Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC7JVGvVwsQKs8b79ksh7rqSpS0066-782X2020000300469S0066-782X202000500220510.36660/abc.20190091Original ArticleDiscordance of Low-Density Lipoprotein Cholestrol and Non-High-Density Lipoprotein Cholestrol and Coronary Artery Disease Severity0000-0003-2067-7492KurmusOzge1ErkanAycan Fahri1EkiciBerkay1AslanTurgay10000-0002-5511-3550ErenMurat1Ufuk UniversityFaculty of MedicineAnkaraTurkeyUfuk University Faculty of Medicine - Cardiology, Ankara - TurkeyMailing Address: Murat Eren, Ufuk University Faculty of Medicine, Cardiology, Dr. Rıdvan Ege Training and Research Hospital, Balgat 86-88, Ankara 06520 - Turkey. E-mail: mrteren@hotmail.com
Author contributions
Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Kurmus O, Erkan AF, Ekici B, Eren M; Acquisition of data, Statistical analysis and Writing of the manuscript: Kurmus O, Aslan T, Eren M; Analysis and interpretation of the data: Kurmus O, Erkan AF, Ekici B, Aslan T, Eren M.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
070220200320201143469475050220190804201915052019This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseAbstractBackground:
A sizeable proportion of patients have discordant low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C).
Objectives:
We assessed the relationship between discordance of LDL-C and non-HDL-C and coronary artery disease (CAD) severity.
Methods:
We retrospectively evaluated the data of 574 consecutive patients who underwent coronary angiography. Fasting serum lipid profiles were recorded, SYNTAX and Gensini scores were calculated to establish CAD complexity and severity. We determined the medians for LDL-C and non-HDL-C to examine the discordance between LDL-C and non-HDL-C. Discordance was defined as LDL-C greater than or equal to the median and non-HDL-C less than median; or LDL-C less than median and non-HDL-C greater than or equal to median. A p value < 0.05 was accepted as statistically significant.
Results:
LDL-C levels were strongly and positively correlated with non-HDL-C levels (r = 0.865, p < 0.001) but 15% of patients had discordance between LDL-C and non-HDL-C. The percentage of patients with a Gensini score of zero or SYNTAX score of zero did not differ between discordant or concordant groups (p = 0.837, p = 0.821, respectively). Mean Gensini and SYNTAX scores, percentage of patients with Gensini score ≥20 and SYNTAX score >22 were not different from group to group (p = 0.635, p = 0.733, p = 0.799, p = 0.891, respectively). Also, there was no statistically significant correlation between LDL-C and Gensini or SYNTAX scores in any of the discordant or concordant groups. Additionally, no correlation was found between non-HDL-C and Gensini or SYNTAX score.
Conclusions:
While there was discordance between LDL-C and non-HDL-C (15% of patients), there is no difference regarding CAD severity and complexity between discordant and concordant groups.
Low-density lipoprotein-cholestrol (LDL-C) is a risk factor for both new-onset coronary heart disease and recurrent coronary events.1 The main target of lipid-lowering therapy is to prevent atherosclerotic events.1,2 However, despite the achivement of low levels of LDL-C with treatment or having basal low levels of LDL without treatment, some patients still experience adverse events.3
Non-high-density lipoprotein cholestrol (non-HDL-C) contains cholestrol in all potential atherogenic lipid particles including LDL, intermediate-density lipoprotein and very-low-density lipoprotein (VLDL). Some studies suggest that non-HDL-C is a better predictor of cardiovascular disease mortality than LDL-C.4-6 The recommendation is to reduce non-HDL-C as a secondary lipid-lowering target.1,2 But not all patients have concordant LDL-C and non-HDL-C levels. Studies have shown that a sizeable proportion of patients presents low LDL-C and high non-HDL-C or high LDL-C and low non-HDL-C.7,8
It is not yet clear whether the discordance between LDL-C and non-HDL-C predicts severity and prognosis of coronary artery disease (CAD). Therefore, we detected the discordance of LDL-C and non-HDL-C, and assessed the relationship between this discordance and CAD severity in patients who had undergone coronary angiography.
MethodsStudy Population
This retrospective study assessed the data of 892 patients who had undergone coronary angiography between January 2017 and June 2018 in our angiography laboratory because of suspected stable coronary artery disease. Among these, 318 patients were excluded; 3 had incomplete data, 8 had missing values for any lipid measurements, 6 had systemic inflammatory disease, renal or hepatic failure, hypo/hyperthyrodism or malignancy, and 301 had previous history of coronary revascularization. Finally, we included the data of 574 patients in our analysis. The clinical parameters assessed were age, gender and coronary risk factors. Hypertension was defined as systolic blood pressure ≥ 140 mmHg and/or diastolic blood pressure ≥ 90 mmHg and/or current medication with antihypertensive drugs. Patients were defined as diabetic if they had been informed of this diagnosis prior to the study and had been using oral antidiabetic drugs or insulin treatment upon study admission. Body mass index (BMI) was calculated as body weight in kilograms divided by the squared height in meters (kg/m2).
