Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC VPLJjnTp9GQ6Fjjv6vYBdRP S0066-782X2020000300576 abc.20200198 10.36660/abc.20200198 Posicionamento Posicionamento Brasileiro sobre Hipertensão Arterial Resistente – 2020 0000-0001-6583-6536 Yugar-Toledo Juan Carlos 1 Moreno Heitor Júnior 2 Gus Miguel 3 Rosito Guido Bernardo Aranha 4 Scala Luiz César Nazário 5 Muxfeldt Elizabeth Silaid 6 Alessi Alexandre 7 Brandão Andrea Araújo 8 Moreira Osni Filho 9 Feitosa Audes Diógenes de Magalhães 10 Passarelli Oswaldo Júnior 11 Souza Dilma do Socorro Moraes de 12 Amodeo Celso 11 Barroso Weimar Kunz Sebba 13 Gomes Marco Antônio Mota 14 Paiva Annelise Machado Gomes de 14 Barbosa Eduardo Costa Duarte 15 Miranda Roberto Dischinger 16 Vilela-Martin José Fernando 1 Nadruz Wilson Júnior 2 Rodrigues Cibele Isaac Saad 17 Drager Luciano Ferreira 18 Bortolotto Luiz Aparecido 18 Consolim-Colombo Fernanda Marciano 18 Sousa Márcio Gonçalves de 11 Borelli Flávio Antonio de Oliveira 11 Kaiser Sérgio Emanuel 8 Salles Gil Fernando 6 Azevedo Maria de Fátima de 19 Magalhães Lucélia Batista Neves Cunha 20 Póvoa Rui Manoel dos Santos 16 Malachias Marcus Vinícius Bolívar 21 Nogueira Armando da Rocha 22 Jardim Paulo César Brandão Veiga 23 24 Jardim Thiago de Souza Veiga 23 Faculdade Estadual de Medicina de São José do Rio Preto São José do Rio Preto SP Brasil Faculdade Estadual de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP – Brasil Faculdade de Ciências Médicas Universidade Estadual de Campinas Campinas SP Brasil Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP – Brasil Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre RS Brasil Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brasil Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil Faculdade de Medicina Universidade Federal de Mato Grosso Cuiabá MT Brasil Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso, Cuiabá, MT – Brasil Hospital Universitário Clementino Fraga Filho Universidade Federal do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Universidade Federal do Paraná Curitiba PR Brasil Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR – Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Pontifícia Universidade Católica do Paraná Curitiba PR Brasil Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR – Brasil Universidade Federal de Pernambuco Recife PE Brasil Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE – Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia,São Paulo, SP – Brasil Faculdade de Medicina Universidade Federal do Pará Belém PA Brasil Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Pará, Belém, PA – Brasil Faculdade de Medicina Universidade Federal de Goiás Goiânia GO Brasil Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO – Brasil Centro Universitário Maceió AL Brasil Centro Universitário CESMAC, Maceió, AL – Brasil Liga de Combate à Hipertensão de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Liga de Combate à Hipertensão de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil Universidade Federal de São Paulo São Paulo SP Brasil Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Pontifícia Universidade Católica de são Paulo São Paulo SP Brasil Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Pontifícia Universidade Católica de são Paulo, São Paulo, SP – Brasil Hospital das Clínicas Faculdade Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade Medicina Universidade de São Paulo,São Paulo, SP – Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Norte Natal RN Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, RN – Brasil Faculdade de Tecnologia e Ciências Universidade Federal da Bahia Salvador BA Brasil Faculdade de Tecnologia e Ciências da Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA – Brasil Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais Belo horizonte MG Brasil Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais, Belo horizonte, MG – Brasil Universidade Federal do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Faculdade de Medicina Universidade Federal de Goiás Goiânia GO Brasil Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO – Brasil Hospital do Coração de Goiás Goiânia GO Brasil Hospital do Coração de Goiás, Goiânia, GO – Brasil Correspondência: Sociedade Brasileira de Cardiologia – Av. Marechal Câmara, 360/330 – Centro – Rio de Janeiro – CEP: 20020-907. E-mail: diretrizes@cardiol.br 06 04 2020 May-Jun 2020 114 3 576 596 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Realização: Departamento de Hipertensão Arterial (DHA) da Sociedade Brasileira de Cardiologia

Conselho de Normatizações e Diretrizes (2020-2021): Brivaldo Markman Filho, Antonio Carlos Sobral Sousa, Aurora Felice Castro Issa, Bruno Ramos Nascimento, Harry Correa Filho, Marcelo Luiz Campos Vieira

Coordenador de Normatizações e Diretrizes (2020-2021): Brivaldo Markman Filho

Declaração de potencial conflito de interesses dos autores/colaboradores do Posicionamento Brasileiro sobre Hipertensão Arterial Se nos últimos 3 anos o autor/colaborador do Posicionamento:
Nomes Integrantes do Posicionamento Participou de estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pela indústria farmacêutica ou de equipamentos relacionados à diretriz em questão Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pela indústria relacionados à diretriz em questão Foi (é) membro do conselho consultivo ou diretivo da indústria farmacêutica ou de equipamentos Participou de comitês normativos de estudos científicos patrocinados pela indústria Recebeu auxílio pessoal ou institucional da indústria Elaborou textos científicos em periódicos patrocinados pela indústria Tem ações da indústria
Alexandre Alessi Não Não Não Não Não Não Não
Andrea Araújo Brandão Não Abbott, EMS, Merck Não Não Servier, Medley Servier, Abbott Não
Annelise Machado Gomes de Paiva Não Não Não Não Não Não Não
Armando da Rocha Nogueira Não Não Não Não Não Não Não
Audes Diógenes de Magalhães Feitosa Não Omron Omron Não Não Não Não
Celso Amodeo Medtronic Não Não Não Novo Nordisk Não Não
Cibele Isaac Saad Rodrigues Não Não Não Não Não Não Não
Dilma do Socorro Moraes de Souza Não Não Não Não Não Não Não
Eduardo Costa Duarte Barbosa Não Não Não Não EMS, Servier EMS, Novartis, Medley Não
Elizabeth Silaid Muxfeldt Não Não Não Não Não Não Não
Fernanda Marciano Consolim-Colombo Não Servier, Merck Não Não Servier, Merck, Daiichi Sankyo Servier, Merck Não
Flavio Antonio de Oliveira Borelli Não Não Não Não Não Libbs Não
Gil Fernando Salles Não Não Não Não Não Não Não
Guido Bernardo Aranha Rosito Não Não Não Não Não Não Não
Heitor Moreno Júnior Não Não Não Não Não Não Não
José Fernando Vilela-Martin Não Não Não Não Não Não Não
Juan Carlos Yugar-Toledo Não Não Não Não Não Não Não
Luciano Ferreira Drager Não Não Não Não Não Não Não
Lucélia Batista Neves Cunha Magalhães Não Não Não Não Não Não Não
Luiz Aparecido Bortolotto Não Não Não Não Não Servier, Merck Não
Luiz César Nazário Scala Não Não Não Não Não Não Não
Márcio Gonçalves de Sousa Não Não Não Não Não Não Não
Marco Antônio Mota Gomes Não Não Servier, Torrent, Abbott, Omron, Novartis, Astrazeneca Não Servier, Torrent, Abbott, Omron, Novartis, Astrazeneca Servier, Torrent, Abbott, Omron, Novartis, Astrazeneca Não
Marcus Vinícius Bolívar Malachias Não Abbott, Biolab, Libbs, Novo Nordisk, Takeda Não Não Não Abbott, Biolab, Farmoquímica, Libbs, Novo Nordisk Não
Maria de Fátima de Azevedo Não Não Não Não Não Não Não
Miguel Gus Não Não Não Não Não Não Não
Osni Moreira Filho Não Servier, Merck Não Não Não Não Não
Oswaldo Passarelli Júnior Não Não Não Não Não Não Não
Paulo César Brandão Veiga Jardim Não Não Não Não Não Biolab, Aché, Libbs Não
Roberto Dischinger Miranda Não Não Não Não Não Não Não
Rui Manoel dos Santos Póvoa Não Não Não Não Não Não Não
Sérgio Emanuel Kaiser Não Não Não Não Não Novartis Não
Thiago de Souza Veiga Jardim Não Torrent Não Não Libbs, Torrent, Novartis Torrent Não
Weimar Kunz Sebba Barroso Amgen, AstraZeneca, Torrent, EMS, Novartis Não Não Não EMS, Sandoz, Servier, Novartis Medley, Sandoz, EMS Não
Wilson Nadruz Júnior Não Não Não Não Não Não Não

Sumário

1. Definição e Epidemiologia 580

1.1. Definição/Novos Conceitos 580

1.2. Controle da Hipertensão Arterial no Brasil e no Mundo 580

1.3. Incidência e Prevalência de Hipertensão Arterial Resistente 580

1.4. Fatores Relacionados à Hipertensão Arterial Resistente 580

2. Aspectos Prognósticos 581

2.1. Introdução 581

2.2. Pressão Arterial de Consultório e Monitoramento Ambulatorial da Pressão Arterial 581

2.3. Lesões de Órgãos-Alvo 581

2.3.1. Pressão Arterial Central e Rigidez Arterial 581

2.3.2. Hipertrofia Ventricular Esquerda 581

2.3.3. Albuminúria 581

2.3.4. Biomarcadores Inflamatórios 581

3. Fluxograma de Avaliação de Hipertensão Arterial Resistente 581

3.1. Fluxograma na Abordagem Diagnóstica da Hipertensão Arterial Resistente 581

4. Medida da Pressão Arterial 582

4.1. Pressão Arterial de Consultório na Hipertensão Arterial Resistente 582

4.2. Monitoramento Ambulatorial da Pressão Arterial em Hipertensão Arterial Resistente 582

4.3. Monitoramento Residencial da Pressão Arterial e Automedida da Pressão Arterial 583

4.4. Medida da Pressão Arterial Central 583

5. Lesões de Órgãos-Alvo 583

5.1. Introdução 583

5.2. Alterações Vasculares 583

5.3. Alterações Cerebrais 583

5.4. Alterações Cardíacas 584

5.5. Alterações Renais 584

6. Fenótipo do Paciente com Hipertensão Arterial Resistente 585

6.1. Introdução 585

6.2. Fenótipo do Paciente com Hipertensão Arterial Resistente 585

6.3. Fenótipo da Hipertensão Arterial Resistente Controlada e da Não Controlada 585

6.3.1. Aspectos Fisiopatológicos 585

6.3.2. Diferenças Clínicas 585

6.3.3. Prognóstico 585

6.4. Fenótipo do Paciente com Hipertensão Arterial Refratária 585

7. Causas Secundárias de Hipertensão Arterial Resistente 586

7.1. Introdução 586

7.2. Hipertensão Arterial Secundária de Causas Não Endócrinas 586

7.2.1. Apneia Obstrutiva do Sono 586

7.2.2. Doença do Parênquima Renal 586

7.2.3. Estenose da Artéria Renal 587

7.3. Hipertensão Arterial Secundária de Causas Endócrinas 587

7.3.1. Hiperaldosteronismo Primário 587

7.3.2. Feocromocitoma 587

7.3.3. Hipotireoidismo e Hipertireoidismo 588

8. Tratamento Não Farmacológico 589

8.1. Perda Ponderal 589

8.2. Restrição de Sal 589

8.3. Ingestão de Álcool 589

8.4. Atividade Física 589

9. Tratamento Farmacológico da Hipertensão Arterial Resistente) 589

10. Novos Tratamentos da Hipertensão Arterial Resistente 590

10.1. Introdução 590

10.2. Estimulação Direta do Seio Carotídeo 590

10.3. Denervação Simpática Renal 591

10.4. Uso de Pressão Positiva Contínua em Vias Aéreas 591

10.5. Fístula Arteriovenosa 591

Referências 591

1. Definição e Epidemiologia

Coordenador: Heitor Moreno Júnior.

Autores: Juan Carlos Yugar-Toledo, Heitor Moreno Júnior, Miguel Gus, Guido Bernardo Aranha Rosito e Luiz César Nazário Scala.

1.1. Definição/Novos Conceitos

A hipertensão arterial resistente (HAR) é definida quando a pressão arterial (PA) permanece acima das metas recomendadas com o uso de três anti-hipertensivos de diferentes classes, incluindo um bloqueador do sistema renina-angiotensina (inibidor da enzima conversora da angiotensina [IECA] ou bloqueador do receptor de angiotensina [BRA]), um bloqueador dos canais de cálcio (BCC) de ação prolongada e um diurético tiazídico (DT) de longa ação em doses máximas preconizadas e toleradas, administradas com frequência, dosagem apropriada e comprovada adesão.

Outros fármacos podem ser associados aos primeiros em caso de falha deles (antagonistas da aldosterona, betabloqueadores e α-metildopa); entretanto, especialistas conflitam sobre o assunto em alguns pontos referentes à dose/potência, embora a maior discussão seja quanto ao uso da clortalidona ou da hidroclorotiazida como principais DT.1

Nesta definição está incluído o subgrupo de pacientes hipertensos resistentes, cuja PA é controlada com quatro ou mais medicamentos anti-hipertensivos, chamada de HAR controlada (HAR-C).2,3 A classificação da doença em HAR-C e HAR não controlada (HAR-NC),4 incluindo a HAR refratária (HAR-Ref), um fenótipo extremo de HAR-NC em uso de cinco ou mais anti-hipertensivos,5 é uma proposta que ganha espaço na literatura.6,7

Assim, HAR-NC é definida como uma PA que permanece acima do nível desejado (140/90 mmHg), apesar do uso concomitante de quatro ou mais agentes anti-hipertensivos de diferentes classes e um quarto fármaco, que geralmente é um antagonista do receptor mineralocorticoide ou um bloqueador simpático central (Quadro 1).

– Classificação da hipertensão arterial resistente
Número de anti-hipertensivos
HIpertensão resistente controlada N Hipertensão resistente não controlada
6
5
4
3 Hipertensão resistente
2
1
< 140/90 Pressão arterial (mmHg) ≥ 140/90
Normotensão Hipertensão

1.2. Controle da Hipertensão Arterial no Brasil e no Mundo

A análise de 135 estudos populacionais com 1 milhão de indivíduos indica que 31,1% da população adulta é hipertensa (IC 95%; 30 a 32%), com valor estimado em 28,5 e 31,5% nos países de maior e menor condição socioeconômica, respectivamente. O controle pressórico varia dependendo das condições socioeconômicas, chegando a 28,4% nos países mais desenvolvidos e apenas 7,7% naqueles com menor grau de desenvolvimento.8No Brasil, a taxa de controle varia de 10,4 a 35,2% nas populações estudadas em três regiões do país.9

Um estudo envolvendo 291 centros das cinco regiões brasileiras e 2.810 pacientes avaliou a taxa de controle conforme perfil de risco e metas pressóricas. Para pacientes de menor risco e meta < 140/90 mmHg, o controle foi de 61,7%, enquanto para hipertensos de alto risco com meta < 130/80 mmHg o valor correspondente foi de 41,8%.10

 1.3. Incidência e Prevalência de Hipertensão Arterial Resistente

A prevalência de HAR no mundo é estimada entre 10 e 20% dos hipertensos, o que significa aproximadamente 200 milhões de hipertensos resistentes.11 A variabilidade deve-se, principalmente, à diferença de critérios para HAR e às características das populações estudadas.

