Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 6QJhpDZwWqmjvmfZpbfVZMR S0066-782X2020000600795 S0066-782X2020005004204 abc.20190206 10.36660/abc.20190206 Artigo Original Os Escores HEART, TIMI e GRACE para Predição de Eventos Cardiovasculares Adversos Maiores no Período de 30 Dias na Era de Troponina I de Alta Sensibilidade 0000-0002-6470-6737 Torralba Felipe 1 Navarro Alberto 1 la Hoz Juan Castellanos-de 1 0000-0001-9513-9897 Ortiz Carlos 1 Botero Alberth 1 Alarcón Freddy 1 0000-0002-9915-1831 Isaza Nicolas 1 Isaza Daniel 1 Fundacion Cardioinfantil Instituto de Cardiologia Bogota Cundinamarca Colômbia Fundacion Cardioinfantil Instituto de Cardiologia, Bogota Cundinamarca - Colômbia Correspondência: Felipe Torralba • Fundacion Cardioinfantil Instituto de Cardiologia - ak19#128b66 402 Bogota, Cundinamarca, 111121 – Colômbia E-mail: feliptorr1@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Torralba F, Navarro A, Ortiz C; Obtenção de dados: Torralba F, Navarro A, Botero A, Alarcón F; Análise e interpretação dos dados: Torralba F, Castellanos JC, Botero A, Alarcón F, Isaza N, Isaza D; Análise estatística: Castellanos JC; Redação do manuscrito: Torralba F, Navarro A, Ortiz C, Isaza N, Isaza D; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Torralba F, Navarro A, Castellanos JC, Ortiz C, Isaza N, Isaza D.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 13 03 2020 05 2020 114 5 795 802 22 03 2019 02 06 2019 17 07 2019 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Múltiplos sistemas de pontuação têm sido elaborados para calcular o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em pacientes com dor no peito. Não há dados que avaliem se o escore HEART tem um desempenho superior a TIMI e GRACE para a predição de MACE, especialmente na era de troponina I de alta sensibilidade e em uma população exclusivamente latino-americana.

 Objetivo

Comparar o desempenho dos escores HEART, TIMI e GRACE para a predição de MACE em 30 dias de acompanhamento, em pacientes atendidos com dor no peito no departamento de emergência.

 Métodos

Os escores HEART, TIMI e GRACE foram analisados em 519 pacientes com dor no peito no departamento de emergência. O desfecho primário foi a ocorrência de MACE no período de 30 dias. O desempenho do escore HEART foi comparado com o dos escores TIMI e GRACE utilizando o teste de DeLong, considerando estatisticamente significativos os valores de p de 0,05.

 Resultados

Um total de 224 pacientes (43%) apresentaram MACE no período de 30 dias. A estatística C para os escores HEART, TIMI e GRACE foi de 0,937, 0,844 e 0,797 respectivamente (p < 0,0001). Uma pontuação de 3 ou menos no escore HEART apresentou uma sensibilidade de 99,5% e um valor preditivo negativo de 99% para classificar pacientes de baixo risco de maneira correta; ambos os valores foram mais elevados do que aqueles obtidos pelos outros escores.

 Conclusão

O escore HEART, em um período de 30 dias, prediz eventos cardiovasculares, mais eficazmente, em comparação com os outros escores. Troponinas de alta sensibilidade mantêm a superioridade previamente demonstrada deste escore. Este escore oferece uma identificação mais precisa dos pacientes de baixo risco. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0)

 Doenças Cardiovasculares/mortalidade Dor no Peito Infarto do Miocárdio Predição Medição de Risco Fatores de Risco Troponina Isquemia Miocárdica Introdução

A dor no peito é uma das queixas mais comuns em pacientes que são atendidos no departamento de emergência, com aproximadamente 15 milhões de consultas nos Estados Unidos e na Europa.1 Estima-se que 55% destes pacientes tenham uma causa não cardíaca para a dor no peito e que apenas um quinto seja definitivamente diagnosticado com síndromes coronárias agudas.1 , 2 Aproximadamente 85% dos pacientes com dor no peito são internados, embora até 60% dos casos pudessem ser tratados no ambulatório.3

Na Colômbia, as doenças cardiovasculares também são uma causa de alta mortalidade; entre essas, a cardiopatia isquêmica foi a causa principal durante a década anterior, correspondendo a 49,5% do total desse grupo.4 , 5 Os custos anuais do tratamento de pacientes com dor no peito de causas não cardíacas podem chegar até 8 bilhões de dólares nos EUA e a aproximadamente 3,9 bilhões de dólares na Colômbia.6 Estas despesas originam-se principalmente dos custos-leito diários e dos estudos radiológicos e laboratoriais.2 , 7 , 8 Este impacto econômico significativo tem incentivado esforços para desenvolver alternativas que possibilitem o uso mais eficiente de recursos, sobretudo em países com orçamentos de saúde limitados.3 , 8 , 9

O desenvolvimento de uma ferramenta para determinar, com precisão, o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) nestes pacientes é essencial, e sistemas de pontuação como o TIMI e o GRACE foram criados para enfrentar este problema.10 , 11 Mais recentemente, o escore HEART foi criado, sendo o primeiro que foi projetado de maneira prospectiva para predizer MACE.12 - 14

O escore HEART superou os escores TIMI e GRACE em populações asiáticas, europeias e norte-americanas.11 , 15 O presente estudo visou comparar a precisão destes escores para predizer MACE em um grupo de pacientes latino-americanos com dor no peito que foram atendidos em um centro de referência cardiovascular. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo prospectivo desse tipo.

