Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCmpX95SFW3gJgtBvyGTLYmjFS0066-782X2020000400683abc.2019015210.36660/abc.20190152Artigo OriginalGalectina-3 em Pacientes com Pericardite Constritiva Crônica0000-0002-9323-8805FernandesFábio120000-0002-3059-4327MeloDirceu Thiago Pessoa de1RamiresFelix José Alvarez12SabinoEster Cerdeira30000-0002-4187-5482MoreiraCarlos Henrique Valente4BenvenuttiLuiz Alberto120000-0002-9236-3815HottaViviane Tiemi120000-0002-9952-1740SayeghAna Luiza Carrari2SouzaFrancis Ribeiro de2DiasRicardo Ribeiro12MadyCharles12HCFMUSPSão PauloSPBrasilUniversidade de São Paulo Instituto do Coração HC-FMUSP - Unidade Clínica de Miocardiopatias e Doenças da Aorta,São Paulo, SP – BrasilUniversidade de São PauloFaculdade de MedicinaHospital das Clínicas Instituto do CoraçãoSão PauloSPBrasilUniversidade de São PauloUniversidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração, São Paulo, SP – BrasilUniversidade de São PauloInstituto de Medicina Tropical de São Paulo São PauloSão PauloSPBrasilUniversidade de São PauloUniversidade de São Paulo - Instituto de Medicina Tropical de São Paulo São Paulo, São Paulo, SP – BrasilEmilio Ribas Institute for Infectious DiseasesSão PauloSPBrasilEmilio Ribas Institute for Infectious DiseasesEmilio Ribas Institute for Infectious Diseases, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Dirceu Thiago Pessoa de Melo • Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração - Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil E-mail: dirceumelo@yahoo.com.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa E Análise e interpretação dos dados: Fernandes F, Melo DTP; Obtenção de dados: Fernandes F, Melo DTP, Sayegh ALC, Souza FR; Análise estatística: Sabino EC, Moreira CHV; Obtenção de financiamento: Fernandes F; Redação do manuscrito: Fernandes F, Melo DTP, Ramires FJA, Benvenutti LA, Hotta VT, Sayegh ALC, Souza FR, Dias RR; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Fernandes F, Melo DTP, Ramires FJA, Sabino EC, Moreira CHV, Benvenutti LA, Hotta VT, Sayegh ALC, Souza FR, Dias RR, Mady C.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
290520200420200420201144683689010320191106201923062019 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. ResumoFundamento
A galectina-3 (Gal-3) é uma molécula pró-inflamatória e pró-fibrótica, envolvida na patogênese da insuficiência cardíaca. O papel da Gal-3 em pacientes com pericardite constritiva crônica (PCC) não está claro.
Objetivo
O objetivo deste estudo foi avaliar os níveis de Gal-3 em pacientes com PCC e correlacioná-los com parâmetros clínicos, funcionais e histológicos.
Métodos
Nós avaliamos prospectivamente 25 pacientes sintomáticos com PCC agendados à pericardiectomia e 21 controles sadios. Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica, medidas de Gal-3 e peptídeo natriurético do tipo B (BNP), ecocardiografia, ressonância magnética cardíaca e teste cardiopulmonar de exercício (TCPE) no período basal. Seis meses após a pericardiectomia, repetiu-se o TCPE. Um erro alfa < 5% foi considerado estatisticamente significativo, com um intervalo de confiança de 95%.
Resultados
Foram incluídos 25 pacientes com idade mediana de 45 anos. A etiologia foi principalmente idiopática (n = 19, 76%), e 14 (56%) apresentaram classe funcional New York Heart Association (NYHA) III/IV. Os valores medianos de BNP e Gal-3 foram 143 (89-209) pg/dL e 14,8 (9,7-17,2) ng/mL, respectivamente. Os níveis de Gal-3 não foram estatisticamente maiores nos pacientes com PCC que em controles (p = 0,22). Não foram encontradas correlações significativas da Gal-3 com BNP, medidas ecocardiográficas e de ressonância magnética cardíaca, e achados histológicos. Após a pericardiectomia, encontrou-se uma correlação estatisticamente significativa entre Gal-3 e medidas do TCPE – duração do teste (r = –0,79; p < 0,001) e tempo de exercício (r = –0,79; p < 0,001).
Conclusões
Pacientes com PCC apresentaram níveis normais de Gal-3, quando comparados aos indivíduos controles. A Gal-3 não se correlacionou com medidas morfológicas e funcionais antes da pericardiectomia. No entanto, associações entre Gal-3 e intolerância ao exercício após pericardiectomia pode sugerir um papel da Gal-3 na predição de prognóstico após a pericardiectomia. (Arq Bras Cardiol. 2020; 114(4):683-689)
Pacientes com pericardite constritiva crônica (PCC) apresentam espessamento do pericárdio que leva à restrição do enchimento diastólico dos ventrículos. Nos estágios iniciais, a apresentação clínica da PCC é geralmente assintomática e inespecífica. Os sintomas podem ser atribuídos à disfunção diastólica biventricular e incluem fadiga e tolerância reduzida ao exercício.1
A evolução da inflamação do pericárdio é um evento contínuo. A constrição do pericárdio após pericardite aguda parece estar relacionada à proliferação de fibroblastos e exsudato fibrinoso, resultando em um pericárdio espesso e inelástico.2 Contudo, os mecanismos que levam à fibrose e calcificação do pericárdio na PCC ainda são pouco conhecidos.
A galectina-3 (Gal-3), uma lecitina que se liga à beta-galactosidase, é secretada por macrófagos ativados e está envolvida no processo de fibrogênese. A Gal-3 é também um forte mediador pró-inflamatório.3 , 4
Dados sobre os níveis de galectina em pacientes com doença do pericárdio são limitados. Em um estudo piloto, Ntsekhe et al.,5 estudaram pacientes com pericárdio normal em pacientes com pericardite tuberculosa para definir níveis de Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina) e Gal-3 em fluidos de pericárdio normal. Os autores encontraram que o AcSDKP, um tetrapeptídeo com propriedades antifibróticas, e a Gal-3 são detectáveis em fluidos de pericárdio normal, e que a pericardite tuberculosa associou-se com níveis baixos de AcSDKP no pericárdio e níveis normais de Gal-3. Contudo, ainda não está claro o papel da Gal-3 em pacientes com PCC.
Dado o papel da inflamação do pericárdio e da fibrose na patogênese na PCC, nossa hipótese é a de que a Gal-3 pode servir como um biomarcador ou modulador de gravidade da pericardite constritiva. O objetivo deste estudo foi avaliar os níveis plasmáticos de Gal-3 em pacientes com PCC e correlacionar esses níveis com parâmetros funcionais e histológicos.
