Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCYVsyGpwdY9nCrVmrnwkL7gnS0066-782X2020000400666S0066-782X202000500320110.36660/abc.20180345Original ArticlePrognostic Value of NT-proBNP versus Killip Classification in Patients with Acute Coronary SyndromesSouzaThiago M. B.1CerqueiraAntônio Maurício S.Jr.1SuerdieckJessica G.1SáNicole C. de1SodréGabriella S.1CorreiaVitor C. A.1LacerdaYasmin F.1FonsecaLeticia L.10000-0002-6800-8100Noya-RabeloMarcia M.20000-0002-6910-1366CorreiaLuis C. L.1Escola Bahiana de Medicina e Saúde PúblicaSalvadorBABrazilEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - BrazilHospital São RafaelSalvadorBABrazilHospital São Rafael, Salvador, BA - BrazilMailing Address: Luis Correia • Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública - Av. Princesa Leopoldina, 19/402. Postal Code 40050-420, Salvador, BA - Brazil E-mail: lccorreia@cardiol.br
Author contributions
Conception and design of the research: Souza TMB, Cerqueira Jr. AMS, Correia L; Acquisition of data: Souza TMB, Cerqueira Jr. AMS, Suerdieck JG, Sá NC, Sodré GS, Correia VCA, Lacerda YF, Fonseca LL, Noya-Rabelo MM; Analysis and interpretation of the data: Souza TMB, Cerqueira Jr. AMS, Suerdieck JG, Sá NC, Sodré GS; Statistical analysis: Souza TMB, Cerqueira Jr. AMS, Suerdieck JG, Sá NC, Correia VCA, Lacerda YF, Fonseca LL, Noya-Rabelo MM, Correia L; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Souza TMB, Cerqueira Jr. AMS, Suerdieck JG, Sá NC, Sodré GS, Correia VCA, Lacerda YF, Fonseca LL, Noya-Rabelo MM, Correia L.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
140220200420201144666672131120182005201905062019This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Plasma levels of brain natriuretic peptides have better diagnostic accuracy compared to clinical-radiologic judgment for acute heart failure. In acute coronary syndromes (ACS), the prognostic value of acute heart failure is incorporated into predictive models through Killip classification. It is not established whether NT-proBNP could increment prognostic prediction.
Objective:
To evaluate whether NT-proBNP, as a measure of left ventricular dysfunction, improves the in-hospital prognostic value of the GRACE score in ACS.
Methods:
Patients admitted due to acute chest pain, with electrocardiogram and/or troponin criteria for ACS were included in the study. The plasma level of NT-proBNP was measured at hospital admission and the primary endpoint was defined as cardiovascular death during hospitalization. P-value < 0.05 was considered as significant.
Results:
Among 352 patients studied, cardiovascular mortality was 4.8%. The predictive value of NT-proBNP for cardiovascular death was shown by a C-statistic of 0.78 (95% CI = 0.65-0.90). After adjustment for the GRACE model subtracted by Killip variable, NT-proBNP remained independently associated with cardiovascular death (p = 0.015). However, discrimination by the GRACE-BNP logistic model (C-statistics = 0.83; 95%CI = 0.69-0.97) was not superior to the traditional GRACE Score with Killip (C-statistic = 0.82; 95%CI = 0.68-0.97). The GRACE-BNP model did not provide improvement in the classification of patients to high risk by the GRACE Score (net reclassification index = - 0.15; p = 0.14).
Conclusion:
Despite the statistical association with cardiovascular death, there was no evidence that NT-proBNP increments the prognostic value of GRACE score in ACS.
Brain natriuretic peptide is a prohormone, biologically measured by its active fragment or its inactive terminal portion (NT-proBNP). These molecules are biomarkers of left ventricular dysfunction, released to the bloodstream by myocytes undergoing wall tension due to volumetric or pressure overload.1 In the detection of heart failure, these peptides present better accuracy than clinical-radiological evaluation, being able to identify sub-clinical levels of decompensation.2
The presence of left ventricular dysfunction is an important determinant of prognosis in patients with acute coronary syndromes (ACS). In this context, multivariate predictive models3,4 take into account the presence of clinically manifested left ventricular dysfunction, well represented by the classification of Killip and Kimball.5 Two reasons support the hypothesis that the use of plasma biomarkers may increase the prognostic value of these models: the capacity to numerically quantify the degree of cardiac decompensation and the higher sensitivity for subclinical changes, without impairing specificity.2
In the context of ACS, the concentration of NT-proBNP has a well-documented prognostic accuracy.6 However, from a predictive point of view, whether NT-proBNP has an incremental value in relation to probabilistic models that already contain Killip as a predictor variable is a controversial matter.7-9 Among the models validated for risk prediction, GRACE score is the one with the best prognostic accuracy, containing Killip class as the marker of heart failure.10-12 In this cohort, we tested the hypothesis that NT-proBNP incorporation increases the prognostic value of the GRACE score in patients with ACS. NT-proBNP wasmeasured at admission and the primary outcome was defined as cardiovascular death during hospitalization.