 Métodos

Trata-se de um estudo prospectivo observacional de testes diagnósticos realizados na Fundación Cardioinfantil, localizada em Bogotá, Colômbia. É um hospital de alta complexidade, especializado em medicina cardiovascular, com uma média mensal de 9.000 consultas de emergência, 15% das quais correspondem a emergências cardiovasculares.

Foram incluídos no estudo os pacientes com idade superior a 18 anos que foram atendidos no departamento de emergência com dor aguda no peito entre agosto de 2017 e fevereiro de 2018. De acordo com o protocolo institucional, os pacientes foram avaliados pelo cardiologista; foi realizada a eletrocardiografia, e foi medida a troponina I de alta sensibilidade (TnI-as) inicialmente e 3 após horas, caso necessário, utilizando ARCHITECT STAT assay (Abbot, Lake Bluff, IL, EUA).

Foi diagnosticado infarto agudo do miocárdio (IAM) quando os valores de TnI-as foram superiores a 0,026 ng/mL (valor de referência 0,0 – 0,026 ng/ml). Neste caso, os pacientes foram internados para atendimento hospitalar, arteriografia coronariana e revascularização percutânea ou cirúrgica. Quando os valores foram negativos, mas a dor foi considerada de probabilidade intermediária ou alta, os pacientes foram internados para avaliação subsequente com uma estratégia de estratificação não invasiva.

Foram excluídos do estudo os pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST e causas não cardíacas de dor no peito, tais como pneumonia, trauma ou dor psicogênica.

Foram calculados os escores HEART, TIMI e GRACE para este grupo de pacientes no momento da consulta.

Escores de risco

Os métodos para calcular os escores GRACE, TIMI e HEART foram descritos em artigos prévios e estarão resumidos em breve.14 , 16 , 17 Foram realizados os cálculos dos escores utilizando as informações dispostas no registro médico eletrônico, o primeiro electrocardiograma no momento de apresentação e os primeiros valores laboratoriais medidos, incluindo a medição da troponina com a dosagem de TnI-as.

O escore HEART consiste nas seguintes 5 variáveis categóricas: histórico médico do paciente, eletrocardiograma, idade, fatores de risco para doença cardíaca coronária e troponina. Cada variável possui um valor máximo de 2 pontos, correspondendo a uma pontuação máxima de 10, a qual indica um paciente com risco máximo. O escore GRACE consiste nas seguintes 5 variáveis categóricas: idade, frequência cardíaca, pressão arterial, creatinina e classe Killip; e as seguintes 3 variáveis nominais: parada cardíaca, desvio do segmento ST e elevação da troponina. Cada item corresponde a um valor, e a soma desses valores determina o risco de MACE. Finalmente, o escore TIMI consiste nas seguintes 7 variáveis nominais dicotômicas: idade acima de 65 anos, mais de 3 fatores de risco para doença arterial coronariana, estenose arterial coronariana significativa, sintomas de angina grave, desvio do segmento ST, uso de aspirina durante a última semana e elevação da troponina. A pontuação máxima do TIMI é 7, pontuações mais altas indicando riscos mais altos.

 Ética

O estudo foi realizado de acordo com os princípios estabelecidos na Declaração de Helsinki da Associação Médica Mundial, o Código de Nuremberg e as Diretrizes Internacionais para pesquisa envolvendo seres humanos da Organização Mundial da Saúde, bem como com as regulações nacionais relacionados a cuidados básicos em saúde. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa da Fundación Cardioinfantil e os pacientes incluídos neste estudo forneceram o seu consentimento informado esclarecido.

 Gerenciamento dos dados

Os dados incluíram as informações demográficas dos pacientes e as informações sobre histórico clínico, valores laboratoriais, achados eletrocardiográficos e sinais vitais.

Os valores laboratoriais incluíram creatinina e TnI-as, sendo os exames atualmente aplicados pelo protocolo institucional.

O cardiologista assistente avaliou o eletrocardiograma de 12 derivações de acordo com as diretrizes da American Heart Association.18 Quando necessário, o exame foi submetido a um segundo cardiologista cego para avaliação.

Foi criado um banco de dados criptografado ao qual somente os autores do estudo tiveram acesso, e foi desenvolvido um algoritmo para o cálculo automático dos escores de risco.

 Acompanhamento

O acompanhamento foi realizado no 30º dia, revisando-se o registro médico eletrônico e empregando uma pesquisa telefônica. Foi aplicado um formato estruturado com 4 perguntas claras sobre a ocorrência de eventos cardiovasculares importantes (morte, infarto do miocárdio, revascularização cirúrgica ou revascularização percutânea), para determinar a presença do desfecho primário.

 Desfechos

Foi diagnosticado IAM quando os valores de troponina foram acima do percentil 99 dos valores de referência (TnI-as > 0,026 ng/mL) e evidência de isquemia miocárdica foi documentada no eletrocardiograma. Foram aplicados os critérios descritos pela terceira definição universal de IAM, a qual era válida no momento da elaboração do protocolo.19 Também foram definidos o infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IMCST), o infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (IMSST) e sinais de isquemia de acordo com as diretrizes validadas no momento da elaboração do protocolo.20

A revascularização percutânea foi definida como qualquer intervenção por meio de um cateter nas artérias coronárias e a revascularização cirúrgica foi definida como qualquer cirurgia cardíaca na qual enxertos de artéria coronária foram realizados. MACE foram definidos como morte por qualquer causa, infarto do miocárdio e cirurgia ou revascularização percutânea. Foi concluído o acompanhamento 30 dias após a internação no departamento de emergência.

