Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCMxWKNg3bfwKMvhGZCkQgDBzS0066-782X2020000400638S0066-782X202000500320310.36660/abc.20190054Original ArticleImpaired Right Ventricular Function in Heart Transplant RejectionCarrionLuciana J. B. M.10000-0002-2954-4269SperottoAlice2NazarioRaffaela12GoldraichLivia A.2ClausellNadine12RohdeLuís Eduardo120000-0003-2493-0547SantosAngela Barreto Santiago12Universidade Federal do Rio Grande do SulPPG em CardiologiaPorto AlegreRSBrazilUniversidade Federal do Rio Grande do Sul - PPG em Cardiologia, Porto Alegre, RS - BrazilHospital de Clínicas de Porto AlegreCardiologiaPorto AlegreRSBrazilHospital de Clínicas de Porto Alegre - Cardiologia, Porto Alegre, RS - BrazilMailing Address: Angela Barreto Santiago Santos • Hospital de Clinicas de Porto Alegre - Cardiologia - Rua Ramiro Barcelos, 2350, Sala 2061. Postal Code 90035-903, Porto Alegre, RS - Brazil E-mail: abssantos@hcpa.edu.br
Author contributions
Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data: Carrion LFBM, Rohde LE, Santos ABS; Acquisition of data, Statistical analysis and Writing of the manuscript: Carrion LFBM, Santos ABS; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Sperotto A, Nazario R, Goldraich LA, Clausell N.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
140220200420201144638644240120190305201905062019This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
The practice of screening for complications has provided high survival rates among heart transplantation (HTx) recipients.
Objectives:
Our aim was to assess whether changes in left ventricular (LV) and right ventricular (RV) global longitudinal strain (GLS) are associated with cellular rejection.
Methods:
Patients who underwent HTx in a single center (2015 - 2016; n = 19) were included in this retrospective analysis. A total of 170 biopsies and corresponding echocardiograms were evaluated. Comparisons were made among biopsy/echocardiogram pairs with no or mild (0R/1R) evidence of cellular rejection (n = 130 and n = 25, respectively) and those with moderate (2R) rejection episodes (n=15). P-values < 0.05 were considered statistically significant
Results:
Most patients were women (58%) with 48 ± 12.4 years of age. Compared with echocardiograms from patients with 0R/1R rejection, those of patients with 2R biopsies showed greater LV posterior wall thickness, E/e’ ratio, and E/A ratio compared to the other group. LV systolic function did not differ between groups. On the other hand, RV systolic function was more reduced in the 2R group than in the other group, when evaluated by TAPSE, S wave, and RV fractional area change (all p < 0.05). Furthermore, RV GLS (−23.0 ± 4.4% in the 0R/1R group vs. −20.6 ± 4.9% in the 2R group, p = 0.038) was more reduced in the 2R group than in the 0R/1R group.
Conclusion:
In HTx recipients, moderate acute cellular rejection is associated with RV systolic dysfunction as evaluated by RV strain, as well as by conventional echocardiographic parameters. Several echocardiographic parameters may be used to screen for cellular rejection.
Over the last five decades, heart transplantation (HTx) has become an established therapeutic option for patients with end-stage heart failure.1,2 Improvements in surgical techniques, patient selection, immunosuppressive drugs, and post-HTx protocols have contributed to the success of this therapy and increased patient survival.2-5
Post-HTx follow-up is focused on active screening for complications. Periodic endomyocardial biopsies can diagnose most cases of acute cellular rejection (ACR), in which patients are mostly asymptomatic, and left ventricular ejection fraction (LVEF) remains normal.2,6 However, endomyocardial biopsy is an invasive and costly procedure with potentially serious complications.2,7-9 The search for other methods that can screen for rejection is thus becoming increasingly important. A few studies on novel echocardiographic techniques, such as two-dimensional speckle-tracking echocardiography (2D STE), have shown that reduction of left ventricular (LV) global longitudinal strain (GLS) is associated with graft rejection, and it can be used to detect early subclinical myocardial dysfunction. However, there is no consensus in the literature in relation to the clinical applicability of GLS assessment in this scenario.2-6,10 Furthermore, little is known about right ventricular (RV) GLS and its potential role in rejection, highlighting the research gaps in this area.10-12
Seeking to expand current knowledge about early myocardial dysfunction and graft rejection, the present study was designed to evaluate whether changes in myocardial strain by speckle tracking are associated with ACR. Specifically, we aimed to evaluate whether reduced LV GLS and RV GLS are associated with cardiac graft rejection.
MethodsStudy Population
All adult patients (age > 18 years) who underwent HTx at the Hospital de Clínicas in Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil, between 2015 and 2016 were included in this analysis. During this period, patients received routine monitoring per hospital protocol, and their data were analyzed during the first 18 months of follow-up after HTx. Of the 20 patients who received transplants (all via the bicaval technique), 19 were included in this analysis, and one patient who died before the first endomyocardial biopsy due to hyperacute graft rejection was excluded. The standard institutional follow-up protocol, which served as a guide for this study, consisted of weekly biopsies in the first month post-HTx; biopsies every other week during the second and third months post-HTx; monthly biopsies from the fourth to the sixth month post-HTx; and subsequent biopsies every three to four months until 18 months of follow-up had been completed. Each biopsy was followed by echocardiography, seeking to detect post-biopsy complications.
Of the 257 biopsies performed up to July 2017, 170 had corresponding echocardiograms with images suitable for strain analysis by the speckle-tracking method and were thus included in this study (Figure 1). Comparisons were made among biopsy/echocardiogram pairs with no (0R) or mild (1R) evidence of rejection (n = 130 and n = 25, respectively) and those with moderate (2R) rejection episodes (n = 15). This study was conducted in accordance with the standards set out in the Declaration of Helsinki, and its protocol was approved by the institutional Research Ethics Committee.
