Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSk9rG8HMXqKkHhLvVvSN8VFS0066-782X202000020030510.36660/abc.20190016Review ArticleCardiac Alterations in Patients with Familial Lipodystrophy0000-0002-2526-0656RomanoMinna Moreira Dias10000-0003-3249-3455InêsPaula Ananda Chacon1RamalhoFernanda Naira Zambelli1FossMaria Cristina10000-0002-1090-8165SchmidtAndré2Universidade de São PauloFaculdade de Medicina de Ribeirão PretoRibeirão PretoSPBrazilUniversidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Medicina Interna, Ribeirão Preto, SP - BrazilUniversidade de São PauloFaculdade de Medicina de Ribeirão PretoCentro de CardiologiaRibeirão PretoSPBrazilUniversidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Centro de Cardiologia, Ribeirão Preto, SP - BrazilMailing Address: Minna Romano, Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Medicina Interna - Campus Universitário USP, S/N. Postal Code 14040-900, Ribeirão Preto, SP - Brasil. E-mail: minnaromano@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Romano MMD; Acquisition of data: Chacon PAI, Ramalho FNZ; Analysis and interpretation of the data: Romano MMD, Chacon PAI; Writing of the manuscript: Romano MMD, Inês PAC, Ramalho FNZ; Critical revision of the manuscript for intellectual content:sub Romano MMD, Foss MC, Schmidt A.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
200320200220201142305312070120192805201905062019This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedAbstract
Familial lipodystrophy is a rare genetic condition in which individuals have, besides metabolic changes and body fat deposits, a type of cardiomyopathy that has not been well studied. Many of the patients develop cardiovascular changes, the most commonly reported in the literature being the expression of a type of hypertrophic cardiomyopathy. This article, presented as a bibliographic review, reviews the clinical and cardiovascular imaging aspects in this scenario of cardiomyopathy in a rare metabolic disease, based on the latest scientific evidence published in the area. Despite the frequent association of congenital lipodystrophy and ventricular hypertrophy described in the literature, the pathophysiological mechanisms of this cardiomyopathy have not yet been definitively elucidated, and new information on cardiac morphological aspects is emerging in the aegis of recent and advanced imaging methods, such as cardiac magnetic resonance.
KeywordsLipodystrophy, Familial Partial/geneticsCardiomyopathy, Hypertrophic, Magnetic Resonance Imaging/trendsMetabolic Diseases/complicationsIntroduction
Lipodystrophy is a rare disease characterized by the loss of adipose tissue, which may be generalized or partial.1 Its etiology may be congenital or acquired and there is a deficiency in the leptin hormone production, making the carriers of this pathology hyperphagic. Due to the absence of energy storage sites, an ectopic deposition of triglycerides occurs in the skeletal muscle and liver.2
The reduced ability to store triglycerides and their ectopic deposition are determinant for the predisposition and severity of complications, such as insulin resistance, diabetes mellitus, hypertriglyceridemia, hepatic steatosis3 and, recently discovered, cardiomyopathy. Presentations such as left ventricular hypertrophy or even dilated cardiomyopathy have been described in patients with lipodystrophy.
Genetic lipodystrophies can be divided and subdivided into various types, each one with its specific mutation, which determine the most diverse clinical presentations and possible associations with the development of heart disease. Despite that, this condition is extremely rare, with a higher prevalence in populations with high levels of consanguinity.
This paper aimed to describe familial lipodystrophy and its association with the development of cardiomyopathies, in the light of the latest scientific evidence.
Classification of congenital lipodystrophiesCongenital Generalized Lipodystrophy (CGL)
One of the most frequent types of genetic lipodystrophy is the generalized congenital type, characterized by an autosomal recessive disorder, occurring most often in cases of parental consanguinity. This form is present in all geographical regions and, because of the consanguinity cause, it probably has the highest prevalence reported in some regions of Brazil, such as the Northeast.4 Individuals with this alteration have an almost total lack of adipose tissue, leading to prominent skeletal musculature regarding its phenotypic aspect. During childhood, many individuals develop hepatosplenomegaly and umbilical prominence; and during adolescence, complications such as diabetes arise.
This syndrome can manifest in many different forms, being related to one of four existing subtypes and, consequently, to the affected chromosome. Among these subtypes, the Berardinelli-Seip syndrome (BSCL) is well-known, described through the scientific collaboration of the great Brazilian researcher W. Berardinelli. Today it is known that this syndrome is identified by a mutation in chromosome 11q13, which encodes the protein seipin, present in the endoplasmic reticulum, being responsible for the formation of lipid droplets and their fusion within adipocytes. Its absence causes a lack of both metabolically active adipose tissue and mechanical adipose tissue since birth, which may lead to mild mental retardation and cardiomyopathies, making it the most severe of the subtypes.
Mandibuloacral dysplasia (MAD) - associated with lipodystrophy
This is a type of genetic lipodystrophy, in which the individuals have skeletal abnormalities, such as mandibular and clavicular hypoplasia, associated with skin atrophy, delayed teething, cranial suture closure and joint stiffness. As a common feature of lipodystrophies, MAD leads to metabolic complications such as diabetes, insulin resistance, hypertriglyceridemia, and low HDL-cholesterol levels.
Familial partial lipodystrophy (FPL)
Familial partial lipodystrophy is, mostly, an autosomal dominant disorder characterized by loss of upper and lower-limb fat as well as trunk5 fat. These patients have normal fat distribution during childhood and begin to have progressive and variable loss of subcutaneous fat during puberty, typically from the extremities, and in varying degrees from the abdomen and chest.
Many patients, especially females, show fat accumulation in the face, neck and perineal and intra-abdominal regions. (Figure 1) Excess fat accumulation in the dorsocervical (buffalo hump), supraclavicular and submental regions gives these patients a “cushingoid” appearance. In women, there may be masculinization, menstrual irregularity and high prevalence of polycystic ovary syndrome.5
Characteristics of patients with familial partial lipodystrophy. Panel A shows fat accumulation on the face and neck and panel B, fat accumulation in the perineal and intra-abdominal regions.
Five genes may be involved in the pathophysiology of this type of lipodystrophy, all leading to subcutaneous fat loss in the extremities. The most prevalent form of familial lipodystrophy is autosomal dominant type 2, the first familial partial lipodystrophy more formally described: FPLD2 (Familial Partial Lipodystrophy Type 2), also referred to as variant or Dunnigan Syndrome. This syndrome has a prevalence of 1 in 15 million people, affecting both genders equally. The patients develop several metabolic complications such as dyslipidemia, hypertriglyceridemia and diabetes. In addition, they may manifest varying degrees of myopathy, cardiomyopathy, and other conduction system abnormalities, thus proving to be a multisystem dystrophy.6
FPLD2 is characterized by a mutation in the long arm of chromosome 1 (1q21-22) specifically involving lamins A and C or the LMNA gene. Commonly, the mutation that causes FPLD2 affects exon 8 (replacement of arginine by a neutral amino acid at position 482 - R482W), but other mutations in exon 8 and 11 (codon 644 - R644C) have already been described.6,7 It has been shown that the LMNA R482W mutation is more associated with muscle and cardiac abnormalities, such as muscular atrophy and dystrophy, cardiac hypertrophy and advanced atherosclerosis.8 But the phenotypic differences associated with each specific mutation determinant of FPLD are yet to be elucidated.