O National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) demonstrou uma prevalência de cerca de 9% dos hipertensos tendo HAR, correspondendo a 12,8% daqueles que utilizam anti-hipertensivos nos EUA.12

No entanto, a real prevalência de HAR não é conhecida. Uma metanálise de Achelrod et al.11avaliando populações de hipertensos tratados encontrou uma prevalência de 13,72% (IC 95%; 11,19 a 16,24%), de acordo com 20 estudos observacionais, e 16,32% (IC 95%; 10,68 a 21,95%) para quatro ensaios clínicos randomizados.11No Brasil, um estudo multicêntrico e utilizando o monitoramento ambulatorial da pressão arterial (MAPA) (ReHOT study) mostrou uma prevalência de HAR de 11,7%.13

Daugherty et al.14 analisaram a incidência de HAR em 205.750 hipertensos que iniciaram tratamento anti-hipertensivo entre 2002 e 2006. A taxa foi de 1,9% com um ano e meio de acompanhamento (0,7 por 100 pacientes ao ano), acarretando um risco cardiovascular (CV) 1,47 maior em 3,8 anos.14

 1.4. Fatores Relacionados à Hipertensão Arterial Resistente

A HAR é mais prevalente em idosos, obesos e afrodescendentes, bem como em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda, diabetes melito, nefropatia crônica, síndrome metabólica, elevada ingestão de álcool e/ou sal e sedentarismo.1,15-17 Os fatores relacionados à HAR abrangem inúmeros aspectos, como: 1) diagnósticos: técnica inadequada de aferição da PA, efeito do avental branco;1,152) causais: maior sensibilidade ao sal, expansão volêmica por ingestão excessiva de sal ou doença renal crônica (DRC), uso de anti-inflamatórios não hormonais, esteroides anabólicos, contraceptivos orais, simpaticomiméticos (descongestionantes nasais, inibidores do apetite, cocaína), quimioterápicos, antidepressivos, eritropoietina, imunodepressores, álcool;1,15 3) causas secundárias de hipertensão, destacando-se: hiperaldosteronismo primário, apneia obstrutiva do sono (AOS), DRC, estenose de artéria renal, doenças tireóideas;15 4) terapêuticos: fármacos inapropriados ou em doses insuficientes, inércia médica, baixa aderência.16,17 Tanto a hipertensão sistólica quanto a diastólica podem ser resistentes, sendo a primeira mais prevalente.1

 2. Aspectos Prognósticos

Coordenadora: Elizabeth Silaid Muxfeldt.

Autores: Alexandre Alessi, Andrea Araújo Brandão, Osni Moreira Filho e Elizabeth Silaid Muxfeldt.

2.1. Introdução

A HAR está relacionada a uma alta morbimortalidade CV, apresentando um risco 47% maior de desenvolver eventos CV quando comparados aos hipertensos em geral.14

 2.2. Pressão Arterial de Consultório e Monitoramento Ambulatorial da Pressão Arterial

A HAR verdadeira, diagnosticada pelo MAPA, tem o dobro do risco CV em comparação à HAR relacionada a efeito do avental branco.18 De modo geral, as médias de PA obtidas nos três períodos do MAPA são fortes preditoras de risco CV, enquanto a PA de consultório não demonstrou nenhum valor prognóstico.18,19Estudos longitudinais destacaram a PA no sono elevada e a ausência de descenso noturno como importantes preditores de risco CV.18-20 A importância prognóstica do comportamento noturno da PA também já foi demonstrada em metanálises.21

 2.3. Lesões de Órgãos-Alvo 2.3.1. Pressão Arterial Central e Rigidez Arterial

A velocidade de onda de pulso (VOP) tem valor preditivo independente em vários subgrupos de pacientes hipertensos.22 Nos resistentes, foi observado maior rigidez arterial que nos controlados, sendo um marcador de prognóstico e de resposta terapêutica anti-hipertensiva.23 Em hipertensos existe um valor aditivo quando a VOP é agregada a escores de risco CV.24

 2.3.2. Hipertrofia Ventricular Esquerda

O diagnóstico eletrocardiográfico de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) foi preditor de risco para doença coronariana (índice de Cornell) e cerebrovascular (índice de Sokolow-Lyon), e a regressão desses dois índices reduziu o risco de eventos CV em 35 e 40%, respectivamente.25

 2.3.3. Albuminúria

Na HAR há implicações prognósticas tanto da albuminúria inicial como do seu padrão evolutivo. Em uma grande coorte prospectiva com 531 hipertensos resistentes, a albuminúria moderadamente elevada (AME) inicial foi um preditor independente de eventos compostos e mortalidade total.26 Uma nova análise do mesmo grupo, porém envolvendo 1.048 pacientes, identificou que a AME aumenta em 40% o risco de eventos CV fatais e não fatais e de mortalidade total.27

Evolutivamente, a persistência da AME em 2 anos foi um fator de risco para eventos CV, enquanto a normoalbuminúria persistente foi fator de proteção.26 Outra coorte envolvendo 143 pacientes com HAR, analisados no momento basal e após 6 anos de seguimento, mostrou que o desenvolvimento de AME ou a sua persistência estavam relacionados a maior risco de eventos CV. Em contrapartida, a persistência de normoalbuminúria, ou a regressão da AME, se associou a menor risco de eventos maiores.28

 2.3.4. Biomarcadores Inflamatórios

A proteína C reativa elevada foi preditora independente de doença coronariana e cerebrovascular, sendo um marcador mais importante para hipertensos resistentes mais jovens, obesos, com MAPA não controlado e padrão não dipper (descenso noturno ausente ou atenuado).29

 3. Fluxograma de Avaliação de Hipertensão Arterial Resistente

Coordenador: Audes Diógenes de Magalhães Feitosa.

Autores: Oswaldo Passarelli Júnior, Dilma do Socorro Moraes de Souza e Audes Diógenes de Magalhães Feitosa.

3.1. Fluxograma na Abordagem Diagnóstica da Hipertensão Arterial Resistente

Diante da suspeita clínica de HAR, é necessário verificar a confirmação diagnóstica, e a primeira etapa na investigação é a exclusão das causas de pseudorresistência, tais como falta de adesão ao tratamento (farmacológico e não farmacológico), posologia inadequada, técnica imprópria de aferição da PA e efeito do avental branco1 (Figura 1). O MAPA e o monitoramento residencial da pressão arterial (MRPA) são os exames para confirmação do controle inadequado da PA.30-32

<italic><bold>–</bold> Fluxograma de avaliação da hipertensão arterial resistente. MAPA: monitoramento ambulatorial da pressão arterial; MRPA: monitoramento residencial da pressão arterial; Na+: sódio; PA: pressão arterial.</italic>

Uma vez afastada a pseudorresistência, confirma-se a existência da HAR e inicia-se uma investigação diagnóstica com exames específicos, conforme a orientação das Diretrizes de Hipertensão em relação ao comprometimento de lesões em órgãos-alvo e hipertensão secundária.33,34A ocorrência de comorbidades associadas deve ser detectada com exames especializados de acordo com a suspeita clínica.

A medida da PA fora do consultório é fundamental, pois ela costuma ser mais elevada em relação à medida domiciliar; desse modo, o efeito do avental branco é frequente nessa população. A adesão ao tratamento é sempre um grande desafio, especialmente nos serviços públicos.

Alguns problemas relacionados aos pacientes podem ocorrer, como: rejeição a número excessivo de fármacos em posologias complexas (muitas tomadas e comprimidos), efeitos colaterais dos medicamentos, problemas socioculturais e desconhecimento da história natural da doença, além de outros referentes ao médico, como: relação médico-paciente ruim, posologias não sinérgicas ou doses equivocadas e omissão ou desconhecimento na investigação das causas secundárias tratáveis. Um problema relacionado aos serviços de saúde pode ser a dificuldade de acesso aos médicos, medicamentos e exames complementares.

Todos esses fatores dificultam a adesão ao tratamento farmacológico e não farmacológico; por isso, devem ser verificados e contornados.

A ingesta de sal precisa sempre ser conferida, se possível com a verificação do sódio em urina de 24 horas, pois frequentemente a ingestão é excessiva em função do consumo de alimentos industrializados e do desconhecimento dos pacientes em relação ao consumo excessivo de sal.

A otimização terapêutica deve ser realizada preferencialmente com o mesmo médico, por um período mínimo de 6 meses, para o fortalecimento da relação médico-paciente. Somam-se a isso orientação constante em relação ao estilo de vida saudável e a verificação contínua da adesão ao tratamento, com esquemas posológicos sinérgicos e ajustes medicamentosos adequados, respeitando a existência de comorbidades que indiquem ou contraindiquem determinada classe de fármaco anti-hipertensivo.

 4. Medida da Pressão Arterial

Coordenador: Celso Amodeo.

Autores: Weimar Kunz Sebba Barroso, Marco Antônio Mota Gomes, Annelise Machado Gomes de Paiva e Eduardo Costa Duarte Barbosa.

4.1. Pressão Arterial de Consultório na Hipertensão Arterial Resistente

A verificação da PA de consultório, apesar de não ser diagnóstica para HAR, deve ser realizada, e o procedimento de aferição precisa seguir as orientações da VII Diretriz Brasileira de Hipertensão.33 A verificação da PA pode ser feita com esfigmomanômetros manuais, semiautomáticos ou automáticos. A recomendação é realizá-la várias vezes com o paciente sentado em ambiente calmo e confortável, para melhorar a reprodutibilidade e aproximar os valores obtidos no consultório àqueles fornecidos pelo MAPA na vigília.

Deve ser observada a possibilidade de ocorrer efeito do avental branco, fenômeno que envolve duas situações. A primeira é a hipertensão do avental branco, quando a PA está elevada em medidas isoladas no consultório e normais no MAPA ou no MRPA. A segunda situação é o efeito do avental branco, caracterizado por PA de consultório elevada em relação à média de pressão de vigília no MAPA ou à média semanal do MRPA, sem haver alteração do diagnóstico, seja de hipertensão ou normotensão.35

Essas duas situações podem levar ao falso diagnóstico de HAR, acarretando a realização de exames e o uso de medicação de modo desnecessário. É possível referir-se à hipertensão do avental branco como uma causa de hipertensão arterial pseudorresistente.36

 4.2. Monitoramento Ambulatorial da Pressão Arterial em Hipertensão Arterial Resistente

Esse exame é necessário para afastar a hipótese de hipertensão do avental branco, que falsamente sugere HAR.37 O diagnóstico se confirma quando as médias pressóricas nos períodos de vigília e de 24 h estão abaixo de 135/85 mmHg e de 130/80 mmHg, respectivamente. Quando comparados com as medidas casuais da PA, os valores obtidos são mais fortemente relacionados com os riscos decorrentes da hipertensão arterial, principalmente nos exames de MAPA nos quais se identifica uma ausência ou atenuação do descenso da pressão com o sono, como também um aumento no diferencial de pressão sistólica-diastólica.37 O Quadro 2 apresenta as principais aplicabilidades do MAPA em hipertensão arterial, exame fundamental na avaliação, no diagnóstico e na evolução da HAR.

– Principais informações obtidas com o monitoramento ambulatorial da pressão arterial

Múltiplas medidas ao longo de um período de observação

Avaliação pressórica durante o período de vigília

Correlação das medidas de vigília com atividades e sintomas

Avaliação pressórica durante o sono

Possibilidade de correlação da variabilidade pressórica com sintomas, atividades e fármacos

Complementação diagnóstica e prognóstica do paciente

Avaliação do efeito anti-hipertensivo

4.3. Monitoramento Residencial da Pressão Arterial e Automedida da Pressão Arterial

As medidas domiciliares da PA são mais precisas do que a medida casual e apresentam melhor predição de risco para os desfechos CV, contribuindo para maior adesão ao tratamento medicamentoso.35,38,39 Nesse contexto, a MRPA e a automedida da PA (AMPA) se apresentam como alternativas viáveis e eficazes tanto para o diagnóstico adequado quanto para a melhora na adesão.40,41

 4.4. Medida da Pressão Arterial Central

A rigidez arterial é reconhecida como um importante índice prognóstico e potencial alvo terapêutico em pacientes hipertensos. Em função disso, a pressão sistólica central (PSc) e a VOP foram investigadas recentemente em uma população de pacientes com HAR.42 A idade média dessa população era de 58,7 ± 15,3 anos, e 65% (n = 53) eram do sexo feminino. A pressão braquial e central estavam aumentadas em todos os pacientes, e o valor de VOP foi superior ao valor de referência para a idade, sendo essa diferença estatisticamente maior para VOP no sexo feminino.

Outro estudo23 tratou de observar se existia uma associação entre HAR e rigidez arterial e mostrou que os pacientes com HAR apresentaram maior rigidez vascular do que o grupo com hipertensão bem controlada. A VOP aumentou com a rigidez arterial e foi correlacionada aos níveis de PA, justificando a necessidade de um controle adequado dela.

 5. Lesões de Órgãos-Alvo

Coordenador: Roberto Dischinger Miranda.

Autores: José Fernando Vilela-Martin, Juan Carlos Yugar-Toledo, Wilson Nadruz Júnior e Cibele Isaac Saad Rodrigues.

5.1. Introdução

A HAR, controlada ou não, está associada a maior prevalência de lesão de órgãos-alvo (LOA) e a maior risco CV e de mortalidade, quando comparada à hipertensão arterial controlada.43-45 Por isso, a investigação de LOA na HAR é fundamental para complementar a estratificação de risco e estabelecer o prognóstico.44

 5.2. Alterações Vasculares

Hipertensos resistentes apresentam alterações vasculares funcionais e estruturais decorrentes não só da hipertensão arterial não controlada, mas também do envelhecimento vascular precoce.. Esse é um processo complexo que envolve alterações bioquímicas, enzimáticas e celulares que modificam a função e a estrutura do vaso, culminando com a degeneração precoce e progressiva da saúde arterial.43-47

Os mecanismos fisiopatológicos incluem aumento do estresse oxidativo, disfunção endotelial, remodelamento vascular, hipertrofia de células musculares lisas, aumento da rigidez arterial por alterações na distribuição de colágeno/elastina, inflamação vascular e maior expressão de mediadores inflamatórios e metaloproteinases de reparação de matriz, além de aumento dos produtos finais da glicação avançada e calcificação parietal.48,49

Entre os mecanismos moleculares do envelhecimento vascular, citam-se as alterações genéticas de segmentos envolvidos na proteção e reparação do DNA50 e na atividade metabólica mitocondrial.51

Na microcirculação, a disfunção endotelial promove vasoconstrição, remodelamento eutrófico (aumento da relação média/lúmen [M/L] sem modificação externa), diminuição da reserva vasodilatadora e rarefação vascular, esta última avaliada por capilaroscopia in vivo,52 biópsia de glúteo ou, ainda, por mensuração da relação M/L com Dopplerfluxometria a laser de artérias retinianas53 e videomicroscopia óptica. Nas grandes artérias, o remodelamento parietal leva ao aumento da rigidez arterial.49,54-56

A rigidez arterial é estimada pela VOP carótida-femoral (VOP c-f), e o cálculo do índice de incremento (augmentation index (AIx), por tonometria de aplanação.57,58 Essas alterações de parâmetros hemodinâmicos e biomarcadores celulares da rigidez arterial estão associadas ao aumento da morbimortalidade.59,60

O comprometimento macrovascular é caracterizado ainda pelas doenças aterosclerótica carotídea, cerebral, coronariana e periférica.61,62

 5.3. Alterações Cerebrais

O comprometimento cerebrovascular na HAR ocorre de maneira sutil e insidiosa. Lesões microscópicas da substância branca têm início precoce e podem evoluir de modo irreversível, promovendo déficit cognitivo e progressão para demência vascular.63,64

Pacientes com HAR têm maior risco de infarto cerebral e isquemia cerebral transitória, fato apontado pelos estudos KAISER Permanente16 e REGARDS,65 que mostram um aumento de risco de 17 e 14%, respectivamente. Aterosclerose carotídea e dos pequenos vasos cerebrais são responsáveis por fenômenos isquêmicos e tromboembólicos. A oclusão de artéria retiniana é um marcador de lesão de pequenos vasos e tem sido associada a maior risco de evento cerebral.66

Hipertensão não controlada é a principal causa de acidente vascular hemorrágico. Pacientes com HAR apresentam microangiopatia (aneurismas de Charcot-Bouchard), que afetam as artérias penetrantes do cérebro e causam hemorragia intraparenquimatosa.67

Alterações na rigidez de grandes artérias também estão associadas a maior ocorrência de alterações microvasculares e maior predisposição para eventos cerebrovasculares.68

 5.4. Alterações Cardíacas

Diversas alterações cardíacas, tais como HVE, disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE) e isquemia miocárdica, podem ser observadas em pacientes com HAR.69 A HVE é um preditor independente de insuficiência cardíaca, doença arterial coronária (DAC), arritmias e acidente vascular encefálico.70

No Brasil, a prevalência de HVE em pacientes com HAR, avaliada por ecocardiografia, varia de 68 a 87%,71,72 sendo a HVE concêntrica ao padrão geométrico mais encontrado nesses indivíduos.72,73

A DDVE predispõe a eventos cardiovasculares e insuficiência cardíaca, independentemente da massa cardíaca e dos níveis de PA.74 A prevalência exata de DDVE em pacientes com HAR é incerta, mas a forte associação entre essa condição e a HVE74sugere que a DDVE é bastante frequente nessa população. Cerca de um terço dos pacientes com HAR têm diagnóstico de DAC.71 Contudo, mesmo na ausência de DAC manifesta, até 28% dos pacientes com HAR apresentam isquemia miocárdica,72 a qual pode resultar de diminuições na reserva coronária, de aumentos no consumo de oxigênio miocárdico, especialmente nos portadores de HVE, e de aumentos na rigidez arterial.70,74

 5.5. Alterações Renais

A associação entre HAR e DRC está bem estabelecida, podendo ser causa ou consequência. O substrato anatomopatológico é a nefroesclerose hipertensiva, decorrente de alterações hemodinâmicas (hiperfiltração e hipertrofia glomerular) que culminam em glomeruloesclerose. A nefroesclerose, denominada erroneamente como “benigna”, caracteriza-se por arteriosclerose e arteriolosclerose, hialinose, lesões tubulointersticiais e glomerulosclerose segmentar focal e global.