Feasibility of strain evaluation by speckle-tracking analysis.
Echocardiographic Analysis
All echocardiograms were recorded and analyzed offline on a TOMTEC workstation (TomTec Imaging Systems, Unterschleißheim, Germany) by an experienced echocardiographer (LJBMC) blinded to clinical data and to the corresponding biopsies. Measurements were obtained according to American Society of Echocardiography (ASE) standards, including septal and posterior wall thicknesses; diameters of the LV, RV, aorta, and left atrium; transmitral flow; mitral and tricuspid annular relaxation velocities; and tricuspid annular excursion.
Echocardiographic measures of RV function were performed using the apical 4-chamber view. Tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) was measured as the vertical displacement of the tricuspid annulus from end-diastole to end-systole using M-mode. The tissue Doppler-derived tricuspid lateral annular systolic velocity wave (S wave) was obtained aligning the basal segment and the tricuspid annulus with the Doppler cursor. RV fractional area change (FAC) was evaluated by manual tracing of RV areas as follows: (RV end-diastolic area − RV end-systolic area) / RV end-diastolic area × 100.
Analysis of myocardial deformation (GLS) was performed using specific B-mode speckle-tracking software for the LV and the RV (2D CPA TTA2.20.01, TomTec). This software circumvents angle dependency and identifies cardiac motion by tracking multiple reference points over time. At end-systole, as defined by ECG, three landmarks were established at the endocardial edge (two basal and one apical), with automatic detection of speckles along the endocardial edge of the specified cavity (LV or RV). Manual adjustments were made when necessary. In the LV, peak-systolic strain for each 2D apical view (two-, three-, and four-chamber) was automatically obtained from the mean of the 6 traced segments, while LV GLS was obtained by averaging the peak-systolic strain of apical views. In the RV, RV GLS was defined as the peak-systolic strain that combined the free wall and the septum (Figure 2). All patients were in sinus rhythm, and a single cardiac cycle was analyzed. Images in which poor quality precluded speckle analysis in two or more consecutive segments, images covering less than one complete cardiac cycle, or excessively tangential views were excluded. LV and RV end-systolic and end-diastolic volumes were used to derive other measures of myocardial function, such as LVEF (by the modified Simpson method) and RV FAC.
Two-dimensional speckle tracking imaging for right ventricular analysis in a heart transplant recipient at the time of biopsy-proven 2R rejection (Panel 2A) and the same patient at the time of biopsy without rejection (Panel 2B).
Curves represent longitudinal strain curves and the white dot represents peak-systolic strain, which were used to measure right ventricular systolic function.
Intraobserver variability for LV GLS and RV GLS was assessed in a sample of 20 randomly selected echocardiograms. The coefficient of variation was 3.8% and 6.7% for LV GLS and RV GLS, respectively. Intraclass correlation coefficients were 0.96 for LV GLS (95% confidence interval: 0.91 - 1.0) and 0.80 for RV GLS (95% confidence interval: 0.59 - 1.0).
Endomyocardial Biopsy
Endomyocardial biopsies were scheduled as required by the standard institutional protocol. All were performed through an internal jugular vein access, at the catheterization laboratory. During the procedure, a sheath was advanced to the interventricular septum through the tricuspid valve, and 3 - 6 small fragments were retrieved with a cardiac bioptome for histological analysis. Tissue samples were evaluated by a single experienced pathologist who was blinded to the results of the echocardiographic studies. Biopsies were examined for ACR, graded on a scale from 0R to 3R, according to the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) classification.13 All patients with biopsies classified as ≥ 2R were treated with a standard regimen for rejection, while those with biopsies classified as 1R were monitored closely and remained on maintenance immunosuppression therapy, following institutional protocols.
Statistical Analysis
Normally distributed continuous data were expressed as means and standard deviations, and categorical data were shown as absolute and relative frequencies. Echocardiography variables were compared using ANOVA adjusted for each HTx patient accounting for repeated measurements. All statistical analyses were performed in the SPSS software package. All tests were two-sided, and p-values < 0.05 were considered statistically significant.
Results
Most HTx recipients (n = 19) followed in this study were women (n = 11; 58%), with a mean age of 48 ± 12.4 years. In general, few had other comorbidities, and the main etiology of heart failure was of non-ischemic origin. Donors were mostly young men, with a mean age of 29 years (Table 1).
Baseline characteristics of the study population
Variable
Value
HTx recipientes (n = 19)
Male sex, n (%)
8 (42%)
Age at transplantation (years)
47.7 ± 12.4
Comorbidities
Diabetes, n (%)
5 (25%)
Hypertension, n (%)
4 (20%)
Obesity, n (%)
4 (20%)
Stroke, n (%)
5 (25%)
Dyslipidemia, n (%)
1 (5%)
Peripheral vascular disease, n (%)
3 (15%)
Current smoker, n (%)
7 (35%)
Time to HTx (days)
80 ± 105
Ischemic time before HTx (min)
225 ± 57
Heart failure etiology
Ischemic heart disease, n (%)
2 (10%)
Non-ischemic cardiomyopathy, n (%)
17 (89%)
Donor
Men, n (%)
13 (65%)
Age (years)
29 ± 7.6
Body surface area (m2)
1.78 ± 1.4
Current smoker, n (%)
0 (0%)
Data shown as mean ± SD or n (%). Number of patients = 19. HTx: heart transplantation.
