Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 8XmZbk9d6Fz4dNPShtwH9Vp S0066-782X2020000200275 10.36660/abc.20180343 Original Article Evaluation of Electrocardiographic Ventricular Depolarization and Repolarization Variables in Type 1 Diabetes Mellitus 0000-0003-1784-3584 Inanır Mehmet 1 Gunes Yilmaz 1 0000-0003-2399-9585 Sincer Isa 1 0000-0002-3893-5376 Erdal Emrah 1 Abant Izzet Baysal University Hospital Bolu Turkey Abant Izzet Baysal University Hospital, Bolu - Turkey Mailing Address: Mehmet Inanır, Abant Izzet Baysal University Hospital - Cardiology. Bolu 14000 - Turkey. E-mail: mdmehmetinanir@yahoo.com

Author contributions

Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis and Writing of the manuscript: Inanır M, Gunes Y, Sincer I, Erdal E; Acquisition of data: Inanır M, Gunes Y; Obtaining financing: Inanır M, Gunes Y, Erdal E; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Inanır M, Gunes Y.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 20 03 2020 02 2020 114 2 275 280 12 11 2018 11 02 2019 10 03 2019 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

The risk of cardiovascular events and sudden death increases with type 1 diabetes mellitus (T1DM).

 Objective:

To evaluate electrocardiographic markers of arrhythmias in T1DM patients.

 Methods:

Electrocardiographic parameters reflecting ventricular depolarization and repolarization, namely, QT, QTc, QTd, QTdc, Tp-e, JT, and JTc intervals and Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratios, of 46 patients diagnosed with T1DM were retrospectively analyzed and compared with 46 healthy age-, sex-, and body mass-matched controls. Correlations between T1DM duration, hemoglobin A1c (HbA1c), and ventricular repolarization variables were analyzed. P values lower than 0.05 were considered statistically significant.

 Results:

Diabetes duration was 16.6 ± 7.1 years, and HbA1c was 10.81% ± 3.27% in the T1DM group. In comparison with the control group, heart rate, QTc, QTd, QTdc, Tp-e and JTc intervals, Tp-e/QT ratio (p < 0.001), and Tp-e/QTc ratio (p = 0.007) were significantly higher in T1DM patients. T1DM duration and HbA1c levels were significantly correlated with QTc, QTd, QTdc, Tp-e, and JTc intervals and Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratios.

 Conclusions:

In T1DM patients, potential electrocardiographic repolarization predictors were significantly increased in correlation with disease duration and HbA1c levels. These findings may contribute to the understanding of sudden cardiac death in patients with T1DM.

 Keywords: Diabetes Complications Risk Factors Prevention and Control Arrhythmias, Cardiac Electrocardiography/methods Introduction

Diabetes is a major health problem that is associated with various comorbidities such as hypertension, cardiovascular diseases, metabolic syndrome, and cardiopulmonary diseases. Over long periods of time, it is also a major underlying risk factor for coronary heart disease, heart failure, peripheral artery disease, atrial fibrillation, chronic renal failure, and stroke. It is also associated with an increased mortality risk.1-4

The interval between the beginning of the QRS complex and the end of the T wave in the surface electrocardiogram (ECG) reflects ventricular depolarization and repolarization. Cardiac electrical changes during ventricular repolarization may lead to lethal arrhythmias.5 Sudden death risk is also increased in type 1 diabetes mellitus (T1DM) subjects.6 Accordingly, prolonged repolarization has been speculated to play a role in sudden death among T1DM patients.6

In this study, we aimed to evaluate potential ventricular arrhythmia predictors of surface ECG, namely, QT and corrected QT (QTc) intervals, QT dispersion (QTd), corrected QTd (QTdc), Tp-e, JT and JTc intervals, and Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratios, in patients with T1DM.

 Methods Study population

ECG records of 46 patients with T1DM, who were followed in the endocrinology and metabolism diseases outpatient clinic of our hospital between January 2017 and May 2018, were retrospectively analyzed and compared with the ECG results of 46 age-, sex-, and body mass-matched controls. T1DM was defined according to the American Diabetes Association criteria.7

Patients over the age of 45 were not included due to increased probability of unknown atherosclerosis and comorbidities that may affect ECG. Subjects who had history of coronary artery disease, peripheral artery disease, heart failure, structural heart disease, chronic lung disease, liver or renal failure, thyroid disorders, malignancies, electrolyte imbalances, or any other systemic disease and subjects who were using any drug (e.g. betablockers, calcium channel blockers, antidepressant drugs, etc.) other than insulin were excluded. Subjects who had history of ventricular arrhythmias or atrial fibrillation and subjects who had low QRS voltage, increased QRS duration, left-axis deviation, hypertrophic findings, nonspecific flattening of the T waves, left atrial abnormalities, or ST segment depression on ECG were also excluded due to the probable effects of these ECG changes on the measured ECG parameters.