MethodsSample selection
Patients consecutively admitted to the coronary care unit (CCU) of a tertiary-care hospital, between September 2007 and October 2013, due to suspected ACS (unstable angina and myocardial infarction) were prospectively included in the study. Inclusion criteria was chest discomfort in addition to at least one of the three objective criteria:
positive biological marker of myocardial necrosis, defined as troponin T ≥ 0.01 ug/L or troponin I > 0.034 g/L, corresponding to values above the 99th percentile;13
ischemic electrocardiographic alteration, consisting of T wave inversion (≥ 0.1 mV) or ST segment changes (≥ 0.05 mV); and
previously documented coronary artery disease, defined as a history of myocardial infarction with Q wave or previous angiography demonstrating coronary obstruction ≥ 70%.
Patients without NT-proBNP dosage or who did not agree to participate in the study were excluded. The protocol was in compliance with the Declaration of Helsinki, was approved by the Research Ethics Committee of the Institution, and all participants provided written informed consent.
NT-proBNP Measurement
NT-proBNP measurement was performed on a blood sample collected at patient’s arrival at the hospital, aiming for a minimum delay between the onset of symptoms and the collection of material. Plasma was frozen at -70 ºC for simultaneous dosing of the samples. The immunoassay method (Biomérieux) was used, considering the following definitions of high NT-proBNP:
Values above 450 pg/ml in patients under 50 years of age;
Values above 900 pg/ml in patients over 50 years of age.2
GRACE score
The GRACE score calculation was based on clinical data at admission, electrocardiogram performed within 6 hours of admission, troponin T or troponin I dosages in the first 12 hours, and the first plasmatic creatinine. Elevation of myocardial necrosis markers (as a component of the scores) was defined as troponin above the 99th percentile. The GRACE score includes eight variables: five semi-quantitative, meaning different weight for each age stratum (systolic blood pressure, heart rate, plasma creatinine and Killip class), and three dichotomic ones (ST segment depression, elevation of myocardial necrosis marker, and cardiac arrest at admission). The final score can range from 0 to 372.3
Clinical end-point
The clinical end-point was cardiovascular death during hospitalization, defined by one of the following mechanisms: cardiac failure, arrhythmia or due to complications from treatments related to ACS.
Statistical Analyses
Numerical variables were expressed as mean and standard deviation as they presented normal distribution or small deviation from normality, while median and interquartile range were preferred in case of significant deviation from normality. Categorical variables were expressed in proportions. Preliminary results were accompanied by a 95% confidence interval as a measure of uncertainty. Initially, predictive values of NT-proBNP and Killip class were evaluated by the area under the ROC curve (C-statistic), considering cardiovascular death as an outcome. These two curves were statistically compared by the Hanley-McNeil paired test.14 In addition, Kappa Test was used to assess concordance between high NT-proBNP and Killip > I in the definition of heart failure.
Logistic regression was used to assess the incremental value of NT-proBNP to the GRACE Score. The technique of modifying the GRACE Score was used, by replacing Killip for NT-proBNP, and then comparing this GRACE-BNP model to the traditional GRACE. The modification of GRACE was performed in two ways, one numerical and another categorical. In the first case, the regression coefficient of NT-proBNP represented the change in log odds promoted by each unit of NT-proBNP. In this case, the logistic regression equation determined the weight of NT-proBNP (numerical GRACE-BNP). In the second case, a high NT-proBNP added 20 points to the Killip free GRACE, which is the equivalent of Killip II value in the score (categorical GRACE-BNP).
The C-statistics of both models were compared with the traditional GRACE Score by the Hanley-McNeil test. Finally, net reclassification index analysis by Pencina15 was used to evaluate the reclassification value of logistic and categorical GRACE-BNP in relation to the definition of high risk. For this reclassification, the best cutoff points for these new scores were used in the ROC curve.
Regarding sample size definition, two criteria were used. Firstly, aiming to reach a power of 80% to detect a difference of 0.05 between two ROC curves (referring to scores) and predicting a correlation of 0.80 between the scores, it would be necessary to enroll 192 patients. Secondly, in order to insert two variables in a logistic regression model, 10 to 20 events would be necessary.16
All of the tests above were considered statistically significant if p-value < 0.05. The SPSS Version 21 was the software used for the analysis.
ResultsSample characteristics
The sample consisted of 352 patients, mean age 63 ± 14 years, 60% male, 26% presenting with ST-segment elevation myocardial infarction. The GRACE score had a median of 104 (IIQ 82 - 131), which corresponds to intermediate risk. The median of NT-proBNP was 340 pg/ml (IIQ 86-1212), elevated in 29% of patients. The median time between symptom onset and NT-pro-BNP dosage was 15.5 hours (IIQ 8.2 - 32.5). The incidence of cardiovascular death in the hospital phase was 4.8%. Sample characteristics are described in Table 1.