Of the 257 biopsies performed in this period, the results of 66% (n = 170) correlated with echocardiography. Of the biopsies excluded from analysis (87 without corresponding echocardiograms), 24 showed 1R rejection; two showed 2R rejection; and one showed 3R rejection. Of the 170 biopsies analyzed in this study, 15 biopsies from 12 HTx recipients showed 2R rejection, and 155 biopsies showed either no evidence of cellular rejection or 1R rejection (n = 130 and n = 25, respectively).
Heart Structure and Function
Compared to exams from patients without rejection or 1R rejection, echocardiograms from corresponding biopsies with 2R rejection episodes revealed greater LV posterior wall thickness, which did not reflect in an increase in LV mass or relative wall thickness. In exams from patients with 2R rejection, measures of diastolic function showed an increase in the medial and lateral E/e’ ratio and the E/A ratio (Table 2).
Cardiovascular structure and function
Variables
0R/1R N = 155
2R N = 15
p-value
Aortic diameter (mm)
33.0 ± 4.1
32.4 ± 5.7
0.575
Left atrial diameter (mm)
40.8 ± 5.6
42.5 ± 7.7
0.372
IS thickness (mm)
11.2 ± 1.4
11.5 ± 1.6
0.439
PW thickness (mm)
10.4 ± 1.4
11.3 ± 1.5
0.013
Relative wall thickness
0.49 ± 0.08
0.53 ± 0.08
0.115
LV end-diastolic diameter (mm)
42.4 ± 4.1
43.0 ± 2.7
0.550
LV end-systolic diameter (mm)
28.2 ± 4.4
28.3 ± 3.7
0.936
LV end-diastolic volume (mL)
88.2 ± 24.3
84.6 ± 18.0
0.593
LV end-systolic volume (mL)
35.7 ± 12.9
37.2 ± 12.9
0.618
RV basal diameter (mm)
40.2 ± 4.4
40.9 ± 2.9
0.550
RV end-diastolic area (cm2)
20.2 ± 4.3
21.4 ± 3.8
0.302
RV end-systolic area (cm2)
10.9 ± 3.1
12.8 ± 3.8
0.024
LV mass (g)
157.2 ± 33.9
173.9 ± 33.7
0.057
LV ejection fraction, Teichholz (%)
62.3 ± 7.9
63.2 ± 8.4
0.714
LV ejection fraction, Simpson (%)
59.6 ± 7.9
56.5 ± 8.6
0.122
TAPSE (mm)
13.8 ± 3.4
10.9 ± 2.2
0.009
RV fractional area change (cm/s)
46.2 ± 8.6
40.8 ± 10.2
0.016
E/A
1.56 ± 0.55
2.07 ± 0.82
0.017
Deceleration time (ms)
183.0 ± 41.8
158.2 ± 20.8
0.157
Medial e' (cm/s)
7 ± 2
7 ± 2
0.653
Lateral e' (cm/s)
12 ± 3
9 ± 2
0.100
Medial E/e'
11.9 ± 4.4
20.6 ± 4.4
0.001
Lateral E/e'
7.6 ± 3.5
13.3 ± 5.2
0.006
S wave (cm/s)
10.0 ± 2.1
8.3 ± 1.8
0.035
LV global longitudinal strain (%)
-20.2 ± 3.3
-19.5 ± 3.3
0.351
Data are shown as mean ± SD. P-value calculated by ANOVA adjusted for heart transplantation patients. E/A: early to late mitral inflow velocity ratio; e': mitral relaxation velocity; E/e´: mitral inflow to mitral relaxation velocity ratio; IS: interventricular septal; LV: left ventricular; PW: posterior wall; RV: right ventricular; S wave: tricuspid lateral systolic velocity; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion.
LV systolic function did not differ between groups when evaluated by the traditional method (LVEF) or by LV GLS (−20.2 ± 3.3% in the 0R/1R group vs. −19.5 ± 3.3% in the 2R group, p = 0.351). On the other hand, RV systolic function was reduced in the 2R group, in comparison with the other group, when evaluated by TAPSE, S wave and RV FAC. Additionally, RV GLS (−22.97 ± 4.4% in the 0R/1R group vs. −20.6 ± 4.9% in the 2R group, p = 0.038) was reduced in the 2R group, in comparison with the 0R/1R group (Figure 3).
Distribution of rejection on cardiac biopsies over RV GLS strain results after heart transplantation.
Discussion
In this retrospective analysis of 170 matched echocardiograms and endomyocardial biopsies of post-HTx patients, our main finding was that moderate (2R) cellular rejection was associated with RV contractile dysfunction when assessed by RV GLS, as well as by conventional echocardiographic parameters such as TAPSE, S wave, and FAC. Conversely, LV systolic function was unchanged in this group. In addition, moderate rejection was associated with increased LV posterior wall thickness, E/e’ ratio, and E/A ratio.