Numerous mutations spread throughout the LMNA protein give rise to diseases commonly called laminopathies that affect muscle, heart, fat, cartilage and bone tissues or lead to early aging syndromes.9
A-type lamins include lamins A (LMNA) and C (LMNC) that arise from alternative splicing of RNA from the LMNA gene. These proteins are expressed in most cells, and they are located in the nuclear envelope and nucleoplasm and play a relevant role in directing the transcription of heterochromatin located on the periphery of the nucleus.9 It is believed that the alteration of these proteins weakens the integrity and structure of the nuclear envelope, which would profoundly deteriorate the structure of the adipocyte nucleus, ultimately leading to premature cell death. In addition, it is known that A-type lamin is capable of interacting with transcription factors such as SREBP1 (Sterol Regulatory Element Binding Protein 1), which is involved in the differentiation of adipocytes.6,7,9 Furthermore, it has been observed that type A and C-lamins bind to telomeric sequences, having a role in regulating telomere length.
The main point common to all types of lipodystrophy is the total or almost total absence of adipose tissue, thus compromising the affected individual's storage of triglycerides and their metabolic activity. Before that, most patients clinically manifest muscular appearance, prominent superficial veins, extremity enlargement, acanthosis nigricans, umbilical prominence or hernia, hyperphagia and accelerated growth, menstrual period irregularity , precocious puberty and menarche, among other signs and symptoms that may include cardiac autonomic changes.10
One of the key points possibly related to the occurrence of cardiomyopathies in patients with lipodystrophy and also associated with all the described types is the accumulation of fat in ectopic tissues, such as the liver and skeletal muscle. Also, the lower capacity to oxidize and store fat promotes dyslipidemia, insulin resistance, development of diabetes mellitus and its complications, which may involve the cardiovascular system.10
Cardiac impairment in patients with congenital lipodystrophy
The World Health Organization, together with the International Society and Federation of Cardiology, has defined cardiomyopathy as a myocardial disease associated or not with cardiac dysfunction and can be classified according to morphological and physiological changes, such as dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy, metabolic cardiomyopathy, among others.11
Special attention should be paid, in this context, to metabolic cardiomyopathy, which develops before various pathological conditions associated with systemic metabolic disorders, being characterized by structural and functional changes without concomitant coronary artery disease or hypertension.12 The condition, known as diabetic cardiomyopathy, is an under classification of metabolic cardiomyopathy and is defined by the presence of myocardial involvement in patients with diabetes, after excluding other causes such as ischemic myocardial disease. In diabetic cardiomyopathy, there may be left ventricular remodeling and dilation, associated with diastolic and, in some cases, systolic dysfunction.13
The glucose metabolism impairment present in diabetes is associated with the higher consumption of fatty acids as an energy source, which is justified by the lack of insulin or resistance to it.13 The almost exclusive use of this compound leads to excess lipids, which may be accumulated in the heart muscle or diverted to non-oxidative pathways, disrupting normal cell function and causing organ dysfunction and apoptosis, a fact called lipotoxicity.14 In addition, permanently hyperglycemia can cause damage to the myocardium through proteins modified by advanced glycation end products, as well as oxygen free radicals, leading to their accumulation and myocardial fibrosis, which can result in dysfunction, initially only diastolic.13
Several cardiac alterations have been described in the literature in patients with lipodystrophy, whether solely morphological alterations or alterations associated with cardiac dysfunction, but the pathophysiological basis involved has not been completely elucidated.10 Early atherosclerosis, especially in patients with familial partial lipodystrophy, may have a prevalence rate of over 60% and manifests before age 45. With such aggressiveness, the pathophysiological mechanisms involved seem not only to be dependent on metabolic changes, but perhaps on a direct effect of gene mutation on endothelial function.15
In a collection of case series of lipodystrophy prior to the year 2000, several cases with hypertrophic cardiac changes have been described, with or without systolic obstruction to ventricular ejection, many with cardiomegaly and associated systemic arterial hypertension (Table 1).16
Case reports of patients with congenital generalized lipodystrophy
Authors/year
Findings
Seip (1959)
3 patients; one with a systolic murmur. 2 had increased blood pressure and cardiomegaly.
Seip (1963)
5 patients, all with cardiomegaly.
Choremis (1965)
1 patient: cardiomegaly and arterial hypertension
Gold et al. (1967)
2 patients (siblings) with moderate cardiomegaly.
Brunzell et al. (1968)
Presence of cystic angiomatosis in patients with CGL.
Montenovesi et al. (1971)
1 patient with cardiomegaly.
Bjorntad et al. (1985)
7 patients, 6 of them with CGL. They had systolic murmur, 3 with left ventricular hypertrophy and 2 with biventricular overload.
Rheuban et al. (1986)
4 patients, all with systolic ejection murmur and non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy.
Klair et al. (1993)
1 patient with progressive hypertrophic cardiomyopathy.
Chandalia et al. (1995)
1 patient with 20% obstruction of coronary arteries and presence of atheromatous plaques.
Westvik et al. (1996)
8 patients, 7 of them with CGL. Presence of cardiomegaly and one death secondary to congestive heart failure.
Bjornstad et al. (1996)
8 patients, 7 of them with CGL. Presence of cardiac hypertrophy.
Viegas et al. (2000)
1 patient with hypertension and severe symmetric hypertrophy.
CGL: Congenital Generalized Lipodystrophy. Adapted from Rego AR, et al.16
Source: [Adapted from Rego AR, MAG; Faria, CA; Baracho, MFP; Egito, EST; Mesquita, ET; Brandão Neto, J. Alterações cardiovasculares e metabólicas da lipodistrofia generalizada congênita (síndrome de seip-berardinelli)]
After the 2000s, publications on isolated or grouped cases showing an association between lipodystrophy and ventricular hypertrophy17 can also been found in the literature, even in very young or still infant patients,18-20 and, in some cases, the progression of ventricular hypertrophy has been documented.21 In some of these cases identified at early ages, the evolution of cardiomyopathy to global systolic dysfunction in childhood or youth has been documented.19,21,22
Hubert Pan et al.23 considered that LMNA mutations are generically expressed with muscular dystrophy, lipodystrophies, bone dysplasias, and cardiovascular disease, and, before that, they reported the case of a family with Chinese ancestors with three generations of heart disease, in which 100% of the relatives older than 40 years had the clinical manifestations. The cardiovascular disease shown by the carriers of this mutation consisted of arrhythmias, atrioventricular blocks and dilated cardiomyopathies. Part of these individuals died because of cardiovascular disease.23
In 2010, Rêgo et al.24 reported a group of 22 patients with CGL2, of which 86.4% had a family history of the disease. Most patients had the common metabolic signs associated with the pathology, such as diabetes mellitus, insulin resistance, acanthosis nigricans, hepatosplenomegaly, elevated fasting blood glucose and triglyceride levels and low HDL-cholesterol levels, which contributed to many patients being diagnosed with metabolic syndrome. On cardiovascular examination, part of the patients had arterial hypertension, 50% of the patients had left ventricular concentric hypertrophy and 4.5% had left ventricular eccentric hypertrophy, but all cases had normal patterns in both left ventricular systolic and diastolic function, when evaluated by conventional echocardiography.24
Lupsa et al.1 studied 44 patients with lipodystrophy, of whom 31 had CGL. The individuals were submitted to genotypic and phenotypic diagnoses, as well as cardiac morphological and geometric analysis. Of the 31 individuals with CGL, 18 had some degree of ventricular hypertrophy, although none of them had LV systolic dysfunction.1 (Table 2)
Genotypic and phenotypic analysis of patients with CGL
Genetic alteration
Geometrical alteration of the left ventricle
Electrocardiographic and/or functional analysis
CGL1 (AGPAT2 mutation)
9 patients with normal LV mass.
17 ECGs were assessed, 9 of them with abnormalities.
3 patients with mild hypertrophy.
4 patients with moderate hypertrophy.
3 patients with severe hypertrophy.
CGL2 (seipin mutation)
2 patients with normal LV mass.
7 ECGs were assessed, 5 of them with abnormalities.
2 patients with mild hypertrophy.
2 patients with moderate hypertrophy.
4 patients with severe hypertrophy.
