Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 5ggBMwN8YTC5gZsLhNfPXhj S0066-782X2020000701061 abc.20200389 10.36660/abc.20200389 Ponto de Vista Controle do Intervalo QT para Prevenção de Torsades de Pointes Durante uso de Hidroxicloroquina e/ou Azitromicina em Pacientes com COVID 19 0000-0002-7881-0447 Wu Tan Chen 1 0000-0002-3679-5349 Sacilotto Luciana 1 Darrieux Francisco Carlos da Costa 1 0000-0003-3457-1605 Pisani Cristiano Faria 1 0000-0002-2329-7439 Melo Sissy Lara de 1 Hachul Denise Tessariol 1 0000-0001-7327-2275 Scanavacca Mauricio 1 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração – Arritmia, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Tan Chen Wu • Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração – Arritmia - Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil E-mail: tan_chen@bol.com.br , tanchen.cardio@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados: Wu TC; Redação do manuscrito: Wu TC, Sacilotto L, Darrieux FCC, Pisani CF, Hachul DT; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Wu TC, Sacilotto L, Darrieux FCC, Pisani CF, Melo SL, Hachul DT, Scanavacca M.

Potencial conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses pertinentes.

 03 07 2020 06 2020 114 6 1061 1066 27 04 2020 29 04 2020 29 04 2020 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Coronavirus/complicações COVID-19 Pandemia Torsades Pointes Taquicardia Ventricular Hidroxicloroquina/uso terapêutico Azitromicina/uso terapêutico Arritmias Introdução

Em dezembro de 2019, foram relatados os primeiros casos da doença causada pelo novo coronavírus (COVID-19), originários de Wuhan, China.1 Desde a declaração de pandemia em março de 2020 por Organização Mundial da Saúde (OMS), com disseminação intercontinental, vivenciamos intensa busca por um tratamento seguro e eficaz.

Estudos in vitro demonstraram algum efeito da cloroquina contra o novo coronavírus,3 intermediada pela glicosilação dos receptores celulares de SARS-CoV e pelo aumento do pH endossômico, bloqueando a invasão celular pelo vírus.4 Além dessa atividade antiviral, a cloroquina, tradicionalmente um imunomodulador, emergiu como promissora no tratamento da pneumonia que se instala em torno de uma semana após o início dos sintomas.5

A hidroxicloroquina (HCQ), derivada da cloroquina, tem efeitos terapêuticos semelhantes e menos efeitos adversos, sendo amplamente utilizada em doenças autoimunes. Os primeiros ensaios clínicos com a HCQ, no tratamento do COVID-19, reforçaram um aparente benefício e encorajaram a sua aprovação para estudos clínicos por órgãos regulatórios nacionais e internacionais.6 - 8

O macrolídeo azitromicina (AZ), ainda por mecanismo incerto, demonstrou ser efetivo quando iniciado precocemente em pacientes com infecções respiratórias graves.9 Embora estas medicações tenham um adequado perfil de segurança em diversas situações clínicas, ambos bloqueiam o canal de potássio hERG, podendo prolongar a repolarização ventricular e causar torsades de pointes (TdP);10 - 11

O subgrupo da população com maior risco de eventos potencialmente fatais são os pacientes com múltiplas comorbidades ou em cuidados intensivos, que estarão expostos a interações medicamentosas e/ou a distúrbios eletrolíticos, além dos portadores da síndrome do QT longo congênito, que podem necessitar do tratamento (1:2000 indivíduos).12 A avaliação do risco antes e o monitoramento do intervalo QTc durante são fundamentais para prevenção de eventos arrítmicos.

Giudicessi et al.,13 divulgaram uma diretriz institucional da Mayo Clinic , para a segurança dos pacientes em uso de HCQ e/ou AZ.13 O American College of Cardiology apresentou uma sugestão para controle do intervalo QT e prevenção de arritmias ventriculares em pacientes que participam do protocolo HQC/AZ para tratamento do COVID-19.14 0 Núcleo de Arritmias do Instituto do Coração formulou um protocolo institucional a fim de contribuir para o uso consciente dessas medicações durante o surto de infeção por COVID-19.