In the search for noninvasive methods to aid in screening for cellular rejection, a few studies evaluated strain and strain rate by tissue Doppler imaging (TDI). Marciniak et al.,10 studying a group of 31 patients with 106 biopsy/echocardiogram pairs, demonstrated a decrease in strain and strain rate on TDI in basal and apical segments of the RV free wall and in basal and middle segments of the LV lateral wall in the group with ≥ 1B rejection, suggesting that these findings could be an additional tool for detecting acute rejection. The same authors also observed that, when histopathological involvement was mild (< 2B), these alterations took on a pattern of segmental involvement, with little or no impact on GLS, revealing a low sensitivity of the latter for low-grade rejection.10 More recently, the advent of evaluation of regional or global myocardial function by speckle tracking has provided a more robust technique for the detection of subclinical myocardial dysfunction, overcoming the limitations of TDI-measured strain, especially the dependence on prospective acquisition and the angle of acquisition.10,11 At least three studies, published almost concomitantly, showed a rejection-related decrease in LV GLS,14-16 while another group, as in our study, found no such differences in LV GLS when comparing exams from patients with no rejection or mild rejection to patients with moderate rejection.17 It bears stressing that, even in the 0R group of our study, LV GLS values exceeded the range reported as normal after HTx in the literature.18,19
Evaluation of RV parameters as potential markers of subclinical rejection was relatively less explored in previous studies. Clemmensen et al. studied a group of 36 HTx recipients and found that TAPSE was reduced in the group with cellular rejection.16 Another group, which studied a similar number of patients (n = 34), found a reduction in RV free wall strain associated with ≥ 2R rejection.15 These findings were observed as a similar trend in our study, where the decrease in RV function was shown by TAPSE, S wave, FAC, and RV peak GLS in moderate rejection. Eleid et al. demonstrated a decline in LV GLS in the early post-HTx period, and the association of non-improvement in GLS throughout follow-up was an independent predictor of worse prognosis for these patients, regardless of the histopathological results of endomyocardial biopsies.20
In addition, the early post-Htx period is a time of adaptation of the new heart to the thoracic space, in a different position in the chest compared to the native heart, with expected structural alterations like increase of LV mass and in wall thickness due to inflammatory cell infiltration and graft edema, which are part of the physiological process of Htx. These abnormalities improve gradually within the first 6 months after transplant, but they can be a confounders of some signs of graft rejection.
Furthermore, in agreement with the findings of our study, LV hypertrophy and changes in diastolic function, especially in LV filling pressure, have been associated with cellular rejection, despite the lower sensitivity of these findings, which may be confused with usual post-HTx alterations.15,18
Some limitations of this analysis should be noted. As most echocardiographies for which corresponding biopsies were available had been performed to detect complications of endomyocardial biopsy, such as pericardial effusion and tricuspid valve injury, many failed to include a detailed evaluation of cardiac function and dynamics. As a consequence, we had to exclude 34% of biopsies. The single-center design of this study is also a limitation, especially because it was performed at a facility that is still expanding its HTx program, which accounts for the small sample size. Information on antibody-mediated rejection was not included in this study; therefore, echocardiographic findings cannot be extrapolated for that situation. Overall, the study comprised a low immunological risk population.
Conclusions
In conclusion, we found evidence of RV systolic dysfunction in post-HTx patients with moderate rejection by 2D STE assessment of strain, as well as by conventional echocardiographic methods, in comparison with patients with no significant signs of rejection on histopathology. LV systolic function remained unchanged, suggesting that subclinical LV dysfunction may arise later than RV dysfunction. Moreover, patients with biopsy evidence of moderate rejection had greater LV hypertrophy and worse LV diastolic function and filling pressure on echocardiography. The role of these findings in screening for and diagnosing rejection, perhaps even leading to practice-changing updates in endomyocardial biopsy protocols, has yet to be explored in a prospective multicenter study.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Luciana J. B. M. Carrion, from Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the UFRGS - Hospital de Clínicas de Porto Alegre under the protocol number CAAE 68562717.9.0000.5327. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
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Natural history of left ventricular mechanics in transplanted hearts: relationships with clinical variables and genetic expression profiles of allograft rejection. JACC Cardiovasc Imaging. 2010;3(10):989-1000.EleidMFCaraccioloGChoEJScottRLSteidleyDEWilanskySNatural history of left ventricular mechanics in transplanted hearts: relationships with clinical variables and genetic expression profiles of allograft rejectionJACC Cardiovasc Imaging20103109891000Artigo OriginalDisfunção Ventricular Direita e Rejeição em Transplante CardíacoCarrionLuciana J. B. M.10000-0002-2954-4269SperottoAlice2NazarioRaffaela12GoldraichLivia A.2ClausellNadine12RohdeLuís Eduardo120000-0003-2493-0547SantosAngela Barreto Santiago12Universidade Federal do Rio Grande do Sul - PPG em Cardiologia, Porto Alegre, RS - BrasilHospital de Clínicas de Porto Alegre - Cardiologia, Porto Alegre, RS - BrasilCorrespondência: Angela Barreto Santiago Santos • Hospital de Clinicas de Porto Alegre - Cardiologia - Rua Ramiro Barcelos, 2350, Sala 2061. CEP 90035-903, Porto Alegre, RS - Brasil E-mail: abssantos@hcpa.edu.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados: Carrion LFBM, Rohde LE, Santos ABS; Obtenção de dados, Análise estatística e Redação do manuscrito: Carrion LFBM, Santos ABS; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Sperotto A, Nazario R, Goldraich LA, Clausell N.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A prática de triagem para complicações tem proporcionado altas taxas de sobrevida entre pacientes que receberam transplante cardíaco (TC).
Objetivos:
Visamos avaliar se alterações no strain longitudinal global (SLG) do ventrículo esquerdo (VE) e do ventrículo direito (VD) estão associadas à rejeição celular.
Métodos:
Pacientes que foram submetidos à TC em um único centro (2015 - 2016; n = 19) foram incluídos nesta análise retrospectiva. Foram avaliados um total de 170 biópsias com ecocardiogramas correspondentes. Foram realizadas comparações entre pares de biópsia/ecocardiograma com nenhuma ou leve (0R/1R) evidência de rejeição celular (n = 130 e n = 25, respectivamente) e aqueles com episódios de rejeição moderada (2R) (n = 15). Foram considerados estatisticamente significativos os valores de p < 0,05.