São fatores de risco conhecidos para progressão da DRC: idade > 50 anos, sexo masculino, predisposição genética, história familiar, afrodescendência, duração e estágio da hipertensão arterial, baixo nível socioeconômico, intensidade da albuminúria, grau de disfunção renal, dislipidemia, obesidade, diabetes, estilo de vida (dieta hipersódica, hiperproteica e fumo), uso de substâncias nefrotóxicas, entre outros.75 Albuminúria e redução do ritmo de filtração glomerular estimado (RFG-e) identificam pacientes de alto risco CV e renal, e a diminuição da albuminúria pode ser objetivo terapêutico na HAR.26-28

Na avaliação e no acompanhamento da lesão renal, são recomendados: exame de urina, creatinina sérica para estimar o RFG pelas fórmulas MDRD ou CKD-EPI, disponíveis no site http://ckdepi.org/equations/gfr-calculator/, ultrassonografia renal e de vias urinárias e cálculo da razão albuminúria ou proteinúria/creatininúria visando à classificação do estágio de DRC75 (Figura 2).

<italic><bold>–</bold> Prognóstico da doença renal crônica de acordo com os graus de albuminúria e de declínio do RFG-e.<sup>76</sup> Verde: baixo risco; amarelo: risco moderado; laranja: alto risco; vermelho: risco muito alto.</italic>

6. Fenótipo do paciente com Hipertensão Arterial Resistente

Coordenador: Luciano Ferreira Drager

Autores: Heitor Moreno Júnior, Juan Carlos Yugar-Toledo e Luiz Aparecido Bortolotto

6.1. Introdução

Nesta seção, serão descritas inicialmente as características que distinguem um hipertenso resistente de um não resistente. Posteriormente, serão discutidas as diferenças entre os hipertensos resistentes controlados e os não controlados, finalizando com a abordagem do fenótipo extremo dos pacientes com hipertensão resistente, que é o hipertenso refratário.

 6.2. Fenótipo do paciente com Hipertensão Arterial Resistente

O paciente com HAR apresenta comumente algumas características que o distinguem daqueles com a não resistente, tais como: idade mais avançada; obesidade; perfil de alta ingestão de sal; DRC; diabetes; presença de LOA, como a hipertrofia ventricular esquerda; sexo feminino e raça negra.1 O estudo multicêntrico brasileiro ReHOT mostrou que diabetes, história prévia de acidente vascular encefálico e PA na entrada do estudo ≥ 180/110 mmHg (estágio 3 da hipertensão arterial) foram preditores independentes da verdadeira resistência.13 Enquanto algumas dessas características são intuitivas, outras como ser do sexo feminino, ainda não têm explicações bem definidas para a predição na HAR.

 6.3. Fenótipo da Hipertensão Arterial Resistente Controlada e da Não Controlada 6.3.1. Aspectos Fisiopatológicos

A HAR-C evidencia maior dependência do status volêmico que a HAR-NC, devido a importante persistência de retenção hídrica, sensibilidade aumentada ao sódio, hiperaldosteronismo e disfunção renal. Além disso, maior expansão de conteúdo plasmático avaliado por bioimpedância torácica,77 maior concentração de aldosterona plasmática e urinária, supressão da atividade de renina,78 elevada relação aldosterona/renina plasmática, assim como altos níveis de peptídeo natriurético atrial (ANP) e cerebral (BNP) são observados nesses indivíduos.79-83 Essa relação entre volume e pressão elevados é a base fisiopatológica demonstrada em vários estudos81,84,85e justifica o uso de diuréticos em pacientes com HAR-C.86,87

Em contraste, portadores de HAR-NC frequentemente têm hiperatividade do sistema simpático, evidenciada por elevação de metanefrinas urinárias (24 h) e da frequência cardíaca de repouso e redução da sua variabilidade em 24 h (análise espectral), além de maior rigidez vascular (aumento da VOP).88,89 Esses marcadores de atividade simpática aumentada, em conjunto com outros fatores ligados ao hiperaldosteronismo,78,90-92 estão vinculados a mecanismos que mantêm a PA alta mesmo com o uso de quatro ou mais agentes anti-hipertensivos, caracterizando a HAR-NC. Valores mais elevados de VOP denotam rigidez arterial exacerbada,4 e níveis elevados de citocinas, incluindo o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α),48,56,93 provavelmente assinalam o dano vascular em pacientes com HAR.49

Outros fatores e mecanismos, como idade, obesidade, AOS,4,94,95 afrodescendência, adipocitocinas alteradas,96 disfunção endotelial, maior atividade das metaloproteinases-2 e 9 e das moléculas de adesão97-99 também estão envolvidos nesse processo.

Polimorfismos genéticos, especialmente do sistema renina-angiotensina-aldosterona e da sintase endotelial do óxido nítrico (eNOS) vêm sendo correlacionados à HAR100,101 (Figura 3); todavia, grandes estudos convenientemente caracterizados em indivíduos com a doença são necessários para definir a importância da genética nesse grupo de pacientes.

<italic><bold>–</bold> Mecanismos fisiopatológicos predominantes na hipertensão resistente controlada (HAR-C) e não controlada (HAR-NC). Hipertensão arterial refratária (não controlada com cinco fármacos ou mais) é incluída no grupo da HAR-NC.</italic>

6.3.2. Diferenças Clínicas

Em 2011, Martins et al. publicaram um estudo comparativo entre pacientes com HAR-C e HAR-NC,4 mais exatamente sobre fatores biológicos que contribuiriam para a resistência aos anti-hipertensivos. Os índices de massa corporal, rigidez arterial (VOP), índice de massa ventricular esquerda (IMVE) e concentração de aldosterona plasmática (AP) foram maiores no grupo da HAR-NC, quando comparados com o grupo da HAR-C. Além disso, por análise multivariada, os autores demonstraram que a VOP era dependente da idade nos grupos, embora sua influência fosse mais importante nos pacientes com HAR-NC.

Eles também demonstraram que o grupo da HAR-NC apresentava maiores valores de espessura íntima média de carótidas (EIMC) e VOP.102 Finalmente, o descenso do sono (dipping pattern) foi menos pronunciado no grupo da HAR-NC.103

 6.3.3. Prognóstico

Pierdomenico et al.104 avaliaram desfechos CV em indivíduos com HAR-C e HAR-NC. A ocorrência de eventos CV fatais e não fatais foi investigada em 340 pacientes com HAR-C (PA < 140/90 mmHg ou PA diurna < 135/85 mmHg) e 130 com HAR-NC (PA ≥ 140 ou 90 mmHg e PA diurna > 135 ou 85 mmHg). Durante o seguimento (4,98 ± 2,9 anos), as taxas de eventos por 100 pacientes/ano foram de 0,87 e 4,1, respectivamente. Esses dados mostraram também que pacientes com HAR-NC têm maior risco de DAC, acidente vascular encefálico, arteriopatia, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), doença renal e mortes de todas as causas quando comparados a pacientes com HAR-C.

6.4. Fenótipo do Paciente com Hipertensão Arterial Refratária

A hipertensão arterial refratária parece ser um fenótipo extremo do hipertenso resistente. Recentemente, a caracterização fenotípica mostrou que esses pacientes são mais jovens do que os resistentes em geral, mais comumente mulheres, com maior frequência de insuficiência cardíaca e, de maneira destacada, têm maior atividade simpática do que os pacientes resistentes.5 Esses achados são importantes pilares para a fisiopatologia da refratariedade, constituindo potencialmente um alvo terapêutico para procedimentos como a desnervação renal. Estudos nesta área estão atualmente em desenvolvimento.

 7. Causas Secundárias de Hipertensão Arterial Resistente

Coordenadora: Fernanda Marciano Consolim-Colombo

Autores: Márcio Gonçalves de Sousa, Flávio Antonio de Oliveira Borelli, Cibele Isaac Saad Rodrigues e Fernanda Marciano Consolim-Colombo

7.1. Introdução

A hipertensão arterial secundária (HASec) é definida como um aumento da PA devido a uma causa identificável.33,105 Frente a um paciente com HAR, torna-se imperativa a investigação das causas mais prevalentes de HASec “não endócrina” e “endócrina” após exclusão de uso de fármacos que podem interferir com os valores pressóricos: anti-inflamatórios, glicocorticoides, descongestionantes nasais, inibidores de apetite, antidepressivos, imunossupressores, eritropoietina, contraceptivos e drogas ilícitas.33,105

 7.2. Hipertensão Arterial Secundária de Causas Não Endócrinas 7.2.1. Apneia Obstrutiva do Sono

Definida como cessação total ou parcial do fluxo respiratório durante o sono, esta síndrome promove dessaturação da oxi-hemoglobina e microdespertares durante o sono. Estima-se que a prevalência de AOS seja de 17% dos adultos americanos106 e 30% da população de hipertensos, podendo afetar 60 a 80% dos hipertensos resistentes.94 Uma recente metanálise107concluiu que a presença de AOS está relacionada a maior risco de HAR.107

A ativação do sistema nervoso simpático e as alterações humorais são responsáveis por modificações na integridade do endotélio vascular, e suas consequências nos pacientes com AOS incluem aumento da PA, desenvolvimento de doença aterosclerótica, arritmias cardíacas, dentre outras.108 A suspeita clínica pode ser rastreada a partir do questionário de Berlin.109

O diagnóstico é feito com o exame de polissonografia, que registra os índices de apneia/hipopneia superiores a cinco eventos/hora.

No tratamento, devem ser instituídas orientações sobre higiene do sono e perda de peso, dentre outras; para a desobstrução das vias de respiração, o uso de equipamento que produz pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP, continuous positive airway pressure) é o mais difundido. No entanto, o impacto desse tratamento na redução dos valores de PA ainda é matéria de debate.110,111

 7.2.2. Doença do Parênquima Renal

A doença do parênquima renal (DPR) é uma das causas mais prevalentes de HASec. Seu diagnóstico é relativamente simples, pois a investigação da função dos rins faz parte da abordagem de rotina do hipertenso. A hipertensão arterial tem alta prevalência nos pacientes em diálise e nos transplantados renais, e os eventos CV são os responsáveis pela alta morbimortalidade dessa população.112

A progressão da disfunção renal nos portadores de DPR é diretamente relacionada aos valores pressóricos, e as metas pressóricas devem ser alcançadas para reduzir a morbimortalidade CV. Nos portadores de DPR e nos transplantados renais, os IECA e os antagonistas dos receptores da angiotensina II demonstraram proteção adicional aos rins, além da obtida pela redução do nível pressórico, sendo, por isso, os fármacos preferenciais.33,105,113

 7.2.3. Estenose da Artéria Renal

A doença renovascular é o termo usado para definir o acometimento das artérias renais por diferentes patologias, como doença aterosclerótica, displasia fibromuscular e vasculites, que podem levar à obstrução dos vasos. Quando há discreta obstrução arterial, comumente não há sintomas associados; porém, quando há obstruções superiores a 70% da artéria, pode ocorrer hipertensão arterial grave e até mesmo nefropatia isquêmica.

A estenose da artéria renal (EAR) de origem aterosclerótica está presente em 12,5% dos pacientes hipertensos resistentes com idade acima de 50 anos.114 O diagnóstico deve sempre ser feito, mas o manuseio dessa condição ainda é muito discutido na literatura.115,116 O controle pressórico adequado e o bloqueio na progressiva deterioração da função renal são os objetivos principais do tratamento desses pacientes. Para isso, duas são as possibilidades terapêuticas nesta população: clínica ou intervencionista (cirúrgica ou percutânea, com ou sem implante de próteses vasculares [stents]).

As intervenções são recomendadas para os pacientes com HAR ou hipertensão arterial acelerada com perda progressiva da função renal, com estenose bilateral ou com estenose em rim “único”, ou com graves complicações (ICC e edema agudo de pulmão de repetição).33,115,116

Outras potenciais indicações cirúrgicas são: obstrução total da artéria renal, grandes fístulas arteriovenosas, lesão de aorta englobando as artérias renais e insucesso no tratamento clínico ou endovascular.117

 7.3. Hipertensão Arterial Secundária de Causas Endócrinas 7.3.1. Hiperaldosteronismo Primário

Considerado no passado como um tipo raro de HASec (prevalência na ordem de 1%), atualmente, julga-se que o hiperaldosteronismo pode chegar até 22% em populações com HAR.118,119 O adenoma da suprarrenal é a causa mais frequente, sendo a hiperplasia uni ou bilateral menos detectadas. Carcinomas, apesar de infrequentes, ou formas genéticas, também podem ser responsáveis pela instalação da doença.

A aldosterona, por meio da ativação dos receptores mineralocorticoides, está relacionada à resistência insulínica e à disfunção endotelial; consequentemente, ela participa do desenvolvimento da síndrome metabólica e das lesões CV e renais associadas ao quadro de HAR. Assim, o bloqueio desses receptores mineralocorticoides promove melhora da disfunção endotelial e contribui para melhor resposta ao tratamento da HAR e das LOA.118,119

Na realização do diagnóstico, todos os portadores de HAR (não apenas aqueles que apresentem hipocalemia) devem ser avaliados quanto à ocorrência de hiperaldosteronismo.33 A triagem inclui avaliação da razão aldosterona plasmática (expressa em ng/dL) pela atividade de renina plasmática (expressa ng/mL/h) (AP/ARP). Esse método tem grande sensibilidade, mas pode apresentar resultados falso-positivos. Desse modo, recomenda-se utilizar como valores mínimos de AP e de ARP, respectivamente, 15 ng/dL e 0,5 ng/mL/h. Se a razão AP/ARP for ≥ 100, o diagnóstico será de hiperaldosteronismo; valores < 20 a 30 indicam baixa probabilidade; e valores entre esses extremos detectam “potenciais portadores” dessa condição.120Nesse último caso, testes para avaliação do eixo renina-aldosterona (prova de infusão de volume, caminhada, uso de diuréticos) podem ser realizados.