Angiographic Evaluation
Baseline diagnostic angiograms of the patients were assessed independently by two experienced interventional cardiologists who were blinded to patients' lipid paremeters. SYNTAX score for each patient was calculated by scoring all coronary lesions producing ≥ 50% diameter stenosis in vessels ≥ 1.5 mm using the SYNTAX score algorithm, which was available on the SYNTAX website. Gensini score was calculated by assigning a severity score to each coronary narrowing on the basis of the degree of luminal stenosis and its location.9 Decreases in luminal diameter of 25%, 50%, 75%, 90%, 99%, and total occlusion were given scores of 1, 2, 4, 8, 16 and 32, respectively. The score was then multiplied by a factor symbolizing the functional significance of the myocardial area supplied by that segment, that is, 5 for the left main artery, 2.5 for the proximal left anterior descending artery or proximal circumflex artery, 1.5 for the mid left anterior descending artery, 1 for the distal left anterior descending artery, right coronary artery and obtuse marginal artery, and 0.5 for all other areas. In cases of disagreement regarding SYNTAX or Gensini scores, an additional observer was consulted and the final decision was made by consensus. A low SYNTAX score was defined as ≤ 22, while intermediate and high SYNTAX scores were set as > 22.10 Patients with Gensini score of ≥20 were defined as severe CAD, which was approximately equal to having a 70% or more stenosis in the proximal left anterior descending artery.11
Laboratory Measurements
Lipid measurements were performed on fasting blood samples taken before the angiography. Plasma concentrations of total cholestrol, LDL-C, HDL-C and triglycerides were measured with a Clinical Biochemistry Analyzer (Abbott Architect c 8000). The enzymatic colorimetric method was used for quantitative determination of total cholestrol. The endpoint colorimetric method was used for quantitative determination of HDL-C. LDL-C was measured by quantitative colorimetric method. The glycerol phosphate oxidase method was used for quantitative determination of triglycerides level. Non-HDL-C was calculated as total cholestrol minus HDL-C.
Statistical analysis
Categorical variables were defined as numbers and percentages. The distribution of continuous variables was considered as normal or not based on the Kolmogorov-Smirnov test. Unless specified otherwise, continuous data were described as mean ± standard deviation for normal distributions, and median (interquartile range) for skewed distributions. First, we determined the medians for LDL-C and non-HDL-C to examine the discordance between them. We categorized patients into groups according to less than, greater than or equal to median levels of LDL-C and non-HDL-C. As there is no standard cutoff point for discordance, we chose the median to define discordance and to make it easier to apply to our study population. Discordance was defined as LDL-C greater than or equal to the median, and non-HDL-C as less than median; or LDL-C less than median and non-HDL-C greater than or equal to median. Concordant groups were defined as both LDL-C and non-HDL-C greater than or equal to median, or both LDL-C and non-HDL-C less than median. Differences between baseline characteristics of patients across these categories were analyzed with the chi-square test for comparing categorical variables and the One-way ANOVA for comparing means of continuous measures. The LSD test was used for binary comparisons. Pearson's correlation analysis was used to examine the correlation between continuous variables, including LDL-C, non-HDL-C, Gensini and SYNTAX scores in the sample. Spearman's correlation was used to examine correlations between these parameters in concordant and discordant groups. Data analyses were performed on SPSS for Windows, version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, United States). A p value < 0.05 was accepted as statistically significant.
Results
The mean age of the study population was 61.1 ± 11.4 years, and 57.5% of the 574 patients were males. Baseline characteristics are presented in Table 1. Nearly 50% of the patients had hypertension, 30% had diabetes mellitus, 32% had past smoking history, and one third of the patients were on statin treatment. Mean LDL-C was 117.4 ± 38.3 mg/dl and non-HDL-C was 156.7 ± 46.8 mg/dl. Mean difference between non-HDL-C and LDL-C was 39.2±23.6 mg/dl. Patients with high difference between non-HDL-C and LDL-C were more commonly females, receiving less statin therapy and having more diabetes mellitus and high triglycerides levels. Mean Gensini score was 25.3 ± 39.6, and the median was 12 (0-191); mean SYNTAX score was 7.1 ± 11.2, and the median was 4 (0-53).
Baseline characteristics of the study population
Characteristics
Clinical characteristics
Male gender (%)
57.5
Age in years (mean ± standart deviation)
61.1 ± 11.4
Smoking (%)
32.1
Hypertension (%)
49.6
Diabetes (%)
30.1
BMI (kg/m2) (mean ± standart deviation)
28.8 ± 4.1
Statin usage at admission (%)
33.3
Biochemical analysis (mean ± standart deviation)
Total cholesterol (mg/dl)
198.5 ± 49.1
LDL-C (mg/dl)
117.4 ± 38.2
HDL-C (mg/dl)
41.8 ± 11.3
Triglyceride (mg/dl)
163.2 ± 84.2
Non-HDL-C (mg/dl)
156.7 ± 46.8
Fasting glucose (mg/dl)
114.6 ± 40.9
Creatinine (mg/dl)
0.95 ± 0.48
CAD severity
Mean Gensini score
25.3 ± 39.6
Median Gensini score (interquartile range)
12 (31.1)
Mean SYNTAX score
7.1±10.2
Median SYNTAX score (interquartile range)
4 (11.0)
CAD: coronary artery disease; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; Non-HDL-C: non-high-density lipoprotein cholesterol; BMI: body mass index.
LDL-C levels were strongly and positively correlated with non-HDL-C levels (r = 0.865, p < 0.001), but there was discordance between them. Discordance of LDL and non-HDL-C was found in 15% of patients. The magnitude of discordance and distribution of LDL-C and non-HDL-C levels according to medians are shown in Figure 1. Non-HDL-C was correlated with triglyceride (TG) (r = 0.431, p < 0.001). Gensini score was highly correlated with SYNTAX score (r = 0.927, p < 0.001). Neither Gensini nor SYNTAX were correlated with LDL-C (p = 0.9 and p = 0.9, respectively). Also, both scores were not correlated with non-HDL-C (p = 0.4 and p = 0.4, respectively).
Scatterplots and prevalence of discordance and concordance defined according to median values of LDL-C and non-HDL-C. LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; Non-HDL-C: non-high-density lipoprotein cholesterol.
To further evaluate the characteristics of patients with discordance and concordance of LDL-C and non-HDL-C, we classified patients into 4 subgroups. Group 1: LDL-C < median and non-HDL-C <median, group 2: LDL-C <median and non-HDL-C ≥ median, group 3: LDL-C ≥median and non-HDL-C < median, group 4: LDL-C ≥ median and non-HDL-C ≥ median. Groups 2 and 3 were discordant groups (Table 2).