MétodosPopulação do estudo
Neste estudo prospectivo, foram incluídos 33 pacientes com pericardite constritiva comprovada cirurgicamente. Vinte e nove pacientes foram submetidos à pericardiectomia radical de fevereiro de 2011 a novembro de 2015 em um hospital terciário em São Paulo, Brasil. Quatro pacientes foram excluídos do estudo pelos seguintes critérios de exclusão: idade superior a 70 anos, doença pulmonar grave de acordo com teste pulmonar, e doença de válvula cardíaca moderada/grave. Vinte e cinco pacientes foram comparados com 21 indivíduos sadios, sedentários, sem doença cardíaca (grupo controle). O tamanho da amostra foi definido por conveniência. Assumiu-se o diagnóstico de PCC com base em critérios clínicos, ecocardiográficos, e de imagem de RMC, seguindo-se as diretrizes da European Society of Cardiology , confirmado por cirurgia.1 Os seguintes procedimentos foram realizados durante a internação para a cirurgia: níveis séricos de peptídeo natriurético do tipo B (BNP), ecocardiografia transtorácica, teste cardiopulmonar de exercício e RMC ( Figura 1 ).
– processo de rastreamento.
A constrição tuberculosa foi definida por biópsia do pericárdio, pela presença de granuloma caseosa, ou quando a reação em cadeia da polimerase foi positiva para M ycobacterium sp . A constrição pós-cirúrgica foi definida como pericardite constritiva após a cirurgia cardíaca. Constrição secundária à doença inflamatória sistêmica foi definida em dois pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Constrição idiopática foi definida para pacientes que não se qualificaram em nenhum dos grupos anteriores.
Delineamento do estudo
Este foi um estudo caso controle com indivíduos controles (sadios) pareados por idade e sexo.
ProcedimentosProcedimento de pericardiectomia
Foi realizada esternotomia mediana em todos os casos, sem bypass cardiopulmonar. Pericardiectomia total foi realizada com excisão do pericárdio anteriormente, estendendo-se aos nervos periféricos e pericárdio diafragmático. Quando esse procedimento era tecnicamente viável, tentou-se a remoção do pericárdio visceral e parietal.
Teste cardiopulmonar de exercício
A capacidade funcional foi avaliada pelo TCPE seguindo-se as diretrizes da American Heart Association .6 A avaliação foi realizada em uma esteira (Ergoline – Via Sprint 150 P), usando-se protocolo modificado de Balke, e velocidade variando de 2 a 3,4 mph, e aumento de inclinação de 2% por minuto. Os pacientes foram posicionados na esteira e conectados a um transdutor volumétrico usando um clip nasal. Em seguida, realizou-se monitoramento eletrocardiográfico ( Micromed - Cardio PC 13 ). As frações de oxigênio (O2) e de dióxido de carbono (CO2) foram medidas em cada ciclo respiratório. A avaliação foi realizada utilizando-se um sistema computadorizado ( Sensormedics, Vmax Analyzer Assembly, Encore 29S ). A pressão arterial foi medida pelo método auscultatório, a cada dois minutos de exercício. No período de recuperação, a pressão arterial foi medida no minuto um, dois, quatro e seis. O TCPE foi considerado máximo quando o indivíduo alcançou pelo menos um dos seguintes parâmetros: razão de troca respiratória > 1,10; frequência cardíaca > 95% do previsto para a idade, e cansaço extremo.
Os níveis de BNP foram determinados utilizando-se o kit ADVIA Centaur® (Siemens Medical Solutions Diagnostic, Los Angeles, California, USA), e as amostras processadas em equipamento automatizado da mesma marca, em até duas horas, conforme recomendado pelo fabricante.
Os níveis de Gal-3 foram determinados pelo ensaio imunoenzimático por fluorescência (Enzyme-Linked Fluorescent Assay, ELFA), e medidos usando o Biomerieux Vidas 30 (Biomerieux, Marcy l’Etoile, LY-França). A calibração do teste foi realizada seguindo-se recomendações do fabricante.
Ecocardiografia
O estudo de ecocardiografia foi realizado utilizando-se o aparelho de ultrassom Sequoia 512 (Acuson, Mountain View, California, USA) com um transdutor de 2.5 MHz. Todas as medidas foram realizadas seguindo-se as recomendações da American Society of Echocardiography .7 Um respirômetro nasal foi usado para registro simultâneo da respiração. O teste foi realizado por um examinador, cego para outras avaliações do protocolo. Exame bidimensional foi realizado a partir das janelas paraesternal, apical e subcostal. Imagens dos cortes paraesternal e apical, bem como registros do modo M foram usadas para detectar movimentação do septo ventricular. Cortes apicais também foram utilizados para detectar distorção do contorno ventricular causada por constrição do pericárdio. O corte subcostal foi usado par identificar diâmetros da veia cava inferior. Dados de Doppler foi obtido das janelas subcostal, supraventricular direito e paraesternal. Da janela apical, registros de Doppler de onda pulsada nas extremidades do folheto mitral foram usados para medir a velocidade diastólica precoce (E) e atrial (A), tempo de desaceleração da onda E, e variação respiratória na velocidade E. A avaliação por Doppler tecidual da movimentação do anel mitral foi usada para registrar e comparar a velocidade diastólica precoce no anel mitral lateral e septal.
Análise estatística
Foi realizada análise descritiva dos dados. Para os dados quantitativos, medidas de tendência central e dispersão foram descritas em mediana e intervalos interquartis. Os dados qualitativos foram descritos em frequência e porcentagem. Os níveis de Gal-3 foram comparados entre controles e grupos caso utilizando o teste de soma de postos de Wilcoxon, e o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher usado para dados categóricos. A correlação de Spearman foi usada para avaliar a associação entre os níveis de Gal-3, e parâmetros de ecocardiografia, RMC e teste ergométrico. Um erro alfa < 5% foi considerado estatisticamente significativo, com intervalo de confiança de 95%.
Aspectos éticos
O comitê de ética da instituição aprovou este estudo, o qual foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinki. O comitê de ética local aprovou o protocolo do estudo, e todos os participantes assinaram o termo de consentimento.
ResultadosCaracterísticas basais
Vinte e cinco pacientes com pericardite constritiva foram submetidos à pericardiectomia. A idade mediana foi 45 anos (33-57), com predominância de homens (n = 19, 76%). O índice de massa corporal (IMC) mediano foi 25,6 kg/m2. As comorbidades foram hipertensão, tabagismo, diabetes tipo 2, e doença arterial crônica. Todas as características basais encontram-se na Tabela 1 . No grupo controle, a idade mediana foi 44 (33-53) anos, e 19 eram homens.