Para identificação de adenomas ou hiperplasia na suprarrenal por imagem, usa-se a tomografia ou a ressonância magnética. A ausência de um tumor visível à tomografia não exclui um microadenoma, daí a importância da procura de um excesso na produção de aldosterona. Imagens funcionais, obtidas pela cintilografia de adrenal, podem ser úteis na detecção dos adenomas, podendo diferenciá-los das hiperplasias nodulares em até 90% dos casos. A coleta de amostra de sangue na veia suprarrenal pode ser utilizada para confirmar a lateralização na secreção de aldosterona e a presença de adenoma unilateral.120,121

Quanto ao tratamento, na presença de adenoma unilateral, a ressecção unilateral geralmente corrige a produção excessiva de aldosterona e a perda de potássio. A resposta da PA ao tratamento cirúrgico é variável. As hiperplasias são beneficiadas com o bloqueio dos receptores de aldosterona.121

 7.3.2. Feocromocitoma

O feocromocitoma é um tumor neuroendócrino raro, originário de células cromafins (produtoras de catecolaminas), cuja manifestação clínica mais comum é a elevação da PA, podendo ser originário da medula adrenal ou de paragânglios extra-adrenais (paragangliomas). Seu pico de exacerbação clínica está entre a terceira e quarta décadas de vida, mas 10% dos casos surgem na infância.

O tumor pode apresentar-se de modo esporádico ou associado a síndromes genéticas.122,123 Geralmente é unilateral; porém, nas síndromes familiares, pode ser bilateral, múltiplo e extra-adrenal, benigno ou maligno (5 a 26% dos casos). Essa etiologia deve ser investigada em todos os pacientes que apresentem HAR e/ou sintomas ou sinais sugestivos de liberação adrenérgica. A hipertensão paroxística ocorre em 30% dos casos, sendo desencadeada por atividades físicas habituais, exercícios mais intensos, procedimentos cirúrgicos e pelo uso de algumas substâncias, como antidepressivos tricíclicos, histamina e opiáceos. Os paroxismos podem ser acompanhados de cefaleia (60 a 90%), sudorese (55 a 75%) e palpitações (50 a 70%). Sintomas de insuficiência cardíaca e alterações no eletrocardiograma podem ser indicativos de miocardite induzida por excesso de catecolaminas.

No diagnóstico, a dosagem de metanefrinas (metabólitos das catecolaminas), tanto no plasma quanto na urina de 24 h, apresenta maior sensibilidade e especificidade que a dosagem direta de catecolaminas. Quando os exames laboratoriais não forem elucidativos, o teste de supressão com clonidina pode ser realizado (administração de 0,2 mg de clonidina com dosagem de catecolaminas 1 h antes e 2 h após a ingestão do fármaco).

Para o diagnóstico topográfico dos tumores e eventualmente de metástases, os métodos de imagens recomendados são tomografia computadorizada e ressonância magnética, ambas com sensibilidade próxima a 100% para tumores adrenais. O mapeamento de corpo inteiro com metaiodobenzilguanidina (MIBG) 131 ou 121 apresenta sensibilidade de 56 a 85% (tumores malignos) e alta especificidade. O octreoscan, o mapeamento ósseo e o PET scan (com diferentes marcadores) podem ser decisivos quando os exames de localização anteriores são negativos ou na investigação de doença maligna.

O tratamento é cirúrgico. Porém, na terapia medicamentosa pré-operatória ou crônica, são usados inicialmente alfabloqueadores (prazosin, doxazocin e dibenzilina), combinados ou não a outros agentes, como betabloqueadores (após alfabloqueio efetivo), IECA e BCC. Para a intervenção cirúrgica, recomenda-se controle prévio dos níveis de PA e reposição volêmica.124 Em crises agudas e durante a cirurgia, nitroprussiato de sódio pode ser utilizado.124

 7.3.3. Hipotireoidismo e Hipertireoidismo

A hipertensão arterial pode estar presente em 40% dos portadores de distúrbios da tireoide, pois a correção da disfunção glandular geralmente é responsável pelo controle da PA.125 Uma vez corrigido o hipo ou o hipertireoidismo, e persistindo níveis elevados de PA, está indicado o uso de fármacos anti-hipertensivos.32,126

As causas de HASec em pacientes com HAR são sumarizadas na Tabela 1.

– Prevalência, achados clínicos e estudos adicionais das causas mais comuns de hipertensão arterial secundária em pacientes com hipertensão arterial resistente
Causa secundária Prevalência geral Prevalência na HAR Achados clínicos Investigação diagnóstica
Apneia obstrutiva do sono94,107,109 > 5 a 15% > 30% Ronco, sonolência diurna, cefaleia matinal, síndrome metabólica Questionário de Berlim, stop-bang, Escala de sonolência de Epworth Polissonografia (padrão-ouro) ou polissonografia residencial. Diagnóstico. Índice apneia e/ou hipopneia > 5 eventos por hora de sono
Doença do parênquima renal113 1,6 a 8% 2 a 10% Edema, anorexia, nictúria, fadiga, anemia, ureia e creatinina elevadas, alterações do sedimento urinário Exame de urina (densidade baixa, hematúria glomerular ou albuminúria), cálculo do RFG estimado, US renal, Pesquisa de albuminúria e relação proteinúria/creatininúria em amostra isolada
Estenose da artéria renal115,116 1 a 8% 2,5 a 20% Sopro abdominal, edema agudo de pulmão, alteração da função renal por medicamentos que bloqueiam o SRAA, rins assimétricos Rastreio: US com Doppler de artérias renais (operador dependente) e/ou renograma com ou sem captopril, angiorressonância, tomografia computadorizada, arteriografia renal convencional (padrão-ouro)
Hiperaldosteronismo primário119-121 1,4 a 10% 6 a 23% Maioria assintomática HAR hipopotassemia (não obrigatória e não habitual) Nódulo adrenal incidental Relação AP/ARP > 30 na ausência de antagonistas de aldosterona. Testes confirmatórios (supressão com fludrocortisona ou infusão salina) Exames de imagem: tomografia computadorizada helicoidal com cortes finos (preferencial) ou ressonância magnética
Doenças da tireoide32 Hipotiroidismo 1 a 2% 1 a 3% Fadiga, ganho de peso, perda de cabelo, hipertensão arterial sistólica, fraqueza muscular. TSH e T4 Livre
Hipertiroidismo Intolerância ao calor, perda de peso, hipertensão arterial diastólica, palpitações, exoftalmia, tremores, taquicardia
Síndrome de Cushing32 0,5% < 1% Ganho de peso, fadiga, hirsutismo, amenorreia, “fácies em lua cheia”, “corcova dorsal”, estrias purpúricas, obesidade central, hipopotassemia Cortisol salivar Cortisol urinário de 24 horas Cortisol matinal (8 horas) e 8 horas após administração de dexametasona (1 mg) às 24 h. Ressonância magnética
Feocromocitoma127,128 0,2 a 0,5% < 1% Hipertensão arterial episódica, lábil ou resistente, paroxismos de cefaleia, sudorese profusa e palpitações, palidez Metanefrinas plasmáticas livres e/ou urinárias de 24 h (valores o dobro ou triplo do normal), catecolaminas plasmáticas e/ou urinárias de 24 h e/ou tomografia computadorizada e ressonância magnética
Coarctação de aorta129 < 1% < 1% Diferença de PAS/PAD > 20/10 mmHg entre membros superiores e inferiores; sopro ejetivo em região interescapular Entalhe da borda inferior da costela na radiografia de tórax, rastreio com ecodopplercardiograma, ressonância magnética ou angiografia da aorta torácica

Adaptada de Rimoldi SF et al.105 AP/ARP: aldosterona plasmática/atividade de renina plasmática; HAR: hipertensão arterial resistente; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica; RFG: ritmo de filtração glomerular; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona; US: ultrassonografia.

8. Tratamento Não Farmacológico

Coordenador: Sérgio Emanuel Kaiser

Autores: Gil Fernando Salles, Maria de Fátima de Azevedo e Lucélia Batista Neves Cunha Magalhães.

8.1. Perda Ponderal

Vários mecanismos favorecem a manutenção de uma PA elevada em hipertensos obesos, como AOS, hiperatividade simpática, disfunção endotelial, modificação da microbiota intestinal, todos capazes de promover um fenótipo inflamatório e perpetuar um ciclo vicioso.130 Pacientes com índice de massa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2 têm 50% mais chances de apresentar PA não controlada do que aqueles com IMC normal (< 25 kg/m2).131 Um IMC > 40 kg/m2 triplica as chances de se requererem múltiplos fármacos para controle da PA.132

Uma perda ponderal de 10 kg associa-se a uma redução média de 6,0 mmHg na PA sistólica e 4,0 mmHg na PA diastólica.133 Surpreendentemente, não há evidências consistentes sobre o efeito da perda de peso induzida por dieta em hipertensos resistentes, mas essa recomendação atende ao bom senso e às evidências disponíveis nos demais subgrupos. Também não existem dados sobre o efeito da cirurgia bariátrica sobre a PA nesse subgrupo. Recente estudo aleatorizado demonstrou redução de ao menos 30% no número de anti-hipertensivos em 84% dos pacientes operados, em comparação a 12,4% do grupo tratado clinicamente.134

 8.2. Restrição de Sal

O controle no consumo de sal é especialmente eficaz em idosos, afrodescendentes e indivíduos com filtração glomerular diminuída.135 Nessas situações, restringe-se a capacidade de excreção de água e sódio pelos rins, tornando a PA mais dependente de variações volêmicas. Não por acaso, a sensibilidade ao sódio e a sobrecarga volêmica respondem pelo principal mecanismo fisiopatológico da maioria dos casos de HAR.136 Uma revisão sistemática e metanálise envolvendo 34 estudos com 3.230 participantes, sobre o efeito da redução em longo prazo na ingestão de sódio, revelou queda na PA sistólica de 5,8 mmHg (2,5 a 9,2; p = 0,001) associada a redução da excreção urinária de sódio até 100 mmol em 24 h, o que corresponde a uma diminuição da ingestão de sal de aproximadamente 6 g/dia.137 Em hipertensos resistentes, uma dieta hipossódica com 2,5 g diários de sal foi capaz de reduzir a PA em até 23,0/9,0 mmHg, em clara demonstração da eficácia dessa medida, não obstante a possibilidade de comprometimento da aderência a longo prazo a tão acentuada restrição no consumo de sal.79

 8.3. Ingestão de Álcool

Fruto da relação direta entre a quantidade de álcool consumida e os níveis pressóricos, o consumo excessivo de álcool contribui significativamente para a dificuldade no controle da PA;138 afinal, o consumo diário de mais de dois “drinks” (cerca de 24 g/dia) associa-se à elevação dos níveis pressóricos.139 Recente metanálise de 36 estudos com 2.865 participantes revelou que a redução de 50% na ingestão diária de álcool entre os consumidores de seis ou mais “drinks” (72 g) promoveu queda de 5,50 mmHg na PA sistólica (IC 95%; 6,70 a 4,30) e de 3,97 mmHg na PA diastólica (IC 95%; 4,70 a 3,25).140 Não há estudos publicados em hipertensos resistentes; porém, com base nas informações disponíveis, recomenda-se a restrição do consumo diário de álcool a menos de dois “drinks-padrão” (cerca de 24 g) ou até sua cessação.

 8.4. Atividade Física

Apesar de avaliada apenas em pequenos grupos de hipertensos resistentes, a atividade física é provavelmente tão ou mais benéfica nestes do que em não resistentes.40,141Exercício aeróbico regular diminui a PA de consultório e a ambulatorial em hipertensos resistentes,142-145 além de atenuar a característica ativação neuro-humoral.146 Não obstante a inexistência de estudos sobre exercício resistido nesse subgrupo, supõe-se haver vantagem ao menos semelhante à observada em hipertensos não resistentes.147 Além disso, a melhor capacidade cardiorrespiratória obtida com atividade física parece reduzir a mortalidade de hipertensos resistentes.148 Portanto, essa categoria de pacientes deve ser incentivada a realizar atividade física regular de moderada intensidade sob supervisão adequada. Naqueles com PA muito elevada (PA sistólica ≥ 180 mmHg ou PA diastólica ≥ 110 mmHg), a atividade física deve ser adiada até que a otimização do tratamento medicamentoso promova a redução da PA.40,141

 9. Tratamento Farmacológico da Hipertensão Arterial Resistente

Coordenador: Rui Manoel dos Santos Póvoa

Autores: Marcus Vinícius Bolívar Malachias, Armando da Rocha Nogueira e Paulo César Brandão Veiga Jardim

O objetivo do tratamento medicamentoso na HAR é detectar as causas do não controle e encontrar a melhor combinação de fármacos, visando o alcance das metas pressóricas com menor ocorrência de efeitos adversos e maior adesão.

Em geral, busca-se otimizar o tratamento tríplice com os fármacos preferenciais, que são: IECA ou BRA, BCC di-hidropiridínico e DT.33,149

Os IECA ou BRA, por serem mais bem tolerados, precisam ser elevados às doses máximas na HAR. Deve ser utilizado um DT de longa ação e maior potência, como a clortalidona em lugar da hidroclorotiazida, em doses adequadas ao controle da volemia, de 12,5 a 50 mg, em dose única pela manhã.1,33,40,150 A indapamida constitui uma segunda opção de DT na HAR.150 A furosemida deve ser utilizada em casos de DRC, com RFG igual ou inferior a 30 ml/min.1,33 Na HAR, o BCC deve ser preferencialmente, tomado à noite, para que haja alternância de picos de ação dos anti-hipertensivos.40

A intolerância aos BCC, devido a efeitos colaterais, muitas vezes é uma das causas de resistência ao tratamento. Nesses casos, pode ser tentada a utilização de BCCs lipofílicos (manidipino, lercanidipino, manidipino) ou o levanlodipino, em baixas doses, ou, em casos selecionados, um BCC não di-hidropiridínico, como diltiazem e verapamil.33 Na impossibilidade de uso de um BCC, pode ser considerada a introdução de um betabloqueador, preferencialmente com ação vasodilatadora, como nebivolol ou carvedilol.33,151 Betabloqueadores também podem ser considerados em associação a um ou mais anti-hipertensivos preferenciais – IECA ou BRA, DT, BCC – em condições especiais como insuficiência cardíaca, coronariopatia, frequência cardíaca basal elevada, entre outras.33,150,151

O não alcance da meta pressórica com o esquema tríplice exige a utilização de um 4o fármaco, cuja opção preferencial atual é a espironolactona, de 25 a 50 mg ao dia.13,152-154 Em casos de intolerância à espironolactona, cujo efeito adverso principal é a ocorrência de ginecomastia em homens, pode ser tentada a utilização de 12,5 mg ao dia. Como não há disponibilidade de eplerenone em nosso meio, caso persista a intolerância à espironolactona, mesmo em baixas doses, deverá ser avaliada a sua substituição por um simpatolítico central, preferencialmente a clonidina, de 0,100 a 0,200 mg, duas vezes ao dia,152 ou um diurético poupador de potássio, preferencialmente a amilorida (só disponível em nosso meio de forma isolada em formulações magistrais), de 10 a 20 mg;155 ou um betabloqueador, preferencialmente com ação vasodilatadora, se não tiver sido ainda empregado;40 ou um alfa bloqueador, preferencialmente a doxazosina, em dosagem de 1 a 16 mg, em uma tomada (noturna) ou duas tomadas diárias.33,40,155

Todos esses anti-hipertensivos podem ser utilizados em associações, quando necessário, para o controle pressórico.33 Caso não se obtenha o controle com a adição do 4º fármaco ou com combinações das opções subsequentes, deve-se utilizar um vasodilatador direto, preferencialmente a hidralazina, em doses diárias de 50 a 150 mg, fracionadas em 2 a 3 tomadas.40 O vasodilatador minoxidil, em face de seus frequentes efeitos adversos, deve ser reservado para situações muito resistentes, quando há falha de todas as alternativas anteriores40,150 (Figura 4).