LMNA (R133L) mutation
Normal left ventricular mass.
Ejection fraction of 35% and low exercise tolerance.
Unknown mutation
Normal left ventricular mass with concentric remodeling.
ECG: Electrocardiogram; LV: left ventricle. Adapted from Lupsa BC, et al.1
Source: [Adapted from Lupsa BC, Sachdev V, Lungu AO, Rosing DR, Gorden P. Cardiomyopathy in congenital and acquired generalized lipodystrophy: A clinical assessment.]
The pathological analysis of the heart was performed in part of this series; in one of the individuals submitted to heart transplantation because of refractory heart failure, and in two others who died from respiratory failure secondary to pneumonia. Two of the patients had CGL1. In one of them, biventricular dilation and myocyte hypertrophy was evidenced, with the presence of vacuolated subendocardial myocytes, as well as subendocardial and epicardial fibrosis with fat and infiltrated with dispersed lymphocytes. The other individual with CGL1 showed mild left ventricular hypertrophy, especially posterolateral. Finally, in the last individual, who had CGL2, left ventricular hypertrophy and an irregular perivascular and interstitial fibrosis were observed.1
Nelson et al.2 studied 5 patients with congenital generalized lipodystrophy (2 of them with CGL1 and 3 with CGL2) and 5 control subjects with similar characteristics of age and body mass. Parameters such as total cholesterol levels and blood pressure were similar in both groups. Individuals with lipodystrophy, however, had low HDL cholesterol levels, high fasting blood glucose levels, three-fold higher circulating triglyceride content, and detection of pericardial adipose tissue by cardiovascular imaging methods (Figure 2). A morphological and functional analysis of the heart of these patients by cardiac magnetic resonance imaging showed an increase in left ventricular mass with a concentric pattern. However, there was no difference between the final systolic and diastolic volume values or left ventricular ejection fraction when compared to a control group.2 Thus, in the first clinical study that controlled variables such as blood pressure levels and age between subjects with lipodystrophy and controls, there was still a LV geometric difference between the groups, although both showed no functional alterations.
High resolution magnetic resonance images. (Upper) Four-chamber cardiac magnetic resonance images showing pericardial fat in the patient and in the control. (Middle) The control has fat in the chest wall, while the patient does not, demonstrating a general lack of adipose tissue in the patient. (Lower) The liver appears bright because of hepatic steatosis in the patient with lipodystrophy. The general lack of subcutaneous and visceral adipose tissue in the patient with lipodystrophy can be observed. [Adapted from Nelson et. al. Cardiac Steatosis and Left Ventricular Hypertrophy in Patients With Generalized Lipodystrophy as Determined by Magnetic Resonance Spectroscopy and Imaging].<xref ref-type="bibr" rid="B2">2</xref>
Sims-Williams et al.25 reported the case of a 62-year-old patient with dilated cardiomyopathy and symptomatic heart failure whose twin brother had died from heart failure, as well as their father. The grandfather, on the other hand, had suffered an embolic stroke and also had ventricular hypertrophy. The entire family had an LMNA gene mutation. The echocardiographic evaluation of this individual revealed marked dilation and deterioration of the left ventricular systolic function, with an LV ejection fraction of 18%, associated with a thickness increase in the left ventricular posterior wall. There was also reduction in the right ventricular function and bi-atrial dilation. Based on these facts, the authors hypothesized that most of the cardiomyopathies found in this group of patients also have a familial etiology, and part of them, caused directly by LMNA mutations.25
Scatteia et al.26 described the case of a 30-year-old man with generalized lipodystrophy, diagnosed from birth and with ejection systolic murmur from childhood. Echocardiographic examinations showed asymmetric hypertrophic cardiomyopathy, predominantly in the interventricular septum, mitral regurgitation, but without obstruction of the left ventricular outflow. At the age of 30, the cardiac geometric changes became more evident and ventricular hypertrophy progressed, with an ejection fraction of 71%. With the support of magnetic resonance imaging, it was possible to exclude the presence of myocardial edema, as well as fatty infiltration. This examination revealed a focal area of gadolinium late enhancement, suggesting local myocardial fibrosis (Figure 3). The presence of signs of fibrosis scattered in hypertrophic muscle usually suggests that hypertrophy is primary and not secondary to hemodynamic situations, such as systemic arterial hypertension.26
A and B are pre-contrast images. C and D are late post-enhancement images. (A) and (B), both showing a hypodense area (arrow) in the anterior hypertrophic region/anteroseptal region excluding, respectively, the presence of fatty infiltration or edema. (C) and (D) showing late gadolinium enhancement area (arrow) involving the anterior/anteroseptal hypertrophic region and compatible with myocardial fibrosis / necrosis [Adapted from Scatteia et al. Asymmetric hypertrophic cardiomyopathy in generalized lipodystrophy].<xref ref-type="bibr" rid="B26">26</xref>
Therefore, as most data in the literature involving lipodystrophy and cardiac geometric and functional changes are based on case reports and case series, the mechanisms involved in this association have yet to be elucidated. The hypothesis of myocardial lipotoxicity is supported by the finding of high triglyceride levels in the hypertrophied cardiomyocytes of some patients, besides the presence of myocardial fat. A probable pathophysiological explanation for lipotoxicity would be a repetitive mechano-sensitive stimulation of elements present in adipogenesis, similarly to patients with preserved residual adipose tissue. In addition, it is also believed that insulin resistance, present in practically all of these individuals, causes an imbalance in the use of substrates by the myocardium, leading to a higher absorption of fatty acids, which may lead to the observed alterations.2
Published in 2017, the study by Joubert et. al.,27 in an experimental animal model (rodent) of lipodystrophy, was designed to elucidate the pathophysiological basis of myocardial aggression in this disease. Genetically modified mice with no gene for seipin, when compared to controls, showed left ventricular hypertrophy associated with both diastolic and systolic ventricular dysfunction. However, in contrast to what was suggested in other studies, they did not have cardiac triglyceride deposits, contradicting the hypothesis of myocardial lipotoxicity. However, myocardial changes induced in this model correlated with altered glucose metabolism. Based on the findings of this study, it cannot be confirmed that cardiac lipotoxicity is the pathophysiological mechanism involved with hypertrophy and ventricular dysfunction in this disease. But it is quite plausible that the metabolic alteration of glycemic control is indirectly related to transcription factors responsible for the regulation of pro-hypertrophic gene activation.27
Conclusion
Familial lipodystrophy is a rare condition where individuals show, besides metabolic and skeletal muscle changes, adipose tissue alterations, a type of cardiomyopathy. Cardiac changes commonly described in the literature, in case series, show a hypertrophic cardiomyopathy phenotype. The evolution to left ventricular systolic dysfunction can happen in a percentage of cases. There is not enough information to conclude on the frequency of cardiac functional impairment, such as the diastolic dysfunction type, or even incipient systolic changes.
Still, despite the frequent association of congenital lipodystrophy and ventricular hypertrophy, the pathophysiological mechanisms remain unknown. Hypotheses that the altered glucose metabolism caused by the disease is responsible for activation of pro-hypertrophy genes could explain such association.
Sources of Funding
This study was funded by FAPESP.
Study Association
This article is part of a scientific initiation thesis submitted by Paula Ananda Inês Chacon, from FMRP-USP.