– Parâmetros clínicos e laboratoriais
Características
Medidas
Sexo masculino, n (%)
19 (76)
Idade (anos), mediana (IIQ)
45 (33-57)
IMC, kg/m2, mediana (IIQ)
25,6 (22-27)
Duração dos sintomas (meses), mediana (IIQ)
24 (12-36)
Tempo de hospitalização, mediana (IIQ)
8 (7-16)
Tempo na UTI após o procedimento, mediana (IIQ)
2 (2-3)
Comorbidades, n (%)
Hipertensão
4 (16)
Diabetes tipo 2
2 (8)
Doença arterial crônica
3 (12)
Tabagismo
5 (20)
Fibrilação atrial
10 (40)
Baixa voltagem ECG
6 (24)
Calcificação (Raio X)
11 (44)
Derrame pleural (Raio X)
5 (20)
Classe funcional NYHA, n (%)
I
4 (16)
II
7 (28)
III
11 (44)
IV
3 (12)
Sinais clínicos, n (%)
Estase jugular
22 (88)
Edema
22 (88)
Ascite
18 (72)
Hepatomegalia
16 (64)
Knock pericárdico
12 (48)
Sinal de Kussmaul
6 (24)
Pulso paradoxal
5 (20)
Medidas laboratoriais– mediana (IIQ)
Galectina-3, ng/mL*
14,8 (9,7-17,2)
Hemoglobina, g/dL,
13,4 (12,8-14,3)
Creatinina, mg/dL,
1,02 (0,99-1,26)
PCR, mg/dL
5,4 (3,2-9,4)
BNP, pg/mL
143 (89-209)
Variáveis contínuas apresentadas em mediana e intervalo interquartil (IIQ). Dados categóricos estão apresentados em porcentagem. *risco de morte no pós-operatório calculado pelo EuroSCORE (%). IMC: índice de massa corporal; ECG: eletrocardiograma; UTI: unidade de terapia intensiva; NYHA: New York Heart Association; BNP: peptídeo natriurético do tipo B; PCR: proteína C-reativa
Em relação às características clínicas, a duração (mediana) dos sintomas antes da internação foi 24 meses (12-36). O período de internação hospitalar, em mediana, foi de oito dias, e de internação na unidade de terapia intensiva (UTI) foi de dois dias. Os principais sinais clínicos observados dos pacientes estiveram relacionados com insuficiência cardíaca direita, distensão da veia jugular (n = 22, 88%), edema (n = 22, 88%), ascite (n = 18,72%) – e 16 (64%) apresentaram hepatomegalia ao exame físico ( Tabela 1 ).
Quatorze (56%) pacientes apresentaram classe funcional III/IV da New York Heart Association (NYHA) na admissão. Ao analisar os sinais clínicos, pacientes com ascite apresentaram níveis maiores de Gal-3 [16,2 ng/mL (11,6-17,5)] em comparação àqueles sem ascite [8,2 ng/mL (6,6-14,8)], porém sem diferença estatisticamente significativa. Não foi observada associação dos níveis de Gal-3 com nenhum dos sinais descritos.
O diagnóstico etiológico mais frequente foi idiopático (n = 19, 76%), tuberculose (n = 3, 12%), colagenases (n =2, 8%), e pós-cirurgia (n = 1, 4%). Não houve óbito decorrente da pericardiectomia.
Testes laboratoriais e complementares
Os valores medianos da concentração de hemoglobina, creatinina, proteína C-reativa, BNP e Gal-3 estão apresentados na Tabela 1 . Os níveis de Gal-3 não foram significativamente mais altos nos pacientes com PCC em comparação aos pacientes controles. Os níveis medianos de Gal-3 foram 14,8 (9,7-17,2) ng/mL e 11,8 (10,6-14,2) ng/mL para pacientes com PCC e controles, respectivamente (p = 0,22). Além disso, não foi observada associação significativa entre os níveis de Gal-3 e medidas de ecocardiografia (diâmetro diastólico do ventrículo direito, DDVD; diâmetro sistólico do ventrículo direito, DDVD; diâmetro do átrio esquerdo, fração de ejeção do ventrículo esquerdo) ou medidas da RMC (pressão sistólica da artéria pulmonar, PSAP > 55 mmHg; diâmetro do átrio esquerdo; movimento anormal do septo; dilatação da veia cava e realce tardio do miocárdio e do pericárdio).
Exames de imagens
Todos os indivíduos foram submetidos à ecocardiografia e à RMC. Os valores medianos de fração de ejeção medida por ecocardiografia e RMC foram 60% e 57%, respectivamente. Ao analisar os parâmetros ecocardiográficos, somente 13 (52%) dos resultados sugeriram pericardite constritiva como diagnóstico. Além disso, espessamento do pericárdio foi observado em 17 (68%) indivíduos, e variação inspiratória no fluxo mitral e tricúspide em 13 (52%), sugerindo restrição diastólica ( Tabela 2 ).
– Variáveis da ecocardiografia e ressonância magnética cardíaca
Ecocardiografia
N
%
Imagem sugestiva de PPC
13
52
Seio aórtico (mm)
30
(29-34)
Diâmetro diastólico do átrio esquerdo (mm)
43.5
(40-47)
Septo interventricular (mm)
8
(8-9)
Parede posterior (mm)
8
(8-9)
DDVD basal (mm)
28
(26-32)
DDVE (mm)
45
(41-46)
DSVE (mm)
29
(27-32)
FEVE (%)
60
(59-66)
Espessamento do pericárdio (> 4 mm)
17
68
Variações do fluxo respiratório (%)
13
52
Ressonância magnética cardíaca
Imagem sugestiva de PCC
23
92
Realce do pericárdio
6
24
Realce do miocárdio
2
8
Movimento anormal do septo
23
92
Aumento do átrio esquerdo
22
88
Dilatação da veia cava
23
92
FEVE (%)
57
(54-62)
Espessura do pericárdio (mm)
6
(5-8)
Espessura do pericárdio (> 4 mm)
21
84
Variáveis contínuas apresentadas em mediana e intervalo interquartil (IIQ), dados categóricos como porcentagem. DDVD: diâmetro diastólico do ventrículo direito; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; PCC: pericardite constritiva crônica.
As imagens da RMC sugeriram diagnóstico de PCC em 23 (92%) indivíduos. Espessamento (>4 mm) foi encontrado em 21 indivíduos, e as anormalidades mais frequentes foram movimentação anormal do septo e dilatação da aorta e veia cava, ambos observados em 23 (92%) pacientes, seguido de aumento do átrio esquerdo em 22 (88%) ( Tabela 3 ).