Characteristics of patients with concordant and discordant LDL-C and non-HDL-C
LDL-C < mediannon-HDL-C < mediann = 245 (group 1)
LDL-C < mediannon-HDL-C ≥ mediann = 43 (group 2)
LDL-C ≥ medianNon-HDL-C < mediann = 43 (group 3)
LDL-C ≥ medianNon-HDL-C ≥ mediann = 243 (group 4)
p-value
Age (years)
62.0 ± 12.5
58.6 ± 11.7
61.4 ± 10.8
60.7 ± 10.2
0.266
Female gender (%)
35.9
41.9
44.2
49.0
0.036
Smoking (%)
34.3
30.2
30.2
30.6
0.818
Hypertension (%)
50.6
53.5
41.9
49.2
0.704
Diabetes (%)
34.7
46.5
20.9
24.3
0.004
Receiving statin (%)
45.3
18.6
30.2
24.4
0.001
BMI (kg/m2)
28.5 ± 4.0
29.1 ± 4.9
29.1 ± 3.0
29.0 ± 4.2
0.501
Total cholesterol (mg/dl)
156.4 ± 27.2
208.2 ± 20.4
190.1 ± 16.8
240.7 ± 35.3
< 0.001a,b,c,d,e,f
LDL-C (mg/dl)
84.2 ± 18.9
103.0 ± 11.3
126.6 ± 8.5
151.8 ± 26.8
< 0.001a,b,c,d,e,f
HDL-C (mg/dl)
40.1 ± 11.7
36.1 ± 9.5
46.6 ± 13.4
43.7 ± 10.1
< 0.001a,b,c,d,e, f
Non-HDL-C (mg/dl)
116.4 ± 23.4
172.1 ± 19.2
143.4 ± 13.1
197.0 ± 34.6
< 0.001a,b,c,d,e,f
Triglyceride (mg/dl)
132.0 ± 81.6
256.1 ± 118.3
127.8 ± 60.4
184.5 ± 96.5
< 0.001a,,c,d,e,f
Fasting glucose (mg/dl)
121.1 ± 50.4
119.4 ± 40.4
107.4 ± 20.9
108.5 ± 30.9
0.003b,c
Mean Gensini score
24.7 ± 38.1
28.2 ± 36.4
18.7 ± 28.1
26.5 ± 40.1
0.635
Mean SYNTAX score
7.1 ± 11.2
6.7 ± 11.3
5.4 ± 9.3
7.4 ± 11.6
0.733
Gensini score = 0 (%)
24.9
30.2
23.3
23.9
0.837
SYNTAX score = 0 (%)
55.1
60.5
58.1
54.3
0.821
Gensini score ≥ 20 (%)
34.7
27.9
30.2
34.2
0.799
SYNTAX score > 22 (%)
13.5
9.3
11.6
12.8
0.891
Data are expressed as percentage for categorical variables; chi-square test was used. Data are expressed as mean±standard deviation for continuous variables; one-way ANOVA was used; Statistically significant p-values are in bold. LSD test was performed for binary comparisons between groups and the p-value was set at 0.05. Significant differences were found between a) group I vs group II, b) group I vs group III, c) group I vs group IV, d) group II vs group III, e) group II vs group IV, f) group III vs group IV. LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; Non-HDL-C: non-high-density lipoprotein cholesterol; BMI: Body Mass Index.
The variables age, BMI, smoking history, and percentage of patients with hypertension were not different between groups. The percentages of patients with diabetes mellitus and of patients receiving statin treatment were significantly different between groups (p = 0.004 and p < 0.001, respectively). Patients in Group 2 (LDL-C < median and non-HDL-C ≥ median) had the highest prevalence of diabetes mellitus and the lowest percentage of current statin treatment. The percentage of patients on statin treatment was the highest in Group 1 (LDL-C < median and non-HDL-C < median). Gender was significantly different from group to group (p = 0.036). Group 1 had the lowest percentage of females (LDL-C < median and non-HDL-C < median), while Group 4 had the highest (LDL-C ≥median and non-HDL-C ≥ median). Total cholesterol and LDL-C were present in high proportions in the groups with LDL-C ≥median and non-HDL-C ≥ median, but triglycerides was the highest in the group with LDL-C < median and non-HDL-C ≥ median (p < 0.001, p < 0.001 and p < 0.001, respectively).
The percentage of patients with Gensini or SYNTAX score of zero did not differ between groups (p = 0.837 and p = 0.821, respectively). Mean Gensini and SYNTAX scores, percentage of patients with Gensini score ≥ 20 and SYNTAX score > 22 were also not different between groups (p = 0.635, p = 0.733, p = 0.799 and p = 0.891, respectively). There was also no statistically significant correlation between LDL-C and Gensini or SYNTAX scores in any of the 4 subgroups. Additionally, no correlation was found between non-HDL-C and Gensini or SYNTAX scores in subgroups (Table 3).
Correlation of LDL-C, non-HDL-C, Gensini and SYNTAX scores with Spearman's rho and p-value
In the present study, we assessed the cross-sectional association between CAD severity/complexity and discordance between LDL-C and non-HDL-C numbers. While discordance was present between LDL-C and non-HDL-C in patients submitted to coronary angiography (15% of the sample), there was no difference regarding CAD severity and complexity between discordant and concordant groups.
Non-HDL-C represents the cholesterol content of all circulating atherogenic lipoproteins and it is not influenced by fasting conditions. Several studies have indicated that non-HDL-C is a better predictor of cardiovascular risk and mortality than LDL-C.4,5,12,13 It has been also reported that non-HDL-C was more closely associated with cardiovascular events than LDL-C in patients receiving statin therapy.3,14 There are some explanations for these states. Firstly, non-HDL-C includes VLDL and LDL cholestrols, and VLDL is also atherogenic.15,16 Secondly, non-HDL-C is an indirect measure of LDL-particles (LDL-p), and LDL-related atherosclerotic risk is better determined by the LDL-p number.17-19 Finally, non-HDL-C is correlated with the Apolipoprotein B (ApoB).20 ApoB carrying lipoproteins initiate and maintain the atherosclerotic process by entering and trapping within the arterial wall, so the total number of ApoB particles is a critical determinant of cardiovascular risk.5,21-23 To calculate non-HDL-C, no additional measurement beyond the routine lipid parameters is required, so no additional expense is made, which is an advantage for non-HDL-C over apoB.