 Electrocardiography

Twelve-lead ECGs were obtained following a 10-minute rest period, with 10 mm/mV amplitude and 25 mm/s rate with standard lead positions in a supine position, using a commercially available machine (Nihon Kohen Cardiofax ECG-1950 VET). Depending on heart rate, there were four to six beats per lead. ECGs were manually measured, using a magnifying glass (TorQ 150 mm Digital Caliper LCD) by two blinded cardiologists who had no information about the patients. QT intervals were taken from the onset of the QRS complex to the end of the T wave, which was defined as its return to the TP baseline. If U waves were present, the QT interval was measured at the nadir of the curve between the T and U waves. The R-R interval was measured and used to compute the heart rate and to correct QT interval (QTc) with Bazett’s Formula.8 QT dispersion (QTd) was determined as the difference between the maximum and minimum QT interval in different leads. The Tp-e interval was defined from the peak of T wave to the end of T wave. Measurements of Tp-e interval were performed from precordial leads. Rate QTc and corrected QT dispersion (QTdc) were calculated using Bazett’s formula (QTc = QT/√RR). JT intervals were measured from the end of the QRS complex (J point) to the end of the T wave (JTend interval). JTc was calculated using Bazett’s formula (JTc = JT/√RR). Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratios were also calculated. No patient had fewer than nine measurable leads. Intraobserver and interobserver variations for measurements were less than 5%, and the means of the values defined by the cardiologists were used for analysis.

 Statistical analysis

Analyses were carried out using SPSS 20.0 Statistical Package Program for Windows (SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA). Quantitative variables are expressed as mean ± standard deviation (SD), and qualitative variables are expressed as numbers and percentages. The Kolmogorov-Smirnov Test was used to determine if the data were normally distributed. ECG parameters were normally distributed, and disease duration and hemoglobin A1c (HbA1c) levels were not normally distributed. Differences between independent groups were assessed by Student t-test for quantitative variables that were normally distributed and chi-square test for qualitative variables. Spearman correlation analysis was used to examine possible associations between T1DM duration, HbA1c, and ventricular repolarization parameters. P values lower than 0.05 were considered statistically significant.

 Results

Mean diabetes duration was 16.6 ± 7.1 years, and mean HbA1c was 10.81% ± 3.27% in the T1DM group. Mean age, systolic blood pressure (BP), diastolic BP, body mass index (BMI), and frequencies of sex, smoking, and hyperlipidemia were not significantly different between study patients and control group (Table 1).

General characteristics of the study groups
Baseline characteristics T1DM (n = 46) Control group (n = 46) p value
Age (years) 33.8 ± 8.8 33.8 ± 6.2 1.000
Male/female 28/18 28/18 1.000
Systolic BP (mmHg) 124.4 ± 8.7 121.4 ± 6.7 0.069
Diastolic BP (mmHg) 81.0 ± 4.1 78.4 ± 3.3 0.581
Smoking 7 (15.2%) 9 (19.6%) 0.587
Hyperlipidemia 3 (6.5%) 3 (6.5%) 1.000
BMI 24.2 ± 4.7 24.1 ± 4.8 0.955

BMI: body mass index; BP: blood pressure; T1DM: type 1 diabetes mellitus.

In comparison with the control group, heart rate, QTc, QTd, QTdc, Tp-e and JTc intervals, and Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratios were significantly higher in T1DM patients (Table 2).

Electrocardiographic findings of the study population
  T1DM (n = 46) Control group (n = 46) p value
Heart rate (bpm) 84.0 ± 16.9 68.3 ± 11.3 < 0.001
QT ms 352.6 ± 27.4 362.4 ± 22.9 0.068
QTc ms 412.9 ± 36.0 384.2 ± 24.6 < 0.001
QTd ms 29.7 ± 13.8 15.2 ± 6.0 < 0.001
QTdc ms 34.5 ± 15.0 16.1 ± 6.6 < 0.001
Tp-e ms 90.3 ± 8.1 74.8 ± 9.9 < 0.001
JT ms 275.1 ± 23.7 278.8 ± 24.7 0.456
JTc ms 321.6 ± 26.0 295.5 ± 24.7 < 0.001
Tp-e/QT 0.26 ± 0.03 0.21 ± 0.03 < 0.001
Tp-e/QTc 0.22 ± 0.03 0.20 ± 0.03 0.007

Bpm: beats per minute; JT: interval from the end of the QRS complex (J point) to the end of the T wave; JTc: corrected JT interval; ms: millisecond; QT: interval from the beginning of the QRS complex to the end of the T wave; QTc: corrected QT interval; QTd: QT dispersion, the difference between the maximum and minimum QT intervals; QTdc: corrected QT dispersion; Tp-e: T-peak to T-end interval.

T1DM duration and HbA1c levels were significantly correlated with QTc, QTd, QTdc, Tp-e and JTc intervals, and Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratios (Table 3).