 Definição

O intervalo QT é a medida da duração do início do complexo QRS até o final da onda T e é modulado pela frequência cardíaca ( Figura 1 ). Quando prolongado, está associado a maior risco de ocorrência de arritmias ventriculares polimórficas e TdP ( Figura 2 ).15 A medida do intervalo QT deve ser corrigida pela frequência cardíaca (QTc) e, na população adulta, é considerada normal quando ≤ 440 ms em homens e ≤ 460 ms em mulheres.16

– <italic>Intervalo QT. Fonte: Acervo InCor HCFMUSP</italic>

– <italic>QT longo com torsades de pointes, Fonte: Acervo InCor HCFMUSP</italic>

Como Medir o Intervalo QTc

O intervalo QT pode ser medido pelo método de tangente ( Figura 3 ) ou visual (quando o final da onda T for de fácil definição), preferencialmente em derivações DII ou V5. 17

– <italic>Exemplos de determinação do intervalo QT pelo método de tangente. Fonte: Acervo InCor HCFMUSP,</italic>

A correção pela frequência cardíaca pode ser feita pela fórmula de Bazett, considerando-se o RR precedente ao intervalo QT medido (QTc= intervalo QT/raiz quadrada do intervalo RR). Essa fórmula está disponível em calculadoras de sites (QTc calculadora) ou em Apps (por exemplo: EP Mobile ou MedCalX).

 Monitoramento do intervalo QTc durante o tratamento com HCQ/AZ

Após avaliação do ECG inicial, os pacientes podem ser estratificados conforme o risco de desenvolver TdP, em menor risco (grupo verde), risco intermediário (grupo azul), risco intermediário a elevado (grupo laranja) e alto risco (grupo vermelho).

A monitorização após início do tratamento pode ser feita pelo ECG convencional de 12 derivações, ECG apenas com derivações periféricas, pela telemetria ou por outros dispositivos remotos, para nessa situação peculiar de pandemia, minimizar a exposição de profissionais de saúde e de equipamentos ao vírus. Sugerimos que a frequência de monitorização eletrocardiográfica e o método (ECG, telemetria ou dispositivos) sejam determinados pelo risco do paciente, baseado em um QTc inicial (admissional). A figura 4 esquematiza o modelo de controle proposto.

– <italic>Esquema sugerido de controle do tratamento HCQ e/ou AZ</italic>

Quanto à avaliação de risco inicial do paciente para o tratamento pela medida do QT basal em ECG de 12 derivações:

QTc 450 ms Liberado para uso
450ms < QTc ≤ 470 ms Cautela ou apenas uso em regime hospitalar
470ms < QTc < 500 ms Evitar ou somente uso hospitalar com telemetria
QTc 500 ms Evitar, considerando o risco/benefício

Em casos de dúvidas ou medições limítrofes para maior risco ao longo do tratamento, pode-se optar pelo uso isolado da HCQ ou da AZ ou também pelo uso escalonado da HCQ, seguido da AZ, sob monitorização. Sugere-se decisão compartilhada com a equipe de cardiologia ou arritmia do hospital.

 Quando repetir o ECG durante o tratamento hospitalar de acordo com o QTc prévio

QTc 450 ms No 2º dia
450 ms < QTc ≤ 470 ms No 2º dia
470 ms < QTc < 500 ms No 2º dia e no 4º dia
QTc 500 ms Em 4 a 8 horas após a primeira dose e diariamente

Intensificar o controle nas seguintes condições:

- Se houver fatores de risco associados ( Tabela 1 ).

