Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC F766GVdHHsc9vy5CZXNRYZN S0066-782X2020000400699 abc.20200219 10.36660/abc.20200219 Minieditorial Aterosclerose e Inflamação: Ainda Muito Caminho a Percorrer 0000-0003-0570-4368 Wang Ricardo 1 2 3 Nascimento Bruno Ramos 1 3 Neuenschwander Fernando Carvalho 2 Universidade Federal de Minas Gerais Departamento de Cardiologia Intervencionista Belo Horizonte MG Brasil Universidade Federal de Minas Gerais, Departamento de Cardiologia Intervencionista, Belo Horizonte, MG – Brasil Hospital Vera Cruz Departamento de Cardiologia Intervencionista Belo Horizonte MG Brasil Hospital Vera Cruz, Departamento de Cardiologia Intervencionista, Belo Horizonte, MG – Brasil Hospital UNIMEDBH Belo Horizonte MG Brasil Hospital da UNIMEDBH, Belo Horizonte, MG - Brasil Correspondência: Ricardo Wang • Universidade Federal de Minas Gerais, Departamento de Cardiologia Intervencionista – Avenida Alfredo Balena 110, CEP 30130-110, Belo Horizonte, MG – Brasil E-mail: rwang@terra.com.br 29 05 2020 04 2020 114 4 699 700 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Aterosclerose Inflamação Interleucina-18 Trombose Doença da Artéria Coronária

Desde os trabalhos iniciais de Russell Ross1 sobre a importância da inflamação no desenvolvimento, na instabilização e ruptura da placa aterosclerótica, que podem resultar na síndrome coronariana aguda (SCA) ou acidente vascular encefálico, houve crescimento das publicações sobre as vias de ativação, ampliação e perpetuação do processo inflamatório, que vai além do simples entendimento fisiopatológico, mas principalmente em encontrar oportunidades de tratamentos específicos, com intuito de diminuir o chamado “risco residual” (eventos cardiovasculares que ocorrem em pacientes mesmo com níveis de LDL colesterol dentro das metas terapêuticas).2 Estima-se que aproximadamente 100.000 casos novos de infarto agudo do miocárdio ocorrem por ano no Brasil,3 segundo dados do DATASUS, se consideramos taxas de mortalidade de 5-10%, é de se esperar que aproximadamente 90.000 pacientes por ano vão para prevenção secundária. Se todos os pacientes receberem dose máxima de estatina, mesmo assim, em torno de 40%2 ainda apresentam risco residual de eventos, isto é, 36.000 doentes são de alto risco para novos eventos cardiovasculares.

Nesta edição, foi publicado um estudo4 sobre o papel da Interleucina-18 (IL-18) e proteína precursora da trombina (TpP) na SCA. A TpP é um marcador da ativação do sistema de coagulação, e neste estudo os autores observaram elevação desta proteína nos pacientes com quadro de SCA, fato que corrobora com a importância do sistema de coagulação neste cenário.5 , 6 Estudos anatomopatológicos de placas demonstraram que a ruptura da capa fibrótica nem sempre é acompanhada de uma SCA,6 para uma “tempestade perfeita” é necessário a associação de “placa vulnerável” com “sangue vulnerável” (estado de hipercoagulabilidade).5 Este estudo corrobora que a TpP pode ser um biomarcador útil para o diagnóstico de SCA.

As interleucinas são moléculas sinalizadora entre células do sistema inflamatório, podendo induzir, proliferar e perpetuar a inflamação, mas também podem modular e reduzir a inflamação. A IL-18 é produzida pelos macrófagos, em resposta a ao processo de fagocitose e produzido via sistema de caspases, age nas células Th1 estimulando a produção de interferon-g (INF-g) e Interleucina-1b,7 e sua elevação na aterosclerose está associada a ruptura de placa.8 Placas consideradas vulneráveis apresentam núcleo necrótico com presença de grande número de células inflamatórias, principalmente macrófagos. A inflamação age inibindo as células musculares lisas o que acarreta na formação de uma capa fibrosa mais fina, portanto mais propensa à ruptura.