LDL-p may be cholesterol-depleted or enriched. This variation causes discordance between LDL-C and non-HDL-C. The discordance rate in our study is similar to that of previous studies. In a study with 27,533 participants, prevalance of discordance was 11,6% and, in another study with 1,757 patients, it was 14.6 %.7,8 Also in a study conducted with aproximately 1.3 million adults, a similar discordance rate (15%) was found, especially at lower LDL levels.24 Discordance is high among subjects with high triglycerides level, lower HDL-C, dysglycemia and obesity.7,25,26
Coronary risk was found to be either underestimated or overestimated by LDL-C in individuals presenting discordance.7 Both LDL-C, non-HDL-C and discordance in relation to future cardiovascular events were evaluated in several studies. However, data about lipid parameters or discordance accurately predicting the severity or complexity of coronary atherosclerosis are limited and also contraversial.
In a study by Budde et al.,27 there was no relation between LDL-C and number, severity, and lenght of coronary lesions.27 Also, there was no relationship between LDL-C and coronary plaque volume, 3-vessel or left main coronary disease and severe coronary stenosis.28 In a study by Onat et al.,29 LDL-C was not a predictor of new-onset coronary heart disease.29 In two studies evaluating Gensini score and LDL-C relationship, LDL-C showed no significant difference when compared to high and low Gensini scores.30,31 In our study, LDL-C was not correlated to Gensini or SYNTAX scores. Non-HDL-C was found to be higher in patients with a Gensini score of 50 or greater than patients with a Gensini score of less than 50.30 There was a weak correlation (r = 0.113, p < 0.001) between non-HDL-C and Gensini score in a study by Zhang et al.8 In our study, the proportion of patients with high SYNTAX scores and high Gensini scores was low. Lack of association between CAD severity and non-HDL-C may have resulted from the relatively limited number of patients with severe CAD in our population.
There is a limited number of studies that evaluate the effect of discordance of LDL-C and non-HDL-C on coronary atherosclerosis severity. It was found that Gensini score was overestimated among patients with LDL-C greater than or equal to the median and non-HDL-C below the median.8 Shiiba et al.32 assessed the relationship between discordance and the mid-term outcome of coronary stent implantation. It was found that 3-vessel disease or left main tract disease did not differ among discordant and concordant groups, and discordance between LDL-C and non-HDL-C levels did not predict major adverse cardiovascular events after stent implantation.32 We assessed CAD severity by Gensini score and complexity by SYNTAX score, and these did not differ between discordant and concordant groups in our study.
Study limitations
This study has several limitations. It has, for example, a retrospective design, which paves the way for the possibility of bias from unmeasured cofounders. One third of patients were using statins and the lack of association between discordance and CAD severity may have stemed from it. In addition, information about doses, species and duration of statin treatment were lacking. There is no absolute definition and standard cut-off values for the discordance of LDL-C and non-HDL-C. We used median values for our study population. Therefore, further large-scale prospective studies would be required to validate our results.
Conclusion
While discordance was present between LDL-C and non-HDL-C (15% of patients), there is no difference regarding CAD severity and complexity between discordant and concordant groups. But the patients with LDL-C < median and non-HDL-C ≥ median present some high-risk features such as diabetes mellitus and higher triglyceride levels, and they may need further evaluation and close follow-up.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Ethics approval and consent to participate
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Kurmus O, Erkan AF, Ekici B, Eren M; Obtenção de dados, Análise estatística e Redação do manuscrito: Kurmus O, Aslan T, Eren M; Análise e interpretação dos dados: Kurmus O, Erkan AF, Ekici B, Aslan T, Eren M.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
Uma proporção considerável de pacientes apresenta níveis discordantes de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e de não alta densidade (não HDL).
Objetivos:
Avaliar a relação da discordância entre colesterol LDL e não HDL com a gravidade da doença arterial coronariana (DAC).
Métodos:
Avaliamos retrospectivamente os dados de 574 pacientes submetidos consecutivamente à angiografia coronariana. Foram registrados os perfis lipídicos séricos em jejum, e depois foram calculados os escores SYNTAX e Gensini para estabelecer a complexidade e a gravidade da DAC. Determinamos as medianas para colesterol LDL e não-HDL para examinar a discordância entre ambos. Discordância foi definida como LDL maior ou igual à mediana e não-HDL menor que mediana; ou LDL menor que a mediana e não-HDL maior ou igual à mediana. Valor de p < 0,05 foi aceito como estatisticamente significante.
Resultados:
Os níveis de colesterol LDL estiveram forte e positivamente correlacionados com os níveis de colesterol não-HDL (r = 0,865, p < 0,001), mas 15% dos pacientes apresentaram discordância entre LDL e não-HDL. A porcentagem de pacientes com escore Gensini ou SYNTAX zero não diferiu entre os grupos discordantes ou concordantes (p = 0,837, p = 0,821, respectivamente). Escores médios de Gensini e SYNTAX, porcentagem de pacientes com escore Gensini ≥ 20 e SYNTAX > 22 não foram diferentes de grupo para grupo (p = 0,635, p = 0,733, p = 0,799, p = 0,891, respectivamente). Além disso, não houve correlação estatisticamente significativa entre os escores de cholesterol LDL e Gensini ou SYNTAX em nenhum dos grupos discordantes ou concordantes. Também não foi encontrada correlação entre cholesterol não HDL e escore Gensini ou SYNTAX.
Conclusões:
Embora tenha havido discordância entre colesterol LDL e não-HDL (15% dos pacientes), não há diferença quanto à gravidade e complexidade da DAC entre os grupos discordantes e concordantes.