– Fatores de risco para prolongamento de QT e TdP. (18)

Idade > 65 anos

Mulheres

Distúrbios eletrolíticos (hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia)

Uso concomitante de mais medicações que prolongam QT (crediblemeds.org)

Insuficiência coronariana aguda

Insuficiencia cardiaca crônica ou FEVE < 40%

Bradicardia, bloqueio de ramo

Cardiomiopatia hipertrófica

Síndrome do QT longo congênito ou outra susceptibilidade genética

Diabetes mellitus

Insuficiência renal crônica dialítica

Anorexia ou inanição

Hipoglicemia

Feocromocitoma

Pós-parada cardiorrespiratória recente

Pós-hemorragia subaracnóidea, acidente vascular cerebral ou traumatismo crânio encefálico (1º semana).

- Na presença de complicações cardiovasculares como miocardite e isquemia miocárdica.

Obs.: Sugestão de modelo para Lista de checagem pré-tratameto e controle apresentadas nas Figuras 5 e 6 .

– <italic>Lista de checagem PRÉ-tratamento. AF= antecedente familiar; SQTL = síndrome do QT longo congênito</italic>

Em vermelho: atenção às condições de risco; em laranja: moderado risco; em verde: baixo risco ou alvo desejável

– <italic>Lista de checagem CONTROLE:</italic>

* Condições clínicas e metabólicas durante a evolução clínica: injurias miocárdicas entre outras.

Sinais de alerta

- Aumento do QTc > 60 ms e/ou mais de 10% em relação ao ECG basal.

- QTc acima de 520 ms - avaliar suspensão do tratamento depois de serem suspensos outros fármacos (dispensáveis e com efeito sinérgico sobre o QTc) ou distúrbio eletrolítico.

- Necessidade de adicionar medicações que prolongam o intervalo QT, conforme evolução clínica do paciente.

- Presença de arritmia ventricular e/ou bradicardia associada -> escolher os fármacos que podem ser suspensos conforme o balanço risco vs . benefício. Nessas situações, há necessidade de manter o paciente sob telemetria contínua.

 Cuidados adicionais para prevenção de TdP Quanto ao controle de eletrólitos na admissão:

A dosagem de cálcio, potássio e magnésio, fundamentais na estabilidade da repolarização ventricular, deve ser realizada para todos os pacientes elegíveis para o tratamento com HCQ/AZ.

- Manter K+ > 4,0

- Manter Mg++ > 2,0

- Evitar hipocalcemia

Obs.: mesmo em pacientes com nível sanguíneo normal, recomenda-se manter suplementação empírica de magnésio via oral, exceto naqueles com insuficiência renal (ClCr < 30 ml/min).

 Quanto ao controle de eletrólitos na evolução:

A rotina de monitorização de eletrólitos deve ser realizada a critério clínico, sempre que houver necessidade de ajustes para manter os níveis ideais ou desejáveis durante o tratamento, principalmente nos pacientes com intervalo QTc inicial > 470 ms.

 Quanto ao uso de medicações concomitantes:

Deve-se evitar a prescrição de outros medicamentos, não essenciais, que prolonguem o intervalo QT. Inúmeras drogas, utilizadas habitualmente em pacientes internados, podem bloquear o canal hERG, prolongar o tempo de repolarização ventricular e facilitar a ocorrência de TdP.18 A supervisão de farmacêuticos é desejável sempre que possível, para garantir a segurança do paciente.

Na Tabela 2 elencamos as medicações de risco baixo (verde), risco possível (laranja) e alto risco (vermelho) de prolongamento do intervalo QT e ocorrência de TdP. Assim, sempre que possível, deve-se preferir as medicações adicionais de baixo risco, pois tanto a HCQ como a AZ já são listadas como de alto risco para ocorrência de TdP.