– <italic>Fluxograma de tratamento de HA. BCC: bloqueador dos canais de cálcio; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; FC: frequência cardíaca; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; IRC: insuficiência renal crônica; PA: pressão arterial.</italic>

No tratamento da HAR, deve-se estar atento aos possíveis efeitos adversos de cada um dos fármacos empregados, assim como às suas possíveis interações medicamentosas.

 10. Novos Tratamentos da Hipertensão Arterial Resistente

Coordenador: Luiz Aparecido Bortolotto

Autores: Luiz Aparecido Bortolotto, Luciano Ferreira Drager e Thiago de Souza Veiga Jardim

10.1. Introdução

Nos últimos anos, novas formas de tratamento intervencionista têm sido avaliadas para pacientes com HAR, tais como:

 10.2. Estimulação Direta do Seio Carotídeo

O estímulo dos barorreceptores carotídeos leva ao aumento da atividade dos mesmos e, consequente, redução do fluxo simpático, resultando em diminuição da PA.156 Intervenções que promovem esta estimulação têm sido usadas para o tratamento de pacientes com HAR não responsivos a tratamento clínico.156-159 A terapia de ativação do barorreflexo (TAB) é um procedimento cirúrgico onde eletrodos são implantados cirurgicamente na porção externa do seio carotídeo bilateral ou unilateral.157,159 A TAB mostrou reduções significativas da PA, que persistem por até 3 anos em estudos randomizados e controlado.157,159 Entretanto, o procedimento é invasivo, de alto custo e apresenta efeitos colaterais, que restringem sua indicação na prática clínica.156,159 Outra forma de estímulo é a amplificação do barorreflexo endovascular (implante de dispositivo expansível dentro da carótida), que demonstrou resultados promissores no controle da PA na HAR, com maior segurança.156 Estes procedimentos não estão disponíveis no Brasil.

 10.3. Denervação Simpática Renal

A denervação simpática renal (DSR) por cateter de ablação reduz a atividade eferente renal, com consequente aumento do fluxo sanguíneo renal, diminuição da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e da retenção de água, e também da atividade aferente renal que, através de sinais cerebrais, diminui ação simpática sobre coração e vasos.160

Dados obtidos em estudos não controlados mostraram reduções de até 30 mmHg na PA sistólica de consultório em pacientes com HAR, sem complicações do procedimento.161 Entretanto, o estudo SYMPLICITY HTN-3,162 randomizado e controlado com procedimento sham, não mostrou efeito significativamente superior de redução da PA após 6 meses com a DSR. Uma metanálise com 11 estudos controlados comparando DSR com tratamento medicamentoso otimizado ou procedimento sham em pacientes com HAR não demonstrou superioridade da DSR em reduzir a PA, havendo heterogeneidade de respostas nos estudos devido principalmente a falta de controle sham na maioria das publicações e heterogeneidade na avaliação da adesão ao tratamento.163

O desenvolvimento de novos cateteres circunferenciais com aplicações distais nas artérias renais pode promover DSR mais completa, e efeitos de redução da PA têm sido demonstrados em pacientes hipertensos não tratados.164

No posicionamento de 2018 da Sociedade Europeia de Hipertensão, DSR não é recomendada em geral para o tratamento de hipertensão arterial, mas há recomendações para a sua realização no contexto de estudos clínicos controlados com procedimento sham e terapia otimizada para avaliação da segurança e da eficácia em população com grande número de indivíduos.160

Com base nessas evidências, no momento, a DSR seria uma alternativa apenas para pacientes com HAR-NC com tratamento farmacológico otimizado e comprovada adesão terapêutica ou com importantes efeitos adversos das medicações, sempre em centros de referência treinados para o procedimento.164

 10.4. Uso de Pressão Positiva Contínua em Vias Aéreas

A AOS é uma condição clínica presente em mais da metade dos pacientes com HAR94 e seu principal tratamento é o CPAP, um compressor de ar que provoca pressão positiva contínua na via aérea do paciente. Até o momento, sete estudos randomizados analisaram o efeito do tratamento da AOS com CPAP em pacientes com HAR.165-171 Com exceção de um deles,170 os demais encontraram reduções significativas de PA (5 mmHg em média; um dos estudos mostrou reduções ≥ 10 mmHg após uso do CPAP).169

No entanto, a proporção de pacientes que alcançou a meta de PA (< 140/90 mmHg) com o CPAP é baixa, possivelmente explicada pela pouca adesão ao CPAP. Na prática clínica observa-se que a resposta da PA ao CPAP pode ser variável, mesmo em pacientes com boa adesão. Recente estudo mostrou biomarcadores preditores de melhor resposta da PA ao uso do CPAP em pacientes com HAR.172 A validação e a aplicação em larga escala desses biomarcadores podem ajudar a selecionar melhor os pacientes que terão mais benefícios com a redução da PA.

10.5. Fístula Arteriovenosa

A aplicação de uma fístula arteriovenosa (FAV) pode promover diminuição da PA por mecanismos relacionados a: redução na resistência periférica total e no volume sanguíneo, inibição de barorreflexo e liberação de peptídeos natriuréticos.173 Em estudo prospectivo randomizado e controlado, a criação de FAV ilíaca–central por um dispositivo implantável em 44 pacientes com HAR foi acompanhada de significativa redução da PA sistólica de consultório e ambulatorial de 24 h, quando comparada a tratamento medicamentoso.174 Entretanto, houve uma taxa elevada de complicações devido a estenose venosa ipsilateral, necessitando de intervenção no grupo com a FAV.

Novos estudos com maior número de pacientes e comparações da FAV com o procedimento sham estão sendo realizados para comprovar os benefícios dela na HAR.173

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Nota: estes posicionamentos se prestam a informar e não a substituir o julgamento clínico do médico que, em última análise, deve determinar o tratamento apropriado para seus pacientes.

Este posicionamento deverá ser citado como:

Yugar-Toledo JC, Moreno Júnior H, Gus M, Rosito GBA, Scala LCN, Muxfeldt ES, et al. Posicionamento Brasileiro sobre Hipertensão Arterial Resistente – 2020. Arq Bras Cardiol. 2020; 114(3):576-596

Errata

Na figura 1 da versão português, onde é mencionado "hipertensão segundária", o correto é "Hipertensão arterial pseudorresistente”. Na versão em inglês, onde "anormal" é mencionado, lado direito da figura 1, o correto é "normal". Na versão em inglês, onde "abnormal" é mencionado, lado direito da figura 1, o correto é "normal".

 Statement Brazilian Position Statement on Resistant Hypertension – 2020 0000-0001-6583-6536 Yugar-Toledo Juan Carlos 1 Moreno Heitor Júnior 2 Gus Miguel 3 Rosito Guido Bernardo Aranha 4 Scala Luiz César Nazário 5 Muxfeldt Elizabeth Silaid 6 Alessi Alexandre 7 Brandão Andrea Araújo 8 Moreira Osni Filho 9 Feitosa Audes Diógenes de Magalhães 10 Passarelli Oswaldo Júnior 11 Souza Dilma do Socorro Moraes de 12 Amodeo Celso 11 Barroso Weimar Kunz Sebba 13 Gomes Marco Antônio Mota 14 Paiva Annelise Machado Gomes de 14 Barbosa Eduardo Costa Duarte 15 Miranda Roberto Dischinger 16 Vilela-Martin José Fernando 1 Nadruz Wilson Júnior 2 Rodrigues Cibele Isaac Saad 17 Drager Luciano Ferreira 18 Bortolotto Luiz Aparecido 18 Consolim-Colombo Fernanda Marciano 18 Sousa Márcio Gonçalves de 11 Borelli Flávio Antonio de Oliveira 11 Kaiser Sérgio Emanuel 8 Salles Gil Fernando 6 Azevedo Maria de Fátima de 19 Magalhães Lucélia Batista Neves Cunha 20 Póvoa Rui Manoel dos Santos 16 Malachias Marcus Vinícius Bolívar 21 Nogueira Armando da Rocha 22 Jardim Paulo César Brandão Veiga 23 24 Jardim Thiago de Souza Veiga 23 Brazil Faculdade Estadual de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP – Brazil Brazil Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP – Brazil Brazil Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso, Cuiabá, MT – Brazil Brazil Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Brazil Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR – Brazil Brazil Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Brazil Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR – Brazil Brazil Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE – Brazil Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil Brazil Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Pará, Belém, PA – Brazil Brazil Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO – Brazil Brazil Centro Universitário CESMAC, Maceió, AL – Brazil Brazil Liga de Combate à Hipertensão de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Pontifícia Universidade Católica de são Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade Medicina Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, RN – Brazil Brazil Faculdade de Tecnologia e Ciências da Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA – Brazil Brazil Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais, Belo horizonte, MG – Brazil Brazil Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Brazil Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO – Brazil Brazil Hospital do Coração de Goiás, Goiânia, GO – Brazil Corresponding Address: Sociedade Brasileira de Cardiologia – Av. Marechal Câmara, 360/330 – Centro – Rio de Janeiro – Postal Code: 20020-907. Email: diretrizes@cardiol.br

Development: Department of Hypertension (DH) of the Brazilian Society of Cardiology

Norms and Guidelines Council (2020-2021): Brivaldo Markman Filho, Antonio Carlos Sobral Sousa, Aurora Felice Castro Issa, Bruno Ramos Nascimento, Harry Correa Filho, Marcelo Luiz Campos Vieira

Norms and Guidelines Coordinator (2020-2021): Brivaldo Markman Filho

Declaration of potential conflict of interests of authors/collaborators of the Brazilian Position Statement on Resistant Hypertension – 2020 If, within the last 3 years, the author/collaborator of the statement:
Names of statement collaborators Participated in clinical and/or experimental studies sponsored by pharmaceutical or equipment companies related to this guideline Spoke at events or activities sponsored by industry related to this guideline Was (is) a member of a board of advisors or a board of directors of a pharmaceutical or equipment industry Participated in normative committees of scientific research sponsored by industry Received personal or institutional funding from industry Wrote scientific papers in journals sponsored by industry Owns stocks in industry
Alexandre Alessi No No No No No No No
Andrea Araújo Brandão No Abbott, EMS, Merck No No Servier, Medley Servier, Abbott No
Annelise Machado Gomes de Paiva No No No No No No No
Armando da Rocha Nogueira No No No No No No No
Audes Diógenes de Magalhães Feitosa No Omron Omron No No No No
Celso Amodeo Medtronic No No No Novo Nordisk No No
Cibele Isaac Saad Rodrigues No No No No No No No
Dilma do Socorro Moraes de Souza No No No No No No No
Eduardo Costa Duarte Barbosa No No No No EMS, Servier EMS, Novartis, Medley No
Elizabeth Silaid Muxfeldt No No No No No No No
Fernanda Marciano Consolim-Colombo No Servier, Merck No No Servier, Merck, Daiichi Sankyo Servier, Merck No
Flavio Antonio de Oliveira Borelli No No No No No Libbs No
Gil Fernando Salles No No No No No No No
Guido Bernardo Aranha Rosito No No No No No No No
Heitor Moreno Júnior No No No No No No No
José Fernando Vilela-Martin No No No No No No No
Juan Carlos Yugar-Toledo No No No No No No No
Luciano Ferreira Drager No No No No No No No
Lucélia Batista Neves Cunha Magalhães No No No No No No No
Luiz Aparecido Bortolotto No No No No No Servier, Merck No
Luiz César Nazário Scala No No No No No No No
Márcio Gonçalves de Sousa No No No No No No No
Marco Antônio Mota Gomes No No Servier, Torrent, Abbott, Omron, Novartis, Astrazeneca Não Servier, Torrent, Abbott, Omron, Novartis, Astrazeneca Servier, Torrent, Abbott, Omron, Novartis, Astrazeneca No
Marcus Vinícius Bolívar Malachias No Abbott, Biolab, Libbs, Novo Nordisk, Takeda No No No Abbott, Biolab, Farmoquímica, Libbs, Novo Nordisk No
Maria de Fátima de Azevedo No No No No No No No
Miguel Gus No No No No No No No
Osni Moreira Filho No Servier, Merck No No No No No
Oswaldo Passarelli Júnior No No No No No No No
Paulo César Brandão Veiga Jardim No No No No No Biolab, Aché, Libbs No
Roberto Dischinger Miranda No No No No No No No
Rui Manoel dos Santos Póvoa No No No No No No No
Sérgio Emanuel Kaiser No No No No No Novartis No
Thiago de Souza Veiga Jardim No Torrent No No Libbs, Torrent, Novartis Torrent No
Weimar Kunz Sebba Barroso Amgen, AstraZeneca, Torrent, EMS, Novartis No No No EMS, Sandoz, Servier, Novartis Medley, Sandoz, EMS No
Wilson Nadruz Júnior No No No No No No No

Content

1. Definition and Epidemiology 580

1.1. Definition/New Concepts 580

1.2. Control of Hypertension in Brazil and Worldwide 580

1.3. Incidence and Prevalence of Resistant Hypertension 580

1.4. Factors Related to Resistant Hypertension 580

2. Prognostic Aspects 581

2.1. Introduction 581

2.2. Office Blood Pressure and Ambulatory Blood Pressure Monitoring 581

2.3. Target-Organ Damage 581

2.3.1. Central Arterial Pressure and Arterial Stiffening 581

2.3.2. Left Ventricular Hypertrophy 581

2.3.3. Albuminuria 581

2.3.4. Inflammatory Biomarkers 581

3. Flowchart of Assessment of Resistant Hypertension 581

3.1. Flowchart of the Diagnostic Approach in Resistant Hypertension 581

4. Blood Pressure Measurement 582

4.1. Office Blood Pressure in Resistant Hypertension 582

4.2. Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Resistant Hypertension 582

4.3. Home Blood Pressure Monitoring and Blood Pressure Self-Measurement 583

4.4. Measurement of Central Arterial Pressure 583

5. Target-Organ Damage 583

5.1. Introduction 583

5.2. Vascular Changes 583

5.3. Cerebral Changes 583

5.4. Cardiac Changes 583

5.5. Renal Changes 584

6. Phenotype of the Patient with Resistant Hypertension 584

6.1. Introduction 584

6.2. Phenotype of the Patient with Resistant Hypertension 584

6.3. Phenotype of Controlled and Uncontrolled Resistant Hypertension 585

6.3.1. Pathophysiological Aspects 585

6.3.2. Clinical Differences 585

6.3.3. Prognosis 585

6.4. Phenotype of the Patient with Refractory Hypertension 586

7. Secondary Causes of Resistant Hypertension 586

7.1. Introduction 586

7.2. Secondary Hypertension due to Non-Endocrine Causes 586

7.2.1. Obstructive Sleep Apnea 586

7.2.2. Renal Parenchymal Disease 586

7.2.3. Renal Artery Stenosis 586

7.3. Secondary Hypertension due to Endocrine Causes 586

7.3.1. Primary Hyperaldosteronism 586

7.3.2. Pheochromocytoma 587

7.3.3. Hypothyroidism and Hyperthyroidism 587

8. Non-Pharmacological Treatment 587

8.1. Weight Loss 587

8.2. Salt Restriction 588

8.3. Alcohol Intake 588

8.4. Physical Activity 589

9. Pharmacological Treatment of Resistant Hypertension 589

10. New Treatments of Resistant Hypertension 589

10.1. Introduction 589

10.2. Direct Carotid Sinus Stimulation 589

10.3. Renal Sympathetic Denervation 590

10.4. Use of Continuous Positive Airway Pressure 590

10.5. Arteriovenous Fistula 591

References 591

1. Definition and Epidemiology

Coordinator: Heitor Moreno Júnior.

Authors: Juan Carlos Yugar-Toledo, Heitor Moreno Júnior, Miguel Gus, Guido Bernardo Aranha Rosito, and Luiz César Nazário Scala.

1.1. Definition/New Concepts

Resistant hypertension (RHTN) is defined as blood pressure (BP) persistently above the recommended target values despite the use of three antihypertensive agents of different classes, including one blocker of the renin-angiotensin system (angiotensin-converting enzyme inhibitor [ACEI] or angiotensin receptor blocker [ARB]), one long-acting calcium channel blocker (CCB), and one long-acting thiazide diuretic (TZD) at maximum recommended and tolerated doses, administered with appropriate frequency and doses and with proven adherence.