Ethics approval and consent to participate
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
February 2020 Issue, vol. 114 (2), pages 305-312
In the Review Article “Cardiac Alterations in Patients with Familial Lipodystrophy”, with DOI number: https://doi.org/10.36660/abc.20190016, published in the journal Arquivos Brasileiros de Cardiologia, 114(2):305-312, on page 305, where you read:
Paula Ananda Inês Chacon
Read:
Paula Ananda Chacon Inês
on page 311, where you read:
Chacon PAI
Read:
Inês PAC
References1 Lupsa BC, Sachdev V, Lungu AO, Rosing DR, Gorden P. Cardiomyopathy in congenital and acquired generalized lipodystrophy: A clinical assessment. Medicine (Baltimore). 2010;89(4):245-50.LupsaBCSachdevVLunguAORosingDRGordenPCardiomyopathy in congenital and acquired generalized lipodystrophy: A clinical assessmentMedicine (Baltimore)20108942452502 Nelson MD, Victor RG, Szczepaniak EW, Simha V, Garg A, Szczepaniak LS. Cardiac steatosis and left ventricular hypertrophy in patients with generalized lipodystrophy as determined by magnetic resonance spectroscopy and imaging. Am. J. Cardiol. 2013;112(7):1019-24.NelsonMDVictorRGSzczepaniakEWSimhaVGargASzczepaniakLSCardiac steatosis and left ventricular hypertrophy in patients with generalized lipodystrophy as determined by magnetic resonance spectroscopy and imagingAm. J. Cardiol20131127101910243 Garg A. Clinical review#: Lipodystrophies: Genetic and acquired body fat disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3313-25.GargAClinical review#: Lipodystrophies: Genetic and acquired body fat disordersJ Clin Endocrinol Metab20119611331333254 Fiorenza CG, Chou SH, Mantzoros CS. Lipodystrophy: Pathophysiology and advances in treatment. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(3):137-50FiorenzaCGChouSHMantzorosCSLipodystrophy: Pathophysiology and advances in treatmentNat Rev Endocrinol2011731371505 Garg A, Peshock RM, Fleckenstein JL. Adipose tissue distribution pattern in patients with familial partial lipodystrophy (dunnigan variety). J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999;84(1):170-4.GargAPeshockRMFleckensteinJLAdipose tissue distribution pattern in patients with familial partial lipodystrophy (dunnigan variety)J. Clin. Endocrinol. Metab.19998411701746 Nolis T. Exploring the pathophysiology behind the more common genetic and acquired lipodystrophies. J Hum Genet. 2014;59((1):16-23.NolisTExploring the pathophysiology behind the more common genetic and acquired lipodystrophiesJ Hum Genet201459116237 Leão LMC, Alencar RC, Rodrigues GdC, Bouzas I, Gallo P, Rossini A. Lipodistrofia parcial familiar do tipo dunnigan: Atenção ao diagnóstico precoce. Rev Bras Ginecol e Obstet. 2011;33((2):99-103.LeãoLMCAlencarRCGdCRodriguesBouzasIGalloPRossiniALipodistrofia parcial familiar do tipo dunnigan: Atenção ao diagnóstico precoceRev Bras Ginecol e Obstet2011332991038 Vantyghem MC, Pigny P, Maurage CA, Rouaix-Emery N, Stojkovic T, Cuisset JM, et al. Patients with familial partial lipodystrophy of the dunnigan type due to a lmna r482w mutation show muscular and cardiac abnormalities.. Clin Endocrinol Metab. 2004;89((11):5337-46.VantyghemMCPignyPMaurageCARouaix-EmeryNStojkovicTCuissetJMPatients with familial partial lipodystrophy of the dunnigan type due to a lmna r482w mutation show muscular and cardiac abnormalitiesClin Endocrinol Metab20048911533753469 Vadrot N, Duband-Goulet I, Cabet E, Attanda W, Barateau A, Vicart P, et al. The p.R482w substitution in a-type lamins deregulates srebp1 activity in dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Hum Mo Genet. 2015;24:(7)2096-109.VadrotNDuband-GouletICabetEAttandaWBarateauAVicartPThe p.R482w substitution in a-type lamins deregulates srebp1 activity in dunnigan-type familial partial lipodystrophyHum Mo Genet20152472096210910 Ponte C. Neuropatia autonômica cardiovascular precoce em indivíduos com lipodistrofia generalizada congênita. Tese. Fortaleza:Universidade Federal do Ceará; 2016.PonteCNeuropatia autonômica cardiovascular precoce em indivíduos com lipodistrofia generalizada congênitaTeseFortalezaUniversidade Federal do Ceará201611 Sisakian H. Cardiomyopathies: Evolution of pathogenesis concepts and potential for new therapies. World J Cardiol. 2014;6(6):478-94.SisakianHCardiomyopathies: Evolution of pathogenesis concepts and potential for new therapiesWorld J Cardiol20146647849412 Nishida K, Otsu K. Inflammation and metabolic cardiomyopathy. Cardiovasc. Res. 2017;113(4):389-98.NishidaKOtsuKInflammation and metabolic cardiomyopathyCardiovasc. Res.2017113438939813 Trachanas K, Sideris S, Aggeli C, Poulidakis E, Gatzoulis K, Tousoulis D, et al. Diabetic cardiomyopathy: From pathophysiology to treatment. Hellenic J Cardiol. 2014;55(5):411-21.TrachanasKSiderisSAggeliCPoulidakisEGatzoulisKTousoulisDDiabetic cardiomyopathy: From pathophysiology to treatmentHellenic J Cardiol201455541142114 Wende AR, Abel ED. Lipotoxicity in the heart. Biochim Biophys Acta. 2010;1801(3):311-9.WendeARAbelEDLipotoxicity in the heartBiochim Biophys Acta20101801331131915 Bidault G, Garcia M, Vantyghem MC, Ducluzeau PH, Morichon R, Thiyagarajah K, et al. Lipodystrophy-linked lmna p.R482w mutation induces clinical early atherosclerosis and in vitro endothelial dysfunction. Arterioscler. Thromb Vasc Biol. 2013;33(9):2162-71.BidaultGGarciaMVantyghemMCDucluzeauPHMorichonRThiyagarajahKLipodystrophy-linked lmna p.R482w mutation induces clinical early atherosclerosis and in vitro endothelial dysfunctionArterioscler. Thromb Vasc Biol20133392162217116 Rego AR, Rego MAC, Faria CA; Baracho MFP; Egito EST; Mesquita ET, et al. Alterações cardiovasculares e metabólicas da lipodistrofia generalizada congênita (síndrome de seip-berardinelli). Rev SOCERJ. 2007;20(2):1-6.Rego ARFaria CABarachoMFPEgitoESTMesquitaETAlterações cardiovasculares e metabólicas da lipodistrofia generalizada congênita (síndrome de seip-berardinelli)Rev SOCERJ20072021617 Viegas RF, Diniz RV, Viegas TM, Lira EB, Almeida DR. Cardiac involvement in total generalized lipodystrophy (berardinelli- seip syndrome). Arq Bras Cardiol. 2000;75(3):243-8.ViegasRFDinizRVViegasTMLiraEBAlmeidaDRCardiac involvement in total generalized lipodystrophy (berardinelli- seip syndrome)Arq Bras Cardiol200075324324818 Friguls B, Coroleu W, del Alcazar R, Hilbert P, Van Maldergem L, Pintos-Morell G. Severe cardiac phenotype of berardinelli-seip congenital lipodystrophy in an infant with homozygous e189x bscl2 mutation. Eur J Med Genet. 2009;52(1):14-6.FrigulsBCoroleuWdel AlcazarRHilbertPVan MaldergemLPintos-MorellGSevere cardiac phenotype of berardinelli-seip congenital lipodystrophy in an infant with homozygous e189x bscl2 mutationEur J Med Genet2009521141619 Khalife WI, Mourtada MC, Khalil J. Dilated cardiomyopathy and myocardial infarction secondary to congenital generalized lipodystrophy. Tex Heart Inst J. 2008;35(2):196-9.KhalifeWIMourtadaMCKhalilJDilated cardiomyopathy and myocardial infarction secondary to congenital generalized lipodystrophyTex Heart Inst J200835219619920 Debray FG, Baguette C, Colinet S, Van Maldergem L, Verellen-Dumouin C. Early infantile cardiomyopathy and liver disease: A multisystemic disorder caused by congenital lipodystrophy. Mol. Genet Metab. 