Palavras-chave:Doença da Artéria Coronariana,/fisiopatologiaAteroscleroseLipoproteinas LDLLipoproteinas HDLDiscordânciaIntrodução
O colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) é um fator de risco tanto para doença cardíaca coronária de início recente como para eventos coronarianos recorrentes.1 O principal objetivo da terapia hipolipemiante é prevenir eventos ateroscleróticos.1,2 No entanto, apesar da obtenção de baixos níveis de colesterol LDL com tratamento ou baixos níveis basais de LDL sem tratamento, alguns pacientes ainda têm eventos adversos.3
A lipoproteína de não alta densidade (não HDL) contém colestrol em todas as partículas lipídicas aterogênicas potenciais, incluindo LDL, lipoproteína de densidade intermediária e lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). Alguns estudos sugerem que o colesterol não-HDL é um preditor mais preciso de mortalidade por doenças cardiovasculares do que o LDL.4-6 A recomendação é reduzir o colesterol não-HDL como meta secundária para redução de lipídios.1,2 Mas nem todos os pacientes têm níveis concordantes de LDL e não-HDL. Estudos demonstraram que uma proporção considerável de pacientes apresenta baixo colesterol LDL e alto não-HDL, ou alto colesterol LDL e baixo não-HDL.7,8
Ainda não está claro se a discordância entre os níveis de colesterol LDL e não-HDL prediz a gravidade e o prognóstico da doença arterial coronariana (DAC). Portanto, detectamos a discordância entre LDL e não-HDL e avaliamos a relação entre essa discordância e a gravidade da DAC em pacientes submetidos a angiografia coronariana.
MétodosPopulação do estudo
Este estudo retrospectivo avaliou dados de 892 pacientes submetidos a angiografia coronariana entre janeiro de 2017 e junho de 2018 em nosso laboratório de angiografia por suspeita de doença arterial coronariana estável. Dentre esses, 318 foram excluídos; 3 tinham dados incompletos, 8 apresentavam valores ausentes para qualquer medida lipídica, 6 apresentavam doença inflamatória sistêmica, insuficiência renal ou hepática, hipo/hipertireodismo ou malignidade e 301 tinham história prévia de revascularização coronariana. Por fim, incluímos os dados de 574 pacientes em nossa análise. Os parâmetros clínicos avaliados foram idade, sexo e fatores de risco coronariano. Hipertensão foi definida como pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg e/ou tratamento em andamento com medicamentos anti-hipertensivos. Os pacientes foram considerados diabéticos se tivessem recebido esse diagnóstico antes do estudo e usassem medicação oral para diabetes ou fizessem tratamento com insulina no momento de admissão no estudo. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso corporal em quilogramas dividido pela altura ao quadrado em metros (kg/m2).
Avaliação angiográfica
Os angiogramas diagnósticos baseline dos pacientes foram avaliados independentemente por dois cardiologistas intervencionistas experientes, cegos para os parâmetros lipídicos dos pacientes. O escore SYNTAX para cada paciente foi calculado através da pontuação de todas as lesões coronárias produzindo estenose ≥ 50% de diâmetro nos vasos ≥ 1,5 mm, usando o algoritmo SYNTAX, disponível no site da SYNTAX. O escore Gensini foi calculado atribuindo-se um escore de gravidade a cada estreitamento coronário com base no grau de estenose luminal e sua localização.9 Reduções no diâmetro luminal de 25%, 50%, 75%, 90%, 99% e oclusão total receberam escores 1, 2, 4, 8, 16 e 32, respectivamente.
O escore foi então multiplicado por um fator que simbolizava o significado funcional da área miocárdica suprida por esse segmento, ou seja, 5 para a artéria principal esquerda, 2,5 para a artéria descendente anterior proximal esquerda ou artéria circunflexa proximal, 1,5 para a artéria mediana anterior esquerda artéria descendente, 1 para a artéria descendente anterior distal esquerda, artéria coronária direita e artéria marginal obtusa, e 0,5 para todas as outras áreas. Em caso de desacordo em relação aos escores SYNTAX ou Gensini, um observador adicional foi consultado e a decisão final foi tomada por consenso. Escore SYNTAX baixo foi definido como ≤ 22 e escores SYNTAX intermediários e altos como > 22.10 Pacientes com escore Gensini ≥ 20 foram clasificados com DAC grave, equivalente a estenose de 70% ou mais na artéria descendente anterior proximal esquerda.11
Avaliação laboratorial
As medições lipídicas foram realizadas em amostras de sangue coletadas dos pacientes em jejum antes da angiografia. As concentrações plasmáticas de colestrol total, LDL, HDL e triglicerídeos foram medidas por um Analisador Clínico de Bioquímica (Abbott Architect c 8000). O método colorimétrico enzimático foi utilizado para determinação quantitativa do colestrol total. O método colorimétrico terminal foi utilizado para determinação quantitativa do colesterol HDL. O colesterol LDL foi medido pelo método quantitativo colorimétrico. O método glicerol-fosfato oxidase foi utilizado para determinação quantitativa do nível de triglicerídeos. O colesterol não-HDL foi calculado subtraindo-se o nível HDL do colestrol total.
Análise estatística
As variáveis categóricas foram expressas em números e porcentagens. A distribuição das variáveis contínuas foi considerada normal ou não com base no teste de Kolmogorov-Smirnov. Salvo indicação contrária, os dados contínuos foram descritos como média ± desvio padrão para distribuições normais e mediana (intervalo interquartil) para distribuições distorcidas. Primeiro, determinamos as medianas para colesterol LDL e não-HDL, para examinar a discordância entre elas. Categorizamos os pacientes em grupos de acordo com níveis inferiores, maiores ou iguais às medianas de colesterol LDL e não-HDL. Como não há um valor de corte padrão para discordância, escolhemos a mediana para definir a discordância e facilitar a aplicação na população estudada. Discordância foi definida como colesterol LDL maior ou igual à mediana e não-HDL menor que mediana; ou LDL menor que a mediana e não-HDL maior ou igual à mediana. Os grupos concordantes foram definidos como LDL e não-HDL maiores ou iguais à mediana, ou LDL e não-HDL menores que a mediana.