Other drugs may be added if the above ones fail (aldosterone antagonists, beta-blockers, and α-methyldopa). Experts disagree on issues related to dose/potency, although the main discussion occurs around the use of chlorthalidone or hydrochlorothiazide as the main TZD.1

The definition above includes a subgroup of patients with RHTN whose BP is controlled with four or more antihypertensive medications, known as controlled RHTN (C-RHTN).2,3 A proposal to classify the disease into C-RHTN and uncontrolled RHTN (UC-RHTN),4 including refractory RHTN (Ref-RHTN), an extreme UC-RHTN phenotype involving use of five or more antihypertensive agents,5 has gained space in the literature.6,7

Thus, UC-RHTN is defined by BP levels that remain above the desired level (140/90 mmHg) despite the concomitant use of four or more antihypertensive agents of different classes and a fourth drug, which is generally a mineralocorticoid receptor antagonist or a central sympathetic inhibitor (Chart 1).

– Classification of resistant hypertension
Number of antihypertensive agents
Controlled resistant hypertension N Uncontrolled resistant hypertension
6
5
4
3 Resistant hypertension
2
1
< 140/90 Blood pressure (mmHg) ≥ 140/90
Normotension Hypertension

1.2. Control of Hypertension in Brazil and Worldwide

An analysis of 135 population studies with 1 million individuals indicated that 31.1% of the adult population is hypertensive (95% CI; 30 to 32%), with an estimated rate of 28.5 and 31.5% in countries with the highest and lowest socioeconomic status, respectively. BP control varies according to socioeconomic status, reaching 28.4% in more developed countries and only 7.7% in those with a lower degree of development.8 In Brazil, the control rate varied from 10.4 to 35.2% in populations studied in three regions of the country.9

A study conducted in 291 centers in all five Brazilian regions including 2,810 patients evaluated the control rates of hypertension according to risk profile and target BP. For patients with lower risk and target levels < 140/90 mmHg, the control rate was 61.7%, while for those with high risk and target levels < 130/80 mmHg, the corresponding value was 41.8%.10

 1.3. Incidence and Prevalence of Resistant Hypertension

The prevalence of RHTN among individuals with hypertension is estimated at 10 to 20% worldwide, resulting in approximately 200 million individuals with RHTN.11 This variability is mainly due to differences in RHTN criteria and characteristics of the studied populations.

The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) reported a prevalence of RHTN of about 9% in individuals with hypertension, corresponding to 12.8% of the individuals using antihypertensive agents in the US.12

Still, the actual prevalence of RHTN is unknown. A meta-analysis by Achelrod et al.11 evaluating populations of individuals with treated hypertension found a prevalence of 13.72% (95% CI; 11.19 to 16.24%), according to 20 observational studies, and 16.32% (95% CI; 10.68 to 21.95%), according to four randomized controlled trials.11 In Brazil, a multicenter study (ReHOT) including ambulatory BP monitoring (ABPM) showed a prevalence of RHTN of 11.7%.13

Daugherty et al.14 analyzed the incidence of RHTN in 205,750 patients with hypertension who initiated antihypertensive treatment between 2002 and 2006. The authors found a rate of 1.9% at 1.5 years of follow-up (0.7 per 100 patients per year), leading to a 1.47 higher cardiovascular (CV) risk at 3.8 years.14

 1.4. Factors Related to Resistant Hypertension

RHTN is more prevalent in elderly, obese, and African descent individuals, as well as in patients with left ventricular hypertrophy (LVH), diabetes mellitus, chronic nephropathy, metabolic syndrome, increased alcohol and/or salt intake, and sedentary lifestyle.1,15-17 Aspects related to RHTN include the following: 1) diagnostic factors – inadequate BP measurement technique, white-coat effect;1,15 2) causal factors – increased salt sensitivity, volume expansion due to excessive salt intake or chronic kidney disease (CKD), use of nonsteroidal antiinflammatory drugs, anabolic steroids, oral contraceptives, sympathomimetic agents (nasal decongestants, appetite suppressants, cocaine), chemotherapeutic agents, antidepressants, erythropoietin, immunosuppressants, alcohol;1,15 3) secondary causes of hypertension, including primary hyperaldosteronism, obstructive sleep apnea (OSA), CKD, renal artery stenosis, thyroid diseases;15 4) therapeutic factors – medications that are either inappropriate or are used in insufficient doses, medical inertia, low adherence.16,17 Both systolic and diastolic hypertension may be resistant, the former being more prevalent.1

 2. Prognostic Aspects

Coordinator: Elizabeth Silaid Muxfeldt.

Authors: Alexandre Alessi, Andrea Araújo Brandão, Osni Moreira Filho, and Elizabeth Silaid Muxfeldt.

2.1. Introduction

RHTN is associated with high CV morbidity and mortality, increasing the risk of CV events by 47% in patients affected by this condition when compared with individuals with incident hypertension.14

 2.2. Office Blood Pressure and Ambulatory Blood Pressure Monitoring

True RHTN, diagnosed by ABPM, is associated with twice the CV risk compared with RHTN due to a white-coat effect.18 Overall, the average BP measurements obtained in all three ABPM periods are strong predictors of CV risk, while office BP has shown no prognostic value.18,19 Longitudinal studies have highlighted high BP during sleep and the absence of nocturnal dipping as important predictors of CV risk.18-20 Prognostic importance of the nighttime BP pattern has also been shown in meta-analyses.21

 2.3. Target-Organ Damage 2.3.1. Central Arterial Pressure and Arterial Stiffening

Pulse wave velocity (PWV) has an independent predictive value in several subgroups of patients with hypertension.22 Reduced arterial relaxation and elasticity have been observed in patients with RHTN compared with individuals with well-controlled hypertension, being a marker of prognosis and response to antihypertensive therapy.23 In hypertensive patients, PWV provides additive value when incorporated into CV risk scores.24

 2.3.2. Left Ventricular Hypertrophy

The electrocardiographic diagnosis of LVH has emerged as a predictor of risk for coronary disease (Cornell index) and cerebrovascular disease (Sokolow-Lyon index), and the regression of both indices reduces the risk of CV events by 35 and 40%, respectively.25

 2.3.3. Albuminuria

Both baseline and serial changes in albuminuria have prognostic implications in RHTN. In a large prospective cohort of 531 patients with RHTN, the occurrence of moderately increased albuminuria (MIA) at baseline was an independent predictor of composite events and all-cause mortality.26 A later analysis by the same group, this time including 1,048 patients, showed that MIA increased by 40% the risk of fatal and nonfatal CV events and all-cause mortality.27

During follow-up, the persistence of MIA at 2 years was a risk factor for CV events, while persistent normoalbuminuria emerged as a protective factor.26 Another cohort of 143 patients with RHTN assessed at baseline and after 6 years of follow-up showed that the development or persistence of MIA was associated with an increased risk of CV events. In contrast, the persistence of normoalbuminuria or regression of MIA was associated with a lower risk of major events.28

 2.3.4. Inflammatory Biomarkers

Elevated C-reactive protein is an independent predictor of coronary and cerebrovascular disease, and a more important marker in patients with RHTN who are younger, obese, and have uncontrolled ABPM and a non-dipping pattern (absent or attenuated nocturnal decline).29

 3. Flowchart of Assessment of Resistant Hypertension

Coordinator: Audes Diógenes de Magalhães Feitosa.

Authors: Oswaldo Passarelli Júnior, Dilma do Socorro Moraes de Souza, and Audes Diógenes de Magalhães Feitosa.

3.1. Flowchart of the Diagnostic Approach in Resistant Hypertension

On clinical suspicion of RHTN, diagnostic confirmation is required, and the first step in the investigation is the exclusion of causes of pseudoresistance, such as lack of treatment adherence (pharmacological and non-pharmacological), inadequate dosing, improper BP measurement technique, and white-coat effect1 (Figure 1). Lack of BP control should be confirmed by ABPM and home blood pressure monitoring (HBPM).30-32

– <italic>Flowchart of the evaluation of resistant hypertension. ABPM: ambulatory blood pressure monitoring; HBPM: home blood pressure monitoring; Na<sup>+</sup>: sodium; BP: blood pressure.</italic>

Once pseudoresistance is excluded, the occurrence of RHTN is confirmed and a diagnostic investigation should be initiated with specific tests, according to recommendations of hypertension guidelines regarding the involvement of target-organ damage (TOD) and secondary hypertension.33,34 The occurrence of associated comorbidities should be evaluated with specialized tests according to clinical suspicion.

Out-of-office BP measurement is fundamental since such readings are usually higher than those measured at home, reflecting the frequent occurrence of the white-coat effect in this population. Treatment adherence is always challenging, especially in public centers.

Patient-related problems that may occur include rejection to the excessive number of medications in complex dosing (excessive doses and tablets), medication side effects, sociocultural issues and lack of knowledge of the natural history of the disease, as well as other problems related to the physician, including poor doctor-patient relationship, non-synergistic dosing or wrong doses and omission or lack of knowledge in the investigation of treatable secondary causes. A potential problem related to health care services is difficulty in access to physicians, medications, and complementary tests.

All these factors hinder the adherence to pharmacological and non-pharmacological treatment and must, therefore, be verified and circumvented.

Salt intake should always be verified, if possible with a 24-hour urinary sodium measurement, as intake is often excessive due to the consumption of processed foods and lack of knowledge by the patients about excessive salt intake.

Treatment should be optimized, preferably with the same physician and for a minimum of 6 months to strengthen the doctor-patient relationship. Added to that are regular recommendations regarding healthy lifestyle habits and continuous verification of treatment adherence, with synergistic dosing schedules and appropriate medication adjustments, respecting the occurrence of comorbidities indicating or contraindicating certain antihypertensive drug classes.

 4. Blood Pressure Measurement

Coordinator: Celso Amodeo.

Authors: Weimar Kunz Sebba Barroso, Marco Antônio Mota Gomes, Annelise Machado Gomes de Paiva, and Eduardo Costa Duarte Barbosa.

4.1. Office Blood Pressure in Resistant Hypertension

Although not diagnostic of RHTN, office BP should be verified, and the measurement procedure should follow the guidelines of the 7th Brazilian Guideline of Arterial Hypertension.33 The BP can be measured with a manual, semiautomatic, or automatic sphygmomanometer. Several measurements are recommended, with the patient sitting in a calm and comfortable environment to improve reproducibility and bring the values obtained in the office close to those obtained on ABPM during daytime.

Consideration must be given to the occurrence of the white-coat effect, a phenomenon involving two situations. The first is a white-coat hypertension, in which BP is elevated in isolated office measurements but normal during ABPM or HBPM. The second is a white-coat effect, which is characterized by increased office BP in relation to the mean BP during daytime in the ABPM or the weekly average HBPM, without changing the diagnosis of hypertension or normotension.35

These two situations can lead to a false diagnosis of RHTN, resulting in unnecessary test requests and medication use. White-coat hypertension may be referred to as a cause of pseudo-resistant hypertension.36

 4.2. Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Resistant Hypertension

This test is necessary to rule out the hypothesis of white-coat hypertension, which falsely suggests RHTN.37 The diagnosis is confirmed when the mean BP during daytime and over 24 hours is below 135/85 mmHg and 130/80 mmHg, respectively. Compared with casual BP measurements, the values obtained are more strongly related to the risks arising from hypertension, especially during ABPM evaluation, when an absence or attenuation of the BP reduction during sleep is identified, along with an increase in the difference between systolic and diastolic BP.37Chart 2 presents the main applicability in hypertension of the ABPM, a fundamental test in RHTN evaluation, diagnosis, and follow-up.

– Key information obtained from ambulatory blood pressure monitoring

Multiple measurements over an observation period

Blood pressure assessment during daytime

Correlation of daytime measurements with activities and symptoms

Blood pressure assessment during sleep

Possibility of correlating blood pressure variability with symptoms, activities, and medications

Complement to the patient's diagnosis and prognosis

Evaluation of the antihypertensive effect

4.3. Home Blood Pressure Monitoring and Blood Pressure Self-Measurement

Home BP measurements are more accurate than casual BP measurements and offer a better prediction of risk for CV outcomes, contributing to greater adherence to drug treatment.35,38,39 In this context, HBPM and BP self-measurement (BPSM) are viable and effective alternatives for proper diagnosis and improved adherence.40,41

 4.4. Measurement of Central Arterial Pressure

Arterial stiffness is recognized as an important prognostic index and potential therapeutic target in patients with hypertension. As a result, central systolic blood pressure (cSBP) and PWV have been recently investigated in a population of patients with RHTN.42 The mean age of the population was 58.7 ± 15.3 years, and 65% (n = 53) were women. Brachial and central blood pressures were elevated in all patients. Additionally, the PWV value was higher than the reference value for age, and the difference was statistically higher for PWV in women.

Another study23 analyzing associations between RHTN and arterial stiffness has shown that patients with RHTN have increased vascular stiffness compared with patients with well-controlled hypertension. PWV increased with arterial stiffness and correlated with BP levels, justifying the need for adequate BP control.

 5. Target-Organ Damage

Coordinator: Roberto Dischinger Miranda.

Authors: José Fernando Vilela-Martin, Juan Carlos Yugar-Toledo, Wilson Nadruz Júnior, and Cibele Isaac Saad Rodrigues.

5.1. Introduction

Both C-RHTN and UC-RHTN are associated with a higher prevalence of TOD and higher CV risk and mortality compared with controlled hypertension.43-45 Therefore, the investigation of TOD in RHTN is fundamental to complement the risk stratification and establish the prognosis.44

 5.2. Vascular Changes

Patients with RHTN present structural and functional vascular changes resulting not only from uncontrolled hypertension but also from early vascular aging. This is a complex process involving biochemical, enzymatic, and cellular changes that modify the function and structure of the artery, culminating in early and progressive degeneration of the arterial health.43-47

Pathophysiological mechanisms include increased oxidative stress, endothelial dysfunction, vascular remodeling, smooth muscle cell hypertrophy, increased arterial stiffness due to changes in collagen/elastin distribution, vascular inflammation, and increased expression of inflammatory mediators and matrix repair metalloproteinases, in addition to increased advanced glycation end-products and parietal calcification.48,49

The molecular mechanisms of vascular aging include genetic alterations in segments involved in DNA protection and repair50 and mitochondrial metabolic activity.51

In the microcirculation, endothelial dysfunction promotes vasoconstriction, eutrophic remodeling (increased media/lumen [M/L] ratio without external changes), decreased vasodilatory reserve and vascular rarefaction, the latter evaluated by in vivo capillaroscopy,52 gluteus biopsy, or yet, measurement of the M/L ratio with laser Doppler flowmetry of retinal arteries53 and optical videomicroscopy. In large arteries, parietal remodeling leads to increased arterial stiffness.49,54-56

Arterial stiffness is estimated by carotid-femoral PWV (c-f PWV) and calculation of the augmentation index (AIx) by applanation tonometry.57,58 These changes in arterial stiffness hemodynamic parameters and cellular biomarkers are associated with increased morbidity and mortality.59,60

The macrovascular involvement is further characterized by carotid, cerebral, coronary, and peripheral atherosclerotic diseases.61,62

 5.3. Cerebral Changes

The cerebrovascular involvement in RHTN is subtle and insidious. Microscopic white matter lesions begin early and may progress irreversibly, leading to cognitive impairment and progression to vascular dementia.63,64

Patients with RHTN have a higher risk of cerebral infarction and transient cerebral ischemia, a fact that has been pointed out by the Kaiser Permanente16 and REGARDS studies,65 which showed risk increases of 17 and 14%, respectively. Atherosclerosis of the carotid and small cerebral vessels is responsible for ischemic and thromboembolic phenomena. Retinal artery occlusion is a marker of small vessel injury and has been associated with an increased risk of cerebral events.66

Uncontrolled hypertension is the leading cause of hemorrhagic stroke. Patients with RHTN have microangiopathy (Charcot-Bouchard aneurysms), which affect the penetrating arteries in the brain and cause intraparenchymal hemorrhage.67

Changes in large artery stiffness are also associated with increased occurrence of microvascular changes and a greater predisposition to cerebrovascular events.68

 5.4. Cardiac Changes

Several cardiac changes may be observed in patients with RHTN, including LVH, left ventricular diastolic dysfunction (LVDD), and myocardial ischemia.69 LVH is an independent predictor of heart failure, coronary artery disease (CAD), arrhythmias, and stroke.70

In Brazil, the prevalence of LVH assessed by echocardiography in patients with RHTN ranges from 68 to 87%,71,72 with concentric LVH being the most common geometric pattern in these individuals.72,73

LVDD predisposes to cardiovascular events and heart failure, regardless of cardiac mass and BP levels.74 The exact prevalence of LVDD in patients with RHTN is uncertain, but the strong association between this condition and LVH74 suggests that LVDD is very frequent in this population. About one third of the patients with RHTN are diagnosed with CAD.71 However, even in the absence of overt CAD, up to 28% of the patients with RHTN have myocardial ischemia,72 which may result from decreased coronary reserve and increased myocardial oxygen consumption, particularly in patients with LVH, and increased arterial stiffness.70,74

 5.5. Renal Changes

The association between RHTN and CKD is well established and may be causal or consequential. The anatomopathological substrate is hypertensive nephrosclerosis, resulting from hemodynamic abnormalities (glomerular hyperfiltration and hypertrophy), culminating in glomerulosclerosis. Nephrosclerosis (erroneously termed “benign”) is characterized by arteriosclerosis and arteriolosclerosis, hyalinosis, tubulointerstitial lesions, global glomerulosclerosis, and focal segmental glomerulosclerosis.