Clinical and laboratorial characteristics of the selected sample
Variable
N
Sample Size
352
Age (years)
63 ± 14
Male Gender
210 (60%)
ACS
Unstable angina
102 (29%)
NSTEMI
90 (26%)
STEMI
160 (45%)
Triarterial disease or LMCA
170 (48%)
Ischemic ECG
223 (63%)
Positive Troponin
250 (71%)
Creatinine
1.0 ± 0.62
Killip Classification
Killip I
308 (88%)
Killip II
18 (5%)
Killip III
25 (7%)
Killip IV
1 (0.3%)
NT-proBNP (pg/ml)
340 (86 - 1212)
GRACE score
104 (82 - 131)
Mortality
17 (4.8%)
*ACS: acute coronary syndrome; NSTEMI: Non ST elevation myocardial infarction; STEMI: ST elevation myocardial infarction; LMCA: left main coronary artery; ECG: electrocardiogram; BNP: brain natriuretic peptide.
NT-proBNP and Killip: Univariate Predictor Value
NT-proBNP demonstrated a moderate predictive capacity for cardiovascular death, according to C-statistic of 0.78 (95% CI = 0.65-0.90, p < 0.001), while the Killip score presented C-statistic of 0.69 (95% CI = 0.54-0.84, p = 0.008), with no statistical difference between the two curves (p = 0.29) (Figure 1). The two markers agreed in the definition of heart failure in 75% of the cases (8% with heart failure and 67% without hear failure), meaning low level of agreement according to the Kappa test (k = 0.26; 95% CI = 0.54-0.84; p < 0.001).
The accuracy of NT-pro-BNP in the prediction of death has a value of 0.78 (95% CI 0.65 – 0.9) in the C statistic and in the Killip classification 0.69 (95% CI 0.54 – 0.84).
Independent and Incremental NT-pro-BNP Value
In the logistic regression analysis, numerical NT-proBNP did not maintain statistical significance after adjustment for the traditional GRACE score (p = 0.11). On the other hand, numerical NT-proBNP remained an independent predictor when adjusted for GRACE score without Killip (p = 0.015; for each 500 pg/ml increase in NT-proBNP, a Beta of 0.029 was observed, OR = 1.03; 95% CI = 1.006 - 1.05) (Table 2). Categorical NT-proBNP was not an independent predictor after adjustment for the GRACE score (p = 0.91) or for the GRACE score without Killip (p = 0.36).
Logistic regression model containing GRACE without Killip and numerical NT-proBNP in predicting deaths
Variables
Beta Coefficient
Odds ratio (95% IC)
p Value
GRACE without Killip
0.043
1.04 (1.02 - 1.06)
<0.001
NT-proBNP / 500 pg/ml
0.000
1.03 (1.006 - 1.05)
0.015
For analysis of the incremental value of NT-proBNP to GRACE, we compared the C-statistics of the logistic GRACE-BNP, categorical GRACE-BNP and traditional GRACE score. The results of the analysis were, respectively, 0.83 (95% CI = 0.69-0.97), 0.82 (95% CI = 0.68-0.96), and 0.82 (95% CI = 0.68-0.97). Therefore, no incremental value of the new approaches was identified (Figure 2).
Comparison of the ROC curves between original GRACE (0.82; 95% CI = 0.68-0.97) and GRACE-BNP logistic (0.83; 95% CI = 0.69-0.97) and categorical (0.82; 95% CI = 0.68-0.96) shows similar C-statistics among the three scores.
Reclassification of GRACE Score by NT-pro-BNP
Regarding the net reclassification analysis, of the 17 patients who died, 3 were correctly reclassified by logistic GRACE-BNP from low to high risk, with no incorrect reclassification, resulting in a positive net reclassification index (+ 0.18%). Among the 335 patients who survived, 9 were erroneously reclassified from low to high risk, while there was no correct reclassification. This resulted in a negative net reclassification ratio (-0.02%). In the final analysis, considering all patients, the total net reclassification index (NRI) was - 0.15% (p = 0.14) (Table 03). Reclassification based on categorical GRACE-BNP showed similar results (NRI = 0.08; p = 0.44). (Table 3)
Analysis of net reclassification by the GRACE-BNP numerical score in relation to the GRACE score in the definition of high risk
N
Reclassification to high risk
Reclassification to low risk
NRI
p Value
Outcome
17
3
0
+0.18%
Without outcome
335
9
0
-0.02%
Total
352
12
0
-0.15%
0.14
Discussion
The present study demonstrates the independent prognostic value of numeric NT-proBNP after adjustment to the GRACE score. However, the NT-proBNP did not improve discrimination of the GRACE Score, nor its reclassification ability. Its findings are in line with the notions that not every independent predictor offers incremental value to traditional models.17
In an explanatory point of view, our findings reinforce that the status of cardiac decompensation increases the risk of patients with ACS. On the other hand, from the predictive point of view, refining the prognostic evaluation with a biomarker of heart failure that is more accurate than clinical evaluation was not enough to increase the accuracy of multivariate models. This discussion is intended to debate the potential explanations for the absence of an incremental value, to confront this paper’s results with external evidence, to recognize methodological limitations and to address the relevance of the present results.
