6.1) 11.38 (10.3) 0.665

SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; RH: resistant hypertension; RfH: refractory hypertension; SAH: systemic arterial hypertension; SD: standard deviation.

Regarding the use of antihypertensive drugs, there was a higher proportion of use of ARB and, therefore, a lower proportion of use of ACEi. There was also a higher frequency of use of CCB and beta-blockers in individuals with RfH, when compared to RH ( Figure 1 ). Figure 2 shows that the use of the ACEi/BRA+BCC+thiazide diuretic combination was significantly higher in patients with RfH. Spironolactone was used by 49.3% of the participants. Among patients who used a thiazide diuretic, 34.5% of patients used chlortalidone as an option. Figure 3 shows that the use of chlortalidone and spironolactone was also significantly higher among individuals with RfH.

– <italic>Proportion of use of antihypertensive medication, according to resistant or refractory hypertension. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; BRA: angiotensin receptor blocker; BCC: calcium channel blocker; B-Block: beta blocker; RH: resistant hypertension; HRf: refractory hypertension.</italic>

– <italic>Proportion of concomitant use of antihypertensive drugs (Angiotensin Conversion Inhibitor triad or Angiotensin Receptor Blocker + Calcium Channel Blocker + Diuretic), according to resistant or refractory hypertension. HR: resistant hypertension; HRf: refractory hypertension; P = 0.015; for difference in distribution of the use of the triad of antihypertensive drugs (ACEI or BRA + BCC + Thiazide diuretic) between HR versus HRf.</italic>

<italic>Proportion of concomitant use of chlortalidone and spironolactone, according to resistant or refractory hypertension. HR: resistant hypertension; HRf: refractory hypertension; P <0.001; for the difference in frequency of the use of chlortalidone between HR versus HRf; P <0.001; for difference in frequency of spironolactone use between HR versus HRf.</italic>

Discussion

The group of individuals predominantly of African descent with RH is a population with high CVR, which is shown by a high proportion of participants (51%) categorized as RfH, a phenotypic presentation associated with greater severity of SAH according to previous studies.7 , 8 , 16 , 27 The prevalence of RfH has been estimated in a limited number of studies, ranging from about 3% in a general population of individuals with SAH to up to 31%, in individuals with true RH with follow-up in a specialized clinic.7 , 8 , 16 These studies, however, did not use a standard definition of RfH. It is known that the predominance of black and brown ethnicities is related to the severity of hypertension and probably contributed to the high prevalence of RfH in our sample.

Black ethnicity has often been associated with RH. Cushman et al.28 reported an association between African American ethnicity and resistance to antihypertensive treatment, when evaluating data from the ALLHAT study.28 This association was also described in the Brazilian study ELSA, where black ethnicity was associated with RH in a population undergoing treatment for SAH.18 In turn, based on data from the REGARDS study cohort, where African-American ethnicity was the main predictor of RH, Calhoun et al.7 reported that, compared to RH, the prevalence ratios for RfH were significantly higher in blacks (PR=3.00; 95% CI=1.68-5.37).7 These data support our findings of a high prevalence of RfH in a population with the majority of individuals of African descent. The predominance of browns and blacks in our sample can be attributed to the fact that it is a public outpatient clinic, serving the low-income population, which in our region is composed of a majority of mixed and black ethnicities.

The prevalence of obesity (36.1%), history of smoking (37%), diabetes mellitus (34.2%), and dyslipidemia (69.4%) reflects a population with a high CVR, as would be expected in individuals with RH. This high CVR in our population is also demonstrated by the evaluation of the FRS, where 61% of individuals were categorized as at moderate/high risk. These findings are consistent with other studies that demonstrated an association of RH with female gender, advanced age, and obesity.18 , 29 Calhoun et al.7 reported an average FRS of 17.5% in patients with RfH and 11.7% in patients with RH, with risk of coronary events and stroke in 10 years of 20.8% in RfH and 16.2% in individuals with RH, respectively.7

Also contributing to the increase in CVR in the population of our study, there was a high prevalence of abnormal renal function, demonstrated by an estimated GFR of <60ml/min in 34.2% of the individuals and a high proportion of previous cardiovascular events (AMI and stroke). This suggests that the presence of target organ damage should be frequent in these patients. Muntner et al.,30 by comparing ALLHAT study participants with and without RH, also observed a high risk of coronary disease (RR=1.44; 95% CI=1.18-1.76), stroke (RR=1.57; 95% CI= 1.18-2.08), and end-stage kidney disease (RR=1.95; 95% CI=1.11-3.41) in those with RH.30

In our study, like other publications,7 , 8 there was a significantly higher prevalence of previous stroke in patients with RfH, who had significantly higher mean BP and a higher frequency of dyslipidemia. The frequency of other risk factors, as well as FRS and therapeutic adherence by MMAS-8 were similar in the two subgroups. These data suggest that the persistence of high BP, probably more than the other factors of CVR, seems to have a fundamental role in this unfavorable outcome in patients with RfH. Sympathetic hyperactivity, a mechanism proposed for the persistence of uncontrolled BP in patients with RfH,14 could be associated with a higher incidence of stroke in these individuals. Dyslipidemia and its intimate association with atherosclerosis can also contribute negatively to the prognosis of patients with HRf and need to be better evaluated in other studies.