Correlations of T1DM disease duration and HbA1c levels with electrocardiographic parameters
  T1DM duration (years) HbA1c (%)
QTc ms r = 0.417, p < 0.001 r = 0.414, p < 0.001
QTd ms r = 0.600, p < 0.001 r = 0.353, p < 0.001
QTdc ms r = 0.669, p < 0.001 r = 0.608, p < 0.001
Tp-e ms r = 0.606, p < 0.001 r = 0.602, p < 0.001
JTc r = 0.443, p < 0.001 r = 0.525, p < 0.001
Tp-e/QT r = 0.615, p < 0.001 r = 0.608, p < 0.001
Tp-e/QTc r = 0.357, p < 0.001 r = 0.352, p = 0.001

There were no significant correlations between gender, age, BMI, blood pressure, and the measured ECG parameters.

 Discussion

In this study we have found that, in correlation with disease duration and HbA1c levels, QTc, QTd, QTdc, Tp-e, and JTc intervals and Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratios on surface ECG, which may be associated with ventricular arrhythmias and sudden death, were significantly increased in T1DM patients. As far as we know, there is no study in the literature that investigates Tp-e and JT intervals or Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratios in T1DM patients.

T1DM patients are at major risk for ventricular arrhythmias and sudden cardiac death.9 Presence of reentry circuits, triggered activity, and increased autonomy are among possible mechanism for ventricular arrhythmias. The pathophysiological mechanisms behind arrhythmias have not been fully established in diabetic patients. Structural abnormalities caused by prolonged hyperglycemia and increased fibrosis in the myocardium have been speculated.10,11 Myocardial fibrosis, cell loss in the living myocardial tissue and myocardial conduction pathways can create a favorable environment for the formation of micro-reentry circuits. Ventricular arrhythmias may also be triggered by the contribution of impaired electrical balance of the heart and increased sympathetic activity.12,13

QT, QTc, and QTd have been shown to predict ventricular arrhythmic events and sudden death in various clinical situations.14,15 QT interval is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in individuals with type 2 diabetes.16 QT interval represents the time from beginning of ventricular depolarization to completion of repolarization. Because QT is typically affected by heart rate, the heart rate-corrected QT interval (QTc) has been proposed as a more appropriate measure of QT.17 In many cardiovascular and non-cardiovascular diseases, QTc was shown to be increased.18 QTc prolongation has been suggested as an independent marker of ventricular arrhythmias, sudden death, and increased mortality in patients with T1DM as well.17,19-22 T1DM patients have been shown to present a positive association of QTc prolongation with age, diabetes duration, and poor metabolic control.23 Accordingly, we have also found a positive correlation between QTc and T1DM duration and HbA1c levels.

QTd, which is defined as the difference between the maximum and minimum QT interval on surface 12-lead ECG,24 represents ventricular repolarization heterogeneity and is reported as a predictor of ventricular arrhythmias.24,25 Increased QTd has also been associated with sudden cardiac death.26,27 Tokatli et al. reported that QTd was prolonged in patients with type 2 diabetes mellitus in comparison with controls.28 In this paper, we found that QTd was significantly increased in T1DM patients as well, in correlation with disease duration and glycemic control measured by HbA1c. Uysal et al. have found that QTc and QTdc were prolonged in children and adolescents with T1DM.29 This prolongation, however, was not associated with disease duration and glycemic control, which may be explained by the relatively young age and short disease duration.

QT interval is composed of depolarization and repolarization components, and it is also affected by QRS period.30 However, JT interval is the component of the QT interval that reflects ventricular repolarization alone.31 It has been suggested that JT interval may be a more specific repolarization marker than the QT interval.32 JT interval may also be affected by heart rate. Therefore, JTc may be more appropriate. Accordingly, Alizade et al.33 reported that prolonged JTc was associated with ventricular arrhythmias.

Tp-e interval is also a relatively new ECG parameter showing ventricular repolarization. It has been associated with ventricular arrhythmias and sudden death, even in patients with normal QTc.34,35 Tp-e/QT ratio has also recently been used as a new electrocardiographic marker for ventricular repolarization,36 and it has been reported to be associated with malignant ventricular arrhythmias.37

Most studies assessing ventricular depolarization or repolarization abnormalities in T1DM have used QTc duration and QTdc. However, Tp-e, JT, JTc intervals, and Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratios have not been studied. We have found that, in addition to QTc and QTdc, Tp-e and JTc intervals and Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratios are increased in T1DM subjects, in association with disease duration and HbA1c levels.

Limitations

Manual calculation of measurements instead of computer-assisted calculations may be a limitation. Automated measurement systems have been developed for QT measurement, but some problems currently exist with these systems.38 Manual identification of T-end is also problematic, cardiologist-dependent, and poorly reproducible. Therefore, automated methods may be preferrable.39 Long-term ambulatory ECG monitorization methods might be valuable for documenting the association between the surface ECG parameters studied and arrhythmias. The number of patients in our study was relatively small. A larger patient population would provide more precise results. Association between ECG parameters may be evaluated along with other potential mechanisms for sudden death, such as autonomic dysfunction and fibrosis detected by magnetic resonance imaging. Lack of clinical follow up of the patients regarding arrhythmias and sudden death is another important limitation.