2013;109(2):227-9.DebrayFGBaguetteCColinetSVan MaldergemLVerellen-DumouinCEarly infantile cardiomyopathy and liver disease: A multisystemic disorder caused by congenital lipodystrophyMol. Genet Metab.2013109222722921 Bhayana S, Siu VM, Joubert GI, Clarson CL, Cao H, Hegele RA. Cardiomyopathy in congenital complete lipodystrophy. Clin Genet. 2002;61(4):283-7.BhayanaSSiuVMJoubertGIClarsonCLCaoHHegeleRACardiomyopathy in congenital complete lipodystrophyClin Genet200261428328722 Madej-Pilarczyk A, Niezgoda A, Janus M, Wojnicz R, Marchel M, Fidzianska A, et al. Limb-girdle muscular dystrophy with severe heart failure overlapping with lipodystrophy in a patient with lmna mutation p.Ser334del. J Apll Genetics.. 2017;58(1)87-91.Madej-PilarczykANiezgodaAJanusMWojniczRMarchelMFidzianskaALimb-girdle muscular dystrophy with severe heart failure overlapping with lipodystrophy in a patient with lmna mutation p.Ser334delJ Apll Genetics2017581879123 Pan H, Richards AA, Zhu X, Joglar JA, Yin HL, Garg V. A novel mutation in lamin a/c is associated with isolated early-onset atrial fibrillation and progressive atrioventricular block followed by cardiomyopathy and sudden cardiac death. Heart Rhythm. 2009;6(5):707-10.PanHRichardsAAZhuXJoglarJAYinHLGargVA novel mutation in lamin a/c is associated with isolated early-onset atrial fibrillation and progressive atrioventricular block followed by cardiomyopathy and sudden cardiac deathHeart Rhythm20096570771024 Rego AG, Mesquita ET, Faria CA, Rego MA, Baracho Mde F, Santos MG,et al. Cardiometabolic abnormalities in patients with berardinelli-seip syndrome]. Arq Bras Cardiol. 2010;94(1):109-18.RegoAGMesquitaETFariaCARegoMABaracho MdeFSantosMGCardiometabolic abnormalities in patients with berardinelli-seip syndrome]Arq Bras Cardiol201094110911825 Sims-Williams HP, Nye HJ, Walker PR. Dilated cardiomyopathy and skeletal myopathy: Presenting features of a laminopathy. BMJ Case Rep. 2013;jan 17;:pii bcr 2012007574.Sims-WilliamsHPNyeHJWalkerPRDilated cardiomyopathy and skeletal myopathy: Presenting features of a laminopathyBMJ Case Rep17012013201200757426 Scatteia A, Pagano C, Pascale C, Guarini P, Marotta G, Perrone-Filardi P, et al. Asymmetric hypertrophic cardiomyopathy in generalized lipodystrophy. Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:724-5.ScatteiaAPaganoCPascaleCGuariniPMarottaGPerrone-FilardiPAsymmetric hypertrophic cardiomyopathy in generalized lipodystrophyInt J Cardiol0101201620272472527 Joubert M, Jagu B, Montaigne D, Marechal X, Tesse A, Ayer A, et al. The sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor dapagliflozin prevents cardiomyopathy in a diabetic lipodystrophic mouse model. Diabetes. 2017;66(4):1030-40.JoubertMJaguBMontaigneDMarechalXTesseAAyerAThe sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor dapagliflozin prevents cardiomyopathy in a diabetic lipodystrophic mouse modelDiabetes201766410301040Artigo de RevisãoAlterações Cardiovasculares em Pacientes Portadores de Lipodistrofia Familiar0000-0002-2526-0656RomanoMinna Moreira Dias10000-0003-3249-3455InêsPaula Ananda Chacon1RamalhoFernanda Naira Zambelli1FossMaria Cristina10000-0002-1090-8165SchmidtAndré2Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Medicina Interna, Ribeirão Preto, SP - BrasilUniversidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Centro de Cardiologia, Ribeirão Preto, SP - BrasilCorrespondência: Minna Romano, Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Medicina Interna - Campus Universitário USP, S/N. CEP 14040-900, Ribeirão Preto, SP - Brasil. E-mail: minnaromano@gmail.com
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Romano MMD; Obtenção de dados: Chacon PAI, Ramalho FNZ; Análise e interpretação dos dados: Romano MMD Inês PAC; Redação do manuscrito: Romano MMD, Chacon PAI, Ramalho FNZ; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Romano MMD, Foss MC, Schmidt A.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Resumo
A lipodistrofia familiar é uma condição genética rara na qual indivíduos apresentam, além das alterações metabólicas e de depósitos de gordura físicos, um tipo de cardiomiopatia pouco estudada. Muitos dos pacientes desenvolvem alterações cardiovasculares, sendo a mais comumente reportada em literatura, a expressão de um tipo de cardiomiopatia hipertrófica. Este artigo, apresentado como uma revisão bibliográfica, revisa os aspectos clínicos e de imagem cardiovascular neste cenário de cardiomiopatia em doença metabólica rara, com base nas últimas evidências científicas publicadas na área. Apesar da frequente associação de lipodistrofia congênita e hipertrofia ventricular descrita em literatura, os mecanismos fisiopatológicos desta cardiomiopatia ainda não estão definitivamente elucidados, e novas informações do aspecto morfológico cardíaco surgem à égide de recentes e avançados métodos de imagem como a ressonância cardíaca magnética.
Palavras-chaveLipodistrofia Parcial Familiar/genéticaCardiomiopatia HipertróficaImagem por Ressonância Magnética/tendênciasDoenças Metabólicas/complicaçõesIntrodução
A lipodistrofia é uma doença rara que se caracteriza pela perda do tecido adiposo, podendo esta ser de forma generalizada ou parcial.1 Sua etiologia pode ser congênita ou adquirida e há deficiência de produção do hormônio leptina, tornando os portadores dessa patologia hiperfágicos. Devido à ausência de locais para armazenamento de energia, ocorre uma deposição ectópica de triglicerídeos no músculo esquelético e no fígado.2
A redução na capacidade de estocar triglicerídeos e a deposição ectópica dos mesmos são determinantes para a predisposição e gravidade de complicações, como resistência à insulina, diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, esteatose hepática3 e, recentemente descoberta, a cardiomiopatia. Apresentações como a hipertrofia ventricular esquerda ou até mesmo uma cardiomiopatia dilatada já foram descritas em portadores de lipodistrofia.
As lipodistrofias genéticas podem ser divididas e subdivididas em variados tipos, cada qual com suas mutações específicas, que determinam as mais diversas apresentações clínicas e possíveis relações com o desenvolvimento de doenças cardíacas. Apesar disto, esta condição é extremamente rara, com maior prevalência em populações com alta consanguinidade.
Neste texto, objetivou-se a descrição da lipodistrofia familiar e sua relação com o desenvolvimento de cardiomiopatias, à luz das mais recentes evidências científicas.
Classificação das lipodistrofias congênitasLipodistrofia congênita generalizada (LGC)
Um dos mais frequentes tipos de lipodistrofia genética é a congênita generalizada, caracterizado por uma desordem autossômica recessiva, ocorrendo com mais frequência em casos de consanguinidade parental, presente em todas as regiões geográficas e, provavelmente pela comum consanguineidade, com a maior prevalência reportada em algumas regiões do Brasil como a região Nordeste.4 Os indivíduos com esta alteração apresentam-se com uma falta quase total de tecido adiposo, ocasionando então uma proeminência da musculatura esquelética em seu aspecto fenotípico. Durante a infância, muitas crianças desenvolvem hepatoesplenomegalia e proeminência umbilical; e durante a adolescência surgem complicações como diabetes.