 Análise estatística

Nós calculamos uma amostra de 550 pacientes, para obter 185 MACE utilizando o método de sensibilidade máxima de Simel e Samsa,21 com a finalidade de ter uma potência de 80% e um intervalo de confiança de 95% com um erro alfa de 5%. Para cada escore, o melhor valor de corte foi calculado utilizando a índice de Youden,22 considerando significativos os valores de p de 0,05. Subsequentemente, foram calculadas a estatística C, a razão de verossimilhança (RV) positiva e negativa, a sensibilidade e a especificidade. Em seguida, a RV foi calculada para cada estrato de risco. Foi calculada a diferença entre as RV utilizando o teste para proporções binomiais adequadas (o teste de qui-quadrado e o teste exato de Fisher), considerando significativos os valores de p de 0,05.

A área sob a curva para cada teste foi calculada e comparada utilizando o teste não paramétrico de DeLong (p = 0,05). Por fim, também foi realizado um teste de calibração para cada escore para comparar os MACE esperados e reais na população estudada, de acordo com o método do cinto de calibração descrito por Finazzi S, et al.,23 do Italian Group for the Evaluation of Interventions in Intensive Care Medicine (GiViTi).23

A análise foi realizada utilizando-se o programa estatístico R, versão 3.3.3 (the R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria).

 Resultados

Os pacientes foram recrutados entre agosto de 2017 e fevereiro de 2018. O fluxo de pacientes do presente estudo está apresentado na Figura 1 .

– <italic>Pacientes do estudo.</italic>

Em total, foram incluídos 519 pacientes na análise, com um período de acompanhamento de 30 dias. As características de base dos pacientes estão apresentadas na Tabela 1 . MACE foram confirmadas em 224 pacientes durante os primeiros 30 dias de acompanhamento, com um total de 351 eventos (IAM, revascularização ou morte), correspondendo a uma incidência de MACE de 43% e uma média de 1,56 MACE por paciente com o desfecho primário. Foi diagnosticado o IMSST em 194 pacientes. Destes, 108 foram submetidos a revascularização percutânea; 46 foram submetidos a revascularização cirúrgica e 3 morreram.

– Características da população de pacientes com e sem eventos cardiovasculares no período de 30 dias
População (n = 519) Com MACE (n = 224) Sem MACE (n = 295)
Idade média (%) 64,31 (12,11%) 66,9 (11,69%) 62,3 (13,7%)
Sexo masculino, n (%) 291 (56,06%) 207 (59,5%) 84 (40,5%)
Sem fatores de risco cardiovasculares (IMC > 30, tabagismo, DM2, doença arterial coronariana familiar, idade < 55 anos, hipertensão, hipercolesterolemia) 64(12,3%) 40 (40%) 24 (60%)
1 – 2 fatores de risco 348 (67%) 247 (70,97%) 101 (29,02%)
3 ou mais fatores de risco 98 (18,8%) 74 (75,5%) 24 (24,5%)
Cardiopatia coronária prévia como o único fator de risco 84 (16,1%) 61 (72,6%) 23 (27,3%)

DM2: diabetes mellitus tipo 2; IMC: índice de massa corporal.

Comparação dos escores HEART, GRACE e TIMI

A estratificação de risco para cada escore está apresentada na Tabela 2 . Com base no escore HEART, os pacientes nos grupos de risco baixo, intermediário e alto tiveram incidências de MACE de 3,1%, 46,2% e 93,7%, respectivamente. A taxa de MACE no grupo de baixo risco calculado de acordo com o escore HEART foi menor que aquelas apresentadas nos grupos de baixo risco calculados pelos outros dois escores.

– Ocorrência de MACE (IAM, revascularização percutânea, revascularização cirúrgica ou morte) de acordo com os grupos de risco
Pontuação no HEART Pacientes (n) MACE (n) MACE (%)
Baixo (0 – 3) 194 6 3,1
Intermediário (4 – 6) 182 84 46,2
Alto (7 – 10) 143 134 93,7
Pontuação no TIMI
Baixo (1 – 2) 336 21 10,1
Intermediário (3 – 4) 130 119 55,6
Alto (5 – 7) 53 84 86,6
Pontuação no GRACE
Baixo (< 88) 183 65 22,2
Intermediário (89 – 118) 165 88 60,7
Alto (> 118) 171 71 87,7

* MACE totais = 351. † MACE por paciente: 351 MACE / 224 pacientes = 1,56 MACE/paciente.

A pontuação ≤ 3 no escore HEART teve uma sensibilidade de 99,5% e um valor preditivo negativo (VPN) de 99% por predizer MACE na categoria de baixo risco ( Tabela 3 ). Ambos os parâmetros eram mais elevados que aqueles obtidos pelos outros escores para os grupos de baixo risco de MACE (TIMI: sensibilidade 90%, VPN 89,9%; GRACE: sensibilidade 70%, VPN 77,8%).

– Características operativas os escores HEART, TIMI e GRACE
HEART ≤ 3 (IC 95%) TIMI ≤ 2 (IC 95%) GRACE ≤ 108 (IC 95%)
SENS 99,5% (97 – 99,9) 90% (86 - 94) 70,9% (64,5 – 76,8)
ESPEC 36,6% (31,1 – 42,4) 63% (57,5 – 68,8) 77,2% (72 – 81,9)
VPN 99% (95 – 99) 89,9% (85 – 91,9) 77,8% (72,3 – 82,3)
VPP 54% (48 – 97) 65,2% (59,6 – 75,6) 70,3% (64 – 76)
RV (+) 1,57 (1,4 – 1,7) 2,47 (2,1 – 2,8) 3,125 (2,4 – 3,9)
RV (−) 0,012 (0,001 – 0,08) 0,147 (0,09 – 0,22) 0,375 (0,3 – 0,4)

* ESPEC: especificidade; RV: razão de verossimilhança; SENS: sensibilidade; VPN: valor preditivo negativo; VPP: valor preditivo positivo.