Por ser um estudo transversal, temos a limitação em estabelecer nexo causal, IL-18 causou a SCA ou a SCA causou a elevação da IL-18? Neste contexto, a elevação da IL-18 pode ser secundária a necrose miocárdica como sugerido por Seta et al.,9 pois durante o processo de necrose miocárdica e reparo há ativação do sistema inflamatório, incluindo os macrófagos. Outra limitação deste estudo, é relacionado a amostra, que além de pequena, foi por conveniência, o que por si, pode ser uma fonte de viés. O grupo controle pode ser problemático, foi selecionado a partir de pacientes submetidos a coronariografia, esta sem evidências de lesão obstrutiva angiográfica (lembramos que por algum motivo estes foram submetidos a um procedimento invasivo). A coronariografia tem limitações em diagnosticar aterosclerose,10 pois na fase inicial da aterosclerose ocorre o efeito de remodelamento positivo (efeito Glagov); placas com 70% de área total do vaso, podem se apresentar na angiografia com lesão menos 30%.11 Portanto, a coronariografia não deveria ser utilizada como padrão ouro para afastar aterosclerose. Além disso, é sabido que as placas que mais provocam SCA são placas leves e inflamadas.5 Estas limitações poderiam explicar os níveis mais elevados (apesar de estatisticamente não significativos) de IL-18 no grupo controle em comparação com pacientes com doença coronariana estável neste estudo (663,25 pf/mL ± 993,93 versus 353,81 pg/mL± 273,65 respectivamente, p = NS).

O bloqueio da IL-18 deve ser usado na prevenção primária? Ou melhorar o remodelamento ventricular pós infarto? Dada a complexidade do sistema imunológico, e sua importância na contenção de processo infecciosos e no sistema de dano-reparo celular, o seu bloqueio pode ter consequências. No caso da IL-18, que é parte do sistema caspase, responsável pelo combate a infecções intracelulares, poderíamos observar o aumento de infecções tais como a tuberculose. No estudo Cantos (Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerosis Disease), no qual o bloqueio da interleucina 1-b esteve associado com discreto aumento das taxas de infecção (não significativo), artrite e câncer fatal (estatisticamente significativo).12 Em relação ao remodelamento, os resultados são conflitantes, bloqueio da Interleucina 1b com anakira foi promissor,13 mas o bloqueio do fator de necrose tumoral gama aumentou a mortalidade. Em modelos experimentais, ao bloqueio da IL-18, se mostra promissor em melhorar o remodelamento pós infarto.14

Apesar do entusiasmo inicial com os resultados do uso de colchicina e canakinumab, os benefícios líquidos ainda são tímidos.12 , 15 Por isso da necessidade de investigar outras vias inflamatórias. Ainda temos mais perguntas do que respostas: Qual via bloquear? Quando (prevenção primária ou secundária)? E qual intensidade e por quanto tempo?

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Interleucina- 18, proteína precursora do trombo DAC Papel da interleucina 18 e da proteína precursora do trombo na doença arterial coronariana Arq Bras Cardiol 2020 114 4 692 698 5. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger J, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient. Circulation. 2003;108(14):1664-72. Naghavi M Libby P Falk E Casscells SW Litovsky S Rumberger J et al From vulnerable plaque to vulnerable patient Circulation 2003 108 14 1664 1672 6. Virmani R, Kolodgie Frank D, Burke Allen P, Farb A, Schwartz Stephen M. Lessons From sudden coronary death. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(5):1262-75. Virmani R Kolodgie Frank D Burke Allen P Farb A Schwartz Stephen M Lessons From sudden coronary death Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000 20 5 1262 1275 7. O’Brien LC, Mezzaroma E, Van Tassell BW, Marachetti C, Carbone S, Abbate A, et al.Interleukin-18 as a therapeutic target in acute myocardial infarction and heart failure. 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Tardif J-C Kouz S Waters DD Bertrand OF Diaz R Maggioni AP et al Efficacy and safety of low-dmMyocardial infarction N Engl J Med 2019 381 26 2497 2505 Short Editorial Atherosclerosis and Inflammation: Still a Long Way to Go 0000-0003-0570-4368 Wang Ricardo 1 2 3 Nascimento Bruno Ramos 1 3 Neuenschwander Fernando Carvalho 2 Brazil Universidade Federal de Minas Gerais, Departamento de Cardiologia Intervencionista, Belo Horizonte, MG – Brazil Brazil Hospital Vera Cruz, Departamento de Cardiologia Intervencionista, Belo Horizonte, MG – Brazil Brazil Hospital da UNIMEDBH, Belo Horizonte, MG - Brazil Mailing Address: Ricardo Wang • Universidade Federal de Minas Gerais, Departamento de Cardiologia Intervencionista – Avenida Alfredo Balena 110, Postal Code 30130-110, Belo Horizonte, MG – Brazil E-mail: rwang@terra.com.br Atherosclerosis/physiopathology Inflammation Interleukin-18 Thrombosis Coronary Artery Disease

Short Editorial related to the article: Role of Interleukin-18 and the Thrombus Precursor Protein in Coronary Artery Disease.