 Conclusions

Previous studies have shown that QTc and QTdc prolongation is important in terms of malignant ventricular arrhythmias in patients with T1DM.40 However, Tp-e and JTc intervals and Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratios had not previously been measured in patients with T1DM. This study shows that these relatively new repolarization indices and potential electrocardiographic predictors of ventricular arrhythmias are significantly increased in T1DM. Further studies are needed to confirm our results. We hope that clinical significance of this finding for the prediction of malignant arrhythmias will be evaluated in future long-term follow-up and large-scale prospective studies.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Abant Izzet Baysal University Hospital under the protocol number 2018-216. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Uysal F Ozboyaci E Bostan O Saglam H Semizel E Cil E Evaluation of electrocardiographic parameters for early diagnosis of autonomic dysfunction in children and adolescents with type-1 diabetes mellitus Pediatr Int 2014 56 5 675 680 30 Crow RS, Hannan PJ, Folsom AR. Prognostic significance of corrected QT and corrected JT interval for incident coronary heart disease in a general population sample stratified by presence or absence of wide QRS complex: The ARIC study with 13 years of follow-up. Circulation. 2003;108(16):1985-9. Crow RS Hannan PJ Folsom AR Prognostic significance of corrected QT and corrected JT interval for incident coronary heart disease in a general population sample stratified by presence or absence of wide QRS complex: The ARIC study with 13 years of follow-up Circulation 2003 108 16 1985 1989 31 Bihlmeyer NA, Brody JA, Smith AV, Warren HR, Lin H, Isaacs A, et al. ExomeChip-Wide Analysis of 95 626 Individuals Identifies 10 Novel Loci Associated With QT and JT Intervals. Circ Genom Precis Med. 2018;11(1):e001758. Bihlmeyer NA Brody JA Smith AV Warren HR Lin H Isaacs A ExomeChip-Wide Analysis of 95 626 Individuals Identifies 10 Novel Loci Associated With QT and JT Intervals Circ Genom Precis Med 2018 11 1 e001758 32 Spodick DH. Reduction of QT-interval imprecision and variance by measuring the JT interval. Am J Cardiol. 1992;70(1):103. Spodick DH Reduction of QT-interval imprecision and variance by measuring the JT interval Am J Cardiol 1992 70 1 103 103 33 Alizade E, Avci A, Fidan S, Tabakçi M, Bulut M, Zehir R, et al. The effect of chronic anabolic-androgenic steroid use on Tp-E interval, Tp-E/Qt ratio, and Tp-E/Qtc ratio in male bodybuilders. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2015;20(6):592-600. Alizade E Avci A Fidan S Tabakçi M Bulut M Zehir R The effect of chronic anabolic-androgenic steroid use on Tp-E interval, Tp-E/Qt ratio, and Tp-E/Qtc ratio in male bodybuilders Ann Noninvasive Electrocardiol 2015 20 6 592 600 34 Panikkath R, Reinier K, Uy-Evanado A, Teodorescu C, Hattenhauer J, Mariani R, et al. Prolonged Tpeak-to-tend interval on the resting ECG is associated with increased risk of sudden cardiac death. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011;4(4):441-7. Panikkath R Reinier K Uy-Evanado A Teodorescu C Hattenhauer J Mariani R Prolonged Tpeak-to-tend interval on the resting ECG is associated with increased risk of sudden cardiac death Circ Arrhythm Electrophysiol 2011 4 4 441 447 35 Erikssen G, Liestol K, Gullestad L, Haugaa KH, Bendz B, Amlie JP. The terminal part of the QT interval (T peak to T end): a predictor of mortality after acute myocardial infarction. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2012;17(2):85-94. Erikssen G Liestol K Gullestad L Haugaa KH Bendz B Amlie JP The terminal part of the QT interval (T peak to T end): a predictor of mortality after acute myocardial infarction Ann Noninvasive Electrocardiol 2012 17 2 85 94 36 Castro-Torres Y, Carmona-Puerta R, Katholi RE. Ventricular repolarization markers for predicting malignant arrhythmias in clinical practice. World J Clin Cases. 2015;3(8):705-20. Castro-Torres Y Carmona-Puerta R Katholi RE Ventricular repolarization markers for predicting malignant arrhythmias in clinical practice World J Clin Cases 2015 3 8 705 720 37 Antzelevitch C, Oliva A. Amplification of spatial dispersion of repolarization underlies sudden cardiac death associated with catecholaminergic polymorphic VT, long QT, short QT and Brugada syndromes. J Intern Med. 2006;259(1):48-58. Antzelevitch C Oliva A Amplification of spatial dispersion of repolarization underlies sudden cardiac death associated with catecholaminergic polymorphic VT, long QT, short QT and Brugada syndromes J Intern Med 2006 259 1 48 58 38 Grasser EK, Ernst B, Thurnheer M, Schultes B. QT Interval Shortening After Bariatric Surgery Depends on the Applied Heart Rate Correction Equation. Obes Surg. 2017;27(4):973-82. Grasser EK Ernst B Thurnheer M Schultes B QT Interval Shortening After Bariatric Surgery Depends on the Applied Heart Rate Correction Equation Obes Surg 2017 27 4 973 982 39 Giuliani C , Agostinelli A , Di Nardo F , Fioretti S , Burattini L. Automatic identification of the repolarization endpoint by computing the dominant T-wave on a reduced number of leads. Open Biomed Eng J. 2016 Apr 30;10:43-50. Giuliani C Agostinelli A Di Nardo F Fioretti S Burattini L Automatic identification of the repolarization endpoint by computing the dominant T-wave on a reduced number of leads Open Biomed Eng J 2016 04 30 10 43 50 40 Isaksen JL, Graff C, Ellervik C, Jensen JS, Rossing P, Kanters JK, et al. Cardiac repolarization and depolarization in people with Type 1 diabetes with normal ejection fraction and without known heart disease: a case-control study. Diabet Med. 2018;35(10):1337-44. Isaksen JL Graff C Ellervik C Jensen JS Rossing P Kanters JK Cardiac repolarization and depolarization in people with Type 1 diabetes with normal ejection fraction and without known heart disease: a case-control study Diabet Med 2018 35 10 1337 1344 Artigo Original Avaliação de Variáveis Eletrocardiográficas de Despolarização e Repolarização Ventricular em Diabetes Mellitus Tipo 1 0000-0003-1784-3584 Inanır Mehmet 1 Gunes Yilmaz 1 0000-0003-2399-9585 Sincer Isa 1 0000-0002-3893-5376 Erdal Emrah 1 Abant Izzet Baysal University Hospital, Bolu - Turquia Correspondência: Mehmet Inanır, Abant Izzet Baysal University Hospital - Cardiology. Bolu 14000 - Turquia. E-mail: mdmehmetinanir@yahoo.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística e Redação do manuscrito: Inanır M, Gunes Y, Sincer I, Erdal E; Obtenção de dados: Inanır M, Gunes Y; Obtenção de financiamento: Inanır M, Gunes Y, Erdal E; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Inanır M, Gunes Y.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