As curvas ROC para cada escore estão apresentados na Figura 2 . A estatística C para o escore HEART foi 0,937, o qual era mais alto do que os outros dois, e foi encontrada uma diferença estatisticamente significativa utilizando o teste não paramétrico de DeLong (p < 0,0001).

– <italic>Curvas ROC para os escores HEART, TIMI e GRACE.</italic>

Por fim, o teste do cinto de calibração do GiViTi foi utilizado para comparar resultados esperados e observados ( Figura 3 ), demonstrando calibração adequada do escore HEART para pacientes com baixo risco de MACE.20

– <italic>Teste do cinto de calibração para o escore HEART.</italic>

Discussão

Nós verificamos que o escore HEART para pacientes com dor no peito é uma ferramenta confiável para predizer desfechos cardiovasculares maiores, com base na descrição de sintomas do paciente, dados do registro clínico, achados eletrocardiográficos e valor inicial da TnI-as. O escore é facilmente aplicável; não requer cálculos computarizados e tem sido validado por estudos nacionais multicêntricos em múltiplas populações.10 , 11 , 14 , 15

Em contraste, o escore GRACE é um modelo para predizer a mortalidade em pacientes com síndrome coronariana aguda que tem sido adequadamente validado, mas o fato que deve ser calculado eletronicamente limita a sua aplicabilidade.17 Similarmente, o escore TIMI foi elaborado para determinar a necessidade para terapia agressiva em pacientes com síndrome coronariana aguda, permitindo o cálculo do risco por meio de variáveis dicotômicas, sem pesar as variáveis ou levar em consideração a apresentação clínica do paciente.16

Os resultados do presente estudo são favoráveis para o escore HEART, com uma estatística C de 0,93; este valor indica uma capacidade excelente para predizer o risco em pacientes com dor no peito, em comparação com os escores TIMI e GRACE. Isto é consistente com o que foi previamente relatado por Six et al.,10 Sakamoto et al.,11 Backus et al.,15 confirmando que pontuações baixas no escore HEART24 são muito precisas para excluir a ocorrência de MACE nos pacientes de baixo risco com acompanhamento de 30 dias.10 , 11 , 15 , 24

O nosso estudo obteve uma incidência de MACE de 43%, a qual é mais alta que as de 13% e 36% relatadas na literatura.11 , 15 Esta taxa alta de MACE pode ser devida à distinção da instituição como um centro de referência para doença cardiovascular, o qual determina um número acima da média de pacientes com riscos intermediários e altos de cardiopatia coronária. Adicionalmente, o uso exclusivo de TnI-as durante este estudo pode justificar a taxa mais alta de detecção de MACE, em comparação com aquela previamente relatada. Porém, apesar de taxas mais altas de MACE, independente do estado de risco, o escore HEART manteve a sua precisão preditiva, superando os escores TIMI e GRACE.

Em relação à sensibilidade e o VPN dos testes, nós verificamos que a estatística C foi mais alta para o escore HEART ao usar um valor de corte de 3 pontos, o qual é o limite para a categoria de baixo risco. Tanto a sensibilidade quanto o VPN são próximos a 100% e são significativamente mais elevados que a sensibilidade e o VPN dos outros dois escores. Com base nestes resultados, pode-se concluir que uma pontuação abaixo de 3 no escore HEART identifica os pacientes que podem ser tratados com uma estratégia conservadora de maneira segura, com alta precisão, visto que o risco de desfechos cardiovasculares adversos é baixo.

Adicionalmente, de acordo com o método do cinto de calibração do GiViTi, foi observado que há calibração adequada entre os desfechos esperados e observados para o grupo de baixo risco do escore HEART, em contraste com os grupos de baixo risco dos outros dois escores analisados. Isto corrobora o uso do escore HEART como um escore de primeira linha para estratificar o risco em pacientes com dor no peito com suspeita de origem cardíaca. Adicionalmente, considerando a sua facilidade de aplicação e a sua validação adequada, pode ser uma ferramenta valiosa para aprimorar a tomada de decisão e a distribuição apropriada dos recursos. Isso foi demonstrado por Mahler et al.,12 com o uso do “caminho HEART,” o qual combina a aplicação do escore com dosagem de troponina no momento de apresentação e 3 horas mais tarde. Este caminho resultou em uma redução significativa de testes desnecessários e uma estadia hospitalar mais breve.12 , 25

Até onde sabemos, nenhum outro estudo relatou o desempenho dos escores de risco na era do TnI-as em uma população exclusivamente latino-americana. A natureza prospectiva do estudo fortalece os achados. Portanto, estes resultados servem como uma validação de achados prévios em relação ao escore HEART, e devem incentivar outros projetos multicêntricos com populações maiores. Também acreditamos que estes resultados devem expandir o uso do escore HEART como uma ferramenta valiosa que visa facilitar a tomada de decisão em uma população desafiadora de pacientes.