Resultados:
A maioria dos pacientes eram mulheres (58%) com idade média de 48 ± 12,4 anos. Em comparação com os ecocardiogramas dos pacientes com rejeição 0R/1R, os pacientes com biópsias 2R apresentaram maior espessura da parede posterior do VE, relação E/e’ e relação E/A, em comparação com o outro grupo. A função sistólica do VE não diferiu entre os grupos. Por outro lado, a função sistólica do VD foi reduzida no grupo 2R em comparação ao outro grupo, quando avaliada por TAPSE, onda S e variação fracional da área do VD. Adicionalmente, SLG VD (−22,97 ± 4,4% no grupo 0R/1R vs. −20,6 ± 4,9% no grupo 2R, p = 0,038) foi reduzido no grupo 2R, em comparação com o grupo 0R/1R.
Conclusão:
Em pacientes de TC, rejeição celular aguda moderada está associada à disfunção sistólica do VD, avaliado pelo strain do VD, bem como por parâmetros ecocardiográficos convencionais. Vários parâmetros ecocardiográficos podem ser utilizados para realizar triagem para rejeição celular.
Palavras-chave:Disfunção Ventricular DireitaTransplante CardíacoRejeição de EnxertoEcocardiografia/métodoStrainSpeckle TrackingIntrodução
Ao longo das últimas cinco décadas, o transplante cardíaco (TC) tem se estabelecido como uma opção terapêutica para pacientes com insuficiência cardíaca em estágio terminal.1,2 Os aprimoramentos das técnicas cirúrgicas, da seleção dos pacientes, dos medicamentos imunossupressores e dos protocolos pós-TC têm contribuído para o sucesso dessa terapia, e têm aumentado a sobrevida dos pacientes.2-5
O acompanhamento pós-TC foca-se na triagem ativa para complicações. A biópsia endomiocárdica periódica pode diagnosticar a maioria dos casos de rejeição celular aguda (RCA), nos quais os pacientes são, em sua maioria, assintomáticos e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) permanece normal.2,6 Porém, a biópsia endomiocárdica é um procedimento invasivo e dispendioso, com complicações potencialmente graves.2,7-9 Por este motivo, a busca por outros métodos que possam ser usados na triagem para rejeição está se tornando cada vez mais importante. Alguns estudos sobre novas técnicas ecocardiográficas, como ecocardiografia speckle tracking bidimensional (2D STE), têm demonstrado que a redução de strain longitudinal global (SLG) do ventrículo esquerdo (VE) está associada à rejeição do enxerto, e pode ser utilizada para detectar disfunção miocárdica subclínica precoce. Porém, não há consenso na literatura em relação à aplicabilidade clínica da avaliação do SLG neste cenário.2-6,10 Além disso, pouco se sabe sobre o SLG do ventrículo direito (VD) e o seu papel potencial na rejeição, fato que destaca as lacunas de pesquisa nesta área.10-12
Na busca de expandir o conhecimento atual sobre disfunção miocárdica precoce e rejeição do enxerto, o presente estudo foi desenhado para avaliar se alterações no strain miocárdico por speckle tracking estão associados à RCA. Especificamente, nós visamos avaliar se reduções no SLG VE e no SLG VD estão associadas à rejeição cardíaca do enxerto.
MétodosPopulação do estudo
Foram incluídos nesta análise todos os pacientes adultos (idade > 18 anos) que foram submetidos a TC no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil, entre 2015 e 2016. Durante o período, os pacientes receberam monitoramento de rotina de acordo com o protocolo hospitalar, e seus dados foram analisados durante os primeiros 18 meses de acompanhamento pós-TC. Dos 20 pacientes que receberam transplantes (todos pela técnica bicaval), 19 foram incluídos nesta análise, e 1 paciente, que morreu antes da primeira biópsia endomiocárdica devido à rejeição hiperaguda do enxerto, foi excluído. O protocolo institucional de acompanhamento padrão, que serviu de guia para este estudo, consistia-se de biópsias semanais durante o primeiro mês pós-TC; biópsias quinzenais durante o segundo e o terceiro mês pós-TC; biópsias mensais do quarto ao sexto mês pós-TC; e biópsias subsequentes a cada 3 a 4 meses até completar 18 meses de acompanhamento. Cada biópsia foi seguida por ecocardiografia, buscando detectar complicações pós-biópsias.
Das 257 biópsias realizadas até julho 2017, 170 tinham ecocardiogramas com imagens adequadas para análise de strain pelo método de speckle tracking e foram, portanto, incluídas neste estudo (Figura 1). Foram realizadas comparações entre pares de biópsia/ecocardiograma com evidência de rejeição ausente (0R) ou leve (1R) (n = 130 e n = 25, respectivamente) e com episódios de rejeição moderada (2R) (n = 15). O presente estudo foi realizado em acordo com os princípios estabelecidos pela Declaração de Helsinki, e seu protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa institucional.
Viabilidade da avaliação de strain por speckle tracking.
Análise ecocardiográfica
Todos os ecocardiogramas foram analisados offline em uma estação de trabalho TOMTEC (TomTec Imaging Systems, Unterschleißheim, Alemanha) por um ecocardiografista experiente (LJBMC), cego aos dados clínicos e às biópsias correspondentes. As medidas foram obtidas de acordo com os padrões da Sociedade Americana de Ecocardiografia (ASE, sigla em inglês), incluindo espessuras das paredes septal e posterior; diâmetros do VE, VD, aorta, e átrio esquerdo; fluxo transmitral; velocidades de relaxamento anular mitral e tricúspide; e excursão anular tricúspide.