O risco de eventos cardiovasculares e morte súbita aumenta com diabetes mellitus tipo 1 (DM1).

 Objetivo:

Avaliar alguns marcadores eletrocardiográficos de arritmias em pacientes com DM1.

 Métodos:

Parâmetros eletrocardiográficos que refletem despolarização e repolarização ventricular, a saber, os intervalos QT, QTc, QTd, QTdc, Tp-e, JT e JTc e as relações Tp-e/QT e Tp-e/QTc, de 46 pacientes diagnosticados com DM1 foram retrospectivamente analisados e comparados com 46 controles saudáveis, pareados por idade, sexo e massa corporal. As correlações entre duração de DM1, HbA1c e variáveis de repolarização ventricular foram analisadas. Foram considerados estatisticamente significativos os valores de p inferiores a 0,05.

 Resultados:

A duração de diabetes foi de 16,6 ± 7,1 anos, e HbA1c foi 10,81% ± 3,27% no grupo DM1. Em comparação com o grupo controle, a frequência cardíaca, os intervalos QTc, QTd, QTdc, Tp-e e JTc, a relação Tp-e/QT (p < 0,001) e a relação Tp-e/QTc (p = 0,007) foram significativamente mais altos em pacientes com DM1. A duração de DM1 e os níveis de HbA1c foram significativamente correlacionados com os intervalos QTc, QTd, QTdc, Tp-e e JTc e com as relações Tp-e/QT e Tp-e/QTc.

 Conclusões:

Em pacientes com DM1, potenciais preditores eletrocardiográficos de repolarização foram significativamente aumentados em correlação com a duração da doença e com os níveis de HbA1c. Estes achados podem contribuir à compreensão da morte súbita cardíaca em pacientes com DM1.

 Palavras-chave: Complicações do Diabetes Fatores de Risco Prevenção e Controle Arritmias Cardíacas Eletrocardiografia/métodos Introdução

A diabetes é um problema grave de saúde que está associado a várias comorbidades, tais como hipertensão, doenças cardiovasculares, síndrome metabólica e doenças cardiopulmonares. Durante períodos longos de tempo, é também um fator de risco subjacente importante para doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, doença arterial periférica, fibrilação atrial, insuficiência renal crônica e acidente vascular cerebral. Também está associada com um risco aumentado de mortalidade.1-4

O intervalo entre o começo do complexo QRS e o fim da onda T no eletrocardiograma (ECG) de superfície reflete a despolarização e a repolarização ventricular. Alterações elétricas cardíacas durante a repolarização ventricular podem resultar em arritmias letais.5 O risco de morte súbita também aumenta em indivíduos com diabetes mellitus tipo 1 (DM1).6 Nesse sentido, especula-se que a repolarização prolongada desempenhe um papel na morte súbita entre pacientes com DM1.6

Neste estudo, visamos avaliar potenciais preditores de arritmia ventricular no ECG de superfície, a saber, os intervalos QT e QT corrigido (QTc), dispersão do intervalo QT (QTd), QTd corrigido (QTdc), os intervalos Tp-e, JT e JTc e as relações Tp-e/QT e Tp-e/QTc em pacientes com DM1.