Limitações

Os escores TIMI e GRACE foram desenvolvidos como ferramentas para quantificar risco em pacientes com diagnóstico estabelecido de síndrome coronária aguda, enquanto o escore HEART foi elaborado para avaliar pacientes com dor no peito. Porém, apesar das diferenças nos seus objetivos iniciais, na prática clínica do mundo real, eles têm sido utilizados de forma intercambiável. Além disso, estudos prévios têm comparado os escores para avaliação de risco de dor no peito em situações de emergência.

O protocolo de pesquisa do presente estudo foi realizado em um único centro especializado, o qual pode não refletir o comportamento de outras populações em centros com níveis diferentes de complexidade ou em outras regiões ou países. Portanto, novos estudos com populações multicêntricas maiores serão necessários no futuro para aprimorar a aplicabilidade destes achados.

Embora o tamanho da amostra tenha sido menor do que inicialmente calculado, o fato de que foi obtido um número maior de MACE (n = 224) no grupo analisado de 519 pacientes possibilitou o cálculo de uma potência adequada, acima de 80%.

Adicionalmente, fatores diferentes podem influenciar a aplicabilidade do escore, considerando que os pacientes nem sempre podem fornecer o seu histórico clínico com precisão, e por este motivo os fatores de risco podem não ser adequadamente relatados. As alterações eletrocardiográficas e as elevações de troponina podem ser insignificantes nas fases iniciais de infarto do miocárdio ou podem ser falsamente elevadas por outros distúrbios, como doença renal crônica, insuficiência cardíaca, arritmias, taquicardia e sepse, entre outros.

Finalmente, a informação do acompanhamento baseia-se nos dados fornecidos pelos pacientes e seus familiares, o que pode limitar a confiabilidade dos dados. Embora as informações baseiem-se no formato estruturado com 4 perguntas claras, podem estar sujeitas a erros de interpretação.

 Conclusões

Nós verificamos que o escore HEART foi mais eficaz na previsão de MACE com 30 dias de acompanhamento em comparação com os escores TIMI e GRACE na era da TnI-as em uma população exclusivamente latino-americana com dor no peito com suspeita de origem cardíaca em um centro cardiovascular de alta complexidade.

O uso de TnI-as manteve o desempenho superior previamente demonstrado do escore HEART em comparação com os escores TIMI e GRACE.

O escore HEART possibilita a diferenciação mais precisa dos pacientes com baixo risco de apresentar MACE, o qual permitirá que os médicos optem por altas hospitalares de maneira mais precoce, possibilitando a economia de horas de estadia no hospital e testes diagnósticos desnecessários. Isto pode resultar em cuidados melhores para pacientes e na distribuição mais eficiente dos recursos dos sistemas de saúde.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Fundación Cardioinfantil sob o número de protocolo 20-2017. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article HEART, TIMI, and GRACE Scores for Prediction of 30-Day Major Adverse Cardiovascular Events in the Era of High-Sensitivity Troponin 0000-0002-6470-6737 Torralba Felipe 1 Navarro Alberto 1 la Hoz Juan Castellanos-de 1 0000-0001-9513-9897 Ortiz Carlos 1 Botero Alberth 1 Alarcón Freddy 1 0000-0002-9915-1831 Isaza Nicolas 1 Isaza Daniel 1 Colombia Fundacion Cardioinfantil Instituto de Cardiologia, Bogota Cundinamarca – Colombia Mailing Address: Felipe Torralba • Fundacion Cardioinfantil Instituto de Cardiologia - ak19#128b66 402 Bogota, Cundinamarca, 111121 – Colombia E-mail: feliptorr1@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Torralba F, Navarro A, Ortiz C; Acquisition of data: Torralba F, Navarro A, Botero A, Alarcón F; Analysis and interpretation of the data: Torralba F, Castellanos JC, Botero A, Alarcón F, Isaza N, Isaza D; Statistical analysis: Castellanos JC; Writing of the manuscript: Torralba F, Navarro A, Ortiz C, Isaza N, Isaza D; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Torralba F, Navarro A, Castellanos JC, Ortiz C, Isaza N, Isaza D.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Multiple scoring systems have been designed to calculate the risk of major adverse cardiovascular events (MACE) in patients with chest pain. There is no data on whether the HEART score outperforms TIMI and GRACE in the prediction of MACE, especially in the era of high-sensitivity troponin assay and in an exclusively Latin-American population.

 Objective

To compare the performance of the HEART, TIMI, and GRACE scores for predicting major cardiovascular events at 30 days of follow-up, in patients who consult for chest pain in the emergency department.

 Methods

HEART, TIMI, and GRACE scores were analyzed in 519 patients with chest pain at the emergency department. The primary endpoint was the occurrence of MACE within 30 days. The performance of the HEART score was compared with the TIMI and GRACE scores using the DeLong test with p values of 0.05 considered statistically significant.

 Results

A total of 224 patients (43%) had MACE at 30 days. The C statistic for the HEART, TIMI, and GRACE score was 0.937, 0.844, and 0.797 respectively (p < 0.0001). A HEART score of 3 or less had a sensitivity of 99.5% and a negative predictive value of 99% to classify low risk patients correctly; both values were higher than those obtained by the other scores.