Known risk factors for CKD progression include age > 50 years, male sex, genetic predisposition, family history, African descent, hypertension duration and stage, low socioeconomic status, intensity of albuminuria, degree of renal dysfunction, dyslipidemia, obesity, diabetes, lifestyle habits (diet with excessive salt and/or protein, smoking), and use of nephrotoxic substances, among others.75 Albuminuria and reduced estimated glomerular filtration rate (eGFR) identify patients at high CV and renal risks, and the reduction in albuminuria may be a therapeutic objective in RHTN.26-28

Recommended tests for evaluation and follow-up of renal damage include urinalysis, serum creatinine for eGFR calculation using the equations MDRD or CKD-EPI, available at http://ckdepi.org/equations/gfr-calculator/, renal and urinary tract ultrasonography, and calculation of the albuminuria or urinary protein/creatinine ratio for CKD staging75 (Figure 2).

– <italic>Prognosis of chronic kidney disease according to degrees of albuminuria and decline in estimated GFR.<sup>76</sup> Green: low risk; yellow: moderate risk; orange: high risk; red: very high risk.</italic>

6. Phenotype of the Patient with Resistant Hypertension

Coordinator: Luciano Ferreira Drager.

Authors: Heitor Moreno Júnior, Juan Carlos Yugar-Toledo, and Luiz Aparecido Bortolotto.

6.1. Introduction

This section describes initially the characteristics that distinguish patients with RHTN from those with non-resistant hypertension. Subsequently, it discusses the differences between patients with C-RHTN and UC-RHTN, and finally, addresses the approach to the extreme phenotype of the RHTN patients, i.e., patients with refractory hypertension.

 6.2. Phenotype of the Patient with Resistant Hypertension

Patients with RHTN often present some characteristics that distinguish them from those with non-resistant hypertension, including older age, obesity, a profile of increased salt intake, CKD, diabetes, presence of TODs such as LVH, female sex, and african descent.1 The Brazilian multicenter study ReHOT has shown that diabetes, prior stroke, and BP at study entry ≥ 180/110 mmHg (hypertension stage 3) were independent predictors of true resistance.13 While some of these characteristics are intuitive, others, including the female sex, still lack well-defined rationales in predicting RHTN.

 6.3. Phenotype of Controlled and Uncontrolled Resistant Hypertension 6.3.1. Pathophysiological Aspects

C-RHTN shows greater dependence on volume status than UC-RHTN, due to critical persistence of water retention, increased sodium sensitivity, hyperaldosteronism, and renal dysfunction. Additionally, these individuals present increased plasma volume expansion measured by thoracic bioimpedance,77 higher plasma and urinary aldosterone concentrations, suppression of renin activity,78 high plasma aldosterone/renin ratio (ARR), and increased levels of atrial natriuretic peptide (ANP) and brain natriuretic peptide (BNP).79-83 This relationship between increased volume and pressure is the pathophysiological basis demonstrated in several studies81,84,85 and justifies the use of diuretics in patients with C-RHTN.86,87

In contrast, patients with UC-RHTN often have sympathetic hyperactivity, evidenced by increased (24-hour) urinary metanephrines and resting heart rate, reduced 24-hour variability (spectral analysis), in addition to increased vascular stiffness (increased PWV).88,89 These markers of increased sympathetic activity, together with other factors linked to hyperaldosteronism,78,90-92 are related to mechanisms that maintain high BP even with administration of four or more antihypertensive agents, characterizing UC-RHTN. Higher PWV values reflect exacerbated arterial stiffness,4 while elevated levels of cytokines, including tumor necrosis factor-alpha (TNF-α),48,56,93 probably indicate vascular damage in patients with RHTN.49

Other factors and mechanisms, such as age, obesity, OSA,4,94,95 African descent, adipokine deregulation,96 endothelial dysfunction, and increased activity of metalloproteinases-2, metalloproteinases-9 and adhesion molecules97-99 are also involved in this process.

Genetic polymorphisms, especially those involving the renin-angiotensin-aldosterone system and the endothelial nitric oxide synthase (eNOS), have been correlated to RHTN100,101 (Figure 3). However, large studies conveniently characterized in individuals with the disease are needed to define the importance of genetics in this group of patients.

– <italic>Predominant pathophysiological mechanisms in controlled (C-RH) and uncontrolled (U-RH) resistant hypertension. Refractory hypertension (uncontrolled with five or more medications) is included in the U-RH group.</italic>

6.3.2. Clinical Differences

In 2011, Martins et al. published a comparative study in patients with C-RH and UC-RHTN4 specifically assessing biological factors contributing to resistance to antihypertensive agents. Body mass index (BMI), arterial stiffness (PWV), left ventricular mass index (LVMI), and plasma aldosterone concentration (PAC) were higher in the UC-RHTN group when compared with the C-RHTN group. Additionally, the authors demonstrated using multivariate analysis that PWV was dependent on age in both groups, although this influence was more pronounced in patients with UC-RHTN. They also showed that the UC-RHTN group had higher values of carotid intima-media thickness (cIMT) and PWV.102 Finally, the drop in nocturnal BP (dipping pattern) was less pronounced in the UC-RHTN group.103

 6.3.3. Prognosis

Pierdomenico et al.104 evaluated CV outcomes in subjects with C-RHTN and UC-RHTN. The occurrence of fatal and nonfatal CV events was investigated in 340 patients with C-RHtN (BP < 140/90 mmHg or daytime BP < 135/85 mmHg) and 130 patients with UC-RHTN (BP ≥ 140 or 90 mmHg and daytime BP > 135 or 85 mmHg). During follow-up (4.98 ± 2.9 years), the event rates per 100 patients/year were 0.87 and 4.1, respectively. These data also show that patients with UC-RHTN have a greater risk of CAD, stroke, arterial disease, congestive heart failure (CHF), kidney disease, and all-cause death compared with patients with C-RHTN.

 6.4. Phenotype of the Patient with Refractory Hypertension

Refractory hypertension appears to be an extreme phenotype of patients with RHTN. Recently, phenotypic characterization has shown that these patients are younger than those with RHTN in general, are more commonly women, have a higher frequency of heart failure, and have particularly higher sympathetic activity than patients with RHTN.5 These findings are important pillars for the pathophysiology of refractoriness, potentially constituting a therapeutic target for procedures such as renal denervation. Studies in this area are currently under development.

 7. Secondary Causes of Resistant Hypertension

Coordinator: Fernanda Marciano Consolim-Colombo

Authors: Márcio Gonçalves de Sousa, Flávio Antonio de Oliveira Borelli, Cibele Isaac Saad Rodrigues, and Fernanda Marciano Consolim-Colombo.

7.1. Introduction

Secondary hypertension (SecHTN) is defined as increased BP due to an identifiable cause.33,105 Patients with RHTN should be investigated for the most prevalent causes of “non-endocrine” and “endocrine” SecHTN after exclusion of use of medications that may interfere with BP values: antiinflammatory drugs, glucocorticoids, nasal decongestants, appetite suppressants, antidepressants, immunosuppressants, erythropoietin, contraceptives, and illicit drugs.33,105

 7.2. Secondary Hypertension due to Non-Endocrine Causes 7.2.1. Obstructive Sleep Apnea

Defined as a total or partial cessation of respiratory flow during sleep, this syndrome promotes oxyhemoglobin desaturation and microarousals during sleep. OSA is estimated to have a prevalence of 17%106among American adults and 30% among hypertensive individuals and may affect 60 to 80% of the patients with RHTN.94 A recent meta-analysis107 has concluded that the presence of OSA is related to a higher risk of RHTN.107

Activation of the sympathetic nervous system and humoral abnormalities are responsible for changes in vascular endothelial integrity, and their consequences in patients with OSA include increased BP, development of atherosclerotic disease, and cardiac arrhythmias, among others.108 Clinical suspicion can be verified with the Berlin questionnaire.109

The diagnosis is established with polysomnography, which records apnea/hypopnea indices greater than five events/hour.

Treatment should include recommendations on sleep hygiene and weight loss, among others. For airway clearance, the use of equipment producing continuous positive airway pressure (CPAP) is the most recommended. However, the impact of this treatment on reducing BP values is still debatable.110,111

 7.2.2. Renal Parenchymal Disease

Renal parenchymal disease (RPD) is one of the most prevalent causes of SecHTN. The diagnosis of this condition is relatively simple since the assessment of renal function is part of the routine approach in patients with hypertension. Patients on dialysis and renal transplant recipients have a high prevalence of hypertension, and CV events are responsible for high morbidity and mortality in this population.112

The progression of renal dysfunction in patients with RPD is directly related to BP values, and target BP levels should be achieved to reduce CV morbidity and mortality. In patients with RPD and renal transplant recipients, ACEIs and angiotensin-II receptor blockers have been shown to offer renal protection additional to that obtained by BP reduction, and are, therefore, the preferred medications.33,105,113

 7.2.3. Renal Artery Stenosis

Renovascular disease is a term used to define renal artery involvement by different pathologies, including atherosclerotic disease, fibromuscular dysplasia, and vasculitis, which can lead to arterial obstruction. Usually, no symptoms are associated with mild arterial obstruction. However, with obstructions affecting more than 70% of the artery, severe hypertension and even ischemic nephropathy may occur.

Renal artery stenosis (RAS) of atherosclerotic origin is present in 12.5% of the patients with RHTN older than 50 years of age.114 The diagnosis should always be determined, but the treatment of this condition is still much discussed in the literature.115,116 Adequate BP control and interruption of progressive renal function deterioration are the primary treatment goals in these patients. To achieve that, two therapeutic possibilities are available for this population: clinical and interventional (surgical or percutaneous, with or without stent implantation).

Interventions are recommended for patients with RHTN or accelerated hypertension with progressive loss of renal function, bilateral RAS or stenosis in a “single” kidney, or with severe complications (CHF and recurrent acute pulmonary edema).33,115,116

Other potential surgical indications include total renal artery obstruction, large arteriovenous fistulas, aortic lesion encompassing the renal arteries, and failure in clinical or endovascular treatment.117

 7.3. Secondary Hypertension due to Endocrine Causes 7.3.1. Primary Hyperaldosteronism

Considered in the past to be a rare type of SecHTN (with a prevalence of about 1%), hyperaldosteronism is currently believed to occur in up to 22% of the cases in populations with RHTN.118,119The most frequent cause of hyperaldosteronism is adrenal adenoma, while unilateral or bilateral hyperplasia is less frequently detected. Carcinomas (albeit infrequent) and genetic forms of the disease may also be responsible for the occurrence of hyperaldosteronism.

Aldosterone, through activation of mineralocorticoid receptors, is related to insulin resistance and endothelial dysfunction and, consequently, participates in the development of metabolic syndrome and CV and renal lesions associated with RHTN. Thus, mineralocorticoid receptor blockade improves endothelial dysfunction and contributes to a better response to RHTN and TOD therapies.118,119

During the diagnostic evaluation, all patients with RHTN (not only those with hypokalemia) should be evaluated for the occurrence of hyperaldosteronism.33 Screening should include the assessment of the plasma aldosterone concentration (PAC expressed in ng/dL) to plasma renin activity (PRA expressed in ng/mL/hr) called aldosterone/renin ratio (ARR). This method has excellent sensitivity but may yield false-positive results. Therefore, adoption of the minimum PAC and PRA values of 15 ng/dL and 0.5 ng/mL/h, respectively, are recommended. An ARR ≥ 100 establishes the diagnosis of hyperaldosteronism, while values < 20 to 30 indicate a low probability of the disease, and values in between detect “individuals potentially affected” by this condition.120 In the latter case, tests assessing the renin-aldosterone axis (saline infusion test, walking, use of diuretics) may be performed.

Tomography or magnetic resonance imaging is used for imaging identification of adrenal adenomas or hyperplasia. The absence of a visible tumor on tomography does not exclude the presence of a microadenoma, hence the importance of searching for excessive aldosterone production. Functional images, obtained by adrenal scintigraphy, may be useful in detecting adenomas and may differentiate them from nodular hyperplasia in up to 90% of the cases. Adrenal vein blood sampling can be used to confirm lateralization in aldosterone secretion and the presence of unilateral adenoma.120,121

In terms of treatment, unilateral resection usually corrects excessive aldosterone production and potassium loss in unilateral adenomas. The BP response to surgical treatment varies. Cases of hyperplasia benefit from aldosterone receptor blockade.121

 7.3.2. Pheochromocytoma

Pheochromocytoma is a rare neuroendocrine tumor that originates from chromaffin cells (cells producing catecholamines). The most common clinical manifestation of this condition is elevated BP, and the disease may arise from the adrenal medulla or extra-adrenal paraganglia (paragangliomas). Clinical exacerbation peaks between the third and fourth decades of life, but 10% of the cases arise in childhood.

These tumors may be sporadic or associated with genetic syndromes.122,123 They are usually unilateral; however, in familial syndromes, they may be bilateral, multiple, or extra-adrenal, and benign or malignant (5 to 26% of the cases). This etiology should be investigated in all patients presenting with RHTN and/or symptoms or signs suggestive of hyperadrenergic spells. Paroxysmal hypertension occurs in 30% of the cases, triggered by regular physical activity, exercises with increased intensity, surgical procedures, and use of certain substances such as tricyclic antidepressants, histamine, and opioids. Paroxysms may be accompanied by headache (60 to 90%), sweating (55 to 75%), and palpitations (50 to 70%). Symptoms of heart failure and electrocardiographic abnormalities may indicate myocarditis induced by catecholamine excess.

At diagnosis, measurement of metanephrines (catecholamine metabolites) in plasma and 24-hour urine has higher sensitivity and specificity than direct catecholamine measurement. When laboratory tests are not elucidative, clonidine suppression test may be performed (administration of clonidine 0.2 mg and measurement of catecholamines 1 hour before and 2 hours after the medication).

For a topographic diagnosis of the tumors and, eventually, the metastases, the recommended imaging methods are computed tomography and magnetic resonance imaging, both of which have sensitivity close to 100% for adrenal tumors. Whole-body 131 or 123 metaiodobenzylguanidine (MIBG) has sensitivity of 56 to 85% (malignant tumors) and high specificity. Octreoscan, bone mapping, and PET scan (with different markers) can be decisive when previous localization tests are negative or in the investigation of malignant disease.