– Lista de medicações a serem evitadas (em vermelho e laranja)
Alto risco Moderado risco Baixo risco ou NC
Antiarrítmicos Amiodarona Sotalol Propafenona Lidocaína Propranolol Sulfato Mg Isoproterenol
Antipsicóticos Haloperidol Risperidona Benzodiazepínico
Clorpromazina Quetiapina
Levomepromazine Prometazina Olanzapina
Sedativos Propofol Dexmedetomidina Midazolam
Fentanil
Antieméticos e pró-cinéticos Ondansentrona Domperidona Bromoprida Cisaprida Cimetidina Granisetrona Metoclopramida Dimenidrato
Antibióticos Quinolonas Piperacilina-tazobactam Sulfametoxazole-trimetropim Teicoplamida Vancomicina
Antifúngicos Fluconazol Anfotericina Itraconazol Voriconazol
Inibidores de bomba de prótons Pantoprazol
Omeprazol Esomeprazol Lanzoprazol
Antialérgicos Prometazina Fexofenadina
Hidroxizina Difenidramina Loratadina
Pandemia Cloroquina Azitromicina Oseltamivir
Broncodilatadores Salbutamol Fenoterol Formoterol Terbutalina
Anticolinesterázicos Donepezila Galantamina
Antidepressivos Citalopram Escitalopram Fluoxetina Paroxetina Mirtazapina Tricíclicos Sertralina Venlafaxina
Outros Cilostazol Metadona Tramadol Loperamida Fenitoína
Cuidados especiais
Diuréticos Cuidados com espoliação de eletrólitos

NC – Não classificada, ou seja, sem evidência de prolongar o intervalo QT com base nos estudos publicados.

Alguns medicamentos podem aumentar o risco por outros mecanismos ou de maneira indireta, como no caso da hipocalemia induzida por diuréticos. A lista completa de interações medicamentosa deve ser checada diariamente pelo site crediblemeds.org.19

 Em caso de ocorrência de arritmia ventricular ou TdP (Tabela 3) 20,21:

- Lidocaína é o antiarrítmico de escolha:

- Sulfato de magnésio

- Isoprotenerol em TdP mediado por bradicardia

- Marcapasso provisório para pacientes bradicárdicos, com TdP recorrente. A frequência cardíaca inicial deve ser programada para 90 bpm e os ajustes feitos de acordo com a resposta clinica do paciente.

- Suspensão imediata do uso de todas as medicações com potencial para prolongamento do intervalo QT.

 Conclusão

O risco de arritmias fatais, facilitado pelo uso da HCQ e/ou AZ, em pacientes com infecção por COVID-19, ou em outras situações diárias fora da pandemia com medicações que tenham potencial para prolongamento do intervalo QT, pode ser minimizado com a aplicação de protocolos de conduta que auxiliem o profissional de saúde na decisão pela prescrição e manutenção do tratamento.

– Manejo Farmacológico da arritmia ventricular e/ou TdP

Lidocaína

Dose de ataque – 1,0 a 1,5mg/kg IV com doses repetidas em bolus de 0,5-0,75 mg/kg em bolus até 3 mg/kg.

Manutenção – 20 mcg/kg/min IV.

Sulfato de magnésio

2 a 4 g IV

Isoprotenerol

Dose de ataque: 1 a 2 mcg IV.

Manutenção; 0,15 mcg/min e titular até 0,3 mcg/min de acordo com a resposta ou necessidade clínica.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Fontes de financiamento

O presente estudo não contou com fontes de financiamento externas.

 Viewpoint QT Interval Control to Prevent Torsades de Pointes during Use of Hydroxychloroquine and/or Azithromycin in Patients with COVID-19 0000-0002-7881-0447 Wu Tan Chen 1 0000-0002-3679-5349 Sacilotto Luciana 1 Darrieux Francisco Carlos da Costa 1 0000-0003-3457-1605 Pisani Cristiano Faria 1 0000-0002-2329-7439 Melo Sissy Lara de 1 Hachul Denise Tessariol 1 0000-0001-7327-2275 Scanavacca Mauricio 1 Brazil Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração – Arritmia, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Tan Chen Wu • Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração – Arritmia - Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil E-mail: tan_chen@bol.com.br, tanchen.cardio@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research and Data acquisition: Wu TC; Writing of the manuscript: Wu TC, Sacilotto L, Darrieux FCC, Pisani CF, Hachul DT; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Wu TC, Sacilotto L, Darrieux FCC, Pisani CF, Melo SL, Hachul DT, Scanavacca M.