Ever since the initial works by Russell Ross1 on the importance of inflammation in the development, instability and rupture of the atherosclerotic plaque, which can result in acute coronary syndrome (ACS) or stroke, there has been an increase in publications on the activation pathways, expansion and perpetuation of the inflammatory process, which goes beyond the simple pathophysiological understanding, but mainly in finding specific treatment opportunities, aiming to reduce the so-called “residual risk” (cardiovascular events that occur in patients even when LDL cholesterol levels are within the therapeutic goals).2 It is estimated that approximately 100,000 new cases of acute myocardial infarction occur each year in Brazil,3 according to data from DATASUS. If we consider mortality rates of 5-10%, it is expected that approximately 90,000 patients per year will go to secondary prevention. If all patients receive a maximum statin dose, even so, approximately 40%2 will still have a residual risk of events, i.e., 36,000 patients will be at high risk for new cardiovascular events.

This issue brings a study4 on the role of Interleukin-18 (IL-18) and thrombin precursor protein (TpP) in ACS. TpP is a marker of the coagulation system activation and, in this study, the authors observed an increase in this protein in patients with ACS, a fact that corroborates the importance of the coagulation system in this scenario.5 , 6 Anatomopathological studies of plaques have shown that the fibrotic layer rupture is not always accompanied by ACS,6 as for a “perfect storm” to occur, it is necessary to associate a “vulnerable plaque” with “vulnerable blood” (hypercoagulable state).5 This study corroborates that TpP can be a useful biomarker for the diagnosis of ACS.

Interleukins are signaling molecules among cells of the inflammatory system, which can induce, proliferate and perpetuate inflammation, but they can also modulate and reduce inflammation. IL-18 is produced by macrophages, in response to the phagocytosis process and it is produced via the caspase system, acts on Th1 cells by stimulating the production of interferon-g (INF-g) and Interleukin1b,7 and its elevation in atherosclerosis is associated with plaque rupture.8 Plaques considered vulnerable have a necrotic nucleus with a large number of inflammatory cells, mainly macrophages. Inflammation acts by inhibiting smooth muscle cells, which leads to the formation of a thinner fibrous cap, therefore more prone to rupture.

As this is a cross-sectional study, there is a limitation in establishing a causal association; did IL-18 cause ACS or did ACS cause IL-18 elevation? In this context, the elevation of IL-18 may be secondary to myocardial necrosis as suggested by Seta et al.,9 because during the process of myocardial necrosis and repair, the activation of the inflammatory system occurs, including macrophages. Another limitation of this study is related to the sample, which in addition to being small, was obtained by convenience, which in itself can be a source of bias. The control group can be a problem, as it was selected from patients submitted to coronary angiography, who had no evidence of obstructive angiographic lesion (we recall that, for some reason, they were submitted to an invasive procedure). The coronary angiography has limitations in diagnosing atherosclerosis,10 because in its initial phase, there is a positive remodeling effect (Glagov effect); plaques with 70% of the total area of the vessel, may present on the angiography as a lesion smaller than 30%.11 Therefore, the coronary angiography should not be used as the gold standard to rule out atherosclerosis. Moreover, it is known that the plaques that most often result in ACS are mild and inflamed plaques.5 These limitations could explain the higher levels (although not statistically significant) of IL-18 in the control group, when compared to patients with stable coronary disease in this study (663.25 pg/mL ± 993.93 versus 353.81 pg/mL ± 273.65, respectively, p = NS).

Should IL-18 be blocked for primary prevention? Or should post-infarction ventricular remodeling be improved? Given the complexity of the immune system, and its importance in containing infectious processes and in the cell damage-repair system, its blocking might have consequences. In the case of IL-18, which is part of the caspase system, responsible for fighting intracellular infections, we could observe an increase in infections such as tuberculosis. In the Cantos (Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerosis Disease) study, interleukin 1-b blocking was associated with a slight increase in infection rates (not significant), arthritis and fatal cancer (statistically significant).12 Regarding remodeling, the results are conflicting; interleukin 1b blocking with anakinra was promising,13 but the blocking of tumor necrosis factor gamma increased mortality. In experimental models, blocking IL-18 has shown to be promising in improving post-infarction remodeling.14

Despite the initial enthusiasm for the results of using colchicine and canakinumab, the net benefits are still limited.12 , 15 Therefore, it is necessary to investigate other inflammatory pathways. We still have more questions than answers: Which pathway should be blocked? When (primary or secondary prevention)? And at what intensity and for how long?