Essa síndrome pode manifestar-se nas mais variadas formas, estando relacionada a um de quatro subtipos existentes e, consequentemente, ao cromossomo afetado. Dentre estes subtipos, é notória a síndrome de Berardinelli-Seip (LGC 2), descrita através de colaboração científica do grande pesquisador Brasileiro W. Berardinelli. Hoje sabe-se que esta síndrome é identificada por uma mutação no cromossomo 11q13, o qual codifica a proteína seipina, presente no retículo endoplasmático, sendo responsável pela formação das gotículas lipídicas e a fusão dessas no interior de adipócitos. Sua ausência ocasiona uma falta tanto do tecido adiposo metabolicamente ativo quanto daquele com funções mecânicas, desde o nascimento, podendo levar a um retardo mental leve e a cardiomiopatias, tornando esse o mais grave dos subtipos.
Displasia mandibuloacral (DMA) - associada à lipodistrofia
Este é um tipo de lipodistrofia genética, na qual o indivíduo apresenta-se com anormalidades esqueléticas como hipoplasia mandibular e clavicular, associada à atrofia cutânea, atraso de dentição, fechamento de suturas cranianas e rigidez articular. Como característica comum das lipodistrofias, a DMA leva a complicações metabólicas como diabetes, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e baixos níveis de HDL-colesterol.
Lipodistrofia parcial familiar (LPF)
A lipodistrofia parcial familiar é, em sua maioria, uma desordem autossômica dominante caracterizada por perda de gordura corporal dos membros superiores e inferiores, bem como do tronco.5 Esses pacientes tem distribuição normal de gordura durante a infância e, durante a puberdade, começam a apresentar perda progressiva e variável de gordura subcutânea, tipicamente de extremidades, e em diferentes graus de abdome e tórax.
Muitos pacientes, principalmente do sexo feminino, apresentam acúmulo de gordura em rosto, pescoço e em regiões perineal e intra-abdominal. (Figura 1) O excesso de acúmulo de gordura em região dorsocervical (corcova de búfalo), supraclavicular e submentual dá a estes pacientes um aspecto “cushingoide”. Em mulheres, pode haver masculinização, irregularidade menstrual e elevada prevalência de síndrome dos ovários policísticos.5
Características de pacientes com lipodistrofia parcial familiar. No Painel A é evidenciado acúmulo de gordura em rosto e pescoço e no Painel B em regiões perineal e intra-abdominal.
Cinco genes podem estar envolvidos na fisiopatologia deste tipo de lipodistrofia, todos eles levando a perda de gordura subcutânea nas extremidades. A forma mais prevalente de lipodistrofia familiar é a autossômica dominante do tipo 2, a primeira lipodistrofia parcial familiar descrita mais formalmente: FPLD2 (do inglês, Familial Partial Lipodystrophy Type 2), denominada também como variante ou Síndrome de Dunnigan. Essa síndrome tem uma prevalência de 1 para cada 15 milhões de pessoas, afetando igualmente ambos os sexos. Os pacientes desenvolvem uma série de complicações metabólicas, como dislipidemia, hipertrigliceridemia e diabetes. Além disso, podem manifestar graus variados de miopatia, cardiomiopatia e outras anormalidades do sistema de condução, demonstrando assim ser uma distrofia multissistêmica.6
FPLD2 caracteriza-se por uma mutação no braço longo do cromossomo 1, 1q21-22, envolvendo especificamente as lâminas A e C ou o gene LMNA. Comumente, a mutação causadora de FPLD2 afeta o exon 8 (substituição da arginina por um aminoácido neutro na posição 482 - R482W), porém, outras mutações no exon 8 e 11 (códon 644 - R644C) já foram descritas.6,7 Foi demonstrado que a mutação LMNA R482W está mais associada a anormalidades musculares e cardíacas, como atrofia e distrofia muscular, hipertrofia cardíaca e aterosclerose avançada.8 Porém as diferenças fenotípicas associadas a cada mutação específica determinante de FPLD não foram ainda bem elucidadas.
Numerosas mutações espalhadas por toda a proteína LMNA dão origem a doenças comumente chamadas laminopatias que afetam tecidos musculares, cardíacos, adiposos, cartilaginosos e ósseos ou levam a síndromes de envelhecimento precoce.9
As lâminas do tipo A incluem as lâminas A (LMNA) e C (LMNC) que surgem a partir de "splicing" alternativo do RNA do gene LMNA. Essas proteínas são expressas na maioria das células, onde se encontram no envelope nuclear e no nucleoplasma e têm papel relevante no direcionamento da transcrição da heterocromatina localizada na periferia do núcleo.9 Acredita-se que a alteração dessas proteínas enfraqueça a integridade e a estrutura do envelope nuclear, o que deterioraria profundamente a estrutura do núcleo do adipócito, conduzindo em última instância à morte celular prematura. Além disso, sabe-se que a lâmina tipo A é capaz de interagir com fatores de transcrição, como o SREBP1 (do inglês, Sterol Regulatory Element Binding Protein 1), envolvido na diferenciação de adipócitos.6,7,9 Ademais, foi visto que lâminas A e C se ligam a sequências teloméricas, tendo papel na regulação do comprimento dos telômeros.
O ponto principal e comum a todos os tipos de lipodistrofia é a ausência total ou quase total do tecido adiposo, comprometendo assim o armazenamento de triglicerídeos do indivíduo afetado e a sua atividade metabólica. Diante disso, a maioria dos pacientes manifesta clinicamente uma aparência musculosa, uma proeminência de veias superficiais, aumento de extremidades, acantose nigrans, proeminência ou hérnia umbilical, hiperfagia e crescimento acelerado, irregularidade do período menstrual, pubarca e menarca precoce, entre outros sinais e sintomas que podem incluir alterações autonômicas cardíacas.10
Um dos pontos chave possivelmente relacionado à ocorrência de cardiomiopatias nos pacientes com lipodistrofia e também associado a todos os tipos apresentados é o acúmulo de gordura em tecidos ectópicos, como o fígado e o músculo esquelético. Além disso, a menor capacidade de oxidar e armazenar gordura promove a dislipidemia, resistência à insulina, desenvolvimento de diabetes mellitus e suas complicações que podem envolver o sistema cardiovascular.10
Comprometimento cardíaco em portadores de lipodistrofia congênita
A Organização Mundial da Saúde, em conjunto com a Sociedade Internacional e Federação de Cardiologia definem a cardiomiopatia como uma doença do miocárdio associada ou não a disfunção cardíaca, podendo ser classificada de acordo com as alterações morfológicas e fisiológicas, como cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia ventricular esquerda arritmogênica, cardiomiopatia metabólica, dentre outras.11
Uma atenção especial neste contexto deve ser dada a cardiomiopatia metabólica, a qual se desenvolve diante de várias condições patológicas associadas a distúrbios metabólicos sistêmicos, sendo caracterizada por alterações estruturais e funcionais sem doença arterial coronariana ou hipertensão concomitantes.12 A condição conhecida como cardiomiopatia diabética é uma subclassificação da cardiomiopatia metabólica e é definida pela presença de envolvimento miocárdico em pacientes com diabetes, excluídas outras causas como doença isquêmica do miocárdio. Na cardiomiopatia diabética pode haver remodelamento e dilatação de ventrículo esquerdo, associado à disfunção diastólica e/ou sistólica.13
A dificuldade do metabolismo da glicose presente no diabetes está associada ao maior consumo de ácidos graxos como fonte energética, tal fato justificado pela falta de insulina ou pela resistência à mesma.13 O uso quase exclusivo desse composto leva ao excesso de lipídeos, os quais podem ser acumulados no músculo cardíaco ou desviados para vias não oxidativas, interrompendo a função celular normal e ocasionando disfunção orgânica e apoptose, fato denominado lipotoxicidade.14 Além disso, a hiperglicemia de forma permanente pode causar dano ao miocárdio através de proteínas modificadas tanto por produtos finais de glicação avançada quanto por radicais livres de oxigênio, levando ao seu acúmulo e fibrose miocárdica que pode resultar na disfunção, inicialmente diastólica.13
Diversas alterações cardíacas já foram descritas na literatura em pacientes portadores de lipodistrofia, sejam elas alterações unicamente morfológicas ou associadas à disfunção cardíaca, porém as bases fisiopatológicas envolvidas ainda não foram completamente elucidadas.10 Aterosclerose precoce, principalmente em pacientes com lipodistrofia parcial familiar pode ter prevalencia superior a 60% e manifesta antes dos 45 anos. Com tal agressividade, os mecanismos fisiopatológicos envolvidos, parecem não ser apenas dependentes das alterações metabólicas, mas talvez de um efeito direto da mutação gênica na função endotelial.15
Em coletânea de séries de casos de lipodistrofia anteriores ao ano de 2000, vários casos com alterações cardíacas do tipo hipertrofias são descritos, com ou sem obstrução sistólica à ejeção ventricular, muitos com cardiomegalia e hipertensão arterial sistêmica associados (Tabela 1).16
Coletâneas de casos de pacientes portadores de lipodistrofia generalizada congênita
Ano
Achados
1959
3 pacientes; um deles com sopro sistólico. 2 apresentavam aumento de pressão arterial e cardiomegalia.
