Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC LbGTxbkwVYnnmQFxNhpbbyC S0066-782X2020000400625 abc.20200183 10.36660/abc.20200183 Minieditorial Minieditorial: O Polimorfismo Genético do Receptor Beta-Adrenérgico Tipo 1 Ser49Gly é Preditor de Morte em Pacientes Brasileiros com Insuficiência Cardíaca 0000-0001-9197-406X Pereira-Barretto Antonio Carlos 1 2 3 Departamento de Cardiopneumologia FMUSP São Paulo SP Brasil Departamento de Cardiopneumologia da FMUSP, São Paulo, SP – Brasil Instituto do Coração HCFMUSP São Paulo SP Brasil Instituto do Coração (InCor) do HCFMUSP - Serviço de Prevenção e Reabilitação,São Paulo, SP – Brasil Hospital Santa Marcelina São Paulo SP Brasil Hospital Santa Marcelina – Cardiologia, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Antonio Carlos Pereira-Barretto • Instituto do Coração, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Av Éneas de Carvalho Aguiar 44, Cerqueira Cesar, CEP 05403-000, São Paulo, Brasil E-mail: pereira.barretto@incor.usp.br 29 05 2020 04 2020 04 2020 114 4 625 626 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Insuficiência Cardíaca/fisiopatologia Insuficiência Cardíaca/mortalidade Prognóstico Polimorfismo Genético Sistema Renina Angiotensina Sistema Nervoso Simpático Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta-1 Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta-2

A insuficiência cardíaca (IC) é uma doença que evolui com elevada morbi/mortalidade. No entanto, não são todos os pacientes que evoluem mal. Os sintomáticos e aqueles que necessitaram ser hospitalizados para tratamento são grupo de pior prognóstico. A intensidade dos sintomas vem se mostrando um bom preditor prognóstico. No entanto, em pacientes pouco sintomáticos temos capacidade muito mais limitada para identificar aqueles que terão pior evolução.1

No artigo “O Polimorfismo Genético do Receptor Beta-Adrenérgico tipo 1 Ser49Gly é Preditor de Morte em Pacientes Brasileiros com Insuficiência Cardíaca” nesta edição, os autores discutem um tema atual, no qual mostram que a evolução dos pacientes pelo menos em parte é relacionada ao seu perfil genético, e que este perfil determina a intensidade da IC e o desenvolvimento dos sintomas.2

Na IC a estimulação neuro-hormonal tem papel fisiopatológico importante, com os ensaios clínicos multicêntricos documentando de maneira cabal que o bloqueio dos sistemas renina angiotensina aldosterona e simpático hiperativados modificam a evolução da doença. E neste contexto o papel do sistema nervoso simpático está bem estabelecido e possivelmente tem o papel de maior vilão na história da IC. A resposta à estimulação neuro-hormonal não é igual em todos os pacientes e o polimorfismo genético influencia esta resposta.

A atividade simpática é mediada pelos receptores beta-adrenérgicos do tipo 1 e tipo 2.3 Tem-se avaliado o polimorfismo genético destes receptores e a atividade simpática difere conforme este polimorfismo. Para o receptor beta-1 dois polimorfismos têm sido mais estudados: o Ser19Gly e o Arg389Gly e para o receptor beta-2 também dois: Gly16Arg e Gln27Glu.3

O polimorfismo dos receptores beta-1 tem mostrado ter papel na incidência de IC, na resposta aos betabloqueadores, nos desfechos ecocardiográficos, na capacidade funcional, na incidência de arritmia cardíaca e na evolução clínica dos pacientes.2 , 3 No entanto, a maioria dos estudos foi realizado com população pequena e os resultados não tem mostrado resultados homogêneos, mas permitiu verificar que a constituição genética determina a evolução dos pacientes, inclusive a reposta ao tratamento.