Different hypotheses may explain the absence of NT-proBNP incremental value. Three possibilities will be pointed out, which comprises the generic properties of predictors and the specificities of the clinical context in question. First, probabilistic models are created with variables that simultaneously contribute to risk prediction, each with a predictive weight that is proportional to its independent strength of association. The improvement of a single predictor (detection of ventricular dysfunction) among many may not represent a relevant change. In the present case, the incorporation of a marker related to a new phenomenon was not proposed, but rather only the replacement of the evaluation of the phenomenon of heart failure with a theoretically better marker. Second, the predictive capacity of NT-proBNP theoretically lies in its continuous characteristic (numerical variable) and in its ability to identify subclinical ventricular dysfunction. It is possible that the prognostic value of heart failure is not at initial levels, limiting to more advanced and clinically manifested degrees. Finally, the prognostic accuracy of the traditional GRACE Score is already satisfactory, represented by C-statistic above 0.8, making more difficult to improve a marker that functions with good predictive capacity.
Some previous studies have tested the prognostic value of brain natriuretic peptides in ACS. Although there is a disagreement between studies, a careful analysis of the results shows that they all point in the same direction. Three studies conclude positively regarding the prognostic value of this type of marker; however, these studies evaluated the independent predictive value but did not test incremental value (discrimination or reclassification).18-22 In this context, our results are not discordant. However, our negative conclusion resides in a more comprehensive analysis that was not previously done. In concordance, the two studies that evaluated the incremental value of multivariate models presented the same conclusion as ours.7,8
Two aspects are original in the present work: it was the first study to aggregate the analysis of reclassification proposed by Pencina and the only one to adjust for the GRACE score after removal of Killip, avoiding eventual collinearity between Killip and NT-proBNP which could induce type II error. These approaches bring more veracity to our negative outcome.
Methodological limitations must be recognized here, which may have promoted a false negative result. Firstly, it is known that, ideally, a risk marker should be tested in an environment where the care team is not aware of its outcome. As this marker is already available in our clinical practice, the team became aware of the NT-proBNP result, predisposing to performance bias, which could improve the prognosis of patients with high NT-proBNP. Secondly, although this study had the planned sample size, it lacked additional power for exploratory analyses. For example, it was not possible to test the incremental value of the best NT-proBNP cutoff point. To do so, it would require a sample to identify the best cutoff point and another one to test for its incremental value. However, given our sample size, we chose not to split the sample.
The value of a negative result should be contextualized. Frequently, improper evaluation of markers modifies clinical reasoning with no probabilistic basis. That is, after estimating the risk based on the GRACE score, our evaluation would become less accurate if we mentally increased the risk after observing a high NT-proBNP value. It would be an improper reclassification. Therefore, it must be considered that the GRACE score has better accuracy than NT-proBNP, which should not modify the message of the first. On the other hand, the absence of prognostic value should not discredit the value of BNP in diagnosing symptoms of dyspnea during hospitalization or in monitoring the volemic status of patients who developed acute heart failure.
Conclusion
Despite its association with risk in a univariate approach, it has not been proven that the use of NT-proBNP as a measure of left ventricular dysfunction increases the in-hospital prognostic value of GRACE score in ACS.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Monte Tabor under the protocol number 36/11. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
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N-terminal pro-brain natriuretic peptide on admission has prognostic value across the whole spectrum of acute coronary syndromes. Circulation. 2004;110(2):128-34.GalvaniMOttaniFOltronaLArdissinoDGensiniGFMaggioniAPN-terminal pro-brain natriuretic peptide on admission has prognostic value across the whole spectrum of acute coronary syndromesCirculation2004110212813421 Ranjith N, Pegoraro RJ, Naidoo DP, Esterhuizen TM. Prognostic value of n-terminal-pro-brain natriuretic peptide measurements in patients with acute coronary syndromes. Cardiovasc J S Afr. 2006;17(2):60-6.RanjithNPegoraroRJNaidooDPEsterhuizenTMPrognostic value of n-terminal-pro-brain natriuretic peptide measurements in patients with acute coronary syndromesCardiovasc J S Afr2006172606622 Vieira C, Nabais S, Ramos V, Braga C, Gaspar A, Azevedo P, et al. Multimarker approach with cystatin c, n-terminal pro-brain natriuretic peptide, c-reactive protein and red blood cell distribution width in risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Rev Port Cardiol. 2014;33(3):127-36.VieiraCNabaisSRamosVBragaCGasparAAzevedoPMultimarker approach with cystatin c, n-terminal pro-brain natriuretic peptide, c-reactive protein and red blood cell distribution width in risk stratification of patients with acute coronary syndromesRev Port Cardiol2014333127136Artigo OriginalValor Prognóstico do NT-proBNP versus Classificação de Killip em Pacientes com Síndromes Coronarianas AgudasSouzaThiago M. B.1CerqueiraAntônio Maurício S.Jr.1SuerdieckJessica G.1SáNicole C. de1SodréGabriella S.1CorreiaVitor C. A.1LacerdaYasmin F.1FonsecaLeticia L.10000-0002-6800-8100Noya-RabeloMarcia M.20000-0002-6910-1366CorreiaLuis C. L.1Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - BrasilHospital São Rafael, Salvador, BA - BrasilCorrespondência: Luis Correia • Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública - Av. Princesa Leopoldina, 19/402. CEP 40050-420, Salvador, BA - Brasil E-mail: lccorreia@cardiol.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Souza TMB, Cerqueira Jr. AMS, Correia L; Obtenção de dados: Souza TMB, Cerqueira Jr. AMS, Suerdieck JG, Sá NC, Sodré GS, Correia VCA, Lacerda YF, Fonseca LL, Noya-Rabelo MM; Análise e interpretação dos dados: Souza TMB, Cerqueira Jr. AMS, Suerdieck JG, Sá NC, Sodré GS; Análise estatística: Souza TMB, Cerqueira Jr. AMS, Suerdieck JG, Sá NC, Correia VCA, Lacerda YF, Fonseca LL, Noya-Rabelo MM, Correia L; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Souza TMB, Cerqueira Jr. AMS, Suerdieck JG, Sá NC, Sodré GS, Correia VCA, Lacerda YF, Fonseca LL, Noya-Rabelo MM, Correia L.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
Os níveis plasmáticos de peptídeos natriuréticos cerebrais têm melhor precisão diagnóstica em comparação com a avaliação clínico-radiológica para insuficiência cardíaca aguda. Nas síndromes coronárias agudas (SCA), o valor prognóstico da insuficiência cardíaca aguda é incorporado nos modelos preditivos através da classificação de Killip. Não está estabelecido se o NT-proBNP poderia aumentar a previsão prognóstica.