– Efeito da pericardiectomia na capacidade funcional
Variáveis
Pré
Pós
p
Velocidade (mph)
2,5 [2-2,5]
3 [2,5-3,3]
0,001
Tempo de exercício (min)
9,5 [6,9-11,7]
9,9 [4,5-14]
0,397
Pico de FC (bpm)
139 [114-160]
159 [138-178]
0,020
VO2 no LA (mL/kg/min)
13,5 [11,2-14,6]
16,4 [13,8-20,75]
0,002
LA (%)*
73 [60-81]
69,5 [62,5-78,5]
0,856
VO2 (mL/kg/min) pico
18,5 [14,6-22,9]
25,4 [22,3-28,6]
< 0,001
VO2 (%) pico*
63 [49,5-70,5]
82 [69,5-95]
< 0,001
VE (L/min) pico
48 [41,3-57,6]
61,7 [44,5-79,9]
< 0,001
VE/VCO2 RER
35,5 [30-40] 1,1
29 [28-31,5] 1,1
< 0,001 > 0,05
* Porcentagem em relação ao previsto para idade e sexo. Varáveis contínuas são apresentadas em mediana e intervalo interquartil (IIQ), e dados categóricos apresentados em porcentagem. VO2: consumo de oxigênio; LA: limiar anaeróbico; FC: frequência cardíaca; VE: ventilação pulmonar; RER: razão de troca respiratória.
Teste cardiopulmonar de exercício
Em todos os indivíduos, o TCPE mostrou-se seguro, sem sérias complicações. Os testes foram considerados efetivos, uma vez que a razão (mediana) de troca respiratória foi 1,1 em ambos os momentos do estudo. De modo geral, após a intervenção cirúrgica, os pacientes apresentaram melhora na capacidade cardiopulmonar ( Tabela 3 ) em termos de velocidade na esteira, pico de frequência cardíaca, pico de consumo de oxigênio (VO2 pico) no limiar anaeróbico (LA), LA, e VO2 e inclinação VE/VCO2.
Os valores de BNP não tiveram correlação com parâmetros do TCPE antes ou após o procedimento de pericardiectomia. No entanto, apesar de não termos observado correlação do marcador Gal-3 com parâmetros do TCPE antes da pericardiectomia, observamos uma correlação moderada inversa com duração do teste (r = –0,79; p < 0,001), tempo de exercício (r = -0,79; p < 0,001) e frequência cardíaca no LA (r = 0,60; p = 0,01).
Estudo histopatológico
A análise histológica foi realizada com 21 amostras. Fibrose grave e calcificação foram achados comuns, encontrados em 19 (90,5%) e 12 (57,1%) das amostras, respectivamente. Inflamação leve foi detectada em 16 casos (76,2%) pelo exame histopatológico. Não foi observada associação estatisticamente significativa entre Gal-3 e esses achados ( Tabela 4 ).
– Análise histopatológica e galectina-3
Leve
Grave
Fibrose
n (%)
2 (9,5)
19 (90,5)
Gal-3
19,7 [14,2-25,2]
14,8 [9,4-17,2]
Calcificação
n (%)
9 (42,9)
12 (57,1)
Gal-3
16,1 [11,9-20,3]
14,1 [9,5-16,2]
Inflamação
n (%)
16 (76,2)
5 (23,8)
Gal-3
14,5 [10,5-16,9]
16,1 [9,3-25,2]
Variáveis contínuas apresentadas como mediana e intervalo interquartil. Dados categóricos apresentados como porcentagem. Não foi observada diferença estatisticamente significativa entre os grupos.
Discussão
Nosso estudo mostrou que pacientes com diagnóstico de PCC apresentaram níveis normais de Gal-3 no período pré-operatório, comparáveis aos indivíduos controles. Ainda, não observamos correlação significativa de Gal-3 com medidas ecocardiográficas e de RMC ou BNP. Após pericardiectomia, observamos uma melhora no VO2 pico e na inclinação VE/VCO2, os quais são marcadores de um pior prognóstico. Contudo, observamos associações negativas entre Gal-3 e parâmetros de TCPE como a duração do teste e o tempo de exercício.
Gal-3 é conhecido por ser um mediador de fibrose em muitos órgãos, incluindo coração, rim, pâncreas, fígado e pulmão.8 No entanto, não foram realizados estudos sobre dados clínicos de pacientes com PCC, associando níveis de Gal-3 com estrutura, função e status funcional do pericárdio.
Ntsekhe et al.,5 estudaram os níveis de galectina e AcSDKP em fluidos normais do pericárdio e no derrame pericárdico na tuberculose.5 O AcSDKP exerce seu efeito antifibrótico pela inibição da Gal-3, a qual é inativa pela enzima conversora de angiotensina (ECA). Os autores concluíram que níveis diminuídos de AcSDKP, combinados com níveis baixos ou normais de Gal-3 no pericárdio pode explicar a alta incidência de pericardite constritiva associada à pericardite tuberculosa.
A pericardite constritiva é uma doença heterogênea, e o risco de constrição após um episódio agudo está correlacionado com a etiologia. Imazio et al.,9 relataram uma incidência de pericardite constritiva < 0,5% em pericardite idiopática ou pericardite viral aguda; 2,8% em doença do tecido conjuntivo; 4,0% para pericardite neoplásica; 20% para pericardite tuberculosa; e 33% para pericardite purulenta. Em nossa coorte, a maioria dos pacientes (76%) apresentaram etiologia idiopática, e não podemos extrapolar nossos resultados a outras etiologias. Somente um estudo com mais pacientes e diferentes etiologias poderia elucidar se a galectina pode modular constrição.
A inflamação é um processo fisiológico que desencadeia fibrose e regeneração tecidual após a lesão. O pericárdio é uma estrutura pouco vascularizada, com fibras compostas de colágeno que geralmente não revela o realce tardio observado com injeção de gadolínio. Em casos de hiperemia e inflamação no pericárdio, ocorre aumento da vascularização e consequente aumento no realce tardio na RMC.10 Zurik et al.,2 também observaram que realce tardio aumentado do pericárdio na RMC é comum em pacientes com PCC, e está associado com marcadores histológicos de inflamação crônica e neovascularização, o que indicam presença de reação inflamatória dinâmica ativa.2 Pacientes com PCC sem aumento de realce tardio do pericárdio apresentaram mais fibrose e calcificação do pericárdio e menos espessamento do pericárdio. Também não observamos nenhuma associação significativa dos níveis de Gal-3 com espessamento do pericárdio e realce tardio do pericárdio avaliado por RMC.
Uma explicação para o motivo pelo qual alguns pacientes com PCC não melhoram após a cirurgia é atrofia do miocárdio após constrição prolongada, constrição residual, ou um processo concomitante no miocárdio que leva à insuficiência cardíaca prolongada apesar de um procedimento de pericardiectomia bem sucedido.11 , 12 Outra possibilidade é fibrose do miocárdio. Provavelmente, a fibrose induzida pela Gal-3 é restrita ao miocárdio e não ao pericárdio. Nós também não observamos um aumento nos níveis de galectina e no realce tardio do miocárdio avaliado por RMC e histologia.