Podemos verificar isto, em relação ao polimorfismo do receptor beta-2, quando no estudo FAST-Carvedilol. Na avaliação da sobrevida podemos documentar que analisando os pacientes considerando o polimorfismo, avaliando os genótipos DD-ID e II, que os portadores do polimorfismo II tiveram maior mortalidade do que as variantes DD e ID. Mas, o resultado mais interessante foi que estes pacientes II, quando receberam dose de carvedilol otimizada (>50% da dose alvo), apresentaram expressiva redução de mortalidade, enquanto nos portadores das variantes DD e ID a dose não modificou a evolução.4 Como resultado do estudo observamos que o grupo II tratado com dose baixa de carvedilol apresentou chance 6 vezes maior de morrer do que o grupo que recebeu dose otimizada de carvedilol.4

Na mesma linha de pesquisa, no estudo MERIT-HF, analisando polimorfismo dos receptores Beta-1 observou-se que havia pacientes recebendo doses elevadas de betabloqueador que não respondiam ao tratamento, ao lado de outros que apresentavam melhora importante.3 No estudo BEST o polimorfismo genético foi imputado na falta de resposta ao betabloqueador bucindolol. Este foi um dos poucos estudos multicêntricos com número expressivo de pacientes que analisou prospectivamente o papel do polimorfismo na resposta terapêutica de um betabloqueador. O polimorfismo foi analisado neste ensaio multicêntrico com mais de 1.000 pacientes e mostrou que os pacientes com o polimorfismo selvagem Gly389 do receptor beta-1 não responderam ao tratamento com bucindolol. Por outro lado, aqueles sem este polimorfismo tiveram redução de mortalidade com o bucindolol.3 Os pesquisadores consideram que os dados sobre o polimorfismo não são sempre concordantes e que no momento é melhor não utilizar esta ferramenta para orientar o tratamento.2

Mas, seu papel na evolução dos portadores de IC continua nos enriquecendo de informações permitindo um melhor entendimento desta complexa síndrome. Os estudos vêm mostrando que a resposta do sistema adrenérgico mediada pelas variantes genéticas dos adrenorreceptores centrais ou periféricos tem papel na fisiologia da IC. Como já apresentado essa variabilidade interindividual modifica inclusive o prognóstico da IC, com alguns pacientes apresentando mais eventos cardíacos a despeito da estabilidade clínica moderada disfunção ventricular e preservada capacidade de exercício. Inversamente, outros, classificados clinicamente como portadores de IC avançada, evoluem com uma prolongada e não esperada sobrevida. E que os dados mostraram que parte das diferenças percebidas na eficácia dos betabloqueadores, bem como a variabilidade de respostas a estes, podem ser atribuídas a algumas variações genéticas que afetam os receptores beta e suas vias de sinalização.2 , 3

No Brasil o polimorfismo dos receptores beta-1 foi objeto de estudo no Rio de Janeiro e no Rio Grande do Sul.2 , 5

No estudo objeto deste minieditorial, os autores destacam que o receptor cardíaco beta-adrenérgico do tipo 1 (Rβ1) é a principal estrutura responsável por mediar os efeitos da adrenalina e que a estimulação sustentada desse sistema promove múltiplos efeitos deletérios, destacando-se a cardiotoxicidade. As variantes genéticas estão associadas a diferente atividade desse receptor. Os autores estudaram o polimorfismo genético identificado na posição 145 do nucleotídeo, na qual a serina é substituída pela glicina na posição 49 (Rβ1-Ser49Gly).2

Este trabalho descreve, em população brasileira, a relação entre os genótipos do polimorfismo genético do receptor beta1 – Ser49Gly e a evolução clínica em 178 pacientes com IC, com seguimento médio de 6,7 anos.2 Trata-se de trabalho com genotipagem do Ser49Gly no contexto da IC com maior tempo de seguimento já publicado. Seu principal achado foi a associação do polimorfismo genético Gly-Gly com um efeito protetor para desfechos clínicos, com melhor evolução clínica avaliada pela classe funcional NYHA e menor risco de morte. O maior tempo de seguimento permitiu avaliar melhor os aspectos evolutivos da IC e verificar que alelo Gly está associado a melhor evolução clínica; no entanto, observou-se uma potencial influência da etnia sobre esses genótipos, invertendo esse comportamento benigno em algumas populações. Ponto importante foi permitir avaliar prognóstico em pacientes pouco sintomáticos, ampliando a acuidade da avaliação prognóstica também para esses pacientes.