As diferenças entre as características baseline dos pacientes nessas categorias foram analisadas por meio do teste do qui-quadrado para comparar variáveis categóricas e o one-way ANOVA para comparar médias de medidas contínuas. O teste de Fisher Least Significant Difference (LSD) foi utilizado para comparações binárias. A correlação de Pearson foi usada para examinar a correlação entre variáveis contínuas, incluindo os escores de colesterol LDL, não-HDL, Gensini e SYNTAX na amostra. A correlação de Spearman foi usada para examinar as correlações desses parâmetros entre grupos concordantes e discordantes. A análise dos dados foi realizada no software SPSS for Windows, versão 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, Estados Unidos). Valor de p < 0,05 foi aceito como estatisticamente significativo.
Resultados
A idade média da população estudada foi 61,1 ± 11,4 anos e 57,5% dos 574 pacientes eram do sexo masculino. As características baseline são apresentadas na Tabela 1. Quase 50% dos pacientes tinham hipertensão, 30% diabetes mellitus, 32% histórico de tabagismo e um terço dos pacientes estavam em tratamento com estatina. O nível de colesterol LDL médio foi de 117,4 ± 38,3 mg/dl e o não-HDL foi 156,7 ± 46,8 mg/dl. A diferença média entre colesterol não-HDL e LDL foi de 39,2 ± 23,6 mg/dl. Pacientes com grande diferença entre os grupos não-HDL e LDL eram do sexo feminino, estavam em terapia com estatinas em menor proporção e tinham mais diabetes mellitus e altos níveis de triglicerídeos. O escore Gensini médio foi 25,3 ± 39,6, e a mediana foi 12 (0-191); o escore SYNTAX médio foi 7,1 ± 11,2 e a mediana foi 4 (0-53).
Características baseline da população estudada
Características
Características clínicas
Sexo masculino (%)
57,5
Idade em anos (média ± desvio-padrão)
61,1 ± 11,4
Tabagismo (%)
32,1
Hipertensão (%)
49,6
Diabetes (%)
30,1
IMC (kg/m2) (média ± desvio-padrão)
28,8 ± 4,1
Uso de estatina na admissão (%)
33,3
Análise bioquímica (média ± desvio-padrão)
Colesterol total (mg/dl)
198,5 ± 49,1
LDL (mg/dl)
117,4 ± 38,2
HDL (mg/dl)
41,8 ± 11,3
Triglicérides (mg/dl)
163,2 ± 84,2
Não-HDL (mg/dl)
156,7 ± 46,8
Glucose em jejum (mg/dl)
114,6 ± 40,9
Creatinina (mg/dl)
0,95 ± 0,48
Gravidade da DAC
Escore Gensini médio
25,3 ± 39,6
Escore Gensini mediano (intervalo interquartil)
12 (31,1)
Escore SYNTAX médio
7,1±10,2
Escore SYNTAX mediano (intervalo interquartil)
4 (11,0)
DAC: doença arterial coronariana; LDL: colesterol de lipoproteína de baixa densidade; HDL: colesterol de lipoproteína de alta densidade; Não‑HDL: colesterol de lipoproteína de densidade não-alta; IMC: índice de massa corporal.
Os níveis de LDL estiveram forte e positivamente correlacionados com os níveis de não-HDL (r = 0,865, p < 0,001), mas houve discordância entre ambos. Essa discordância foi encontrada em 15% dos pacientes. A magnitude da discordância e distribuição dos níveis de colesterol LDL e não-HDL de acordo com as medianas são mostradas na Figura 1. O colesterol não-HDL foi correlacionado com o triglicerídeo (TG) (r = 0,431, p < 0,001). O escore Gensini foi fortemente correlacionado com o escore SYNTAX (r = 0,927, p < 0,001). Porém, nem o escore Gensini nem o SYNTAX foram correlacionados com colesterol LDL (p = 0,9 e p = 0,9, respectivamente). Os escores também não foram correlacionados com o colesterol não-HDL (p = 0,4 e p = 0,4, respectivamente).
Gráficos de dispersão e prevalência de discordância e concordância definidas de acordo com os valores medianos de colesterol LDL e não-HDL. LDL: colesterol de lipoproteína de baixa densidade; Não-HDL: colesterol de lipoproteína de alta densidade.
Para avaliar melhor as características dos pacientes com discordância e concordância entre colesterol LDL e não-HDL, classificamos os pacientes em 4 subgrupos. Grupo 1: LDL < mediana e não-HDL < mediana, grupo 2: LDL < mediana e não-HDL ≥ mediana, grupo 3: LDL ≥ mediana e não-HDL < mediana, grupo 4: LDL ≥ mediana e não-HDL ≥mediana. Os grupos 2 e 3 foram grupos discordantes (Tabela 2).