O exame cardiopulmonar é a ferramenta mais útil na avaliação objetiva da capacidade de exercício de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e diastólica.6 O teste permite avaliar o prognóstico, a eficácia do tratamento, e a escolha pelo transplante cardíaco. Além disso, o TCPE exerce um papel importante na prescrição de exercícios e programas de reabilitação.
Nossos pacientes apresentaram melhora de VO2 pico e VE/VCO2, os quais são dois preditores independentes de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca com disfunção sistólica ou diastólica.13 , 14 Ainda, um aumento no VO2 pico está associado com menor ocorrência de reinternações em pacientes com insuficiência cardíaca, demonstrando a importância da pericardiectomia para essa população.15
Por outro lado, apesar de muitos estudos terem avaliado o impacto da pericardiectomia na classe funcional dos pacientes com PCC, a maioria desses estudos foram retrospectivos de série de casos.10 , 12 Ainda, a avaliação clínica baseada na classificação do NYHA é imprecisa e subjetiva. Alguns pacientes não recuperam a capacidade funcional e a classe funcional NYHA.
As associações entre os níveis de Gal-3 e intolerância ao exercício após a pericardiectomia sugerem o possível papel da Gal-3 na fisiopatologia da pericardite constritiva. Essa hipótese deve ser testada em estudos de acompanhamentos mais longos. O achado de que a Gal-3 é um preditor de melhora da capacidade funcional é relevante, uma vez que sugere que os benefícios da pericardiectomia são menores nos pacientes com níveis mais elevados de Gal-3.
Conclusão
Os níveis de Gal-3 foram normais nos pacientes com PCC e não se correlacionaram com medidas morfológicas e funcionais. As associações entre os níveis de Gal-3 e intolerância ao exercício após a pericardiectomia sugerem o possível papel da Gal-3 na predição do prognóstico após a pericardiectomia.
Limitações
A amostra foi composta de pacientes jovens, com predominância de etiologia idiopática, atendidos em um centro de cardiologia terciário. Tal fato pode representar um viés de seleção e limita a validade externa dos resultados. Nós obtivemos somente uma medida da Gal-3 e, por isso, não avaliamos as mudanças dinâmicas nesse biomarcador ao longo do tempo.
Agradecimentos
Os autores agradecem a bioMerieux Inc., França, pela doação do kit de dosagem de galectina-3.
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Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital das Clínicas da FMUSP sob o número de protocolo 2002.007. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.
Fontes de financiamento
O presente estudo foi financiado pela FAPESP.
Original ArticleGalectin-3 Levels in Patients with Chronic Constrictive Pericarditis0000-0002-9323-8805FernandesFábio120000-0002-3059-4327MeloDirceu Thiago Pessoa de1RamiresFelix José Alvarez12SabinoEster Cerdeira30000-0002-4187-5482MoreiraCarlos Henrique Valente4BenvenuttiLuiz Alberto120000-0002-9236-3815HottaViviane Tiemi120000-0002-9952-1740SayeghAna Luiza Carrari2SouzaFrancis Ribeiro de2DiasRicardo Ribeiro12MadyCharles12BrazilInstituto do Coração HC-FMUSP - Unidade Clínica de Miocardiopatias e Doenças da Aorta, São Paulo, SP – BrazilBrazilUniversidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração, São Paulo, SP – BrazilBrazilUniversidade de São Paulo - Instituto de Medicina Tropical de São Paulo São Paulo, São Paulo, SP – BrazilBrazilEmilio Ribas Institute for Infectious Diseases, São Paulo, SP – BrazilMailing Address: Dirceu Thiago Pessoa de Melo • Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração - Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil E-mail: dirceumelo@yahoo.com.br
Author contributions
Conception and design of the research AND Analysis and interpretation of the data: Fernandes F, Melo DTP; Acquisition of data: Fernandes F, Melo DTP, Sayegh ALC, Souza FR; Statistical analysis: Sabino EC, Moreira CHV; Obtaining financing: Fernandes F; Writing of the manuscript: Fernandes F, Melo DTP, Ramires FJA, Benvenutti LA, Hotta VT, Sayegh ALC, Souza FR, Dias RR; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Fernandes F, Melo DTP, Ramires FJA, Sabino EC, Moreira CHV, Benvenutti LA, Hotta VT, Sayegh ALC, Souza FR, Dias RR, Mady C.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
AbstractBackground
Galectin-3 (Gal-3) is a proinflammatory, profibrotic molecule implicated in the pathogenesis of heart failure. The role of Gal-3 in patients with chronic constrictive pericarditis (CCP) is not clear.
Objective
The aim of this study was to assess plasma Gal-3 in patients with CCP and correlate it with clinical, functional and histologic parameters.
Methods
We prospectively evaluated 25 symptomatic patients with CCP referred for pericardiectomy and 21 healthy controls. Patients underwent clinical assessment, Gal-3 and B-type natriuretic peptide (BNP) measurements, echocardiography, cardiac magnetic resonance imaging and cardiopulmonary exercise test (CPET) at baseline. Six months after pericardiectomy CPET was repeated. An alpha error < 5% was considered statistically significant, with a confidence interval of 95%.
Results
Twenty-five patients with a median age of 45 years were included. Etiology was mainly idiopathic (n = 19, 76%); and 14 (56%) patients had NYHA functional class III/IV. Median BNP and Gal-3 were 143 (89-209) pg/dL and 14.8 (9.7-17.2) ng/mL, respectively. Gal-3 levels were not significantly higher in CCP patients than in control (p = 0.22). There were no significant correlations of Gal-3 with BNP, echocardiographic and cardiac magnetic resonance measures and histological findings. After pericardiectomy, it was found a statistically significant correlation between Gal-3 and the CPTE measures test duration (r = –0.79; p < 0.001) and exercise time (r = –0.79; p < 0.001).
Conclusions
Patients with CCP had normal levels of Gal-3 as compared to the controls. Gal-3 did not correlate with morphological and functional measures before pericardiectomy. However, the associations between Gal-3 and exercise intolerance after pericardiectomy may suggest a role of Gal-3 in prognosis prediction after pericardiectomy. (Arq Bras Cardiol. 2020; 114(4):683-689)
Patients with chronic constrictive pericarditis (CCP) have pericardial thickness that leads to restriction of diastolic filling of the ventricles. Clinical presentation of CCP is usually indolent and nonspecific in the early stages. Symptoms are attributable to biventricular diastolic dysfunction and include fatigue and decreased exercise tolerance.1
The progression of pericardial inflammation is a continuous event. Pericardial constriction after acute pericarditis seems to be related to fibroblast proliferation and fibrinous exudate, resulting in a thickened and inelastic pericardium.2 However, the mechanisms underlying pericardial fibrosis and calcification in CCP remain poorly understood.