Quanto ao prognóstico os resultados deste estudo foram semelhantes aos obtidos no trabalho do Rio Grande do Sul,5 agregando importante contribuição ao identificar que pacientes com o perfil Gly-Gly, menos frequente, permaneceram pouco sintomáticos durante todo o seguimento, identificando desta forma grupo de pacientes com menor potencial evolutivo.3

No entanto, deve-se ressaltar que a amostra testada é pequena e estudos confirmatórios são necessários para a verificação dessa hipótese, no intuito de mostrar se as variantes genéticas dos receptores beta-adrenérgicos podem ajudar a identificar os pacientes com IC que irão ter menor progressão da doença e se serão mais responsivos aos betabloqueadores e, como consequência, uma melhor evolução clínica.

Os resultados permitem supor que, no futuro, antes de iniciarmos um tratamento com bloqueador neuro-hormonal ou betabloqueador, será indicado identificar o perfil genético e prescrever os medicamentos somente para os responsivos.

Referências 1. Comitê Coordenador da Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda, Rohde LEP, Montera MW, Bocchi EA, Clausell NO, Albuquerque DC; Sociedade Brasileira de Cardiologia.. Arq Bras Cardiol. 2018;111(3):436-539. Comitê Coordenador da Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda Rohde LEP Montera MW Bocchi EA Clausell NO Albuquerque DC Sociedade Brasileira de Cardiologia Arq Bras Cardiol 2018 111 3 436 539 2. Shin J, Johnson JA. Beta-blocker pharmocogenetics in heart failure. Heart Fail Rev. 2010;15(3):187-96. Shin J Johnson JA Beta-blocker pharmocogenetics in heart failure Heart Fail Rev 2010 15 3 187 196 3. Albuquerque FN, Brandão AA, Silva DA e cols. Ser49Gly Beta1-adrenergic Receptor genetic Polymorphism as a Death Predictor in Brazilian Patients with Heart Failure. Arq Bras Cardiol. 2020; 114(4):616-624. Albuquerque FN Brandão AA Silva DA e cols Ser49Gly Beta1-adrenergic Receptor genetic Polymorphism as a Death Predictor in Brazilian Patients with Heart Failure Arq Bras Cardiol 2020 114 4 616 624 4. Melo DSB, Pereira-Barretto AC, Cardoso JN, Oliveira AI, Ochiai ME, Melo FSA, et al. Polimorfismos genéticos como preditores prognósticos em pacientes com insuficiência cardíaca avançada após rápida titulação com betabloqueadores. In: 11 Congresso Brasileiro de Insufiiência Cardíaca. Recife (PE);2012. Arq Bras Cardiol. 2012;99(2 supl 2):1-148. Melo DSB Pereira-Barretto AC Cardoso JN Oliveira AI Ochiai ME Melo FSA et al Polimorfismos genéticos como preditores prognósticos em pacientes com insuficiência cardíaca avançada após rápida titulação com betabloqueadores. In: 11 Congresso Brasileiro de Insufiiência Cardíaca. Recife (PE);2012 Arq Bras Cardiol 2012 99 2 supl 2 1 148 5. Biolo A, Clausell N, Santos KG, Salvaro R, Ashton-Prolla P, Borges A, et al. Impact ofβ1-adrenergic receptor polymorphisms on susceptibility to heart failure, arrhythmogenesis, prognosis, and response to beta-blocker therapy. Am J Cardiol. 2008;102(6):726-32. Biolo A Clausell N Santos KG Salvaro R Ashton-Prolla P Borges A et al Impact ofβ1-adrenergic receptor polymorphisms on susceptibility to heart failure, arrhythmogenesis, prognosis, and response to beta-blocker therapy Am J Cardiol 2008 102 6 726 732