 Conclusion

The HEART score more effectively predicts cardiovascular events at 30 days of follow-up compared to the other scores. High-sensitivity troponins maintain this score’s previously demonstrated superiority. This score offers more precise identification of low-risk patients. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0)

 Cardiovascular Diseases/mortality Chest Pain Myocardial Infarction Forecasting Risk Assessment Risk Factors Troponin Myocardial Ischemia Introduction

Chest pain is one of the most common complaints in patients presenting to the emergency department, with approximately 15 million patient visits in the United States and Europe.1 It is estimated that 55% of these patients have a non-cardiac cause for chest pain and only one fifth are definitively diagnosed with acute coronary syndromes.1 , 2 Approximately 85% of patients with chest pain are admitted, in spite of the fact that up to 60% of cases could be managed in the outpatient setting.3

In Colombia, cardiovascular diseases are also a cause of high mortality; among these, ischemic heart disease was the main cause in the previous decade, accounting for 49.5% of the total in this group.4 , 5 The annual cost of treatment for patients with chest pain of non-cardiac cause can be as high as 8 billion dollars in the USA and approximately 3.9 billion dollars in Colombia.6 These expenses originate primarily from daily bed costs and radiological and laboratory studies.2 , 7 , 8 This significant economic impact has driven efforts to develop alternatives that enable more efficient use of resources, particularly in countries with limited health budgets.3 , 8 , 9

The development of a tool to accurately determine the risk of major adverse cardiovascular events (MACE) in these patients is essential, and scoring systems such as TIMI and GRACE have been designed to address this problem.10 , 11 More recently, the HEART score was created, being the first one prospectively designed to predict MACE.12 - 14

The HEART score has outperformed the TIMI and GRACE scores in Asian, European, and North American populations.11 , 15 This study aimed to compare the accuracy of these scores for predicting MACE in a group of Latin-American patients with chest pain who presented to a cardiovascular reference center. To the best of our knowledge, this is the first prospective study of this nature.

 Methods

This is a prospective observational study of diagnostic tests carried out in the Fundación Cardioinfantil, located in Bogotá, Colombia. It is a high-complexity hospital specialized in cardiovascular medicine, with a monthly average of 9,000 emergency consultations, 15% of which correspond to cardiovascular emergencies.

Patients over 18 years of age who presented at the emergency department with acute chest pain between August 2017 and February 2018 were included in the study. According to the institutional protocol, patients were evaluated by the cardiologist; electrocardiography was performed, and high sensitivity troponin I (hsTnI) was measured, initially and 3 hours later if needed, using ARCHITECT STAT assay (Abbot, Lake Bluff, IL, USA).

Acute myocardial infarction (AMI) was diagnosed when hsTnI values were greater than 0.026 ng/mL (reference value 0.0 – 0.026 ng/ml). In this case, patients were admitted for in-hospital care, coronary arteriography, and either percutaneous or surgical revascularization. When values were negative, but pain was considered of intermediate or high probability, the patients were admitted for further evaluation with a non-invasive stratification strategy.

Patients with myocardial infarction with ST elevation and non-cardiac causes of chest pain, such as pneumonia, trauma, or psychogenic pain, were excluded from this study.

The HEART, TIMI, and GRACE risk scores were calculated for this group of patients at the time of consultation.

Risk Scores

The methods for calculating the GRACE, TIMI, and HEART scores have been described in previous articles and are briefly summarized below.14 , 16 , 17 The score calculations were performed using the information documented in the electronic medical record, the first electrocardiogram upon presentation, and the first laboratory values measured, including troponin measurement with the hsTnI assay.

The HEART score consists of the following 5 categorical variables: the patient’s medical history, electrocardiogram, age, risk factors for coronary heart disease, and troponin. Each variable has a maximum value of 2 points adding up to a maximum score of 10, which indicates a patient with maximum risk. The GRACE score consists of the following 5 categorical variables: age, heart rate, blood pressure, creatinine, and Killip class; and the following 3 nominal variables: cardiac arrest, ST-segment deviation, and troponin elevation. Each item is assigned a value, and the sum of these values determines the risk of MACE. Finally, the TIMI score consists of the following 7 dichotomous nominal variables: age over 65 years, more than 3 risk factors for coronary artery disease, significant coronary artery stenosis, symptoms of severe angina, ST-segment deviation, use of aspirin in the last week, and elevation of troponin. The maximum TIMI score is 7, with higher scores indicating higher risks.

 Ethics

The study was carried out in accordance with the principles laid out in the Declaration of Helsinki of the World Medical Association, the Nuremberg Code, and the World Health Organization International Ethical Guidelines for research involving humans, as well as domestic regulations related to basic health care. The study received approval from the ethics and research committee of the Fundación Cardioinfantil, and the patients included in the study provided their informed consent.

 Data management

The data included demographic information of the patients, as well as information on clinical history, laboratory values, electrocardiographic findings, and vital signs.

Laboratory values included creatinine and hsTnI, which are the assays currently applied in the institutional protocol.

The attending cardiologist evaluated the 12-lead electrocardiogram according to the guidelines of the American Heart Association.18 If necessary, the exam was submitted to a second blinded attending cardiologist for evaluation.

An encrypted database was created to which only the authors of the study had access, and an algorithm was developed for the automatic calculation of the risk scores.

 Follow-up

Follow-up was performed at 30 days, reviewing the electronic medical record and employing a telephone survey. A structured format was applied with 4 clear questions regarding the occurrence of major cardiovascular events (death, myocardial infarction, surgical revascularization, or percutaneous revascularization), to determine the presence of the primary outcome.

 Outcomes

The diagnosis of AMI was made when troponin values rose above the 99th percentile of reference values (hsTnI > 0.026 ng/mL), and evidence of myocardial ischemia was documented on electrocardiogram. We applied the criteria described by the third universal definition of AMI, which was valid at the time the protocol was written.19 We also defined ST-elevation myocardial infarction (STEMI), non-ST-elevation myocardial infarction (NSTEMI), and signs of ischemia according to the guidelines validated at the time of protocol design.20

Percutaneous revascularization was defined as any intervention through a catheter in the coronary arteries, and surgical revascularization was defined as any cardiac surgery in which coronary artery grafts were made. MACE were defined as death from any cause, myocardial infarction, and surgical or percutaneous myocardial revascularization. Follow up was completed 30 days after admission to the emergency department.