Objetivo:
Avaliar se o NT-proBNP, como medida da disfunção ventricular esquerda, melhora o valor prognóstico intra-hospitalar do escore GRACE na SCA.
Métodos:
Foram incluídos no estudo pacientes admitidos por dor torácica aguda, com eletrocardiograma e/ou critérios de troponina para SCA. O nível plasmático de NT-proBNP foi medido no momento da admissão hospitalar e o desfecho primário foi definido como morte cardiovascular durante a hospitalização. Foi considerado significativo o valor de p < 0,05.
Resultados:
A mortalidade cardiovascular entre os 352 pacientes estudados foi de 4,8%. O valor preditivo do NT-proBNP para morte cardiovascular foi mostrado por uma estatística C de 0,78 (IC 95% = 0,65-0,90). Após o ajuste para o modelo GRACE subtraído pela variável Killip, o NT-proBNP permaneceu independentemente associado à morte cardiovascular (p = 0,015). No entanto, a discriminação pelo modelo logístico GRACE-BNP (estatística C = 0,83; IC 95% = 0,69-0,97) não foi superior ao escore GRACE tradicional com Killip (estatística C = 0,82; IC 95% = 0,68-0,97). O modelo GRACE-BNP não proporcionou melhora na classificação dos pacientes de alto risco pelo Escore GRACE (índice líquido de reclassificação = - 0,15; p = 0,14).
Conclusão:
Apesar da associação estatística com a morte cardiovascular, não houve evidências de que o NT-proBNP aumente o valor prognóstico do escore GRACE na SCA.
O peptídeo natriurético cerebral é um pró-hormônio, biologicamente medido por seu fragmento ativo ou sua porção terminal inativa (NT-proBNP). Essas moléculas são biomarcadores de disfunção ventricular esquerda, liberadas na corrente sanguínea por miócitos submetidos à tensão da parede devido à sobrecarga volumétrica ou pressórica.1 Esses peptídeos apresentam melhor acurácia na detecção de insuficiência cardíaca do que a avaliação clínico-radiológica, podendo identificar subníveis clínicos de descompensação.2
A presença de disfunção ventricular esquerda é um importante determinante no prognóstico de pacientes com síndromes coronarianas agudas (SCA). Nesse contexto, modelos preditivos multivariados3,4 levam em consideração a presença de disfunção ventricular esquerda clinicamente manifestada, bem representada pela classificação de Killip e Kimball.5 Dois motivos sustentam a hipótese de que o uso de biomarcadores plasmáticos possa aumentar o valor prognóstico desses modelos: a capacidade de quantificar numericamente o grau de descompensação cardíaca e a maior sensibilidade a alterações subclínicas, sem prejudicar a especificidade.2
No contexto da SCA, a concentração de NT-proBNP possui uma precisão prognóstica bem documentada.6 No entanto, do ponto de vista preditivo, se o NT-proBNP possui um valor incremental em relação aos modelos probabilísticos que já contêm Killip como variável preditora é uma questão controversa.7-9 Entre os modelos validados para predição de risco, o escore GRACE é o de melhor precisão prognóstica, contendo a classe Killip como marcador de insuficiência cardíaca.10-12 Nesta coorte, testamos a hipótese de que a incorporação de NT-proBNP aumenta o valor prognóstico do escore GRACE em pacientes com SCA. O NT-proBNP foi medido no momento da admissão hospitalar e o desfecho primário foi definido como morte cardiovascular durante a hospitalização.
MétodosSeleção de amostra
Pacientes internados consecutivamente na unidade coronariana (UC) de um hospital terciário, entre setembro de 2007 e outubro de 2013, por suspeita de SCA (angina instável e infarto do miocárdio) foram prospectivamente incluídos no estudo. Os critérios de inclusão foram desconforto no peito, além de pelo menos um dos três critérios objetivos:
marcador biológico positivo de necrose miocárdica, definida como troponina T ≥ 0,01 ug/L ou troponina I > 0,034 g/L, correspondendo a valores acima de 99%;13
alteração eletrocardiográfica isquêmica, consistindo em inversão da onda T (≥ 0,1 mV) ou alterações do segmento ST (≥ 0,05 mV); e
doença arterial coronariana previamente documentada, definida como história de infarto do miocárdio com onda Q ou angiografia prévia demonstrando obstrução coronariana ≥ 70%.