1963
5 pacientes, todos portadores de cardiomegalia.
1965
1 paciente, evidenciado cardiomegalia e hipertensão arterial
1967
2 pacientes (irmãos) portadores de cardiomegalia moderada.
1968
Presença de angiomatose cística em pacientes com LGC.
1971
1 paciente portadora de cardiomegalia.
1985
7 pacientes, sendo 6 deles com LGC. Apresentaram sopro sistólico, 3 com hipertrofia ventricular esquerda e 2 com sobrecarga biventricular.
1986
4 pacientes, todos eles com sopro sistólico de ejeção e quadro de cardiomiopatia hipertrófica não-obstrutiva.
1993
1 paciente com cardiomiopatia hipertrófica progressiva.
1995
1 paciente com obstrução de 20% de artérias coronárias e presença de placas ateromatosas.
1996
8 pacientes, sendo 7 deles com LGC. Presença de cardiomegalia e uma morte por insuficiência cardíaca congestiva.
1996
8 pacientes, sendo 7 deles com LGC. Presença de hipertrofia cardíaca.
2000
1 paciente com hipertensão arterial e hipertrofia simétrica severa.
LGC: Lipodistrofia Generalizada Congênita.
Fonte: [Adaptada de Rego AR, MAG; Faria, CA; Baracho, MFP; Egito, EST; Mesquita, ET; Brandão Neto, J. Alterações cardiovasculares e metabólicas da lipodistrofia generalizada congênita (síndrome de seip-berardinelli)]
Após os anos 2000, publicações de casos isolados ou agrupados mostrando associação entre lipodistrofias e hipertrofia ventricular17 também são encontradas em literatura, mesmo em pacientes bem jovens ou ainda lactentes,18-20 tendo sido documentada, em alguns casos, progressão da hipertrofia ventricular.21 Em alguns destes casos identificados em idades precoces, há documentação de evolução da cardiomiopatia para disfunção sistólica global ainda na infância ou juventude.19,21,22
Pan et al.,23 consideraram que as mutações LMNA expressam-se de uma forma genérica, com distrofia muscular, lipodistrofias, displasias ósseas e doenças cardiovasculares e, diante disso, relataram o caso de uma família de ancestrais chineses com três gerações de doença cardíaca, nas quais 100% dos familiares com mais de 40 anos apresentavam as manifestações clínicas. A doença cardiovascular apresentada pelos portadores dessa mutação consistia em arritmias, bloqueios atrioventriculares e cardiomiopatias dilatadas. Parte destes faleceu por causa cardiovascular.23
Em 2010, Rêgo et al.,24 reportaram um grupo de 22 pacientes portadores de LGC2, dos quais 86,4% apresentaram história familiar da doença. Grande parte dos pacientes apresentavam os sinais metabólicos comuns associados à patologia, como diabetes mellitus, resistência à insulina, acantose nigrans, hepatoesplenomegalia, elevação dos níveis de glicemia de jejum e triglicerídeos e baixos níveis de HDL-colesterol, o que contribuiu para que muitos pacientes fossem diagnosticados com síndrome metabólica. Ao exame cardiovascular, parte dos pacientes apresentou hipertensão arterial, 50% apresentaram hipertrofia concêntrica do ventrículo esquerdo e 4,5% hipertrofia excêntrica do ventrículo esquerdo, mas todos os casos apresentavam padrões de normalidade na função tanto sistólica quanto diastólica de ventrículo esquerdo, quando avaliados por ecocardiografia convencional.24
Lupsa et al.,1 estudaram 44 pacientes com lipodistrofia, dos quais 31 apresentavam LGC. Os indivíduos foram submetidos a diagnósticos genotípico e fenotípico, além de análise morfológica e geométrica cardíaca. Dentre os 31 indivíduos com LGC, 18 apresentaram algum grau de hipertrofia ventricular, embora em nenhum destes houvesse disfunção sistólica de VE.1 (Tabela 2)
Análise genotípica e fenotípica de pacientes portadores de LGC
Alteração genética
Alteração anatômica do ventrículo esquerdo
Análise eletrocardiográfica e/ou funcional
LGC1 (mutação do AGPAT2)
9 pacientes com massa normal.
Observados 17 ECG, sendo 9 deles com anormalidades.
3 pacientes com hipertrofia discreta.
4 pacientes com hipertrofia moderada.
3 pacientes com hipertrofia grave.
LGC2 (mutação seipina)
2 pacientes com massa normal.
Observados 7 ECG, sendo 5 deles com anormalidades.
2 pacientes com hipertrofia discreta.
2 pacientes com hipertrofia moderada.
4 pacientes com hipertrofia grave.
Mutação LMNA (R133L)
Massa normal do ventrículo esquerdo.
Fração de ejeção de 35% e baixa tolerância aos exercícios.
Mutação desconhecida
Massa normal do ventrículo esquerdo, com remodelamento concêntrico.
ECG: eletrocardiografia.
Fonte: Adaptada de Lupsa BC, et al.1Fonte: [Adaptada de Lupsa BC, Sachdev V, Lungu AO, Rosing DR, Gorden P. Cardiomyopathy in congenital and acquired generalized lipodystrophy: A clinical assessment.]
Em parte desta casuística, foi feita a análise patológica do coração. Em um dos indivíduos que foi submetido a transplante cardíaco por insuficiência cardiaca refratária e em outros dois que faleceram por insuficiência respiratória secundária a pneumonia. Dois dos pacientes eram portadores de LGC1. Em um deles foi evidenciada dilatação bi-ventricular, hipertrofia de miócitos com a presença de miócitos subendocárdicos vacuolados, além de fibrose subendocárdica e epicárdica com gordura e infiltrado de linfócitos dispersos. No outro indivíduo com LGC1 demonstrou-se leve hipertrofia ventricular esquerda, principalmente posterolateral. Por fim, no último indivíduo, este que apresentava LGC2, houve demonstração de hipertrofia ventricular esquerda e uma fibrose perivascular e intersticial irregular.1
Nelson et al.,2 estudaram 5 pacientes portadores de lipodistrofia generalizada congênita (2 deles com LGC1 e 3 com LGC2) e 5 indivíduos controles que apresentavam características semelhantes de idade e massa corporal. Parâmetros como níveis de colesterol total e pressão arterial foram semelhantes para ambos os grupos. Indivíduos com lipodistrofia, porém, apresentaram baixos níveis de HDL-colesterol, níveis elevados de glicemia de jejum, teor três vezes maior de triglicerídeos circulantes, além da detecção de tecido adiposo pericárdico por métodos de imagem cardiovascular (Figura 2). Uma análise morfológica e funcional do coração desses pacientes pela ressonância cardíaca magnética mostrou um aumento da massa de ventrículo esquerdo de padrão concêntrico. No entanto, não houve diferença entre valores de volume sistólico e diastólico final ou na fração de ejeção de ventrículo esquerdo em relação a um grupo controle.2 Assim, em um primeiro estudo clínico que controlou variáveis como os níveis de pressão arterial e idade entre indivíduos com lipodistrofia e controles, ainda houve diferença geométrica de ventrículo esquerdo entre os grupos, embora ambos não apresentassem alterações funcionais.