Foram realizadas as medidas ecocardiográficas da função VD utilizando o corte apical de 4 câmaras. A excursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE) foi medida como o movimento longitudinal do anel tricúspide da diástole final à sístole final, utilizando o modo M. A velocidade da onda sistólica do anel lateral tricúspide derivada do Doppler tecidual (onda S) foi obtida alinhando o segmento basal e o anel tricúspide com o cursor Doppler. A variação fracional da área (VFA) do VD foi avaliada pelo traçado manual das áreas do VD, conforme o seguinte: (área diastólica final do VD − área sistólica final do VD)/área diastólica final do VD × 100.
A análise da deformação miocárdica (SLG) foi realizada utilizando software específico (2D CPA TTA2.20.01, TomTec) de speckle tracking no modo B para o VE e o VD. Este software suplanta a dependência do ângulo de aquisição da imagem e identifica movimento cardíaco rastreando múltiplos pontos de referência ao longo do tempo. No final da sístole, conforme definido por ECG, foram estabelecidos três marcos na borda endocárdica (dois basais e um apical), com detecção automática de speckles pela borda endocárdica da cavidade especificada (VE ou VD). Foram realizados ajustes manuais quando necessário. No VE, o strain sistólico de pico para cada corte apical bidimensional (de 2, 3, e 4 câmaras) foi obtido a partir da média dos 6 segmentos traçados, enquanto o SLG VE foi obtido a partir da média do strain sistólico de pico dos cortes apicais. No VD, o SLG VD foi definido como o strain sistólico de pico combinando a parede livre e o septo (Figura 2). Todos os pacientes estavam em ritmo sinusal, e foi analisado um único ciclo cardíaco. Foram excluídas as imagens nas quais a má qualidade impedia análise de speckles em 2 ou mais segmentos consecutivos, imagens abrangendo menos de 1 ciclo cardíaco completo e cortes excessivamente tangenciais. Foram utilizados os volumes sistólicos e diastólicos finais do VE e do VD para derivar outras medidas de função miocárdica, como FEVE (pelo método de Simpson modificado) e VFA do VD.
Imagem de speckle tracking bidimensional para análise do ventrículo direito em um paciente de transplante cardíaco no momento de rejeição 2R comprovada por biópsia (Painel 2A) e no mesmo paciente no momento de biópsia sem rejeição (Painel 2B).
As curvas representam curvas de strain longitudinal, e o ponto branco representa o strain sistólico de pico, que foram utilizados para medir função contrátil do ventrículo direito.
Foi avaliada a variabilidade intra-observador para SLG VE e SLG VD em uma amostra de 20 ecocardiogramas aleatoriamente selecionadas. Os coeficientes de variação foram de 3,8% e 6,7% para SLG VE e SLG VD, respectivamente. Os coeficientes de correlação intraclasse foram 0,96 para SLG VE (intervalo de confiança de 95%: 0,91 - 1,0) e 0,80 para SLG VD (intervalo de confiança de 95%: 0,59 - 1,0).
Biópsia endomiocárdica
As biópsias endomiocárdicas foram agendadas conforme protocolo institucional. Todas foram realizadas por um acesso da veia jugular interna, no laboratório de cateterismo. Durante o procedimento, uma bainha foi introduzida no septo interventricular pela válvula tricúspide, e 3 - 6 fragmentos pequenos foram coletados com um biótomo cardíaco para análise histológica. As amostras de tecido foram avaliadas por um único patologista experiente, o qual estava cego aos resultados dos estudos ecocardiográficos. As biópsias foram examinadas para RCA e classificadas em uma escala de 0R a 3R de acordo com a classificação da Sociedade Internacional de Transplante de Coração e Pulmão (ISHLT, sigla em inglês).13 Todos os pacientes com biópsias classificadas como ≥ 2R foram tratados com um regime padrão para rejeição, enquanto aqueles com biópsias classificadas como 1R foram monitorados cuidadosamente, permanecendo em terapia de imunossupressão de manutenção, de acordo com protocolos institucionais.
Análise estatística
Os dados contínuos com distribuição normal foram expressos como média e desvio padrão, e os dados categóricos foram representados como frequências absolutas e relativas. As variáveis ecocardiográficas foram comparadas utilizando ANOVA ajustada para cada paciente com TC, contemplando medidas repetidas. Todas as análises estatísticas foram realizadas no pacote de software SPSS. Todos os testes foram bilaterais, e foram considerados estatisticamente significantes os valores de p < 0,05.
Resultados
A maioria dos receptores do TC (n = 19) acompanhados neste estudo eram mulheres (n = 11; 58%), com uma idade média de 48 ± 12,4 anos. Em geral, poucos tinham comorbidades, e a etiologia principal da insuficiência cardíaca era de origem não isquêmica. A maioria dos doadores eram homens jovens, com uma idade média de 29 anos (Tabela 1).
Características de linhas de base da população do estudo
Variável
Valor
Pacientes de TC (n = 19)
Sexo masculino, n (%)
8 (42%)
Idade no momento do TC (anos)
47,7 ± 12,4
Comorbidades
Diabetes, n (%)
5 (25%)
Hipertensão, n (%)
4 (20%)
Obesidade, n (%)
4 (20%)
Acidente vascular cerebral, n (%)
5 (25%)
Dislipidemia, n (%)
1 (5%)
Doença vascular periférica, n (%)
3 (15%)
Tabagismo atual, n (%)
7 (35%)
Tempo até TC (dias)
80 ± 105
Tempo isquêmico antes do TC (min)
225 ± 57
Etiologia da insuficiência cardíaca
Doença isquêmica cardíaca, n (%)
2 (10%)
Cardiomiopatia não-isquêmica, n (%)
17 (89%)
Doadores
Sexo masculino, n (%)
13 (65%)
Idade (anos)
29 ± 7,6
Área de superfície corporal (m2)
1,78 ± 1,4
Tabagismo atual, n (%)
0 (0%)
Dados expressos como média ± desvio padrão ou n (%). TC: transplante cardíaco.