Foram excluídos pacientes sem dosagem de NT-proBNP ou que não concordaram em participar do estudo. O protocolo estava em conformidade com a Declaração de Helsinque, foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição e todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.
Medição do NT-proBNP
A medição do NT-proBNP foi realizada em uma amostra de sangue coletada na chegada do paciente ao hospital, visando um atraso mínimo entre o início dos sintomas e a coleta de material. O plasma foi congelado a -70ºC para a dosagem simultânea das amostras. Foi utilizado o método de imunoensaio (Biomérieux), considerando as seguintes definições de NT-proBNP alto:
Valores acima de 450 pg/ml em pacientes com menos de 50 anos de idade;
Valores acima de 900 pg/ml em pacientes acima de 50 anos de idade.2
Escore GRACE
O cálculo do escore GRACE foi baseado em: dados clínicos no momento da admissão, eletrocardiograma realizado dentro de 6 horas da admissão, dosagens de troponina T ou troponina I nas primeiras 12 horas e na primeira creatinina plasmática. A elevação dos marcadores de necrose miocárdica (como componente dos escores) foi definida como troponina acima de 99%. O escore GRACE inclui oito variáveis: cinco semiquantitativas, significando peso diferente para cada faixa etária (pressão arterial sistólica, frequência cardíaca, creatinina plasmática e classe Killip), e três dicotômicas (depressão do segmento ST, elevação do marcador de necrose miocárdica e parada cardíaca na admissão). A pontuação final pode variar de 0 a 372.3
Desfecho clínico
O desfecho clínico foi a morte cardiovascular durante a internação, definida por um dos seguintes mecanismos: insuficiência cardíaca, arritmia ou devido a complicações de tratamentos relacionados à SCA.
Análise estatística
As variáveis numéricas foram expressas em média e desvio padrão, pois apresentaram distribuição normal ou pequeno desvio da normalidade, enquanto a mediana e o intervalo interquartil foram os preferidos em caso de desvio significativo da normalidade. As variáveis categóricas foram expressas em proporções. Os resultados preliminares foram acompanhados por um intervalo de confiança de 95% como medida de incerteza. Inicialmente, os valores preditivos das classes NT-proBNP e Killip foram avaliados pela área sob a curva ROC (estatística C), considerando-se como resultado a morte cardiovascular. Essas duas curvas foram comparadas estatisticamente pelo teste pareado de Hanley-McNeil.14 Além disso, o Teste Kappa foi utilizado para avaliar a concordância entre NT-proBNP alto e Killip > I na definição de insuficiência cardíaca.
A regressão logística foi usada para avaliar o valor incremental de NT-proBNP para o escore GRACE. A técnica de modificação do escore GRACE foi usada, substituindo a classificação de Killip pelo NT-proBNP e comparando esse modelo GRACE-BNP com o GRACE tradicional. A modificação do GRACE foi realizada de duas maneiras, uma numérica e outra categórica. No primeiro caso, o coeficiente de regressão do NT-proBNP representou a alteração nas chances de log promovidas por cada unidade do NT-proBNP. Nesse caso, a equação de regressão logística determinou o peso do NT-proBNP (GRACE-BNP numérico). No segundo caso, um NT-proBNP alto acrescentou 20 pontos ao GRACE sem Killip, que é o equivalente ao valor de Killip II na pontuação (GRACE-BNP categórico).
As estatísticas C de ambos os modelos foram comparadas ao escore GRACE tradicional pelo teste de Hanley-McNeil. Por fim, a análise do índice de reclassificação líquida por Pencina15 foi utilizada para avaliar o valor de reclassificação do GRACE-BNP logístico e categórico em relação à definição de alto risco. Para essa reclassificação, o melhor ponto de corte para esses novos escores foi utilizado na curva ROC.
Em relação à definição do tamanho da amostra, foram utilizados dois critérios. Primeiramente, com o objetivo de atingir um poder de 80% para detectar uma diferença de 0,05 entre duas curvas ROC (referente aos escores) e prever uma correlação de 0,80 entre os escores, seria necessário inscrever 192 pacientes. Segundo, para inserir duas variáveis em um modelo de regressão logística, seriam necessários entre 10 e 20 eventos.16
Todos os testes acima foram considerados estatisticamente significativos se o valor de p < 0,05. O SPSS versão 21 foi o software utilizado para a análise.
ResultadosCaracterísticas da amostra
A amostra foi composta por 352 pacientes, com idade média de 63 ± 14 anos, 60% do sexo masculino e 26% apresentando infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST. O escore GRACE apresentou mediana de 104 (IIQ 82-131), o que corresponde a risco intermediário. A mediana do NT-proBNP foi de 340 pg/ml (IIQ 86-1212), elevada em 29% dos pacientes. O tempo mediano entre o início dos sintomas e a dosagem de NT-pro-BNP foi de 15,5 horas (IIQ 8,2-32,5). A incidência de morte cardiovascular na fase hospitalar foi de 4,8%. As características da amostra estão descritas na Tabela 1.