Galectin-3 (Gal-3), a beta-galactosidase binding lectin, is secreted by activated macrophages and is involved in the fibrogenesis process. Gal-3 is also a strong proinflammatory mediator.3 , 4
Limited data are available on galectin levels in patients with pericardial disease. In a pilot study, Ntsekhe et al.5 studied patients with normal pericardium and patients with tuberculous pericarditis to define the levels of endogenous Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline) and Gal-3 in normal pericardial fluid. They found that AcSDKP, a tetrapeptide with antifibrotic properties, and Gal-3 are detectable in normal pericardial fluid, and that tuberculous pericarditis was associated with low levels of pericardial AcSDKP and normal Gal-3 levels. Nevertheless, the role of Gal-3 in patients with CPP is not clear.
Given the role of pericardial inflammation and fibrosis in the pathogenesis of CCP, we hypothesized that Gal-3 may serve as a biomarker or modulator of severity in patients with constrictive pericarditis. The aim of this study was to assess plasma Gal-3 levels in patients with CCP and correlate these levels with functional and histologic parameters.
MethodsStudy population
In this prospective study, 33 patients with surgically proven constrictive pericarditis were included. Twenty-nine patients underwent radical pericardiectomy from February 2011 through November 2015 in a tertiary hospital in São Paulo, Brazil. Four patients were excluded from the study by the following exclusion criteria: patients older than 70 years old, severe pulmonary disease according to a lung test, and moderate/severe valvular heart disease. Twenty-five patients were compared with 21 healthy, physically inactive individuals without heart disease (control group). The sample size was defined by convenience. The presumptive diagnosis of CCP was based on clinical, echocardiographic, and cardiac magnetic resonance (CMR) imaging criteria according to European Society of Cardiology guidelines and proven by surgery.1 The following procedures were performed during hospitalization for surgery: measurement of serum B-type natriuretic peptide (BNP) levels, transthoracic echocardiography, cardiopulmonary exercise test (CPET) and CMR imaging test ( Figure 1 depicts the screening process).
– Screening process.
Tuberculosis constriction was defined by pericardial biopsy, when caseating granuloma was demonstrated or polymerase chain reaction was positive for Mycobacterium sp . Postsurgical constriction was defined as constrictive pericarditis after cardiac surgery. Constriction secondary to systemic inflammatory disease was defined in two patients with lupus erythematosus. Idiopathic constriction was defined when patients did not qualify for any of the previous groups.
Study design
This was a case control study with controls (healthy subjects) paired by age and sex.
ProceduresPericardiectomy procedure
Median sternotomy was performed in all cases without cardiopulmonary bypass. Total pericardiectomy was performed with excision of the pericardium anteriorly, extending to both phrenic nerves and diaphragmatic pericardium. When this procedure was technically impossible, removal of parietal and visceral pericardium was attempted.
Cardiopulmonary exercise test
Functional capacity was evaluated using the CPET, according to American Heart Association guidelines.6 The evaluation was performed on a treadmill ( Ergoline - Via Sprint 150 P ) with modified Balke protocol with velocity varying from 2 to 3.4 mph and a ramp increment of 2% per minute. After placement on the treadmill, patients were connected to a volume transducer, with nose clipped, electrocardiographic monitoring ( Micromed - Cardio PC 13 ) was performed. The oxygen (O2) and carbon dioxide (CO2) fractions were measured at each respiratory cycle. This evaluation was performed using a computerized system ( Sensormedics, Vmax Analyzer Assembly, Encore 29S ). Blood pressure was assessed by the auscultatory method, and measurements were taken every two minutes of exercise. In the recovery period, blood pressure was measured in the first, second, fourth, and sixth minutes. The cardiopulmonary exercise test was considered maximum when the individual reached at least one of the following parameters: respiratory exchange ratio > 1.10, heart rate > 95% of predicted for age, and extreme tiredness.
BNP assays were performed using the ADVIA Centaur® Kit ( Siemens Medical Solutions Diagnostic, Los Angeles, California, USA ) and processed in automated equipment of the same brand. Samples were processed within two hours as recommended by the manufacturer.
Plasma Gal-3 levels were determined using an Enzyme-Linked Fluorescent Assay ( ELFA ) and measured on Biomerieux Vidas 30 ( Biomerieux, Marcy l’Etoile, LY-France ). Calibration of the assay was performed according to the manufacturer’s recommendations.
Echocardiography
The echocardiographic study was performed on a Sequoia 512 ultrasound device ( Acuson, Mountain View, California, USA ) with a 2.5 MHz transducer. All measurements were performed according to the American Society of Echocardiography Guidelines.7 A nasal respirometer was used for simultaneous recording of respiration, which was performed by an observer blinded to the other assessments of the protocol. Two-dimensional imaging was performed from parasternal, apical, and subcostal windows. The parasternal, apical views and M-mode recordings were used to detect the presence of respiratory ventricular septal motion. Apical views were also used to detect distortion of ventricular contours caused by constrictive pericardium. The subcostal view was used to identify diameters of the inferior vena cava. Doppler information was obtained from apical, subcostal, right supraclavicular, and parasternal imaging windows. From the apical window, pulsed-wave Doppler recordings at the level of the mitral leaflet tips were used to measure early (E) and atrial (A) diastolic velocities, deceleration time of the E wave, and respiratory variation in the E velocity. Tissue Doppler assessment of mitral annular motion was used to record and compare diastolic early (E) velocities at both the septal and lateral mitral annulus.
Statistical analysis
Descriptive analysis was performed; for quantitative data, central tendency and dispersion measurements are reported as median and interquartile ranges.
Qualitative data was reported as frequencies and percentages. Gal-3 levels were compared between controls and case groups using Wilcoxon rank-sum test, and the chi-square test or Fisher's exact test was used for categorical data. Spearman correlation coefficient was used to analyze the association between Gal-3 levels, parameters of echocardiography, CMR and ergometric test. An alpha error < 5% was considered statistically significant, with a confidence interval of 95%.
Graphics and statistical analyses were performed with Microsoft Excel 2013 and Stata ( version 13.0, Stata Corp., College Station, TX ), with a 2-tailed p < 0.05 considered to be significant.
Ethical issues
The institutional review board approved this study that is in compliance with the Declaration of Helsinki. The local ethics committee approved the protocol, and all participants signed a written informed consent.
ResultsBaseline characteristics
Twenty-five patients with constrictive pericarditis underwent pericardiectomy.
Median age was 45 years (33-57) with a predominance of men (n = 19, 76%), and median body mass index (BMI) was 25.6 kg/m2. Comorbidities were hypertension, tobacco use, type 2 diabetes, and chronic arterial disease. All baseline characteristics are listed in Table 1 . In the control group, median age was 44 (33-53) years, and 19 were men.