 Statistical analysis

We calculated a sample of 550 patients, to obtain 185 MACE using Simel and Samsa’s method of maximum sensitivity,21 in order to yield a power of 80% and a confidence interval of 95% with an alpha error of 5%. For each score, the best cutoff point was calculated using the Youden index,22 considering p values of 0.05 significant. Subsequently, the C statistic, the positive and negative likelihood ratio (LR), sensitivity, and specificity were calculated. Then, the LR was calculated for each risk stratum. The difference between LR was calculated using the test for adequate binomial proportions (Chi-square test and Fisher’s exact test), considering p values of 0.05 significant.

The area under the curve for each test was calculated and compared using the nonparametric DeLong test (p = 0.05), and, finally, a calibration test was also made for each score to compare expected and actual major cardiovascular events in the study population, according to the calibration belt method described by Finazzi S, et al.23 from the Italian Group for the Evaluation of Interventions in Intensive Care Medicine (GiViTi).23

Analysis was carried out using the statistical program R, version 3.3.3 (the R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

 Results

Patients were recruited between August 2017 and February 2018. The present study’s patient flow is shown in Figure 1 .

– <italic>Patients of the study.</italic>

A total of 519 patients were included in the analysis, with a follow-up period of 30 days. Baseline patient characteristics are shown in Table 1 . MACE were confirmed in 224 patients within the first 30 days of follow-up, with a total of 351 events (AMI, revascularization, or death). These account for a MACE incidence of 43% and an average of 1.56 MACE per patient with the primary outcome. NSTEMI was diagnosed in 194 patients. Of these patients, 108 underwent percutaneous revascularization; 46 underwent surgical revascularization, and 3 died.

– Population characteristics of patients with and without cardiovascular events at 30 days
Population (n = 519) MACE (n = 224) No MACE (n = 295)
Average age (%) 64.31 (12.11%) 66.9 (11.69%) 62.3 (13.7%)
Male sex, n (%) 291 (56.06%) 207 (59.5%) 84 (40.5%)
Without cardiovascular risk factors (BMI > 30, smoker, DM2, family coronary artery disease, age < 55 years, hypertension, hypercholesterolemia) 64 (12.3%) 40 (40%) 24 (60%)
1 – 2 risk factors 348 (67%) 247 (70.97%) 101 (29.02%)
3 or more risk factors 98 (18.8%) 74 (75.5%) 24 (24.5%)
Previous coronary heart disease as the only factor 84 (16.1%) 61 (72.6%) 23 (27.3%)

BMI: body mass index; DM2: diabetes mellitus type 2.

HEART, GRACE, and TIMI score comparison

Risk stratification for each score is shown in Table 2 . Based on the HEART score, patients in the low, intermediate, and high risk groups had 3.1%, 46.2%, and 93.7% incidence of MACE, respectively. The MACE rate in the low-risk group calculated according to the HEART score was lower than that of the low-risk groups calculated by the other two scores.

– Occurrence of MACE (AMI, percutaneous revascularization, surgical revascularization, or death) according to risk groups
HEART score Patients (n) MACE (n) MACE (%)
Low (0 - 3) 194 6 3.1
Intermediate (4 – 6) 182 84 46.2
High (7 – 10) 143 134 93.7
TIMI score
Low (1 – 2) 336 21 10.1
Intermediate (3 – 4) 130 119 55.6
High (5 – 7) 53 84 86.6
GRACE score
Low (< 88) 183 65 22.2
Intermediate (89 – 118) 165 88 60.7
High (> 118) 171 71 87.7

* Total MACE = 351.†MACE per patient: 351 MACE / 224 patients = 1.56 MACE / patient.

A HEART score ≤ 3 had a sensitivity of 99.5% and a negative predictive value (NPV) of 99% to predict MACE in the low risk category ( Table 3 ). Both parameters were higher than those obtained with the other scores for the low risk MACE group (TIMI: sensitivity 90%, NPV 89.9%; GRACE: sensitivity 70%, NPV 77.8%).

– Operative characteristics for the HEART, TIMI, and GRACE scores
HEART score ≤ 3 (CI 95%) TIMI score ≤ 2 (CI 95%) GRACE score ≤ 108 (CI 95%)
SENS 99.5% (97 – 99.9) 90% (86 - 94) 70.9% (64.5 – 76.8)
SPEC 36.6% (31.1 – 42.4) 63% (57.5 – 68.8) 77.2% (72 – 81.9)
NPV 99% (95 - 99) 89.9% (85 – 91.9) 77.8% (72.3 – 82.3)
PPV 54% (48 - 97) 65.2% (59.6 – 75.6) 70.3% (64 - 76)
LR (+) 1.57 (1.4 – 1.7) 2.47 (2.1 – 2.8) 3.125 (2.4 – 3.9)
LR (−) 0.012 (0.001 – 0.08) 0.147 (0.09 – 0.22) 0.375 (0.3 – 0.4)

* SENS: sensitivity; SPEC: specificity; NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value; LR: likelihood ratio.

The ROC curves for each score are shown in Figure 2 . The C statistic for the HEART score was 0.937, which was higher than the other two scores, and a statistically significant difference was found using the nonparametric DeLong test (p < 0.0001).