 Métodos População do estudo

Registros de ECG de 46 pacientes com DM1, os quais foram acompanhados na clínica ambulatorial de endocrinologia e doenças metabólicas do nosso hospital entre janeiro 2017 e maio 2018, foram analisados retrospectivamente e comparados com os resultados de ECG de 46 controles pareados por idade, sexo e massa corporal. DM1 foi definido de acordo com os critérios da American Diabetes Association.7

Pacientes acima da idade de 45 anos não foram incluídos devido à probabilidade aumentada de aterosclerose e comorbidades desconhecidas que poderiam afetar o ECG. Foram excluídos sujeitos com histórico de doença arterial coronária, doença arterial periférica, insuficiência cardíaca, doença cardíaca estrutural, doença pulmonar crônica, insuficiência hepática ou renal, distúrbios da tireóide, malignidades, desequilíbrios eletrolíticos ou quaisquer doenças sistêmicas e sujeitos que estavam usando qualquer droga (e.g. betabloqueador, bloqueador dos canais de cálcio, antidepressivo, etc.) excetuando-se a insulina. Também foram excluídos os sujeitos com histórico de arritmias ventriculares ou fibrilação atrial e os sujeitos que apresentaram baixa voltagem do QRS, duração aumentada do QRS, desvio do eixo esquerdo, achados hipertróficos, achatamento inespecífico da onda T, anormalidades do átrio esquerdo ou depressão do segmento ST no ECG, devido aos prováveis efeitos destas alterações nos parâmetros de ECG medidos.

 Eletrocardiografia

Foram obtidos ECG de 12 derivações após um período de repouso de 10 minutos, com 10 mm/mV de amplitude, a 25 mm/s de velocidade, com as derivações nas posições padrão, em posição supina, usando uma máquina comercialmente disponível (Nihon Kohen Cardiofax ECG-1950 VET). Dependendo da frequência cardíaca, houve de quatro a seis batimentos por derivação. Os ECG foram medidos manualmente, utilizando uma lupa (TorQ 150 mm Digital Caliper LCD), por dois cardiologistas cegos que não tinham informações sobre os pacientes. Os intervalos QT foram medidos desde o início do complexo QRS até o fim da onda T, o qual foi definido como o seu retorno à linha de base do TP. Quando ondas U estavam presentes, o intervalo QT foi medido ao nadir da curva entre as ondas T e U. O intervalo R-R foi medido e utilizado para calcular a frequência cardíaca e corrigir o intervalo QT (QTc) com a fórmula de Bazett.8 A dispersão do QT (QTd) foi determinada como a diferença entre o intervalo QT máximo e o intervalo QT mínimo, em derivações diferentes. O intervalo Tp-e foi definido do pico da onda T até o fim da onda T. As medições do intervalo Tp-e foram realizadas a partir das derivações precordiais. QTc e dispersão do QT corrigido (QTdc) foram calculados usando a fórmula de Bazett (QTc = QT/√RR). Intervalos JT foram medidos do fim do complexo QRS (ponto J) até o fim da onda T (intervalo JTend). JTc foi calculado usando a fórmula de Bazett (JTc = JT/√RR). Também foram calculadas as relações Tp-e/QT e Tp-e/QTc. Nenhum paciente teve menos de nove derivações mensuráveis. As variações intraobservadores e interobservadores para as medidas foram inferiores a 5%, e foram utilizadas para análise as médias dos valores definidos pelos cardiologistas.

 Análise estatística

Realizaram-se as análises utilizando o programa SPSS 20.0 Statistical Package para Windows (SPSS Inc, Chicago, Illinois, EUA). As variáveis quantitativas são expressas como média ± desvio padrão (DP), e as variáveis qualitativas são expressas em números e porcentagens. Foi utilizado o teste Kolmogorov-Smirnov para determinar se os dados estavam distribuídos normalmente. Os parâmetros de ECG estavam distribuídos normalmente, e duração da doença e níveis de HbA1c não estavam distribuídos normalmente. Avaliaram-se as diferenças entre grupos independentes pelo teste t de Student para variáveis quantitativas que estavam distribuídos normalmente e pelo teste do qui quadrado para variáveis qualitativas. A análise de correlação de Spearman foi utilizada para examinar possíveis associações entre a duração de DM1, HbA1c e parâmetros de repolarização ventricular. Foram considerados estatisticamente significativos os valores de p inferiores a 0,05.

 Resultados

A duração média de diabetes foi de 16,6 ± 7,1 anos, e o HbA1c médio foi 10,81% ± 3,27% no grupo DM1. As médias de idade, pressão arterial (PA) sistólica, PA diastólica e índice de massa corporal (IMC) e as frequências de sexo, tabagismo e hiperlipidemia não foram significativamente diferentes entre os pacientes do estudo e os do grupo controle (Tabela 1).