Características dos pacientes com colesterol LDL e não-HDL concordante e discordante
LDL < mediananão-HDL < medianan = 245 (grupo 1)
LDL < mediananão-HDL ≥ medianan = 43 (grupo 2)
LDL ≥ mediananão-HDL < medianan = 43 (grupo 3)
LDL ≥ mediananão-HDL ≥ medianan = 243 (grupo 4)
Valor de p
Idade (anos)
62,0 ± 12,5
58,6 ± 11,7
61,4 ± 10,8
60,7 ± 10,2
0,266
Sexo feminino (%)
35,9
41,9
44,2
49,0
0,036
Tabagismo (%)
34,3
30,2
30,2
30,6
0,818
Hiperensão (%)
50,6
53,5
41,9
49,2
0,704
Diabetes (%)
34,7
46,5
20,9
24,3
0,004
Tratamento com estatina (%)
45,3
18,6
30,2
24,4
0,001
IMC (kg/m2)
28,5 ± 4,0
29,1 ± 4,9
29,1 ± 3,0
29,0 ± 4,2
0,501
Colesterol total (mg/dl)
156,4 ± 27,2
208,2 ± 20,4
190,1 ± 16,8
240,7 ± 35,3
< 0,001a,b,c,d,e,f
LDL (mg/dl)
84,2 ± 18,9
103,0 ± 11,3
126,6 ± 8,5
151,8 ± 26,8
< 0,001a,b,c,d,e,f
HDL (mg/dl)
40,1 ± 11,7
36,1 ± 9,5
46,6 ± 13,4
43,7 ± 10,1
< 0,001a,b,c,d,e, f
Não-HDL (mg/dl)
116,4 ± 23,4
172,1 ± 19,2
143,4 ± 13,1
197,0 ± 34,6
< 0,001a,b,c,d,e,f
Triglicérides (mg/dl)
132,0 ± 81,6
256,1 ± 118,3
127,8 ± 60,4
184,5 ± 96,5
< 0,001a,,c,d,e,f
Glicose em jejum (mg/dl)
121,1 ± 50,4
119,4 ± 40,4
107,4 ± 20,9
108,5 ± 30,9
0,003 b,c
Escore Gensini médio
24,7 ± 38,1
28,2 ± 36,4
18,7 ± 28,1
26,5 ± 40,1
0,635
Escore SYNTAX médio
7,1 ± 11,2
6,7 ± 11,3
5,4 ± 9,3
7,4 ± 11,6
0,733
Escore Gensini = 0 (%)
24,9
30,2
23,3
23,9
0,837
Escore SYNTAX = 0 (%)
55,1
60,5
58,1
54,3
0,821
Escore Gensini ≥ 20 (%)
34,7
27,9
30,2
34,2
0,799
Escore SYNTAX > 22 (%)
13,5
9,3
11,6
12,8
0,891
Dados expressos em porcentagem para variáveis categóricas; teste qui-quadrado foi utilizado. Dados expressos em média±desvio-padrão para variáveis contínuas; one-way ANOVA; Valores de p estatisticamente significativos estão em negrito. O teste LSD foi realizado para comparações binárias entre os grupos e o valor de p foi fixado em 0,05. Foram encontradas diferenças significativas entre a) grupo I e grupo II, b) grupo I e grupo III, c) grupo I e grupo IV, d) grupo II e grupo III, e) grupo II e grupo IV, f) grupo III e grupo IV. LDL: colesterol de lipoproteína de baixa densidade; HDL: colesterol de lipoproteína de alta densidade; Não-HDL: colesterol de lipoproteína de densidade não-alta; IMC: índice de massa corporal.
As variáveis idade, IMC, histórico de tabagismo e porcentagem de pacientes com hipertensão não foram diferentes entre os grupos. As porcentagens de pacientes com diabetes mellitus e em tratamento com estatina foram significativamente diferentes entre os grupos (p = 0,004 e p < 0,001, respectivamente). O grupo 2 (LDL < mediana e não-HDL ≥ mediana) teve a maior prevalência de diabetes mellitus e a menor de tratamento em andamento com estatina. A porcentagem mais alta de pacientes em tratamento com estatina foi do grupo 1 (LDL < mediana e não-HDL < mediana).
O sexo foi significativamente diferente de um grupo a outro (p = 0,036). O grupo 1 teve a menor porcentagem de mulheres (LDL < mediana e não-HDL < mediana), enquanto o grupo 4 teve a maior (LDL ≥mediana e não-HDL ≥ mediana). O colesterol total e o LDL estiveram presentes em altas proporções nos grupos com LDL ≥ mediana e não-HDL ≥ mediana, mas os níveis de triglicerídeos foram os mais altos no grupo com LDL < mediana e não-HDL ≥ mediana (p < 0,001, p < 0,001 e p < 0,001, respectivamente).
A porcentagem de pacientes com escore Gensini ou SYNTAX igual a zero não diferiu entre os grupos (p = 0,837 e p = 0,821, respectivamente). Os escores Gensini e SYNTAX médios, a porcentagem de pacientes com escore Gensini ≥ 20 e SYNTAX > 22 também não diferiram entre grupos (p = 0,635, p = 0,733, p = 0,799 e p = 0,891, respectivamente). Também não houve correlação estatisticamente significativa entre o colesterol LDL e o escore Gensini ou SYNTAX em nenhum dos quatro subgrupos. Também não foi encontrada correlação entre colesterol não-HDL e os escores Gensini ou SYNTAX nos subgrupos (Tabela 3).
Correlação dos níveis de LDL, não-HDL, escores Gensini e SYNTAX com rho de Spearman e valor de p
LDL < medianNão-HDL < medianan = 245 (grupo 1)
LDL < medianNão-HDL ≥ medianan = 43 (grupo 2)
LDL ≥ medianNão-HDL < medianan = 43 (grupo 3)
LDL ≥ medianNão-HDL ≥ medianan = 243 (grupo 4)
Escore Gensini
Escore SYNTAX
Escore Gensini
Escore SYNTAX
Escore Gensini
Escore SYNTAX
Escore Gensini
Escore SYNTAX
LDL
r = 0,118
r = 0,101
r = 0,088
r = 0,18
r = 0,127
r = 0,029
r = 0,031
r = 0,002
p = 0,064
p = 0,115
p = 0,577
p = 0,910
p = 0,418
p = 0,853
p = 0,635
p = 0,972
Não-HDL
r = 0,046
r = 0,031
r = 0,190
r = 0,165
r = 0,104
r = 0,183
r = 0,025
r = 0,034
p = 0,469
p = 0,624
p = 0,221
p = 0,290
p = 0,506
p = 0,240
p = 0,694
p = 0,596
LDL: colesterol de lipoproteína de baixa densidade; HDL: colesterol de lipoproteína de alta densidade; Não-HDL: colesterol de lipoproteína de densidade não-alta.