Minieditorial: O Polimorfismo Genético do Receptor Beta-Adrenérgico Tipo 1 Ser49Gly é Preditor de Morte em Pacientes Brasileiros com Insuficiência Cardíaca

Short Editorial Short Editorial: Ser49Gly Beta1-adrenergic Receptor Genetic Polymorphism as a Death Predictor in Brazilian Patients with Heart Failure 0000-0001-9197-406X Pereira-Barretto Antonio Carlos 1 2 3 Brazil Departamento de Cardiopneumologia da FMUSP, São Paulo, SP – Brazil Brazil Instituto do Coração (InCor) do HCFMUSP - Serviço de Prevenção e Reabilitação, São Paulo, SP – Brazil Brazil Hospital Santa Marcelina – Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Antonio Carlos Pereira-Barretto • Instituto do Coração, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Av Éneas de Carvalho Aguiar 44, Cerqueira Cesar, Postal Code 05403-000, São Paulo - Brazil E-mail: pereira.barretto@incor.usp.br Heart Failure/physiopathology Heart Failure/mortality Prognosis Genetic,Polymorphism Sympathetic Nervous System Adrenergic beta-1 Receptor Agonists Adrenergic beta-2

Heart failure (HF) is a disease that develops into high morbidity/mortality. However, not all patients have a bad evolution. Symptomatic patients and those who require hospitalization for treatment comprise the group with the worst prognosis. Symptom intensity has shown to be a good predictor of prognosis. However, in less symptomatic patients, we have a much more limited capacity to identify those who will have a worse evolution.1

In the article “Ser49Gly Beta1-adrenergic Receptor Genetic Polymorphism as a Death Predictor in Brazilian Patients with Heart Failure”, published in this issue, the authors discuss a current topic, in which they show that patient evolution is, at least in part, related to their genetic profile, and that this profile determines the intensity of HF and symptom development.2

Neurohormonal stimulation has an important pathophysiological role in HF, and multicentric clinical trials have fully documented that the blockade of the overactivated renin-angiotensin-aldosterone and sympathetic systems modifies the disease evolution. And in this context, the role of the sympathetic nervous system is well established and possibly has the role of the greatest villain in the history of HF. The response to neurohormonal stimulation is not the same in all patients and the genetic polymorphism influences this response.

The sympathetic activity is mediated by type 1 and type 2 beta-adrenergic receptors.3 The genetic polymorphism of these receptors has been evaluated and the sympathetic activity differs according to the polymorphism. For the beta-1 receptor, two polymorphisms have been more frequently studied: Ser19Gly and Arg389Gly and for the beta-2receptor, also two polymorphisms: Gly16Arg and Gln27Glu.3

The beta-1 receptor polymorphism has been shown to play a role in the incidence of HF, response to beta-blockers, echocardiographic outcomes, functional capacity, incidence of cardiac arrhythmia and the clinical evolution of patients.2 , 3 However, most studies were carried out with small populations and the outcomes have not shown homogeneous results, although it has been possible to verify that the genetic constitution determines patient evolution, including treatment response.