Despite the high average age, a significantly lower proportion of individuals over 60 years of age was observed among patients with RfH, despite the trend for longer time of SAH diagnosis among them. Similar findings have been described in other studies.14 , 15 , 27 These data are probably associated with the possible mechanisms involved in the pathophysiology of RfH, attributing to this group of individuals characteristics that imply in the earlier development and greater severity of SAH.

Regarding the predominance of females, based on the ALLHAT study, Cushman et al.28 found greater difficulty in controlling SAH in black women.28 In a population study carried out in Sweden, Holmqvist et al.31 also reported that women had a higher prevalence of RH, except when they specifically assessed the subgroup with controlled RH.31 The present finding of a higher proportion of women in our sample of individuals with HR should be interpreted with caution, as it can be overestimated by Brazilian cultural aspects, since women tend to seek more health care.18 However, this fact can identify a problem that deserves more attention, in order to encourage a better clinical evaluation and the antihypertensive therapy used in these individuals. In contrast, some authors reported a higher prevalence of RH among men.32

Regarding therapy, there was a wide use of the various classes of antihypertensive drugs available and a large proportion of participants used the combination of ACEi or ARB, CCB and thiazide diuretic, as recommended in the literature.2 , 9 This combination was prescribed more frequently in patients with RfH, probably due to the greater difficulty in obtaining BP control in these patients. The prescriptions of spironolactone as the fourth drug to be introduced in antihypertensive therapy as well as the option of chlortalidone as the thiazide diuretic of choice, due to its longer duration, have also been recommended in the literature.2 , 3 , 33 , 34 Some authors even suggest that the use of these drugs should participate in the definition criteria for RfH.27 In our study, approximately one third of patients were receiving chlortalidone, while almost half were using spironolactone. Both were used significantly more frequently in patients with RfH (47.9% of patients with RfH used chlortalidone and 77.5% spironolactone, versus 11.5 and 22.5% of those with RH, respectively), which may corroborate a probable adequate RfH classification in a good number of patients. The relatively low preference for chlortalidone as a thiazide diuretic can be justified by the fact that it is a public service and the drug does not participate in the government list of free distribution of antihypertensive drugs, while hydrochlorothiazide is distributed free of charge. It is also possible that some of the participants are not using spironolactone due to adverse effects and/or contraindications for this medication. However, the frequency of use of chlortalidone and spironolactone in our work was somewhat similar to that of other studies.7 , 8 , 14 , 16 However, there is a clear need to encourage more frequent use of these drugs, which, according to current evidence, would be more suitable for the treatment of RH.

Due to its transversal characteristic, our study has some limitations, since it is not possible to establish a causality and temporality relationship between some associations found, for example, a higher prevalence of stroke among those with RfH. The data presented here, however, have value in raising hypotheses to be proven in longitudinal studies with greater statistical power. This convenience sample is derived from a population seen at a referral clinic for severe hypertensive patients, with high CVR, and may have overestimated the prevalences and associations described. Another important aspect refers to the fact that some patients with pseudoresistance may have been included, which could also overestimate the prevalences found. However, these patients are followed up in a specific outpatient clinic, most of them for a long period (over 10 years, on average) and with an average time of diagnosis of hypertension for more than 20 years. They undergo frequent reassessments, including ABPM35 and the Morisky score,25 to assess the white coat effect and adherence to therapy, respectively. This could minimize the occurrence of individuals with pseudoresistance in this sample. Some other important studies, however, have evaluated patients with resistance to the treatment of SAH, defining them as resistant or apparent refractory hypertensive individuals and have found relevant associations.10 , 36 , 37 The classification of individuals according to skin color was self-reported, as recommended in studies in Brazilian populations that involve this variable,38 could lead to bias, due to the great ethnic mix of the Brazilian population. However, the ethnic profile of the sample studied is consistent with that of the local population and that of those who historically attend the health unit where the study was conducted. The stratification of individuals as resistant or refractory took into account the control of BP and the number of drugs prescribed, disregarding whether or not they were using chlortalidone and spironolactone, which, according to some authors, may have overestimated the prevalence of RfH.

 Conclusions

Individuals with RH followed up at this referral clinic for the treatment of severe cases of SAH were mostly of African descent, with a high prevalence of risk factors for cardiovascular diseases and, consequently, high cardiovascular risk according to the FRS. We found a high proportion of individuals with the most severe form of phenotypic resistance to the treatment of hypertension, defined as RfH, who had a higher frequency of dyslipidemia and a history of stroke compatible with a possibly higher frequency of damage to target organs. Further more comprehensive studies should be carried out to improve knowledge about the characteristics of this high-risk population, contributing to the definition of appropriate prevention and treatment strategies.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Cistiano Macedo, from Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Ana Nery under the protocol number 138.371. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.