Características gerais dos grupos estudados
Características de linha de base DM1 (n = 46) Grupo controle (n = 46) Valor de p
Idade (anos) 33,8 ± 8,8 33,8 ± 6,2 1,000
Masculino/feminino 28/18 28/18 1,000
PA sistólica (mmHg) 124,4 ± 8,7 121,4 ± 6,7 0,069
PA diastólica (mmHg) 81,0 ± 4,1 78,4 ± 3,3 0,581
Tabagismo 7 (15,2%) 9 (19,6%) 0,587
Hiperlipidemia 3 (6,5%) 3 (6,5%) 1,000
IMC 24,2 ± 4,7 24,1 ± 4,8 0,955

DM1: diabetes mellitus tipo 1; IMC: índice de massa corporal; PA: pressão arterial.

Em comparação com o grupo controle, frequência cardíaca, QTc, QTd, QTdc, os intervalos Tp-e e JTc e as relações Tp-e/QT e Tp-e/QTc foram significativamente mais altos nos pacientes com DM1 (Tabela 2).

Achados eletrocardiográficos da população do estudo
  DM1 (n = 46) Grupo controle (n = 46) Valor de p
Frequência cardíaca (bpm) 84,0 ± 16,9 68,3 ± 11,3 < 0,001
QT ms 352,6 ± 27,4 362,4 ± 22,9 0,068
QTc ms 412,9 ± 36,0 384,2 ± 24,6 < 0,001
QTd ms 29,7 ± 13,8 15,2 ± 6,0 < 0,001
QTdc ms 34,5 ± 15,0 16,1 ± 6,6 < 0,001
Tp-e ms 90,3 ± 8,1 74,8 ± 9,9 < 0,001
JT ms 275,1 ± 23,7 278,8 ± 24,7 0,456
JTc ms 321,6 ± 26,0 295,5 ± 24,7 < 0,001
Tp-e/QT 0,26 ± 0,03 0,21 ± 0,03 < 0,001
Tp-e/QTc 0,22 ± 0,03 0,20 ± 0,03 0,007

Bpm: batimentos por minuto; JT: intervalo do fim do complexo QRS (ponto J) até o fim da onda T; JTc: intervalo JT corrigido; ms: milissegundos; QT: intervalo do começo do complexo QRS até o fim da onda T; QTc: intervalo QT corrigido; QTd: dispersão do intervalo QT, a diferença entre o intervalo QT máximo e o intervalo QT mínimo; QTdc: dispersão do intervalo QT corrigido; Tp-e: intervalo pico-fim da onda T.

A duração de DM1 e os níveis de HbA1c foram significativamente correlacionados com QTc, QTd, QTdc, os intervalos Tp-e e JTc e as relações Tp-e/QT e Tp-e/QTc (Tabela 3).

Correlação da duração de doença e dos níveis de HbA1c com os parâmetros eletrocardiográficos
  Duração de DM1 (anos) HbA1c (%)
QTc ms r = 0,417; p < 0,001 r = 0,414; p < 0,001
QTd ms r = 0,600; p < 0,001 r = 0,353; p < 0,001
QTdc ms r = 0,669; p < 0,001 r = 0,608; p < 0,001
Tp-e ms r = 0,606; p < 0,001 r = 0,602; p < 0,001
JTc r = 0,443; p < 0,001 r = 0,525; p < 0,001
Tp-e/QT r = 0,615; p < 0,001 r = 0,608; p < 0,001
Tp-e/QTc r = 0,357; p < 0,001 r = 0,352; p = 0,001

Não houve correlações significativos entre sexo, idade, IMC, frequência cardíaca e os parâmetros de ECG medidos.

 Discussão

Neste estudo, verificamos que, em correlação com a duração da doença e os níveis de HbA1c, os intervalos QTc, QTd, QTdc, Tp-e e JTc e as relações Tp-e/QT e Tp-e/QTc no ECG de superfície, os quais parâmetros podem ser associados com arritmias ventriculares e morte súbita, foram significativamente aumentados em pacientes com DM1. Até onde nós sabemos, não há estudos na literatura que investiguem os intervalos Tp-e e JT ou as relações Tp-e/QT e Tp-e/QTc em pacientes com DM1.

Pacientes com DM1 estão em maior risco de arritmias ventriculares e morte súbita.9 A presença de circuitos de reentrada, atividade desencadeada e maior autonomia estão entre os possíveis mecanismos de arritmias ventriculares. Os mecanismos patológicos subjacentes às arritmias não têm sido plenamente estabelecidos em pacientes com diabetes. Abnormalidades estruturais causadas por hiperglicemia prolongada e o aumento de fibrose no miocárdio foram especulados.10,11 Fibrose miocárdica, perda de células no tecido miocárdico vivo e vias de condução miocárdica podem criar um ambiente favorável para a formação de circuitos de reentrada. Arritmias ventriculares também podem ser desencadeadas pela contribuição do equilíbrio elétrico prejudicado e pelo aumento da atividade simpática.12,13