Discussão
No presente estudo, avaliamos a associação transversal entre gravidade/complexidade da DAC e discordância entre os níveis de colesterol LDL e não-HDL. Embora houvesse discordância entre colesterol LDL e não-HDL em pacientes submetidos a angiografia coronariana (15% da amostra), não houve diferença quanto à gravidade e complexidade da DAC entre os grupos discordantes e concordantes.
O colesterol não-HDL representa o conteúdo de colesterol de todas as lipoproteínas aterogênicas circulantes e não é influenciado pelas condições de jejum. Vários estudos indicaram que se trata de melhor preditor de risco cardiovascular e mortalidade que o LDL.4,5,12,13 Também foi relatado que o colesterol não-HDL esteve mais associado a eventos cardiovasculares do que o LDL em pacientes utilizando estatina.3,14 Existem algumas explicações para esses achados. Em primeiro lugar, o colesterol não-HDL inclui colesterol VLDL e LDL, e o VLDL também é aterogênico.15,16 Em segundo lugar, o não-HDL é uma medida indireta das partículas de LDL (LDL-p), e o risco aterosclerótico relacionado ao LDL é mais bem determinado pelo nível de LDL-p.17-19 Finalmente, o não-HDL está correlacionado com a apolipoproteína B (ApoB).20 As lipoproteínas portadoras de ApoB iniciam e mantêm o processo aterosclerótico dentro da parede arterial, de modo que o número total de partículas de ApoB é um determinante crítico do risco cardiovascular.5,21-23 Para calcular o colesterol não HDL, nenhuma medida adicional além dos parâmetros lipídicos de rotina é necessária; portanto, não há despesas adicionais, uma vantagem do colesterol não HDL em relação à ApoB.
O LDL-p pode ser empobrecido ou enriquecido com colesterol. Essa variação causa discordância entre LDL e não-HDL. A taxa de discordância em nosso estudo é semelhante à de estudos anteriores. Em um estudo com 27.533 participantes, houve 11,6% de discordância e, em outro com 1.757 pacientes, 14,6%.7,8 Também em estudo realizado com aproximadamente 1,3 milhão de adultos, a taxa de discordância foi semelhante (15%), principalmente com níveis mais baixos de LDL.24 A discordância é alta entre indivíduos com alto nível de triglicerídeos, HDL mais baixo, disglicemia e obesidade.7,25,26
O risco coronariano foi subestimado ou superestimado pelo colesterol LDL em indivíduos com discordância.7 Tanto o LDL quanto o não-HDL e a discordância com eventos cardiovasculares futuros foram avaliados em vários estudos. No entanto, dados sobre parâmetros lipídicos ou discordância que predizem com precisão a gravidade ou complexidade da aterosclerose coronariana são limitados e controversos.
Em estudo realizado por Budde et al.,27 não houve relação entre colesterol LDL e número, gravidade e extensão das lesões coronárias.27 Além disso, não houve relação entre o LDL e o volume da placa coronariana, doença coronariana principal de 3 vasos ou esquerda e estenose coronariana grave.28 No estudo de Onat et al.,29 O colesterol LDL não foi preditor de doença cardíaca coronária de início recente.29 Em dois estudos que avaliaram a relação entre escore Gensini e LDL, o LDL-C não teve diferença significativa quando comparado aos escores alto e baixo de Gensini.30,31 Em nosso estudo, o nível de LDL não se correlacionou com os escores Gensini ou SYNTAX. Verificou-se que o não-HDL não era maior em pacientes com escore Gensini igual ou superior a 50 em comparação a pacientes com escore Gensini inferior a 50.30 Houve uma fraca correlação (r = 0,113, p < 0,001) entre o não-HDL e o escore Gensini no estudo de Zhang e et al.8 Em nosso estudo, foi pequena a proporção de pacientes com altos escores SYNTAX e Gensini. A falta de associação entre gravidade da DAC e colesterol não-HDL pode ter resultado do número relativamente limitado de pacientes com DAC grave na amostra.
Há um número limitado de estudos que avaliam o efeito da discordância entre colesterol LDL e não-HDL na gravidade da aterosclerose coronariana. Verificou-se que o escore de Gensini foi superestimado entre os pacientes com LDL mais alto ou igual à mediana e não-HDL abaixo da mediana.8 Shiiba et al.,32 avaliaram a relação entre essa discordância e o resultado a médio prazo de implante de stent coronário. Verificou-se que a doença de três vasos ou doença do trato principal esquerdo não diferiu entre os grupos discordantes e concordantes, e a discordância entre os níveis de LDL e não-HDL não foi preditora de grandes eventos cardiovasculares adversos após o implante de sten.t32 Avaliamos a gravidade da DAC por meio do escore Gensini e a complexidade pelo escore SYNTAX, e estes não diferiram entre os grupos discordantes e concordantes em nosso estudo.
Limitações do estudo
Este estudo tem várias limitações. Por exemplo, seu desenho retrospectivo abre caminho para a possibilidade de viés de fatores cofundadores não mensurados. Um terço dos pacientes estava em tratamento com estatinas e a falta de associação entre discordância e gravidade da DAC pode ter sido decorrente disso. Além disso, faltavam informações sobre doses, tipo e duração do tratamento com estatinas. Não há definição absoluta e valores de corte padrão para a discordância de colesterol LDL e não-HDL. Utilizamos valores medianos para a população estudada. Portanto, mais estudos prospectivos em larga escala seriam necessários para validar nossos resultados.
Conclusão
Houve discordância entre colesterol LDL e não-HDL (15% dos pacientes), porém não há diferença quanto à gravidade e complexidade da DAC entre os grupos discordantes e concordantes. No entanto, os pacientes com colesterol LDL < mediana e não-HDL ≥ mediana apresentam algumas características de alto risco, como diabetes mellitus e níveis mais altos de triglicerídeos, podendo necessitar de mais avaliações e um acompanhamento estrito.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Aprovação ética e consentimento informado
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.