One can verify this fact, in relation to the beta-2 receptor polymorphism, in the FAST-Carvedilol study. When assessing survival, one can document that by analyzing patients considering the polymorphism, evaluating the DD-ID and II genotypes, the carriers of the polymorphism II had higher mortality than the DD and ID variants. However, the most interesting result was that patients II, when they received an optimized dose of carvedilol (> 50% of the target dose), showed a significant reduction in mortality, while in patients with the DD and ID variants, the dose did not change the evolution.4 As the study result, we observed that group II treated with a low dose of carvedilol had a 6-fold greater chance of dying than the group that received an optimized dose of carvedilol.4

In the same line of research, in the MERIT-HF study, when analyzing the Beta-1 receptor polymorphism, it was observed that there were patients receiving high doses of beta-blockers who did not respond to treatment, whereas others showed significant improvement.3 In the BEST study, the genetic polymorphism was associated to the lack of response to the beta-blocker bucindolol. This was one of the few multicenter studies with a significant number of patients that prospectively analyzed the role of the polymorphism in the therapeutic response to a beta-blocker. The polymorphism was analyzed in this multicenter trial with more than 1,000 patients and showed that patients with the wild beta-1 receptor Gly389 polymorphism did not respond to treatment with bucindolol. On the other hand, those without this polymorphism had reduced mortality with bucindolol.3 The researchers consider that the data on the polymorphism are not always consistent and that at the moment it is better not to use this tool to guide treatment.2

However, its role in the evolution of HF patients continues to supply us with information, allowing a better understanding of this complex syndrome. The studies have shown that the adrenergic system response mediated by the genetic variants of central or peripheral adrenoceptors has a role in the physiology of HF. As already shown, this inter-individual variability even changes the prognosis of HF, with some patients showing more cardiac events despite the moderate clinical stability of ventricular dysfunction and preserved exercise capacity. Conversely, others, clinically classified as having advanced HF, evolve with a prolonged and unexpected survival. Moreover, the data showed that part of the perceived differences in the effectiveness of beta-blockers, as well as the variability of responses to the latter can be attributed to some genetic variations that affect beta receptors and their signaling pathways.2 , 3

In Brazil, the beta-1 receptor polymorphism has been studied in Rio de Janeiro and Rio Grande do Sul.2 , 5

In the study discussed in this short editorial, the authors emphasize that the cardiac beta-1 adrenergic receptor (Rβ1) is the main structure responsible for mediating the effects of adrenaline and that the sustained stimulation of this system results in multiple deleterious effects, especially cardiotoxicity. Genetic variants are associated with different activities of this receptor. The authors studied the genetic polymorphism identified at position 145 of the nucleotide, in which serine is replaced by glycine at position 49 (Rβ1-Ser49Gly).2

This study describes, in a Brazilian population, the association between the genotypes of the Ser49Gly Beta1-adrenergic Receptor Genetic Polymorphism and the clinical evolution in 178 patients with HF, with a mean follow-up of 6.7 years.2 This is a study with Ser49Gly genotyping in the context of HF with the longest follow-up time ever published. Its main finding was the association of the Gly-Gly genetic polymorphism with a protective effect for clinical outcomes, with better clinical evolution assessed by NYHA functional class and lower risk of death. The longer follow-up allowed us to better assess the HF evolution aspects and to verify that the Gly allele is associated with better clinical evolution; however, there was a potential influence of ethnicity on these genotypes, reversing this benign behavior in some populations. An important point was to allow the assessment of prognosis in little symptomatic patients, increasing the accuracy of the prognostic evaluation for these patients, as well.

As for the prognosis, the results of this study were similar to those obtained in the study carried out in Rio Grande do Sul,5 adding an important contribution by identifying that patients with the Gly-Gly profile, which is less frequent, remained little symptomatic throughout the follow-up, thus identifying a group of patients with lower evolution potential.3

However, it should be noted that the assessed sample is small and confirmatory studies are necessary to verify this hypothesis, aiming to show whether the genetic variants of beta-adrenergic receptors can help to identify patients with HF who will have a lower disease progression and whether they will be more responsive to beta-blockers and, as a consequence, have a better clinical evolution.

The results allow us to suppose that, in the future, before starting a treatment with neurohormonal blockers or beta-blockers, the genetic profile will be identified, and medications will be prescribed only to those who are responsive to them.

Short Editorial: Ser49Gly Beta1-adrenergic Receptor Genetic Polymorphism as a Death Predictor in Brazilian Patients with Heart Failure