Características clínicas e laboratoriais da amostra selecionada
Variável
N
Tamanho da amostra
352
Idade (anos)
63 ± 14
Sexo masculine
210 (60%)
SCA
Angina instável
102 (29%)
IAMCS ST
90 (26%)
IAMC ST
160 (45%)
Doença triarterial ou ACE
170 (48%)
ECG isquêmico
223 (63%)
Troponina Positiva
250 (71%)
Creatinina
1,0 ± 0,62
Classificação Killip
Killip I
308 (88%)
Killip II
18 (5%)
Killip III
25 (7%)
Killip IV
1 (0,3%)
NT-proBNP (pg/ml)
340 (86 - 1212)
Escore GRACE
104 (82 - 131)
Mortalidade
17 (4,8%)
*SCA: síndrome coronariana aguda; IAMCS ST: infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST; IAMC ST: infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST; ACE: artéria coronária esquerda; ECG: Eletrocardiograma; BNP: peptídeo natriurético cerebral.
NT-proBNP e Killip: Valor Preditivo Univariado
O NT-proBNP demonstrou capacidade preditiva moderada para morte cardiovascular, de acordo com a estatística C de 0,78 (IC 95% = 0,65-0,90, p < 0,001), enquanto o escore de Killip apresentou estatística C de 0,69 (IC 95% = 0,54-0,84, p = 0,008), sem diferença estatística entre as duas curvas (p = 0,29) (Figura 1). Os dois marcadores concordaram na definição de insuficiência cardíaca em 75% dos casos (8% com insuficiência cardíaca e 67% sem insuficiência auditiva), significando baixo nível de concordância pelo teste Kappa (k = 0,26; IC95% = 0,54 -0,84; p < 0,001).
A precisão do NT-pro-BNP na predição de morte tem um valor de 0,78 (IC 95% 0,65 – 0,9) na estatística C e na classificação Killip 0,69 (IC 95% 0,54 – 0,84).
Comparação das curvas ROC entre o GRACE original (0,82; IC95% = 0,68–0,97) e o GRACE-BNP logístico (0,83; IC95% = 0,69–0,97) e categórico (0,82; IC95% = 0,68–0,96 ) mostra estatística C semelhante entre as três pontuações.
Valor NT-pro-BNP independente e incremental
Na análise de regressão logística, o NT-proBNP numérico não manteve significância estatística após o ajuste para o escore GRACE tradicional (p = 0,11). Por outro lado, o NT-proBNP numérico permaneceu um preditor independente quando ajustado para o escore GRACE sem Killip (p = 0,015; para cada aumento de 500 pg/ml no NT-proBNP, um Beta de 0,029 foi observado, OR = 1,03; IC 95% = 1,006-1,05) (Tabela 2). O NT-proBNP categórico não foi um preditor independente após o ajuste para o escore GRACE (p = 0,91) nem para o escore GRACE sem Killip (p = 0,36).
Modelo de regressão logística contendo GRACE sem Killip e NT-proBNP numérico na previsão de óbitos
Variáveis
Coeficiente Beta
Odds ratio (IC 95%)
Valor de p
GRACE sem Killip
0,043
1,04 (1,02 - 1,06)
< 0,001
NT-proBNP / 500 pg/ml
0,000
1,03 (1,006 - 1,05)
0,015
Para análise do valor incremental de NT-proBNP em relação ao GRACE, comparamos as estatísticas C do GRACE-BNP logístico, do GRACE-BNP categórico e do escore GRACE tradicional. Os resultados da análise foram, respectivamente, 0,83 (IC 95% = 0,69-0,97), 0,82 (IC 95% = 0,68-0,96) e 0,82 (IC 95% = 0,68-0,97). Portanto, nenhum valor incremental das novas abordagens foi identificado (Figura 2).
Reclassificação do escore GRACE pelo NT-pro-BNP
Em relação à análise líquida de reclassificação, dos 17 pacientes que morreram, 3 foram corretamente reclassificados pelo GRACE-BNP logístico de baixo a alto risco, sem reclassificação incorreta, resultando em um índice líquido de reclassificação positivo (+ 0,18%). Entre os 335 pacientes que sobreviveram, 9 foram erroneamente reclassificados de baixo a alto risco, enquanto não houve reclassificação correta. Isso resultou em uma taxa de reclassificação líquida negativa (-0,02%). Na análise final, considerando todos os pacientes, o índice líquido de reclassificação (NRI) total foi de 0,15% (p = 0,14) (Tabela 03). A reclassificação baseada no GRACE-BNP categórico mostrou resultados semelhantes (NRI = 0,08; p = 0,44). (Tabela 3)
Análise da reclassificação líquida pelo escore numérico GRACE-BNP em relação ao escore GRACE na definição de alto risco
N
Reclassificação para alto risco
Reclassificação para baixo risco
NRI
Valor de p
Desfecho
17
3
0
+0,18%
Sem desfecho
335
9
0
-0,02%
Total
352
12
0
-0,15%
0,14
Discussão
O presente estudo demonstra o valor prognóstico independente do NT-proBNP numérico após o ajuste no escore GRACE. No entanto, o NT-proBNP não melhorou a discriminação do GRACE Score, nem sua capacidade de reclassificação. Suas descobertas estão alinhadas com as noções de que nem todo preditor independente oferece valor incremental aos modelos tradicionais.17
Do ponto de vista explicativo, nossos achados reforçam que o status de descompensação cardíaca aumenta o risco de pacientes com SCA. Por outro lado, do ponto de vista preditivo, refinar a avaliação prognóstica com um biomarcador de insuficiência cardíaca mais preciso que a avaliação clínica não foi suficiente para aumentar a precisão dos modelos multivariados. Esta discussão tem como objetivo debater as possíveis explicações para a ausência de valor incremental, confrontar os resultados deste artigo com evidências externas, reconhecer limitações metodológicas e abordar a relevância dos presentes resultados.