Das 257 biópsias realizadas neste período, os resultados de 66% (n = 170) estavam correlacionados às ecocardiografias. Das biópsias excluídas da análise (87 sem ecocardiogramas correspondentes), 24 apresentaram rejeição 1R; duas apresentaram rejeição 2R; e uma apresentou rejeição 3R. Das 170 biópsias analisadas neste estudo, 15 biópsias de 12 pacientes pós TC apresentaram rejeição 2R, e 155 apresentaram nenhuma evidência de rejeição celular ou rejeição 1R (n = 130 e n = 25, respectivamente).
Estrutura e função cardíaca
Em comparação com os exames dos pacientes sem rejeição ou com rejeição 1R, os ecocardiogramas das biópsias correspondentes aos episódios de rejeição 2R revelaram maior espessura da parede posterior do VE, que não refletiu um aumento na massa do VE ou na espessura relativa da parede. Nos exames dos pacientes com rejeição 2R, as medidas da função diastólica apresentaram um aumento na relação E/e’ medial e lateral e na relação E/A (Tabela 2).
Estrutura e função cardiovascular
Variáveis
0R/1R N = 155
2R N = 15
Valor de p
Diâmetro da aorta (mm)
33,0 ± 4,1
32,4 ± 5,7
0,575
Diâmetro do átrio esquerdo (mm)
40,8 ± 5,6
42,5 ± 7,7
0,372
Espessura do SI (mm)
11,2 ± 1,4
11,5 ± 1,6
0,439
Espessura da PP (mm)
10,4 ± 1,4
11,3 ± 1,5
0,013
Espessura relativa da parede
0,49 ± 0,08
0,53 ± 0,08
0,115
Diâmetro diastólico final do VE (mL)
42,4 ± 4,1
43,0 ± 2,7
0,550
Diâmetro sistólico final do VE (mL)
28,2 ± 4,4
28,3 ± 3,7
0,936
Volume diastólico final do VE (mL)
88,2 ± 24,3
84,6 ± 18,0
0,593
Volume sistólico final do VE (mL)
35,7 ± 12,9
37,2 ± 12,9
0,618
Diâmetro basal do VD (mm)
40,2 ± 4,4
40,9 ± 2,9
0,550
Área diastólica final do VD (cm2)
20,2 ± 4,3
21,4 ± 3,8
0,302
Área sistólica final do VD (cm2)
10,9 ± 3,1
12,8 ± 3,8
0,024
Massa do VE (g)
157,2 ± 33,9
173,9 ± 33,7
0,057
Fração de ejeção do VE, Teichholz (%)
62,3 ± 7,9
63,2 ± 8,4
0,714
Fração de ejeção do VE, Simpson (%)
59,6 ± 7,9
56,5 ± 8,6
0,122
TAPSE (mm)
13,8 ± 3,4
10,9 ± 2,2
0,009
Variação fracional da área do VD (cm/s)
46,2 ± 8,6
40,8 ± 10,2
0,016
E/A
1,56 ± 0,55
2,07 ± 0,82
0,017
Tempo de desaceleração (ms)
183,0 ± 41,8
158,2 ± 20,8
0,157
e' medial (cm/s)
7 ± 2
7 ± 2
0,653
e' lateral (cm/s)
12 ± 3
9 ± 2
0,100
E/e' medial
11,9 ± 4,4
20,6 ± 4,4
0,001
E/e' lateral
7,6 ± 3,5
13,3 ± 5,2
0,006
Onda S (cm/s)
10,0 ± 2,1
8,3 ± 1,8
0,035
Strain longitudinal global LV (%)
-20,2 ± 3,3
-19,5 ± 3,3
0,351
Dados expressos como média ± desvio padrão ou n (%). Valor p calculado por ANOVA ajustada para pacientes com transplante cardíaco. E/A: relação das velocidades de enchimento mitral precoce a tardio; E/e': relação das velocidades de enchimento mitral a relaxamento mitral; TAPSE: excursão sistólica do plano anular tricúspide; Onda S: velocidade sistólica lateral tricúspide; PP: parede posterior; SI: septo interventricular; VD: ventrículo direito; VE: ventrículo esquerdo.
A função sistólica do VE não diferiu entre os grupos quando foi avaliada pelo método tradicional (FEVE) ou pelo SLG VE (−20,2 ± 3,3% no grupo 0R/1R vs. −19,5 ± 3,3% no grupo 2R, p = 0,351). Por outro lado, a função sistólica do VD foi reduzida no grupo 2R em comparação com o outro grupo, quando avaliada por TAPSE, onda S e VFA do VD. Adicionalmente, SLG VD (−22,97 ± 4,4% no grupo 0R/1R vs. −20,6 ± 4,9% no grupo 2R, p = 0,038) foi reduzido no grupo 2R, em comparação com o grupo 0R/1R (Figura 3).
Distribuição da rejeição nas biópsias cardíacas pelos resultados de strain longitudinal global do ventrículo direito após transplante cardíaco.