– Clinical and laboratory measures
Characteristic
Measure
Male sex, n (%)
19 (76)
Age years, median (IQR)
45 (33-57)
BMI, kg/m2, median (IQR)
25.6 (22-27)
Time of symptoms, months median (IQR)
24 (12-36)
Time of hospitalization, median (IQR)
8 (7-16)
Time of ICU after procedure, median (IQR)
2 (2-3)
Comorbidities, n (%)
Hypertension
4 (16)
Type 2 diabetes
2 (8)
Chronic arterial disease
3 (12)
Tabagism
5 (20)
Atrial fibrillation
10 (40)
Low voltage ECG
6 (24)
Calcification X-ray
11 (44)
Pleural effusion X-ray
5 (20)
NYHA functional class, n (%)
I
4 (16)
II
7 (28)
III
11 (44)
IV
3 (12)
Clinical signs, n (%)
Jugular stasis
22 (88)
Edema
22 (88)
Ascites
18 (72)
Hepatomegaly
16 (64)
Pericardial knock
12 (48)
Kussmaul sign
6 (24)
Paradoxal pulse
5 (20)
Laboratory measurements – median (IQR)
Galectin-3, ng/mL*
14.8 [9.7-17.2]
Hemoglobin, g/dL,
13.4 [12.8-14.3]
Creatinine, mg/dL,
1.02 [0.99-1.26]
CRP, mg/dL (range)
5.4 [3.2-9.4]
BNP, pg/mL (range)
143 [89-209]
Continuous variables are presented as median and interquartile range [IQR]. Categorical data are presented as percentage. *risk of postoperative death calculated by EuroSCORE (%). BMI: body mass index; ECG: electrocardiogram; ICU: intensive care unit; NYHA: New York Heart Association; BNP: B-type natriuretic peptide; CRP: C-reactive protein.
Regarding clinical characteristics, the median length of symptoms before admission was 24 (12-36) months. Median length of hospital and intensive care unit (ICU) stay was eight and two days, respectively. The main clinical signs in the patients were related to right heart failure – jugular vein distention (n = 22, 88%), edema (n = 22, 88%), ascites (n = 18, 72%) – and 16 (64%) had hepatomegaly (n = 16, 64%) at physical examination ( Table 1 ).
Fourteen (56%) patients presented with New York Heart Association (NYHA) functional class III/IV on admission. Analyzing the clinical signs, patients with ascites had higher Gal-3 levels (16.2 ng/mL [11.6-17.5]) compared with those without ascites, (8.2 ng/mL [6.6-14.8]), with no statistically significant difference though (p = 0.06; CI 95% 0.98-1.72). No association was found of Gal-3 levels with any of the other signs described.
The most frequent etiologic diagnosis was idiopathic (n = 19, 76%), tuberculosis (n = 3, 12%), followed by collagenases (n = 2, 8%), and post-surgery (n = 1, 4%). There were no deaths after pericardiectomy.
Laboratory and complementary tests
The median values of hemoglobin, creatinine, C-reactive protein, BNP and Gal-3 are presented in Table 1 . Gal-3 levels were not significantly higher in CCP patients compared with control patients. The median level of Gal-3 was 14.8 [9.7-17.2] ng/mL and 11.8 [10.6-14.2] ng/mL for CCP and controls respectively (p = 0.22). In addition, no significant association was observed between Gal-3 levels and echocardiographic measures (left ventricular diastolic diameter, LVDD; left ventricular systolic diameter, LVSD, left atrial diameter, left ventricular ejection fraction), or with CMR measures (pulmonary artery systolic pressure, PASP > 55 mmHg; left atrial diameter; abnormal septal motion (septal bouncing); vena cava dilatation and myocardial and pericardial late enhancement).
Imaging examinations
All subjects underwent echocardiography and CMR examinations. The median ejection fraction measured by echocardiography and CMR was 60% and 57%, respectively. Analyzing the echocardiographic parameters, only 13 (52%) of the results suggested constrictive pericarditis as a diagnosis. In addition, pericardial thickening was observed in 17 (68%) subjects and inspiratory variation in mitral and tricuspid flow was observed in 13 (52%), suggesting diastolic restriction ( Table 2 ).
– Echocardiography and cardiac magnetic resonance variables
Echocardiography variables
N
%
Echo suggests CCP
13
52
Aortic sinus (mm)
30
(29-34)
Left atrium Diastolic diameter (mm)
43.5
(40-47)
Interventricular septum (mm)
8
(8-9)
Posterior wall (mm)
8
(8-9)
RVDD basal (mm)
28
(26-32)
LVDD (mm)
45
(41-46)
LVSD (mm)
29
(27-32)
LVEF (%)
60
(59-66)
Pericardial thickness (> 4 mm)
17
68
Respiratory flow variations (%)
13
52
Cardiac magnetic resonance (CMR)
CMR suggests CCP
23
92
Pericardial enhancement
6
24
Miocardial enhancement
2
8
Septal bouncing
23
92
Increased Left atrium
22
88
Vena cava dilatation
23
92
LVEF (%)
57
(54-62)
Pericardial thickness (mm)
6
(5-8)
Pericardial thickness (> 4 mm)
21
84
Continuous variables are presented as median and interquartile range [IQR], categorical data are presented as percentage. CCP: chronic constrictive pericarditis; RVDD: right ventricular diastolic diameter; LVDD: left ventricular diastolic diameter; LVSD: left ventricular systolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction.
The CMR images suggested a CCP diagnosis in 23 (92%) subjects. Pericardial thickness (> 4 mm) was found in 21 (84%) subjects, and the most frequent abnormalities observed were septal bouncing and aortic and vena cava dilatation, both observed in 23 (92%) patients, followed by increased left atrium in 22 (88%) ( Table 3 ).
– Effect of pericardiectomy on functional capacity
Variables
Pre
Post
p
Velocity (mph)
2.5 [2-2.5]
3 [2.5-3.3]
0.001
Exercise time (min)
9.5 [6.9-11.7]
9.9 [4.5-14]
0.397
Peak HR (bpm)
139 [114-160]
159 [138-178]
0.020
VO2at AT (mL/kg/min)
13.5 [11.2-14.6]
16.4 [13.8-20.75]
0.002
AT (%)*
73 [60-81]
69.5 [62.5-78.5]
0.856
peak VO2(mL/kg/min)
18.5 [14.6-22.9]
25.4 [22.3-28.6]
< 0.001
peak VO2(%)*
63 [49.5-70.5]
82 [69.5-95]
< 0.001
Peak VE(L/min)
48 [41.3-57.6]
61.7 [44.5-79.9]
< 0.001
VE/VCO2slope RER
35.5 [30-40] 1.1
29 [28-31.5] 1.1
< 0.001 > 0.05
* Percentage in relation to predicted for age and sex. Continuous variables are presented as median and interquartile range [IQR], categorical data are presented as percentage. VO2: oxygen consumption; AT: anaerobic threshold; HR: heart rate; VO2: oxygen consumption; VE: pulmonary ventilation; RER: respiratory exchange ratio.