Treatment is surgical. However, in preoperative or chronic medication therapy, alpha-blockers (prazosin, doxazosin, and dibenzyline) are initially used, combined or not with other agents such as beta-blockers (after effective alpha blockade), ACEIs, and CCBs. Control of BP levels and volume replacement are recommended before the surgical intervention.124 Sodium nitroprusside can be used in acute crises and during surgery.124

 7.3.3. Hypothyroidism and Hyperthyroidism

Hypertension may affect 40% of the patients with thyroid disorders, while correction of the glandular dysfunction usually results in BP control.125 If BP levels remain high after correction of the hypothyroidism or hyperthyroidism, use of antihypertensive drugs is indicated.32,126

Causes of SecH in patients with RHTN are summarized in Table 1.

– Prevalence, clinical findings, and additional tests for the most common causes of secondary hypertension in patients with resistant hypertension
Secondary cause Overall prevalence Prevalence in RHTN Clinical findings Diagnostic investigation
Obstructive sleep apnea94,107,109 > 5 to 15% > 30% Snoring, daytime sleepiness, morning headache, metabolic syndrome Berlin questionnaire, STOP-Bang questionnaire, Epworth sleepiness scale, polysomnography (gold standard) or home polysomnography with five or more episodes of sleep apnea and/or hypopnea per hour of sleep
Renal parenchymal disease113 1.6 to 8% 2 to 10% Edema, anorexia, nocturia, fatigue, anemia, increased urea and creatinine, changes in urinary sediment Urinalysis (low density, glomerular hematuria or albuminuria), calculation of estimated GFR, renal US, screening for albuminuria and protein/creatinine ratio in random urine sample
Renal artery stenosis115,116 1 to 8% 2.5 to 20% Abdominal murmur, acute pulmonary edema, impaired renal function by RAAS blockers, asymmetric kidneys Screening: renal artery Doppler US (operator dependent) and/or renogram with or without captopril, magnetic resonance angiography, computed tomography, conventional renal arteriography (gold standard)
Primary hyperaldosteronism119-121 1.4 to 10% 6 to 23% Mostly asymptomatic RH hypokalemia (not required and unusual) Incidental adrenal nodule ARR > 30 in the absence of aldosterone antagonists. Confirmatory tests (suppression with fludrocortisone or saline infusion) Imaging tests: thin-slice helical computed tomography (preferred) or resonance magnetic imaging
Thyroid diseases32 Hypothyroidism 1 to 2% 1 to 3% Fatigue, weight gain, hair loss, systolic hypertension, muscle weakness. TSH and free T4
Hyperthyroidism Heat intolerance, weight loss, diastolic hypertension, palpitations, exophthalmos, tremors, tachycardia
Cushing’s syndrome32 0.5% < 1% Weight gain, fatigue, hirsutism, amenorrhea, “moon facies,” “buffalo hump,” purple striae, central obesity, hypokalemia Salivary cortisol 24-hour urinary cortisol Morning cortisol (8 AM) and 8 hours after administration of dexamethasone (1 mg) at 12 AM. Magnetic resonance
Pheochromocytoma127,128 0.2 to 0.5% < 1% Episodic, labile or resistant hypertension, episodic headache, profuse sweating and palpitations, pallor Free plasma and/or 24-hour urinary metanephrines (values twice or thrice above the normal), 24-hour plasma and/or urinary catecholamines and/or computed tomography and magnetic resonance
Coarctation of aorta129 < 1% < 1% SBP/DBP difference > 20/10 mmHg between upper and lower limbs; ejection murmur in the interscapular region Lower rib notching on chest X-ray, screening with Doppler echocardiography, magnetic resonance imaging or thoracic aorta angiography

Adapted from Rimoldi SF et al.105 PA/PRA: plasma aldosterone/plasma renin activity; RHTN: resistant hypertension; DBP: diastolic blood pressure; SBP: systolic blood pressure; GFR: glomerular filtration rate; RAAS: renin-angiotensin-aldosterone system; US: ultrasonography.

8. Non-Pharmacological Treatment

Coordinator: Sérgio Emanuel Kaiser.

Authors: Gil Fernando Salles, Maria de Fátima de Azevedo, and Lucélia Batista Neves Cunha Magalhães.

8.1. Weight Loss

Several mechanisms contribute to maintain high BP in obese patients with hypertension, including OSA, sympathetic hyperactivity, endothelial dysfunction, and modification of the intestinal microbiota – all these factors can promote an inflammatory phenotype and perpetuate a vicious cycle.130 Patients with BMI ≥ 30 kg/m2 are 50% more likely to have uncontrolled BP than those with normal BMI (< 25 kg/m2).131 A BMI > 40 kg/m2 triples the chances of the requirement of multiple drugs for BP control.132

A weight loss of 10 kg is associated with mean reductions of 6.0 mmHg in systolic BP and 4.0 mmHg in diastolic BP.133 Surprisingly, there is no consistent evidence on the effect of diet-induced weight loss in patients with RHTN, but this recommendation meets the common sense and the evidence available in other subgroups. There are also no data on the effect of bariatric surgery on BP in this subgroup. A recent randomized trial showed a reduction of at least 30% in the number of antihypertensive drugs in 84% of operated patients, compared with 12.4% in the clinically treated group.134

 8.2. Salt Restriction

Control of salt intake is especially effective in the elderly, in individuals of African descent, and in those with decreased glomerular filtration.135 These situations restrict the ability of water and sodium excretion by the kidneys, and BP becomes more dependent on volume variations. Not surprisingly, sodium sensitivity and volume overload account for the primary pathophysiological mechanism in most cases of RHTN.136 A systematic review and meta-analysis involving 34 studies with 3,230 participants on the effect of long-term reduction in sodium intake revealed a decrease in systolic BP of 5.8 mmHg (2.5 to 9.2; p = 0.001) associated with a decrease in urinary sodium excretion of up to 100 mmol in 24 h, which corresponds to a reduction in salt intake of approximately 6 g/day.137 In patients with RHTN, a low-sodium diet with 2.5 g of salt daily reduced BP by up to 23.0/9.0 mmHg, clearly demonstrating the efficacy of this measure, despite the possibility of compromising the long-term adherence to such markedly restricted salt consumption.79

 8.3. Alcohol Intake

Due to the direct relationship between the amount of alcohol consumed and BP levels, excessive alcohol consumption contributes significantly to hinder BP control.138After all, daily consumption of more than two drinks (about 24 g/day) is associated with increased BP levels.139 A recent meta-analysis of 36 studies with 2865 participants revealed that a 50% reduction in daily alcohol intake among consumers of six or more drinks (72 g) led to a decrease of 5.50 mmHg in systolic BP (95% CI; 6.70 to 4.30) and 3.97 mmHg in diastolic BP (95% CI; 4.70 to 3.25).140 No studies have been published on patients with RHTN; however, based on available information, daily alcohol consumption is recommended to be restricted to less than two standard drinks (about 24 g) or even interrupted.

 8.4. Physical Activity

Despite having been evaluated only in small groups of patients with RHTN, physical activity is probably as much – or even more – beneficial in these individuals compared with those with non-resistant hypertension.40,141 Regular aerobic exercise decreases office and ambulatory BP in patients with RHTN142-145 and attenuates the characteristic neurohumoral activation.146 Despite the lack of studies on resistance exercise in this subgroup, it is assumed that there is at least an advantage similar to that observed in patients with non-resistant hypertension.147 Furthermore, the improved cardiorespiratory capacity obtained with physical activity appears to reduce mortality in patients with RHTN.148 Therefore, this category of patients should be encouraged to perform regular physical activity of moderate intensity under proper supervision. In patients with very high BP (systolic BP ≥ 180 mmHg or diastolic BP ≥ 110 mmHg), physical activity should be delayed until the optimization of pharmacological treatment promotes BP reduction.40,141

 9. Pharmacological Treatment of Resistant Hypertension

Coordinator: Rui Manoel dos Santos Póvoa.

Authors: Marcus Vinícius Bolívar Malachias, Armando da Rocha Nogueira, and Paulo César Brandão Veiga Jardim.

The objective of pharmacological treatment in RHTN is to identify the causes of lack of control and find the best combination of drugs, aiming at achieving the target BP with few adverse effects and greater adherence.

In general, triple treatment optimization is attempted with preferred drugs, namely, ACEIs or ARBs, dihydropyridine CCBs, and TZDs.33,149

Because they are better tolerated, ACEIs or ARBs must be increased to maximum doses in RHTN. Long-acting, higher potency TZDs, such as chlorthalidone instead of hydrochlorothiazide, should be used at appropriate doses for volume control, from 12.5 to 50 mg in a single dose in the morning.1,33,40,150 Indapamide is a second TZD option in RHTN.150Furosemide should be used in cases of CKD with a eGFR of 30 mL/min or less.1,33 In RHTN, CCB should preferably be taken at night to alternate the peaks of action of the antihypertensive drugs.40

Intolerance to CCBs due to side effects is often one of the causes of treatment resistance. In such cases, lipophilic CCBs (manidipine, lercanidipine, manidipine) or levamlodipine, at low doses, may be attempted or, in selected cases, a non-dihydropyridine CCB such as diltiazem and verapamil.33 If a CCB cannot be used, introduction of a beta-blocker may be considered, preferably one with vasodilatory action, such as nebivolol or carvedilol.33,151 Beta-blockers may also be considered in association with one or more preferred antihypertensive drugs – ACEI or ARB, TZD, CCB – in special conditions such as heart failure, CAD, and increased basal heart rate, among others.33,150,151

Failure to reach the target BP with triple therapy requires the use of a fourth drug, which current preferred option is spironolactone, 25 to 50 mg daily.13,152-154 In cases of intolerance to spironolactone, which main adverse effect is gynecomastia in men, 12.5 mg daily may be attempted. As eplerenone is not available in our country, if intolerance to spironolactone persists even at low doses, replacement with a central sympatholytic agent should be considered, preferably clonidine, between 0.100 and 0.200 mg twice daily,152 or a potassium-sparing diuretic, preferably amiloride (only available sparingly in our country in compounded formulations), from 10 to 20 mg;155 or a beta-blocker, preferably with vasodilatory action, if not yet used;40 or an alpha-blocker, preferably doxazosin 1 to 16 mg in one (nighttime) or two daily doses.33,40,155

All these antihypertensive agents may be used in combination when necessary for BP control.33 When no control is obtained with the addition of the fourth drug or combinations of the following options, a direct vasodilator must be used, preferably hydralazine, at doses between 50 and 150 mg administered twice or thrice daily.40Due to frequent adverse effects, the vasodilator minoxidil should be reserved for situations of extreme resistance when all previous alternatives fail40,150 (Figure 4).

– <italic>Flowchart of RH treatment. CCB: calcium channel blocker; ARB: angiotensin receptor blocker; HR: heart rate; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; CKD: chronic kidney disease; BP: blood pressure.</italic>

In RHTN treatment, attention must be given to possible adverse effects of each drug used, along with their possible interactions.

 10. New Treatments of Resistant Hypertension

Coordinator: Luiz Aparecido Bortolotto.

Authors: Luiz Aparecido Bortolotto, Luciano Ferreira Drager, and Thiago de Souza Veiga Jardim

10.1. Introduction

In recent years, new types of interventional treatment have been evaluated in patients with RHTN, including:

 10.2. Direct Carotid Sinus Stimulation

Stimulation of carotid baroreceptors increases their activity and, consequently, reduces sympathetic flow, resulting in decreased BP.156 Interventions promoting this stimulation have been used to treat patients with RHTN lacking response to clinical treatment.156-159 Baroreflex activation therapy (BAT) is a surgical procedure in which electrodes are surgically implanted on the external portion of the carotid sinus unilaterally or bilaterally.157,159 BAT has shown significant reductions in BP persisting for up to 3 years in randomized controlled trials.157,159 However, this procedure is invasive and expensive and is associated with side effects, limiting its indication in clinical practice.156,159 Another form of stimulation is the amplification of the endovascular baroreflex (implantation of an expandable device within the carotid artery), which has shown promising results with greater safety in controlling BP in RHTN.156 These procedures are not available in Brazil.

 10.3. Renal Sympathetic Denervation

Renal sympathetic denervation (RSD) by ablation catheter reduces renal efferent activity and, consequently, increases renal blood flow and decreases activation of the renin-angiotensin-aldosterone system, water retention, and renal afferent activity, which through brain signaling, decreases sympathetic action on heart and vessels.160

Data from uncontrolled studies have shown reductions of up to 30 mmHg in office systolic BP in patients with RHTN, without complications related to the procedure.161 However, the SYMPLICITY HTN-3 trial,162 a randomized sham-controlled study, showed no significantly superior effect of BP reduction after 6 months from RSD. A meta-analysis of 11 controlled studies comparing RSD with optimized pharmacological treatment or sham procedure in patients with RHTN showed that RSD was not superior in reducing BP, with heterogeneity of responses in the studies, mainly due to lack of a sham control in most publications and heterogeneity in assessment of treatment adherence.163

The development of new circumferential catheters with distal renal artery applications may promote a more complete RSD, and their effects on BP reduction have been demonstrated in patients with untreated hypertension.164

The 2018 European Society of Hypertension position paper does not recommend RSD for treatment of hypertension in general but includes a recommendation of this procedure in the context of controlled clinical studies with sham procedures and optimized therapy for safety and efficacy assessment in populations with a large number of individuals.160

Based on this evidence, RSD is currently an alternative only for patients with UC-RHTN with optimized pharmacological treatment and proven therapeutic adherence or with important drug-related adverse effects, to be always performed at referral centers trained for the procedure.164

 10.4. Use of Continuous Positive Airway Pressure

OSA is a clinical condition affecting more than half of the patients with RHTN94 and is mainly treated with CPAP, an air compressor that applies continuous positive pressure to the patient’s airway. To date, seven randomized trials have analyzed the effect of treatment of OSA with CPAP in patients with RHTN.165-171 Except for one of these studies,170 the others found significant reductions in BP (5 mmHg on average; one study showed reductions ≥ 10 mmHg after CPAP use).169

However, the proportion of patients who achieved the target BP (< 140/90 mmHg) with CPAP was low, possibly due to poor CPAP adherence. In clinical practice, the BP response to CPAP varies, even in patients with good adherence. A recent study showed predictive biomarkers of better BP response to CPAP in patients with RHTN.172 Validation and large-scale application of these biomarkers could help select better those patients who benefit most from BP reduction.

 10.5. Arteriovenous Fistula

The creation of an arteriovenous fistula (AVF) can decrease BP by reducing total peripheral resistance and blood volume and inducing baroreflex inhibition and release of natriuretic peptides.173 In a prospective randomized controlled trial, the creation of a central iliac AVF by an implantable device in 44 patients with RHTN led to significant reductions in 24-hour office and ambulatory systolic BP compared with pharmacological treatment.174 However, there was a high rate of complications due to ipsilateral venous stenosis, requiring intervention in the AVF group.

Further studies with a greater number of patients and with a comparison of AVF versus sham procedure are being conducted to verify the benefits of AVF in RHTN.173

This statement should be cited as:

Yugar-Toledo JC, Moreno Júnior H, Gus M, Rosito GBA, Scala LCN, Muxfeldt ES, et al. Brazilian Position Statement on Resistant Hypertension – 2020. Arq Bras Cardiol. 2020; 114(3):576-596

Note: These statements are for information purposes and are not to replace the clinical judgment of a physician, who must ultimately determine the appropriate treatment for each patient.

Erratum

In the figure 1 of the Portuguese version, where "hipertensão segundária" is mentioned, the correct is "Hipertensão arterial pseudorresistente". In the English version, where "abnormal" is mentioned, right side of the figure 1, the correct is "normal".