Demonstrou-se que QT, QTc e QTd predizem eventos arrítmicos ventriculares e morte súbita em várias situações clínicas.14,15 O intervalo QT é um preditor importante de mortalidade cardiovascular e de todas as causas em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2.16 O intervalo QT representa o tempo a partir do começo de despolarização ventricular até a conclusão da repolarização. Devido ao fato que o QT é afetado pela frequência cardíaca, o intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc) foi proposto como uma medida mais apropriada do QT.17 Em muitas doenças cardiovasculares e não cardiovasculares, o QTc mostrou-se aumentado.18 O prolongamento do QTc foi sugerido como um marcador independente de arritmias ventriculares, morte súbita e aumento da mortalidade, também em pacientes com DM1.17,19-22 Demonstrou-se que pacientes com DM1 apresentam uma associação positiva do prolongamento do QTc com idade, duração de diabetes e controle metabólico deficiente.23 Nesse sentido, nós também encontramos uma correlação positiva entre o QTc e a duração de DM1 e os níveis de HbA1c.

O QTd, o qual é definido como a diferença entre o intervalo QT máximo e o intervalo QT mínimo no ECG de superfície de 12 derivações,24 representa heterogeneidade da repolarização ventricular e foi relatado como um preditor de arritmias ventriculares.24,25 O aumento do QTd também foi associado com morte súbita cardíaca.26,27 Tokatli et al. relataram que o QTd foi prolongado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 em comparação com controles.28 Neste estudo, verificamos que o QTd foi significativamente mais alto em pacientes com DM1 também em correlação com a duração da doença e o controle glicêmico medido pelo HbA1c. Uysal et al. acharam que o QTc e o QTdc foram prolongados em crianças e adolescentes com DM1.29 Esta prolongação, porém, não foi associada com a duração da doença e o controle glicêmico. Isto pode ser explicado pela idade relativamente jovem e a curta duração da doença.

O intervalo QT é composto de componentes de despolarização e repolarização. É também afetado pelo período QRS,30 porém o intervalo JT é o componente do intervalo QT que reflete apenas a repolarização ventricular.31 Foi sugerido que o intervalo JT possa ser um marcador mais específico de repolarização que o intervalo QT.32 O intervalo JT pode ser afetado pela frequência cardíaca também. Portanto, o JTc pode ser mais apropriado. Nesse sentido, Alizade et al.33 relataram que o JTc prolongado estava associado com arritmias ventriculares.

O intervalo Tp-e também é um parâmetro de ECG relativamente novo para mostrar repolarização ventricular; foi associado a arritmias ventriculares e morte súbita, mesmo em pacientes com QTc normal.34,35 A relação Tp-e/QT também foi utilizada recentemente como um novo marcador eletrocardiográfico para repolarização ventricular,36 e foi relatado que está associado com arritmias ventriculares malignas.37

A maioria dos estudos que avaliaram abnormalidades de despolarização ou repolarização ventricular em pacientes com DM1 utilizou a duração do QTc e o QTdc, mas os intervalos Tp-e, JT e JTc e as relações Tp-e/QT e Tp-e/QTc não foram estudados. Nós encontramos que, em adição aos intervalos QTc e QTdc, os intervalos Tp-e e JTc e as relações Tp-e/QT e Tp-e/QTc aumentam em sujeitos com DM1, em associação com a duração da doença e os níveis de HbA1c.

Limitações

Os cálculos manuais das medições, em vez de cálculos assistidos por computador, podem constituir uma limitação. Sistemas de medição automatizados têm sido desenvolvidos para medição de QT, porém atualmente existem alguns problemas com esses sistemas.38 A identificação manual de T-end também é problemática, cardiologista-dependente e pouco reproduzível. Por este motivo, os métodos automatizados podem ser preferíveis.39 Os métodos de monitorização de ECG ambulatorial a longo prazo podem ser valiosos para documentar a associação entre os parâmetros de ECG de superfície estudados e as arritmias. O número de pacientes no nosso estudo foi relativamente pequeno. Uma população maior de pacientes forneceria resultados mais precisos. A associação entre os parâmetros de ECG poderia ser avaliada em conjunção com outros mecanismos potenciais de morte súbita, tais como disfunção autonômica e fibrose detectada por ressonância magnética. A ausência de acompanhamento clínico dos pacientes quanto a arritmias e morte súbita constitui outra limitação importante.

 Conclusões

Estudos prévios demonstraram que o prolongamento de QTc e QTdc é importante em termos de arritmias ventriculares malignas em pacientes com DM1.40 No entanto, os intervalos Tp-e e JTc e as relações Tp-e/QT e Tp-e/QTc não haviam sido previamente medidos em pacientes com DM1. Este estudo mostra que estes relativamente novos índices de repolarização e possíveis preditores de arritmias ventriculares aumentam significativamente em pacientes com DM1. Mais estudos são necessários para confirmar os nossos resultados. Nós esperamos que a significância clínica destes achados para a predição de arritmias malignas será avaliada em estudos futuros com acompanhamento a longo prazo e estudos prospectivos de grande escala.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Abant Izzet Baysal University Hospital sob o número de protocolo 2018/216. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.