– <italic>ROC curves for the HEART, TIMI and GRACE scores.</italic>

Finally, the GiViTi calibration belt test was used to compare expected and observed results ( Figure 3 ), showing adequate calibration of the HEART score for patients with low MACE risk.20

– <italic>Calibration belt test for HEART score</italic>

Discussion

We found that the HEART score for patients with chest pain is a reliable tool for predicting major cardiovascular outcomes based on the patients’ description of symptoms, clinical record data, electrocardiographic findings, and initial hsTnI value. It is readily applicable; it does not require computerized calculations, and it has been validated by international multicenter studies in multiple populations.10 , 11 , 14 , 15

Conversely, the GRACE score is a model for predicting mortality in patients with acute coronary syndrome that has been adequately validated, but the fact that it must be calculated electronically limits its applicability.17 Similarly, the TIMI score was designed to determine the need for aggressive therapy in patients with acute coronary syndrome, allowing the calculation of risk through the use of dichotomous variables without weighing the variables or taking patient’s clinical presentation into account.16

The results of this study are favorable for the HEART score, with a C statistic value of 0.93, which indicates an excellent ability to predict the risk of patients with chest pain, compared to the TIMI and GRACE scores. This is consistent with what was previously reported by Six et al.,10 Sakamoto et al.,11 Backus et al.,15 and confirming that low scores on the HEART24 scale are very accurate for ruling out the occurrence of MACE in low-risk patients with a 30-day follow up.10 , 11 , 15 , 24

Our study had a MACE incidence of 43%, which is higher than the 13% and 36% reported in the literature.11 , 15 This high rate of MACE might be due to the institution’s distinction as a referral center for cardiovascular disease, which leads to a higher than average number of patients with intermediate and high risks of coronary heart disease. Additionally, the exclusive use of hsTnI during this study might explain a higher rate of MACE detection than previously reported. However, despite higher rates of MACE, irrespective of risk status, the HEART score maintained its predictive precision, outperforming both the TIMI and GRACE scores.

With regards to the sensitivity and the NPV of the tests, we found that the C statistic was higher for the HEART score when using a cutoff of 3 points, which is the limit for the low-risk category. Both the sensitivity and NPV are close to 100%, and they are significantly higher than the sensitivity and NPV of the other two scores. Based on these results it can be concluded that a HEART score below 3 identifies patients that can safely be managed with a conservative strategy with high certainty, given that the risk of adverse cardiovascular outcomes is low.

Additionally, according to the GiViTi belt method, it is observed that there is adequate calibration between expected and observed outcomes for the low-risk group in the HEART score, as opposed to the low-risk groups in the two other scores analyzed. This supports the potential use of the HEART score as a first line score to stratify risk in patients with chest pain of suspected cardiac origin. Additionally, given its ease of application and adequate validation, it can be a valuable tool to enhance decision making and proper distribution of resources. This has been demonstrated by Mahler et al.,12 with the use of the “HEART pathway,” which combines the application of this score with troponin testing upon presentation and 3 hours later. This pathway led to a significant reduction of unnecessary tests and a shorter total hospital stay.12 , 25

To the best of our knowledge, no other studies have reported the performance of risk scores conducted in the era of hsTnI in an exclusively Latin-American population. The prospective nature of the study strengthens the findings. Therefore, these results serve as a validation of previous findings regarding the HEART score, and they should motivate further multicentric projects with larger populations. Also, we believe that these results should expand the use of the HEART score as a valuable tool that aims to facilitate decision making in a challenging patient population.

Limitations

The TIMI and GRACE score were developed as tools to quantify risk in patients with an established diagnosis of acute coronary syndrome, whereas the HEART score was designed to assess patients with chest pain. However, despite the difference in their initial objective, in real-world clinical practice they have been used interchangeably. Furthermore, previous studies have compared the scores for risk assessment of chest pain in emergency settings.

This research protocol was carried out in a single specialized center, which may not accurately reflect the behavior of other populations in centers with different levels of complexity or in different regions or countries. Therefore, new studies with larger, multicentric populations will be required in the future to enhance the applicability of these findings.

Although the sample size was smaller than initially calculated, the fact that a greater number of MACE (n = 224) was obtained in the analyzed group of 519 patients made it possible to calculate an adequate power greater than 80%.

Additionally, different factors may affect score applicability, as patients may not always provide accurate clinical history, and therefore risk factors may not be adequately reported. Electrocardiographic changes and troponin elevations may be non-significant in the early stages of myocardial infarction, or they may be falsely elevated by other disorders such as chronic kidney disease, heart failure, arrhythmias, tachycardia, and sepsis, among others.

Finally, the follow-up information is based on the data provided by patients and their family members, which could limit the reliability of the data. Although the information is based on a structured format with 4 clear questions, it may be subject to misinterpretation.

 Conclusions

We found that the HEART score was more effective in predicting MACE at 30 days of follow up compared to the TIMI and GRACE scores in the era of hsTnI in an exclusively Latin-American population with chest pain of suspected cardiac origin at a high complexity cardiovascular center.

The use of hsTnI maintained the previously demonstrated superior performance of the HEART score compared to the TIMI and GRACE scores.

The HEART score allows for more accurate differentiation of patients with low risks of presenting major cardiovascular events, which will enable physicians to opt for earlier discharge and which may allow savings in hours of in-hospital stay and unnecessary diagnostic tests. This could lead to better care for patients and more efficient distribution of healthcare system resources.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Fundación Cardioinfantil under the protocol number 20-2017. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.