Discussão
Nesta análise retrospectiva de 170 ecocardiogramas e biópsias endomiocárdicas correspondentes, o nosso achado principal foi que a rejeição celular moderada (2R) foi associada à disfunção contrátil de VD avaliada por SLG VD, bem como por parâmetros ecocardiográficos convencionais como TAPSE, onda S e VFA. Por outro lado, não houve alterações na função sistólica do VE neste grupo. Adicionalmente, rejeição moderada foi associada a um aumento na espessura da parede posterior do VE, na relação E/e’ e na relação E/A.
Na busca de métodos não invasivos para auxiliar na triagem para rejeição celular, alguns estudos avaliaram strain e a strain rate por Doppler tecidual (DT). Marciniak et al.,10 estudando uma população de 31 pacientes com 106 pares de biópsia/ecocardiograma, demonstraram uma redução em strain e strain rate no DT em segmentos basais e apicais da parede livre do VD e em segmentos médios da parede lateral do VE no grupo com ≥ rejeição 1B, sugerindo que estes achados possam ser uma ferramenta adicional na detecção de rejeição aguda. Os mesmos autores também observaram que, quando o acometimento histopatológico era leve (< 2B), essas alterações assumiram um padrão de acometimento segmentar, com pouco ou nenhum impacto no SLG, revelando uma baixa sensibilidade do último para rejeição de baixo grau.10 Mais recentemente, o advento da avaliação da função miocárdica regional ou global por speckle tracking forneceu uma técnica mais robusta para a detecção de disfunção miocárdica subclínica, superando as limitações de strain medido pelo DT, especialmente a dependência na aquisição prospectiva e o ângulo de aquisição.10,11 Pelo menos 3 estudos, publicados quase concomitantemente, mostraram uma redução em SLG VE relacionada à rejeição,14-16 enquanto um outro grupo, como no nosso estudo, não achou diferenças em SLG VE ao comparar exames de pacientes com leve ou nenhuma rejeição com aqueles de pacientes com rejeição moderada.17 Vale ressaltar que os valores de SLG VE, mesmo no grupo 0R do nosso estudo, excederam as faixas relatadas como normais após TC na literatura.18,19
Avaliação de parâmetros do VD como potenciais marcadores de rejeição subclínica foi relativamente menos explorada em estudos prévios. Clemmensen et al. estudaram um grupo de 36 pacientes de TC, achando que a TAPSE foi reduzida no grupo com rejeição celular.16 Outro grupo, que estudou um número parecido de pacientes (n = 34), achou uma redução no strain da parede livre do VD associada à rejeição ≥ 2R.15 Estes achados foram observados como uma tendência parecida no nosso estudo, onde a diminuição da função do VD foi demonstrado por TAPSE, onda S, VFA e SLG pico do VD em rejeição moderada. Eleid et al. demonstraram uma diminuição do SLG VE no começo do período pós-TC, e a associação da ausência de melhoramento no SLG durante o acompanhamento foi um preditor independente de pior prognóstico nesses pacientes, independente dos resultados histopatológicos das biópsias endomiocárdicas.20
Adicionalmente, o começo do período pós-TC é um momento de adaptação do coração novo ao espaço torácico, em uma posição diferente do tórax em comparação com o coração nativo, com alterações estruturais esperadas, por exemplo, aumento na massa do VE e na espessura da parede devido à infiltração de células inflamatórias e edema do enxerto, as quais fazem parte do processo fisiológico do TC. Estas abnormalidades melhoram gradualmente durante os primeiros 6 meses pós-TC, mas podem ser variáveis de confusão com alguns sinais de rejeição do enxerto.
Além disso, em concordância com os achados do nosso estudo, a hipertrofia do VE e alterações na função diastólica, especialmente pressão de enchimento do VE, têm sido associadas à rejeição celular, apesar da sensibilidade menor destes achados, que podem ser confundidos com as alterações habituais pós-TC.15,18
Devem ser observadas algumas limitações desta análise. Considerando que a maioria das ecocardiografias pelas quais as biópsias correspondentes estavam disponíveis foi realizada para detectar complicações da biópsia endomiocárdica, como efusão pericárdica e lesão da válvula tricúspide, muitos desses exames não conseguiram incluir uma avaliação detalhada da função e das dinâmicas cardíacas. Consequentemente, tivemos que excluir 34% das biópsias. Também constituiu uma limitação o desenho de único centro desta pesquisa, principalmente porque foi realizado em uma instituição que está ainda no processo de expandir o seu programa de TC, fato que justifica o pequeno tamanho da amostra. Informações sobre rejeição mediada por anticorpos não foram incluídas neste estudo; portanto, achados ecocardiográficos por essa situação não podem ser extrapolados. Em geral, o estudo compreendeu uma população de baixo risco imunológico.
Conclusões
Em conclusão, na avaliação de strain pelo 2D STE, bem como por métodos ecocardiográficos convencionais, achamos evidências de disfunção sistólica do VD após TC em pacientes com rejeição moderada, em comparação com aqueles sem sinais significativos de rejeição na histopatologia. Função sistólica do VE permaneceu sem alterações, sugerindo que a disfunção subclínica do VE possa surgir após a disfunção do VD. Além disso, pacientes cujas biópsias evidenciaram rejeição moderada tinham maior hipertrofia do VE e pior função diastólica e pressão de enchimento do VE na ecocardiografia. O papel destes achados na triagem e no diagnóstico da rejeição, que podem resultar em atualizações que mudarão a prática dos protocolos das biópsias endomiocárdicas, ainda precisa ser explorado em um estudo prospectivo multicêntrico.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Luciana J. B. M. Carrion pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do UFRGS - Hospital de Clínicas de Porto Alegre sob o número de protocolo CAAE 68562717.9.0000.5327. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.