Potential Conflict of Interest

The authors report no conflict of interest concerning the materials and methods used in this study or the findings specified in this paper.

 Coronavirus/complications COVID-19, Pandemics Torsades Pointes Tachycardia,Ventricular Hydroxychloroquine/therapeutic, use Arrhythmias Introduction

In December 2019, the first cases of the novel coronavirus disease (COVID-19) were reported in Wuhan, China.1 Since the pandemic designation in March 2020 by the World Health Organization (WHO), with intercontinental spread of the disease, we are intensely seeking for a safe and effective treatment.2

In vitro studies have demonstrated some effect of chloroquine against the new coronavirus,3 mediated by the glycosylation of SARS-CoV cell receptors and by increased endosomal pH, blocking cell invasion by the virus.4 In addition to this antiviral activity, chloroquine, which is traditionally an immunomodulator, has shown to be promising for treatment of pneumonia that installs approximately one week after onset of symptoms.5

Hydroxychloroquine (HCQ), which is derived from chloroquine, has similar therapeutic effects, with fewer adverse effects, and it is widely used in autoimmune diseases. The first clinical trials with HCQ for treatment of COVID-19 reinforced an apparent benefit and encouraged its approval for clinical studies by national and international regulatory institutions.6 - 8

The macrolide azithromycin (AZ), due to a mechanism that is still unclear, has shown to be effective when initiated early in patients with severe respiratory infections.9 Although these medications have an adequate safety profile in diverse clinical situations, both of them block the hERG potassium channel, which can prolong ventricular repolarization and cause torsades de pointes (TdP).10 , 11

The subgroup of the population with the highest risk of potentially fatal events are patients with multiple comorbidities or patients in intensive care, who will be exposed to drug interactions and/or electrolyte disorders, in addition to patients with congenital long QT syndrome, who may need treatment (1:2000 individuals).12 Risk assessment before treatment and monitoring of the QTc interval during treatment are essential measures to preventing arrhythmic events.

Giudicessi et al.13 published an institutional guideline from the Mayo Clinic for safety of patients receiving HCQ and/or AZ.13 The American College of Cardiology suggested controlling the QT interval and preventing ventricular arrhythmias in patients participating in the HQC/AZ protocol for treating COVID-19.14 The Arrhythmia Center of the Heart Institute of the University of São Paulo formulated an institutional protocol in order to contribute to the conscious use of these medications during the COVID-19 outbreak.

 Definition

The QT interval is the measurement of the duration from the beginning of the QRS complex to the end of the T wave, which is modulated by heart rate ( Figure 1 ). When the interval is prolonged, it is associated with a greater risk of polymorphic ventricular arrhythmias and TdP ( Figure 2 ).15 Measurement of the QT interval should be corrected by heart rate (QTc); in the adult population, ≤ 440 ms is considered normal in men, and ≤ 460 ms is considered normal in women.16

– <italic>QT Interval Source: Collection, Heart Institute of the University of São Paulo (InCor HCFMUSP).</italic>

– <italic>Long QT with torsades de pointes. Source: Collection, Heart Institute of the University of São Paulo (InCor HCFMUSP).</italic>

How to Measure the QTc Interval

The QT interval can be measured either by the tangent method ( Figure 3 ) or visually (when the end of the T wave is easy to define), preferably in leads DII or V5.17

– <italic>Examples of measurement of QT interval by the tangent method. Source: Collection, Heart Institute of the University of São Paulo (InCor HCFMUSP).</italic>

Heart rate correction can be done using Bazett’s formula, considering the RR interval preceding the measured QT interval (QTc = QT interval / square root of the RR interval). This formula is available on website calculators (QTc calculator) or in applications (for example, EP Mobile or MedCalX).