Hipóteses diferentes podem explicar a ausência do valor incremental de NT-proBNP. Serão apontadas três possibilidades, que compreendem as propriedades genéricas dos preditores e as especificidades do contexto clínico em questão. Primeiro, modelos probabilísticos são criados com variáveis que contribuem simultaneamente para a previsão de risco, cada uma com um peso preditivo proporcional à sua força de associação independente. A melhora de um único preditor (detecção de disfunção ventricular) entre muitos pode não representar uma mudança relevante. No presente caso, não foi proposta a incorporação de um marcador relacionado a um novo fenômeno, mas apenas a substituição da avaliação do fenômeno da insuficiência cardíaca por um marcador teoricamente melhor. Em segundo lugar, a capacidade preditiva do NT-proBNP reside teoricamente em sua característica contínua (variável numérica) e em sua capacidade de identificar a disfunção ventricular subclínica. É possível que o valor prognóstico da insuficiência cardíaca não esteja nos níveis iniciais, limitando-se a graus mais avançados e clinicamente manifestados. Por fim, a precisão prognóstica do escore GRACE tradicional já é satisfatória, representada pela estatística C acima de 0,8, dificultando a melhoria de um marcador que funcione com boa capacidade preditiva.
Alguns estudos anteriores testaram o valor prognóstico dos peptídeos natriuréticos cerebrais na SCA. Embora exista um desacordo entre os estudos, uma análise cuidadosa dos resultados mostra que todos apontam para a mesma direção. Três estudos têm conclusões positivas em relação ao valor prognóstico desse tipo de marcador; entretanto, esses estudos avaliaram o valor preditivo independente, mas não testaram o valor incremental (discriminação ou reclassificação).18-22 Nesse contexto, nossos resultados não são discordantes. No entanto, nossa conclusão negativa reside em uma análise mais abrangente que não foi feita anteriormente. Em concordância, os dois estudos que avaliaram o valor incremental de modelos multivariados apresentaram a mesma conclusão que a nossa.7,8
O presente trabalho apresenta dois aspectos originais: foi o primeiro estudo a agregar a análise de reclassificação proposta por Pencina e o único a ajustar o escore GRACE após a remoção de Killip, evitando uma eventual colinearidade entre Killip e NT-proBNP, que poderia induzir erro do tipo II. Essas abordagens trazem mais veracidade ao nosso resultado negativo.
As limitações metodológicas devem ser reconhecidas aqui, podendo ter promovido um resultado falso negativo. Primeiramente, sabe-se que, idealmente, um marcador de risco deve ser testado em um ambiente em que a equipe de atendimento não esteja ciente de seu resultado. Como esse marcador já está disponível em nossa prática clínica, a equipe tomou conhecimento do resultado do NT-proBNP, predispondo ao viés de desempenho, o que poderia melhorar o prognóstico de pacientes com alto NT-proBNP. Em segundo lugar, embora este estudo possuísse o tamanho planejado da amostra, faltava poder adicional para análises exploratórias. Por exemplo, não foi possível testar o valor incremental do melhor ponto de corte do NT-proBNP. Para isso, seria necessária uma amostra para identificar o melhor ponto de corte e outra para testar seu valor incremental. No entanto, dado o tamanho da amostra, optamos por não dividi-la.
O valor de um resultado negativo deve ser contextualizado. Frequentemente, uma avaliação inadequada dos marcadores modifica o raciocínio clínico sem base probabilística. Ou seja, depois de estimar o risco com base no escore GRACE, nossa avaliação se tornaria menos precisa se aumentássemos mentalmente o risco depois de observar um alto valor de NT-proBNP. Seria uma reclassificação imprópria. Portanto, deve-se considerar que o escore GRACE tem melhor precisão que o NT-proBNP, o que não deve modificar a mensagem do primeiro. Por outro lado, a ausência de valor prognóstico não deve descredibilizar o valor do BNP no diagnóstico dos sintomas de dispneia durante a hospitalização ou no monitoramento do status volêmico dos pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca aguda.
Conclusão
Apesar de associar-se ao risco em uma abordagem univariada, não foi comprovado que o uso do NT-proBNP como medida da disfunção ventricular esquerda aumente o valor prognóstico intra-hospitalar do escore GRACE na SCA.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Aprovação ética e consentimento
informado Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética de Monte Tabor sob o número de protocolo 36/11. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.