Cardiopulmonary exercise test
In all subjects, the CPET proved to be safe, without serious complications. The tests were considered effective once median respiratory exchange ratio was 1.1 at both time points of the study. Overall, after surgical intervention, patients experienced improvement in cardiopulmonary capacity ( Table 3 ) in treadmill speed, peak heart rate, peak oxygen consumption (peak VO2) at anaerobic threshold (AT), AT, VO2and VE/VCO2slope.
BNP values had no correlation with CPET parameters either before or after the pericardiectomy procedure. However, although the Gal-3 marker did not correlate with CPET parameters before the procedure, we observed a moderate inverse correlation with test duration (r = –0.79; p < 0.001), exercise time (r = –0.79; p < 0.001), and heart rate at AT (r = 0.60; p = 0.01) in the postoperative period.
Histopathological study
Histological study was performed of 21 samples. Severe fibrosis and calcification were a common finding, observed in 19 (90.5%) and 12 (57.1%) of the specimens, respectively. Histopathological examination revealed mild inflammation in 16 cases (76.2%). No statistically significant association was found between Gal-3 and these findings ( Table 4 ).
– Histopathologic analysis and galectin-3
Mild
Severe
Fibrosis
n (%)
2 (9.5)
19 (90.5)
Gal-3
19.7 [14.2-25.2]
14.8 [9.4-17.2]
Calcification
n (%)
9 (42.9)
12 (57.1)
Gal-3
16.1 [11.9-20.3]
14.1 [9.5-16.2]
Inflammation
n (%)
16 (76.2)
5 (23.8)
Gal-3
14.5 [10.5-16.9]
16.1 [9.3-25.2]
Continuous variables are presented as median and interquartile range [IQR], categorical data are presented as percentage. No statistically significant difference was found between the groups.
Discussion
Our study showed that patients diagnosed with CCP had normal levels of Gal-3 preoperatively, comparable with the control group. Also, we observed no significant correlation of Gal-3 with echocardiographic and CMR measures and BNP. After pericardiectomy, we observed an improvement in peak VO2and VE/VCO2slope, which are makers of poor prognostic. However, we observed negative associations between Gal-3 and CPET parameters after pericardiectomy, such as test duration and exercise time.
Gal-3 has long been known to be a mediator of fibrosis in multiple organs, including the heart, kidney, pancreas, liver, and lung.8 Nevertheless, no studies have been performed on clinical data of CCP patients, associating levels of Gal-3 with pericardial structure, function, and functional status.
Ntsekhe et al.5 studied AcSDKP and galectin levels in normal pericardial fluid and tuberculous pericardial effusion.5 AcSDKP exerts part of its antifibrotic effect by inhibiting Gal-3, which is inactivated by angiotensin-converting enzyme (ACE). The authors concluded that depressed levels of AcSDKP in conjunction with normal or low Gal-3 levels within the pericardium may explain the high incidence of constrictive pericarditis associated with tuberculous pericarditis.
Constrictive pericarditis is a heterogeneous disorder and the risk of constriction after an acute episode is correlated with the etiology. Imazio et al.9 found a incidence of constrictive pericarditis < 0.5% in idiopathic or viral acute pericarditis; 2.8% for connective tissue disease, 4.0% for neoplastic pericarditis; 20% for tuberculous pericarditis, and 33% for purulent pericarditis. In our cohort, most patients (76%) had an idiopathic etiology, and we cannot extrapolate our results to other etiologies. Only a study with more patients and different etiologies may elucidate whether galectin can modulate constriction.
Inflammation is a physiological process that acts as a trigger for fibrosis and tissue regeneration following injury. The pericardium is a poorly vascularized structure with fibers composed of collagen that generally do not show the delayed enhancement observed with gadolinium injection. In cases where there is hyperemia and inflammation in the pericardium, there is increased vascularization resulting in an increase in late pericardial enhancement on CMR.10 Zurik et al.2 also observed that pericardial delayed hyperenhancement on CMR is common in patients with CCP and is associated with histological markers of chronic inflammation and increased neovascularization, which is indicative of an ongoing, dynamic active inflammatory reaction.2 Patients with CCP without pericardial delayed hyperenhancement had more pericardial fibrosis and calcification and a less pericardial thickening. We also did not observe any significant association of Gal-3 levels with pericardial thickness and pericardial late enhancement evaluated by CMR.
One explanation as to why some patients with CCP do not improve after surgery is myocardial atrophy after prolonged constriction, residual constriction, or a concomitant myocardial process that leads to prolonged cardiac failure in spite of successful pericardiectomy.11 , 12 Another possibility is myocardial fibrosis. Probably, the Gal-3-induced fibrosis is restricted to the myocardium and not the pericardium. We also did not observe an increase in galectin levels and myocardial delayed enhancement evaluated by CMR and histological analysis.
Cardiopulmonary testing is the most useful tool to objectively assess the exercise capacity of patients with systolic and diastolic heart failure.6 The test allows assessment of prognosis, efficacy of treatment, and selection for heart transplantation. Moreover, cardiopulmonary testing plays an important role in the prescription of exercises and rehabilitation programs.
Our patients improved peak VO2and VE/VCO2slope which are two independent predictors of mortality in heart failure patients with systolic or diastolic dysfunction.13 , 14 Also, an increase in peak VO2is associated with lower hospital readmissions in heart failure patients, demonstrating the importance of pericardiectomy for these patients.15
On the other hand, although numerous studies have evaluated the impact of pericardiectomy on the functional class of patients with CCP, most of them were retrospective case series.10 , 12 Moreover, clinical assessment based on NYHA classification is imprecise and subjective. Some patients do not experience recovery in their functional capacity and NYHA functional class.
The associations between Gal-3 levels and exercise intolerance after pericardiectomy suggest the possible role of Gal-3 in the pathophysiology of constrictive pericarditis. This hypothesis should be tested in longer follow-up studies. The finding of Gal-3 as a predictor of improvement in functional capacity is relevant, because it suggests that benefits of pericardiectomy appear to be lower in patients with higher levels of Gal-3.
Conclusion
Gal-3 levels were normal in patients with CCP and did not correlate with morphological and functional measures. The associations between Gal-3 levels and exercise intolerance after pericardiectomy suggest the possible role of Gal-3 in the prognostic prediction after pericardiectomy.
Limitations
The sample consisted of young patients with a predominance of idiopathic etiology in a tertiary cardiology center, which may represent selection bias and limit the external validity of the results. We had only a single time point measure of Gal-3, and therefore we did not assess dynamic changes in this biomarker over time.
Acknowledgment
The authors acknowledge bioMerieux Inc., France, for the Galectin-3 kit donation.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital das Clínicas da FMUSP under the protocol number 2002.007. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.