 Monitoring the QTc interval during treatment with HCQ/AZ

After evaluation of initial ECG, patients may be stratified by risk of developing TdP in the following manner: lower risk (green group), intermediate risk (blue group), intermediate to high risk (orange group), and high risk (red group).

Monitoring after the start of treatment can be done by conventional 12-lead ECG, ECG with limb leads only, telemetry, or other remote devices in order to minimize the exposure of health professionals and equipment to the virus during this particular pandemic situation. We recommend that the frequency of electrocardiographic monitoring and the method (ECG, telemetry, or devices) be determined according to patients’ risks, based on an initial QTc (upon admission to the hospital). Figure 4 outlines the proposed control model.

– <italic>Suggested HCQ and / or AZ treatment control scheme.</italic>

Initial risk assessment for treatment according to baseline QT measurement on 12-lead ECG:

QTc ≤ 450 ms Approved for use
450ms < QTc ≤ 470 ms Use with caution or only in the hospital
470ms < QTc < 500 ms Avoid or only use in the hospital with telemetry
QTc ≥ 500 ms Avoid, considering risk/benefit

In cases where doubts exist or in borderline measurements regarding greater risk throughout the treatment, it is possible to opt for isolated use of HCQ or AZ, or also for staggered use of HCQ, followed by AZ, under monitoring. It is recommended that a shared decision be reached with the hospital’s cardiology or arrhythmia team.

 When to repeat ECG during treatment in the hospital, according to previous QTc

QTc ≤ 450 ms On day 2
450 ms < QTc ≤ 470 ms On day 2
470 ms < QTc < 500 ms On days 2 and 4
QTc ≥ 500 ms 4 to 8 hours after the first dose, then daily

Control should be intensified in the following conditions:

- If there are associated risk factors ( Table 1 ).

– Risk factors for prolonged QT and TdP. (18)

Age > 65 years

Women

Electrolyte disorders (hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia)

Concomitant use of other medications that prolong QT (crediblemeds.org)

Acute coronary failure

Chronic heart failure or LVEF < 40%

Bradycardia, branch block

Hypertrophic cardiomyopathy

Congenital long QT syndrome or other genetic susceptibility

Diabetes mellitus

Chronic renal failure on dialysis

Anorexia or starvation

Hypoglycemia

Pheochromocytoma

Recent post-cardiorespiratory arrest

Post-subarachnoid hemorrhage, stroke, or traumatic brain injury (week 1).

- In the presence of cardiovascular complications, such as myocarditis and myocardial ischemia.

N.B.: Figures 5 and 6 show suggested models for pre-treatment and control checklists.

– <italic>Pre-treatment Checklist: FH = family history; LQTS=long QT syndrome</italic>

Red: special attention to conditions of risk; orange: moderate risk; green: low risk or desirable target

– <italic>Control Checklist.</italic>

* Clinical and metabolic conditions during clinical evolution: myocardial injuries, among others.

Warning signs

- Increase in QTc by > 60 ms and/or by more than 10% with respect to baseline ECG.

- QTc above 520 ms: evaluate suspending treatment after other drugs (those that are dispensable and that have a synergistic effect on QTc) have been suspended, or electrolyte disturbance.

- Need to add medications that prolong the QT interval, according to the patient’s clinical evolution.

- Presence of ventricular arrhythmias and/or associated bradycardia -> Choose the drugs that can be suspended according to the risk-benefit ratio. In these situations, it is necessary to keep the patient on continuous telemetry.

 Additional care measures for preventing TdP Regarding electrolyte control upon hospital admission:

Measurements of calcium, potassium, and magnesium, which are essential for the stability of ventricular repolarization, should be carried out for all patients eligible for treatment with HCQ/AZ.

- Maintain K+> 4.0

- Maintain Mg++> 2.0

- Avoid hypocalcemia

N.B.: Even in patients with normal blood level, it is recommended to maintain empirical magnesium supplementation orally, except in those with renal failure (ClCr < 30 ml/min).

 Regarding electrolyte control during patient progression:

Electrolyte monitoring routine should be determined at clinical discretion, whenever adjustments are needed to maintain ideal or desirable levels during treatment, especially in patients with an initial QTc interval > 470ms.

 Regarding use of concomitant medications:

It is necessary to avoid prescribing other non-essential drugs that prolong the QT interval. Numerous drugs that are commonly used in hospitalized patients can block the hERG channel, prolong ventricular repolarization time, and facilitate the occurrence of TdP.18 It is important to supervise use of medication whenever possible in order to guarantee patient safety.

Table 2 provides lists of low risk (green), possible risk (orange), and high risk (red) medications with respect to prolongation of the QT interval and occurrence of TdP. Therefore, whenever possible, additional low-risk medications should be preferred, as both HCQ and AZ are already listed as high risk for the occurrence of TdP.

– List of medications to avoid (red and orange)
High risk Moderate risk Low risk or NC
Antiarrhythmic drugs Amiodarone Sotalol Propafenone Lidocaine Propranolol Magnesium sulfate Isoproterenol
Antipsychotic drugs Haloperidol Risperidone Benzodiazepine
Chlorpromazine Quetiapine
Levomepromazine Promethazine Olanzapine
Sedatives Propofol Dexmedetomidine Midazolam
Fentanyl
Antiemetic and prokinetic drugs Ondansentron Domperidone Bromopride Cisapride Cimetidine Granisetrone Metoclopramide Dimenhydrinate
Antibiotics Quinolones Piperacillin/tazobactam Sulfamethoxazole/ trimethoprim Teicoplanin Vancomycin
Antifungal drugs Fluconazol Anfotericina Itraconazol Voriconazol
Proton pump inhibitors Pantoprazol
Omeprazol Esomeprazol Lanzoprazol
Antiallergic drugs Promethazine Fexofenadine
Hydroxyzine Diphenhydramine Loratadine
Pandemic Chloroquine Azithromycin Oseltamivir
Bronchodilators Salbutamol Fenoterol Formoterol Terbutalina
Anticholinesterase drugs Donepezil Galantamine
Antidepressives Citalopram Escitalopram Fluoxetine Paroxetine Mirtazapine Tricyclics Sertraline Venlafaxine
Others Cilostazol Methadone Tramadol Loperamide Phenytoin
Special precautions
Diuretics Precaution with spoliation of electrolytes

NC – Not classified, i.e., absence of evidence of prolonged QT interval based on published studies.

Some medications can increase risk through other mechanisms or indirectly, as is the case of hypokalemia induced by diuretics. The complete list of drug interactions should be checked daily by the website crediblemeds.org.19

 In the event of ventricular arrhythmia or TdP (Table 3): 20,21

- Lidocaine is the antiarrhythmic drug of choice:

- Magnesium sulfate

- Isoprotenerol for TdP mediated by bradycardia

- Provisional pacemaker for bradycardic patients with recurrent TdP. Initial heart rate should be programmed to 90 bpm and adjustments should be made according to patient’s clinical response.

- Immediately suspend the use of all medications with potential to prolong the QT interval.

 Conclusion

The risk of fatal arrhythmias, increased with the use of HCQ and/or AZ, in patients with COVID-19, or in other daily situations, outside the pandemic, with medications that may potentially prolong the QT interval, can be minimized with the application of conduct protocols that help healthcare professionals decide on prescription and maintenance of treatment.

– Pharmacological management of ventricular arrhythmia and/or TdP

Lidocaine

Loading dose: 1.0 to 1.5 mg/kg IV with repeated doses in bolus, 0.5 – 0.75 mg/kg in a bolus up to 3 mg/kg.

Maintenance dose: 20 mcg/kg/min IV.

Magnesium sulfate

2 to 4 g IV

Isoprotenerol

Loading dose: 1 to 2 mcg IV.

Maintenance dose: 0.15 mcg/min and titer up to 0.3 mcg/min according to clinical response or necessity.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of Funding

There was no external funding source for this study.