Imagens de ressonância magnética de alta resolução. (Superior) Imagens de ressonância magnética cardíaca de quatro câmaras, observa-se a presença de gordura pericárdica no paciente e no controle. (Meio) O controle tem gordura na parede torácica, enquanto o paciente não, demonstrando uma falta geral de tecido adiposo no paciente. (Inferior) O fígado parece brilhante por causa de esteatose hepática no paciente com lipodistrofia. Observa-se a falta geral de tecido adiposo subcutâneo e visceral no paciente com lipodistrofia. [Adaptada de Nelson et. al. Cardiac Steatosis and Left Ventricular Hypertrophy in Patients With Generalized Lipodystrophy as Determined by Magnetic Resonance Spectroscopy and Imaging].<xref ref-type="bibr" rid="B2">2</xref>
Sims-Williams et al.,25 reportaram o caso de um paciente de 62 anos, com cardiomiopatia dilatada e insuficiência cardíaca sintomática, cujo irmão gêmeo havia falecido por insuficiência cardíaca, assim como o pai. O avô, por outro lado, havia sofrido um acidente vascular cerebral embólico e também apresentava hipertrofia ventricular. Toda esta família apresentava mutação do gene LMNA. O exame ecocardiográfico deste indivíduo revelou uma acentuada dilatação e deterioração da função sistólica de ventrículo esquerdo, com uma fração de ejeção de 18%, associado a um aumento da espessura na parede posterior do ventrículo esquerdo. Havia também redução na função ventricular direita e uma dilatação bi-atrial. Baseado nisto, os autores levantaram a hipótese de que grande parte das cardiomiopatias encontradas neste grupo de pacientes seja também de etiologia familiar e, parte dessas, ocasionadas diretamente pelas mutações LMNA.25
Scatteia et al.,26 descreveram o caso de um homem de 30 anos, portador de lipodistrofia generalizada, diagnosticada desde o nascimento e com sopro sistólico ejetivo desde a infância. Exames ecocardiográficos mostraram uma cardiomiopatia hipertrófica assimétrica, com predominância no septo interventricular, insuficiência mitral, mas sem obstrução ao fluxo do ventrículo esquerdo. Aos 30 anos as alterações geométricas cardíacas tornaram-se mais evidentes e houve progressão da hipertrofia ventricular, mantendo-se a fração de ejeção de 71%. Com o apoio da ressonância cardíaca magnética, neste paciente, foi possível excluir a presença de edema miocárdico, assim como a infiltração gordurosa. Este exame revelou uma área focal de realce tardio, sugerindo fibrose miocárdica localizada (Figura 3). A presença de sinais de fibrose entremeando o músculo hipertrófico normalmente sugere que a hipertrofia seja primária e não secundária a situações hemodinâmicas como a hipertensão arterial sistêmica.26
Imagens A e B pré-contraste. Imagens C e D pós-contraste tardio. (A) e (B), ambas mostrando uma área hipointensa (seta) na região hipertrófica anterior / ântero-septal região excluindo, respectivamente, a presença de infiltração gordurosa ou edema. (C) e (D) mostrando área de realce tardio do gadolínio (seta) envolvendo a região hipertrófica anterior / ântero-septal e compatível com fibrose/necrose miocárdica [Adaptada de Scatteia et al. Asymmetric hypertrophic cardiomyopathy in generalized lipodystrophy].<xref ref-type="bibr" rid="B26">26</xref>
Assim, como a maioria dos dados em literatura que envolvem lipodistrofia e alterações geométricas e funcionais cardíacas estão embasados em relatos de casos e séries, os mecanismos envolvidos nesta associação estão ainda por ser elucidados. A hipótese de lipotoxicidade miocárdica é sustentada por meio do achado de níveis elevados de triglicerídeos nos cardiomiócitos hipertrofiados de alguns pacientes, além da presença de gordura miocárdica. Uma provável explicação fisiopatológica para a lipotoxicidade seria a de uma estimulação mecano-sensível repetitiva de elementos presentes na adipogênese, à semelhança do que ocorre em pacientes com tecido adiposo residual preservado. Além disso, acredita-se também que a resistência à insulina, presente em praticamente todos estes indivíduos provoque um desequilíbrio na utilização de substratos pelo miocárdio, ocasionando uma maior absorção de ácidos graxos pelo mesmo, podendo levar às alterações obtidas.2
Publicado em 2017, o estudo de Joubert et al.,27 em modelo experimental animal (roedores) de lipodistrofia foi desenhado para tentar elucidar as bases fisiopatológicas da agressão miocárdica nesta doença. Camundongos geneticamente modificados com ausência do gene para seipina, quando comparados a seus controles, apresentaram hipertrofia ventricular esquerda associada à disfunção ventricular tanto diastólica quanto sistólica. Porém, ao contrário do sugerido em outros estudos, os mesmos não apresentaram depósitos de triglicerídeos cardíacos, contradizendo a hipótese de lipotoxicidade miocárdica. No entanto, as alterações miocárdicas induzidas neste modelo correlacionaram-se com o metabolismo alterado de glicose. Com base nos achados deste estudo, não se pode confirmar que seja a lipotoxicidade cardíaca o mecanismo fisiopatológico envolvido com a hipertrofia e disfunção ventricular na doença. Mas, torna-se bastante plausível, a hipótese de que a alteração metabólica do controle glicêmico, indiretamente, esteja relacionada a fatores de transcrição responsáveis pela regulação da ativação de genes pró-hipertróficos.27
Conclusão
A lipodistrofia familiar é uma condição rara onde indivíduos apresentam, além das alterações metabólicas e de tecido adiposo músculo-esquelético, um tipo de cardiomiopatia. As alterações cardíacas comumente descritas em literatura, em séries de casos, são de uma cardiomiopatia hipertrófica. A evolução para disfunção sistólica ventricular esquerda pode acontecer em uma porcentagem de casos. Não há exploração suficiente para concluir sobre a frequência de acometimento funcional cardíaca do tipo disfunção diastólica ou mesmo alterações sistólicas incipientes.
Ainda, apesar da frequente associação de lipodistrofia congênita e hipertrofia ventricular, os mecanismos fisiopatológicos ainda são desconhecidos. Hipóteses de que o metabolismo alterado de glicose presente na doença seja responsável por ativação de genes pró-hipertrofia poderiam explicar tal associação.
Fontes de financiamento
O presente estudo foi financiado pela FAPESP.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de iniciação científica da Paula Ananda Inês Chacon pela FMRP-USP.
Aprovação ética e consentimento informado
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.
Edição de Fevereiro de 2020, vol. 114 (2), págs. 305-312
No Artigo de Revisão “Alterações Cardiovasculares em Pacientes Portadores de Lipodistrofia Familiar”, com número de DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20190016, publicado no periódico Arquivos Brasileiros de Cardiologia, 114(2):305-312, na página 305, onde se lia: