Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCX6QM4fT8BW8hHd3TjCtzPFfS0066-782X202000020024510.36660/abc.20190008Original ArticleLong-Term Mortality in Cardioinhibitory Carotid Sinus Hypersensitivity Patient Cohort0000-0001-5021-9981LacerdaGustavo de Castro12LorenzoAndrea Rocha de12TuraBernardo Rangel1SantosMarcela Cedenilla dos1GuimarãesArtur Eduardo Cotrim3LacerdaRenato Côrtes de3PedrosaRoberto Coury2Instituto Nacional de CardiologiaRio de JaneiroRJBrazilInstituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ - Brazil1Universidade Federal do Rio de JaneiroRio de JaneiroRJBrazilUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil2Hospital Federal de BonsucessoRio de JaneiroRJBrazilHospital Federal de Bonsucesso, Rio de Janeiro, RJ - Brazil3Mailing Address: Gustavo de Castro Lacerda, Instituto Nacional de Cardiologia - Arritmia - Rua das Laranjeiras, 374. Postal Code 22240-008, Rio de Janeiro, RJ - Brazil. E-mail: glacerda@cardiol.br
Author contributions
Conception and design of the research: Lacerda GC, Lacerda RG, Pedrosa RC; Acquisition of data: Lacerda GC, Guimarães AEC; Analysis and interpretation of the data: Lacerda GC, Lorenzo AR, Tura BR, Santos MC, Guimarães AEC, Lacerda RG, Pedrosa RC; Statistical analysis: Lacerda GC, Lorenzo AR, Tura BR; Writing of the manuscript: Lacerda GC, Lorenzo AR, Santos MC, Lacerda RG, Pedrosa RC; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Lacerda GC, Lorenzo AR, Tura BR, Santos MC.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
200320200220201142245253040120191803201915052019This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedAbstractBackground:
Cardioinhibitory carotid sinus hypersensitivity (CICSH) is defined as ventricular asystole ≥ 3 seconds in response to 5-10 seconds of carotid sinus massage (CSM). There is a common concern that a prolonged asystole episode could lead to death directly from bradycardia or as a consequence of serious trauma, brain injury or pause-dependent ventricular arrhythmias.
Objective:
To describe total mortality, cardiovascular mortality and trauma-related mortality of a cohort of CICSH patients, and to compare those mortalities with those found in a non-CICSH patient cohort.
Methods:
In 2006, 502 patients ≥ 50 years of age were submitted to CSM. Fifty-two patients (10,4%) were identified with CICSH. Survival of this cohort was compared with that of another cohort of 408 non-CICSH patients using Kaplan-Meier curves. Cox regression was used to examine the relation between CICSH and mortality. The level of statistical significance was set at 0.05.
Results:
After a maximum follow-up of 11.6 years, 29 of the 52 CICSH patients (55.8%) were dead. Cardiovascular mortality, trauma-related mortality and the total mortality rate of this population were not statistically different from that found in 408 patients without CICSH. (Total mortality of CICSH patients 55.8% vs. 49,3% of non-CICSH patients; p: 0.38).
Conclusion:
At the end of follow-up, the 52 CICSH patient cohort had total mortality, cardiovascular mortality and trauma-related mortality similar to that found in 408 patients without CICSH.
Carotid sinus hypersensitivity (CSH) is characterized by ventricular asystole ≥3 seconds, known as cardioinhibitory carotid sinus hypersensitivity (CICSH) or systolic blood pressure fall ≥50 mmHg (vasodepressor carotid sinus hypersensitivity) in response to 5-10 seconds of carotid sinus massage (CSM).1,2 Epidemiologic studies of patients >40 years old have shown that this population have a high prevalence of CSH (10-50%).3,4 This prevalence is even higher among men and in patients with atherosclerosis.3,4
Carotid sinus hypersensitivity can be present with or without spontaneous symptoms.1 On the other hand, diagnosis of carotid sinus syncope (CSS) requires the presence of vasodepressor or CICSH and syncope.1,5 Carotid sinus syncope is considered one of the most frequent causes of syncope in the elderly.6 Treatment is generally indicated for CSS patients to reduce recurrence of symptoms.1,2 The concern that a prolonged asystole episode could lead to serious trauma, brain injury, pause-dependent ventricular arrhythmias and death is also used to justify treatment.5,7 The main objective of present study is to describe the long-term mortality rate of a cohort of CICSH patients. Secondly, it compares total mortality, cardiovascular mortality, mortality due to ischemic heart disease and trauma-related mortality of this patient cohort with that of a cohort of patients without CICSH.
Methods
In 2006, in the first phase of the present study, 502 patients were randomly selected among 1,686 outpatients ≥50 years of age referred to electrocardiography in a public general hospital in Rio de Janeiro, Brazil. These 502 patients were submitted to CSM, 52 (10,4%) were identified with CICSH (ventricular asystole ≥3) and, in 450, cardioinhibitory reflex was absent. In all cases, CSM was performed in the supine position, initially on the right side, then on the left side for 10 seconds by a single investigator. More patient selection details and more information about CSM can be found in a previous article.8
In the present phase of the study, the 502 patients submitted to CSM in 2006 were divided into groups. The first group was formed by the 52 CICSH patients and, for comparison purposes, a second group of 450 patients without CICSH was studied. Survival data was assessed through active follow-up and review of Rio de Janeiro deaths database and the Rio de Janeiro medical admissions database. In the latter, we have searched for all patients who had permanent a pacemaker paid by the state government of Rio de Janeiro. In all cases, we have considered the cause of death described in Rio de Janeiro deaths database. Cardiovascular deaths were those registered under chapter IX of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD-10); ischemic heart disease deaths were those registered under ICD-10 codes I20 - I25, and trauma related deaths were those registered under ICD codes S00 - T14, T66 - T98, V01 - V29, V80 - V94, V98 - W19, W65 - W74, Y85 - Y89.
Ethical approval
The protocol was approved by the local ethics committee (approval statement number 2.383.341) conforming to the standards of the Brazilian National Committee of Research Ethics (resolution 466/2012).
Statistical analysis
All data were analyzed using the R Core Team (2018) software. The Shapiro-Wilk test was used to verify the normality of the data. Normally distributed continuous data are shown as mean and standard deviation and the differences between the two groups are compared using unpaired Student's t-test. Categorical data are presented as absolute and relative frequencies and are compared using x2 or Fisher's exact tests as appropriate. The level of statistical significance was set at 0.05.
Time to event was defined as the time between the date of CSM and death or end of the study; December 31, 2017. The time to event was analyzed using the Kaplan-Meier survival curves, which were compared using the log-rank test. Risk factors associated with mortality were analyzed using the Cox regression analysis. Two models were created, the first adjusted by sex, age and presence of atherosclerosis; the second model made additional adjustments for smoking history, history of hypertension, diabetes and dyslipidemia.
ResultsPatients’ characteristics
In the first phase of the study, 52 CICSH patients were identified among the 502 patients submitted to CSM.8 Only 7 of the 52 CICSH patients had a history of syncope and 40 of them used negative chronotropic drugs. Those 52 patients were advised to avoid inadvertent stimulation of the carotid sinus and, in 12, the dosage of negative chronotropic drugs was reduced. At that time, none of the 52 patients has been submitted to permanent pacemaker implantation.
The baseline characteristics of the patients with and without CICSH are presented in table 1. Patients with CICSH were more likely to be male and had higher prevalence of structural heart disease and atherosclerosis.
Baseline characteristics of the patients with and without CICSH
42 patients lost to follow-up (without CICSH)
408 patients without CICSH
52 CICSH patients
52 CICSH x 408 without CICSH P value. OR (95% CI)
Male sex
14/42 (33.3%)
206/408 (50.5%)
39/52 (75.0%)
0.001 OR: 2.94 (1.52-5.67)
Age (mean ± SD)
65.4 ± 10.4
64.93 ± 9.74
66.31 ± 8.15
0.33
Age ≥ 65 years
20/42 (47.6%)
203/408 (49.8%)
31/52 (59.6%)
0.18
Heart rate before CSM (mean ± SD)
68.6 ± 13.6
68.7 ± 14.19
62.4 ± 15.6
0.003
Unexplained falls or syncope in the year preceding CSM
Twenty-seven of the 52 CICSH patients were actively followed up. At the end of the study, none of them had been submitted to permanent pacemaker implantation, 19 were alive and 8 had died. Data about the remaining 25 patients were retrieved at Rio de Janeiro databases of death and medical admissions. Twenty-one of those were dead and 4 were alive. None of those patients had been submitted to permanent pacemaker implantation.
Overall, 29 of the 52 patients (55.8%) identified with CICSH had died at the end of the study (maximum follow up time of 11,6 years). Figure 1
Study design and results. CSM: Carotid sinus massage; CICSH: cardioinhibitory carotid sinus hypersensitivity.
Furthermore, the mortality rate of the 7 CICSH patients with history of syncope was 57,1%. This mortality rate was similar to that found in the 45 CICSH patients that did not have this symptom (55,5%).
Follow-up of patients without CICSH
We could not find any information in 42 of the 450 patients without CICSH. One hundred and two patients were actively followed up. Data about the remaining 306 patients without CICSH were retrieved at Rio de Janeiro databases of death and medical admissions. Overall, 201 of the 408 patients without CICSH were dead (49.3%) at the end of follow-up, none had been submitted to permanent pacemaker implantation. One of the 207 patients that was alive at the end of follow-up had been submitted to permanent pacemaker implantation due do complete AV block.
Patients with and without CICSH - Endpoint comparisons
Figure 1 outlines the study design and compares the deathrate of patients with and without CICSH.
Figure 2 shows the distribution of responses to right and left CSM in patients who died during follow-up and in patients who were alive at the end of the study. Median duration of RR intervals observed during CSM were similar in both groups of patients.
Duration of the longest RR interval observed during right and left carotid sinus massage. Boxplots on the left of each square represent patients who died during follow-up. Boxplots on the right represent patients who were alive at the end of the study.
Table 2 compares the total mortality, cardiovascular mortality, mortality due to ischemic heart disease and trauma-related mortality of the 52 CICSH patients with the 408 patients without CICSH. Survival curves are presented in figure 3. The total mortality rate of the 52 CICSH patients was 21.1% at 5 years and 51.9% at 10 years, with median survival time of 10.0 years (95% CI: 7.4 - 12.6 years). The survival curves of patients with and without CICSH were similar without any significant statistical difference. Both Cox regression models failed to reveal any association between CICSH and mortality. In both models, age at the time of CSM, and presence of atherosclerosis were independently associated with mortality. (Table 3)
Survival curves of patients with (in blue) and without CICSH (in red) CICSH: Cardioinhibitory carotid sinus hypersensitivity.
Mortality at the end of follow-up of patients with and without CICSH
This study demonstrates, for the first time out of the European continent, that the mortality rate of patients with CICSH is similar to that found in a population without CICSH. Median survival of the 52 CICSH patients was 10.0 years (95% CI: 7.4 - 12.6 years). Cardiovascular mortality and trauma-related mortality, important endpoints in patients with prolonged asystole episodes, were also similar in both cohorts. These results are analogous to that described by Hampton et al.9 Those authors did not find any association between the presence of CICSH and survival in a cohort of 1,504 English patients with CSH (median age 77 years, 59% female).9 In that cohort, the median survival of CICSH patients was 8 years (95% CI: 7.3 - 8.7 years).9 That survival was inferior to the one observed in the 52 CICSH patients described in the present study, but was not different to that found in English elderlies with CSH and pure vasodepressor response (median survival of 7 years; 95% CI: 6.4 - 7.4 years).9 In the same study, Hampton et al.9 described that the total mortality, cardiac mortality, stroke and trauma-related mortality of the CSH cohort were not different from that found in sex- and age-matched English patients without CSH.9
In another European study, the natural history of 262 patients with carotid sinus syncope was described by Brignolle et al.10 Eighty-nine patients (34%) died after 46 ± 23 months of follow-up.10 This high mortality rate was ascribed to the advanced age of the population and to the presence of important comorbidities.10 Similar finding were published by Sutton et al.,7 and by Claesson et al.11 Sutton et al.7 reported a 36% mortality rate during 5 years of follow-up.7 Claesson et al.11 surveyed 106 CSH patients (64 with CICSH). After a median follow-up time of 8.6 ± 2.1 years, the mortality rate of the 106 CSH patients was not significantly different from that found in 166 patients without CSH (32% x 22%; p = 0.073).11
Hence, until now, no one has been able to prove the presence of any independent relation between the presence of CICSH and mortality. All of these studies evaluated residents of the European Continent and, in all of them, the natural history of CICSH patients may have been altered by pacing therapy.5,7,9,11 In the present study, we have shown that the risk of death was related to population age, to the presence of atherosclerosis and to the presence of risk factors for atherosclerosis. These findings indicate that the presence of CICSH should be interpreted as a risk marker. This hypothesis is supported by our Cox regression results, which showed a relation between the risk of mortality and age at the time of recruitment, and a relation between mortality and the presence of atherosclerosis. Furthermore, the Cox regression results failed to demonstrate any relation between the presence of CICSH and mortality.
Patients with a significant fall in blood pressure after CSM are usually managed with general measures that aim to increase their blood volume, including elastic stockings, physical counterpressure maneuvers, discontinuation/reduction of hypotensive therapy, fludrocortisone and alpha-agonists.1 Patients with isolated or mixed cardioinhibitory response are usually managed with pacing when syncope is recurrent.1,2,7 However, many studies used to justify pacing were observational, without a control group, or were small randomized open-label trials with no treatment control arm.10-12 Those study results should be regarded with caution. The possibility of spontaneous remission of syncope, the difficulties to document the symptoms used as endpoints and the open-label design of these studies continue to raise doubts about their results. Analogous studies evaluated pacing indications in vasovagal syncope.13-15 In an early clinical trial, with an open-label design, pacing was able to reduce syncope recurrence. However, in a later double-blind clinical trial, pacing therapy was not advantageous and failed to have any benefit in reducing syncope recurrence.16
Questions about the efficacy of pacing are even stronger in patients with other types of reflex syncope. Those questions are addressed in 2 recent systematic reviews.15,16 Interestingly, in one of them an analysis of mortality is made.16 In this analysis, which includes 3 studies of patients with CICSH and 1 study of patients with vasovagal syncope, pacing therapy did not reduce mortality.16
Only 2 clinical trials evaluated CICSH patients with a double-blind design.17,18 The first was a double-blind crossover study17 that randomized 32 elderly patients with at least 3 falls attributed to the presence of CICSH. All patients received dual-chamber pacing. The mean age of the population was 77 years. Patients were followed up for 1 year (6 months with DDD pacing turned on, and 6 months without atrial or ventricular pacing).17 At the end of follow-up, the reduction in fall burden was similar in both groups.17 Those results were affected by a high attrition rate. Seven of the 32 patients did not finish the study, 4 of which died during follow-up (12.5% mortality rate).17 Three of these 4 deaths were sudden and occurred at home, 2 of which occurred in patients without pacing.17 Autopsy of these patients revealed one death resulting from ischemic stroke, and two from ischemic heart disease.17 The fourth patient died after colectomy done after mesenteric infarction.18
The second clinical,18 trial recruited 141 elderly patients with a history of syncope or unexplained fall attributed do the presence of CICSH. Patients were randomized to dual-chamber pacing or received an implantable loop recorder. After 2 years of follow-up, fall and syncope recurrence were similar in both groups. This trial has been criticized because the larger RR interval triggered by CSM was 3.1 seconds. Hence, the magnitude of cardioinhibitory response was considered to be small. According to pathophysiological studies, cerebral ischemic anoxia reserve time is around 7 seconds in healthy military personnel,19 and a ventricular pause of 3 seconds is not likely to lead to loss of consciousness.20 So, a ventricular pause of 3 seconds is not likely to produce syncope. Based on this reasoning and based on an epidemiologic study that showed that the 95th percentile for CSM response was 7.3 seconds, Krediet et al.20 have proposed 6 seconds as a new cut off for the diagnosis of CICSH.20 In the present study, the largest RR interval triggered by CSM was 10.3 seconds, and the 95th percentile for CSM response was 4.5 seconds. Thirteen of the 502 patients submitted to CSM had an asystole episode ≥6 seconds. (Figure 4) At the end of follow-up, the mortality rate of this small group of patients was 53.8%, which is similar to the percentage found in the 447 patients followed up without a pause ≥6 seconds (53.8% vs. 49.9%; p value: 0.77).
Example of a patient with CICSH. ECG of a 58 year-old male with previous percutaneous coronary intervention. He denied syncope in the past. The ECG reveals normal sinus rhythm with heart rate of 60 bpm and T-wave inversion in Lead 3 and aVF. Right carotid sinus massage triggered 6360 seconds of asystole with concomitant fall in blood pressure and pre-syncope. A few minutes later, he was submitted to left carotid sinus massage, no asystole was observed. RCSM: right carotid sinus massage.
Study limitations
Besides reducing the heart rate and prolonging or blocking atrioventricular conduction, CSM may trigger a fall in blood pressure.1,2 The blood pressure fall observed after CSM is a rapid and transient phenomenon. To be properly observed, this phenomenon must be documented on a beat-by-beat basis using invasive methods or digital pletismography.1 Furthermore, this blood pressure fall is more commonly observed with the patient in the upright position on a tilt table.1,6 In 2006, in the first phase of the present study, devices used to evaluate blood pressure non-invasively on a beat-by-beat basis and tilt tables were not available in Rio de Janeiro public hospitals, so we have evaluated blood pressure response manually with a sphygmomanometer in the supine position. This method lacks sensitivity1,6 and, for this reason, we have decided to present only the heart rate response to CSM.
Only 7 of the 52 CICSH patients had a history of unexplained syncope, and none of them had recurrent syncope. This population had CSH, and was not affected by real CSS. It is difficult to conduct a study on the natural history of cardioinhibitory carotid sinus syncope because cardiac pacing is indicated to reduce symptoms in these patients.1 According to many authors, this treatment could also modify the natural history of CICSH, reducing the mortality of patients with CSS.5,7 As we have seen, pacing is also justified by the concern that a prolonged asystole episode could lead to serious trauma, brain injury, pause-dependent ventricular arrhythmias and death.5,7 Our results suggest that this concern is excessive. However, we have to emphasize that in their most recent guidelines, the Brazilian Society of Cardiology and the European Society of Cardiology continue to recommend pacing for patients with CICSH and recurrent syncope.1,2 It must be stressed that it is very important to document the association between symptoms and bradycardia because pauses and bradycardias without clinical significance can be easily induced by CSM in elderly individuals, especially when these patients are on negative chronotropic drugs.1,2
Conclusions
The present study showed that 55.8% of the CICSH patient cohort had died after a maximum follow-up of 11.6 years. This high mortality rate was similar to that found in a cohort of patients without CICSH. Cardiovascular mortality, ischemic heart disease and trauma-related mortalities were also similar in both patient cohorts.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Gustavo de Castro Lacerda, from Faculdade de Medicina da UFRJ - Instituto do Coração Edson Saad.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Geral de Bonsucesso under the protocol number 2.383.341. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013.
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Europace. 2011;13(1):14-22.KredietCTParrySWJardineDLBendittDGBrignoleMWielingWThe history of diagnosing carotid sinus hypersensitivity: why are the current criteria too sensitive?Europace20111311422Artigo OriginalMortalidade de uma Coorte de Portadores da Resposta Cardioinibitória à Massagem do Seio Carotídeo - Estudo Longitudinal com 11 Anos de Seguimento0000-0001-5021-9981LacerdaGustavo de Castro12LorenzoAndrea Rocha de12TuraBernardo Rangel1SantosMarcela Cedenilla dos1GuimarãesArtur Eduardo Cotrim3LacerdaRenato Côrtes de3PedrosaRoberto Coury2Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ - BrasilUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - BrasilHospital Federal de Bonsucesso, Rio de Janeiro, RJ - BrasilCorrespondência: Gustavo de Castro Lacerda, Instituto Nacional de Cardiologia - Arritmia - Rua das Laranjeiras, 374. CEP 22240-008, Rio de Janeiro, RJ - Brasil. E-mail: glacerda@cardiol.brResumoFundamento:
A resposta cardioinibitória (RCI) à massagem do seio carotídeo (MSC) caracteriza-se por assistolia ≥ 3 segundos provocada por 5 a 10 segundos de MSC. Existe uma preocupação de que pacientes com RCI e episódios prolongados de assistolia possam falecer em consequência direta de bradiarritmia, ou em decorrência de lesão cerebral, trauma grave ou arritmia ventricular pausa dependente.
Objetivos:
Determinar a mortalidade total, a mortalidade cardiovascular e a mortalidade relacionada ao trauma de uma coorte de pacientes com RCI à MSC e comparar essas mortalidades com as de uma coorte de pacientes sem RCI à MSC.
Métodos:
Em 2006, 502 pacientes com idade igual ou superior a 50 anos foram submetidos à MSC. Destes, 52 pacientes (10,4%) foram identificados com RCI. A sobrevida desta coorte foi comparada àquela observada em uma coorte de 408 pacientes sem RCI por meio de curvas de Kaplan-Meier. A regressão de Cox foi utilizada para avaliação da relação entre a RCI à MSC e a mortalidade. Variáveis com p < 0,05 foram consideradas estatisticamente significativas.
Resultados:
Após seguimento máximo de 11,6 anos, 29 dos 52 portadores de RCI (55,8%) faleceram. A mortalidade total, a mortalidade cardiovascular e a mortalidade relacionada ao trauma desta coorte de pacientes não foram significativamente diferentes daquelas encontradas nos 408 pacientes sem RCI (mortalidade total com RCI: 55,8% versus 49,3% sem RCI; p: 0,38).
Conclusões:
No fim do seguimento, a mortalidade dos 52 portadores de RCI foi semelhante à observada em uma coorte de pacientes sem RCI. A mortalidade cardiovascular e a relacionada ao trauma também foi semelhante nas duas coortes.
A hipersensibilidade do seio carotídeo (HSC) é caracterizada por assistolia de pelo menos 3 segundos, denominada resposta cardioinibitória, ou uma queda da pressão arterial (PA) sistólica de pelo menos 50 mmHg, denominada resposta vasodepressora, ambas provocadas por 5 a 10 segundos de MSC.1,2 Estudos epidemiológicos realizados em pacientes com mais de 40 anos de idade demonstram que a prevalência da HSC na população é elevada, variando de 10% a 50%.3,4 A HSC é ainda mais frequente nos homens e nos portadores de doença aterosclerótica.3,4
A HSC não está necessariamente relacionada a manifestações clínicas.1 Este fato a diferencia da síncope do seio carotídeo (SSC), que se caracteriza por perda da consciência associada à resposta cardioinibitória ou vasodepressora.1,5 A SSC é considerada uma das principais causas de síncope reflexa no idoso.6 O tratamento de indivíduos com síncope e RCI à MSC tem como objetivo diminuir a recorrência de episódios sincopais,1,2 mas também é justificado pelo temor de que um episódio prolongado de assistolia possa provocar a morte, diretamente ou como consequência de lesão cerebral, trauma grave ou arritmia ventricular pausa dependente.5,7 Este estudo tem como principal objetivo determinar a mortalidade a longo prazo de uma coorte de portadores de RCI à MSC. Além disso, pretende-se comparar as mortalidades por todas as causas, por doenças do sistema circulatório, por doença isquêmica do coração e a mortalidade relacionada ao trauma desta coorte com a de uma coorte de pacientes sem RCI à MSC.
Métodos
Na fase inicial deste estudo, realizada no ano de 2006, 502 pacientes com idade igual ou superior a 50 anos foram selecionados aleatoriamente de uma amostra de 1.686 indivíduos encaminhados ao setor de eletrocardiografia de um hospital público de nível terciário.8 Estes 502 indivíduos foram submetidos à MSC, sendo identificados 52 pacientes com RCI (assistolia ≥ 3 segundos) e 450 sem RCI. Em todos os casos, a MSC foi realizada na posição supina, inicialmente do lado direito e posteriormente do lado esquerdo durante 10 segundos por um único examinador com experiência na realização do procedimento. Mais detalhes sobre a seleção dos pacientes nesta fase do estudo e sobre as técnicas utilizadas para realização da MSC podem ser encontradas em um artigo prévio.8
Na fase atual do estudo, os 502 pacientes submetidos à MSC em 2006 foram divididos em grupos. O primeiro, composto pelos 52 portadores da RCI, e o segundo, composto pelos 450 pacientes sem RCI. A sobrevida de ambos os grupos foi avaliada por meio de seguimento ativo e, nos pacientes sem este acompanhamento, através de pesquisa no banco de dados do Sistema de Informações de Mortalidade da Secretaria de Saúde do Estado do Rio de Janeiro (SIM SES-RJ). Para estabelecer se pacientes sem seguimento ativo foram submetidos a implante de marca-passo durante o seguimento, obteve-se acesso à base de dados de autorizações de internação hospitalar (AIH) pagas pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Por esse sistema foram identificados os pacientes submetidos a implante de marca-passos, cardiodesfibriladores e ressincronizadores pagos pelo SUS do estado do Rio de Janeiro.
Em todos os casos, foi considerado como causa básica dos óbitos aquela descrita no banco de dados do SIM SES-RJ. Foram determinadas como mortes por doenças do sistema circulatório àquelas registradas no capítulo IX da Décima Revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID-10), por doença isquêmica do coração os códigos I20-I25 da CID-10 e a mortalidade relacionada ao trauma os códigos S00-T14, T66-T98, V01-V29, V80-V94, V98-W19, W65-W74, Y85-Y89 da CID-10.
Aspectos bioéticos
Esta pesquisa foi aprovada pelo comitê de ética em pesquisa local (protocolo número: 2.383.341) de acordo com as normas da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa - Resolução no 466/2012.
Análise estatística
Os dados foram analisados com o auxílio do software R Core Team (2018). O teste de Shapiro-Wilk foi o empregado para verificar a normalidade dos dados. Variáveis contínuas de distribuição normal foram apresentadas sob as formas de média e desvio-padrão, sendo as diferenças entre os grupos comparadas pelo teste t de Student não pareado. Variáveis categóricas foram comparadas utilizando-se os testes do x2 ou o teste exato de Fisher bicaudal. As variáveis com p menor que 0,05 foram consideradas estatisticamente significativas.
Construíram-se curvas de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier. Na construção destas curvas considerou-se como data de início do seguimento o dia em que os pacientes foram submetidos à MSC e como data de fim o dia 31 de dezembro de 2017. Na comparação entre as curvas de sobrevida, utilizou-se o teste de Log-rank.
A regressão de Cox foi utilizada para análise de uma eventual relação entre a RCI à MSC e a mortalidade total. Dois modelos foram criados. O primeiro ajustado por sexo, idade e presença de aterosclerose. O segundo com ajustes adicionais para história de tabagismo, hipertensão arterial, diabetes e dislipidemia.
ResultadosCaracterísticas da população
Na primeira fase do estudo, 52 portadores de RCI foram identificados em meio aos 502 pacientes submetidos à MSC.8 Sete destes 52 indivíduos apresentavam história de síncope e 40 eram usuários de medicação cronotrópica negativa. Os 52 pacientes foram aconselhados a evitar a estimulação inadvertida do seio carotídeo, e, em 12 deles, a dose de medicação cronotrópica negativa foi reduzida. Nesta primeira fase do estudo nenhum paciente foi submetido a implante de marca-passo definitivo.
As características dos portadores e dos não portadores de RCI à MSC encontram-se descritas na Tabela 1. Houve evidente predomínio do sexo masculino entre os portadores de RCI. Neste grupo de pacientes a prevalência de cardiopatia estrutural e de doença aterosclerótica também foi significativamente maior do que nos pacientes sem RCI.
Características dos portadores e dos não portadores de RCI à MSC.
*
42 pacientes sem seguimento (sem RCI)
408 pacientes sem RCI
52 pacientes com RCI
52 pacientes com RCI versus 408 sem RCI (valor p; OR [IC 95%])
Sexo masculino
14/42 (33,3%)
206/408 (50,5%)
39/52 (75,0%)
p: 0,001; OR: 2,94 (1,52−5,67)
Idade (média ± DP)
65,4 ± 10,4
64,93 ± 9,74
66,31 ± 8,15
p: 0,33
Idade ≥ 65 anos
20/42 (47,6%)
203/408 (49,8%)
31/52(59.6%)
p: 0,18
FC antes MSC (média ± DP)
68,6 ± 13,6
68,7 ± 14,19
62,4 ± 15,6
p: 0,003
Síncope ou queda inexplicada no ano que precedeu a MSC
8/42 (19,0%)
56/408 (13,7%)
7/52 (13,5%)
p: 0,95
Cardiopatia estrutural
19/42 (45,2%)
277/408 (67,9%)
46/52 (88,5,0%)
p: 0,002; OR: 3,62 (1,51−8,70)
Aterosclerose
18/42 (42,8%)
198/408 (48,5%)
37/52 (71,2%)
p: 0,002; OR: 2,61 (1,39−4,91)
História de IAM
10/42 (23,8%)
128/408 (31,4%)
28/52 (53,8%)
p: 0,001; OR: 2,55 (1,42−4,58)
Revascularização miocárdica prévia
5/42 (11,9%)
88/52 (21,6%)
20/52 (38,5%)
p: 0,007; OR: 2,27 (1,23-4,17)
Passado de cirurgia de revascularização miocárdica
2/42 (4,8%)
58/408 (14,2%)
16/52 (30,8%)
p: 0,002; OR: 2,68 (1,40−5,14)
HIstória de ICP
3/42 (7,1%)
30/408 (7,4%)
4/52 (7,7%)
p: 0,93
Fibrilação atrial
2/42 (4,8%)
20/408 (4,9%)
2/52 (3,8%)
p: 0,73
ECG normal
13/42 (31%)
112/408 (27,5%)
8/52 (15,4%)
p: 0,06
Uso de substâncias cronotrópicas negativas
28/42 (66,6%)
235/408 (57.6%)
40/52 (76.9%)
p: 0,007; OR: 2,45 (1,25−4,18)
Hipertensão
29/42 (23,8%)
311/408 (76,2%)
40/52 (76,9%)
p: 0,91
Diabetes
10/42 (26,2%)
93/408 (22,8%)
14/52 (26,9%)
p: 0,51
Dislipidemia
20/42 (47,6%)
215/408 (52,7%)
35/52 (67,3%)
p: 0,046; OR: 1,84 (1,00−3,40)
Tabagismo
7/42 (16,7%)
41/408 (10%)
10/52 (19,2%)
p: 0,047; OR: 2,13 (0,99−4,56)
RCI: resposta cardioinibitória; MSC: massagem do seio carotídeo; IC: intervalo de confiança; OR: odds ratio ; ECG: eletrocardiograma; FC: frequência cardíaca; IAM: infarto agudo do miocárdio; ICP: intervenção coronariana percutânea.
Seguimento dos 52 portadores de resposta cardioinibitória à MSC
Vinte sete pacientes com RCI foram acompanhados ativamente. No final do acompanhamento nenhum deles havia sido submetido a implante de marca-passo, 19 encontravam-se vivos e 8 tinham falecido. As informações de seguimento dos 25 pacientes sem acompanhamento ativo foram recuperadas nas bases de dados do SIM SES-RJ e de AIH: 21 pacientes haviam falecido e 4 encontravam-se vivos. Até o dia 31 de dezembro de 2017, nenhum destes 25 pacientes foi submetido a implante de marca-passo definitivo. Assim, no total, 29 dos 52 (55,8%) portadores de RCI à MSC faleceram ao longo do seguimento (tempo máximo: 11,6 anos) (Figura 1).
Desenho e resultados do estudo sobre resposta cardioinibitória (RCI) à massagem do seio carotídeo (MSC) - seguimento (seg.) de 11,6 anos.
No final desse acompanhamento, a taxa de mortalidade dos 7 pacientes com RCI à MSC e história de síncope foi de 57,1%. Índice muito semelhante ao observado nos 45 pacientes com RCI que não apresentavam antecedentes de episódios de perda da consciência (55,5%).
Seguimento dos pacientes sem resposta cardioinibitória à MSC
Nenhuma informação sobre acompanhamento foi registrada a respeito de 42 dos 450 pacientes sem RCI à MSC. Cento e dois dos 450 pacientes sem RCI à MSC foram acompanhados ativamente e informações sobre os 306 indivíduos restantes foram recuperadas nas bases de dados do SIM SES-RJ e de AIH. No total, 201 dos 408 (49,3%) pacientes sem RCI haviam morrido até o último dia de seguimento; nenhum deles foi submetido a implante de marca-passo. Um dos 207 que se encontravam vivos no final do acompanhamento havia sido submetido a implante de marca-passo em virtude de bloqueio atrioventricular total de etiologia degenerativa.
Comparação de desfechos nos grupos de pacientes com e sem resposta cardioinibitória à MSC
A Figura 1 sintetiza o esquema deste estudo e compara a taxa de mortalidade dos pacientes com e sem RCI à MSC.
Na Figura 2, verifica-se a distribuição de respostas às MSC direito e esquerdo dos indivíduos que faleceram ao longo do seguimento e daqueles que se encontravam vivos ao final do estudo. As medianas de duração dos intervalos RR observadas durante as MSC foram semelhantes nos pacientes que faleceram durante o acompanhamento e estavam vivos no fim do seguimento.
Duração do maior intervalo RR observado durante a massagem do seio carotídeo direito e esquerdo. O boxplot à esquerda representa os pacientes que faleceram durante o seguimento, e o boxplot à direita, os pacientes que estavam vivos ao fim do seguimento.
A Tabela 2 compara as taxas de mortalidade das coortes com e sem RCI. As curvas de sobrevida são apresentadas na Figura 3. A mortalidade total ao fim de 5 e 10 anos de seguimento da coorte de portadores de RCI à MSC foi de 21,1% e de 51,9%, respectivamente. A sobrevida mediana desta coorte foi de 10 anos (IC 95%: 7,4-12,6 anos). Não foram encontradas diferenças significativas entre as curvas de sobrevida das coortes de pacientes com e sem RCI. Nos modelos de regressão de Cox nenhuma relação entre a RCI à MSC e a mortalidade foi detectada. Nesta análise, a idade no momento da MSC, as histórias de diabetes, de dislipidemia, de tabagismo e a presença de doença aterosclerótica associaram-se a pior sobrevida (Tabela 3).
Curvas de sobrevida dos portadores (em azul) e dos não portadores (em vermelho) de resposta cardioinibitória (RCI) à massagem do seio carotídeo.
Mortalidade no final do seguimento dos portadores e dos não portadores de RCI à MSC
Com RCI
Sem RCI
Valor p
Número de óbitos no final do seguimento
29/52 (55,8%)
201/408 (49,3%)
0,38
Número de óbitos por doenças cardiovasculares
11/52 (21,2%)
76/408 (18,6%)
0,66
Número de óbitos por doença isquêmica do coração
7/52 (13,5%)
32/408 (7,8%)
0,17
Número de óbitos relacionados a traumas
0/52 (0,0%)
3/408 (0,7%)
1,00
RCI: resposta cardioinibitória; MSC: massagem do seio carotídeo.
Relação entre RCI à MSC e mortalidade por todas as causas - resultados da regressão de Cox
OR
IC 95%
Valor de p
Modelo 1
Com RCI
0,921
0,618 - 1.372
0,686
Idade
1.037
1.022 - 1.051
< 0,001
Sexo masculino
1.144
0,874 - 1.498
0,328
Aterosclerose
1.733
1.321 - 2.276
< 0,001
Modelo 2
Com RCI
0,946
0,633 - 1.412
0,785
Idade
1.043
1.028 - 1.058
< 0,001
Sexo masculino
1.078
0,820 - 1.418
0,588
Hipertensão
1.032
0,745 - 1.431
0,847
Dislipidemia
0,645
0,486 - 0,855
0,002
Diabetes
1.529
1.135 - 2.062
0,005
Tabagismo
1.617
1.090 - 2.400
0,0170
Aterosclerose
1.884
1.408 - 2.522
< 0,001
RCI: resposta cardioinibitória; MSC: massagem do seio carotídeo; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança.
Discussão
Neste estudo, demonstra-se pela primeira vez fora do continente europeu que portadores de RCI à MSC apresentam taxa de mortalidade semelhante àquela encontrada em pacientes sem esta resposta. A sobrevida mediana dos 52 portadores de RCI à MSC foi de 10 anos (IC 95%: 7,4-12,6 anos). As mortalidades por doenças do sistema circulatório e a mortalidade relacionada ao trauma, desfechos importantes em indivíduos com períodos prolongados de assistolia, também foram semelhantes nas duas coortes. Estes resultados encontram-se em consonância com os observados por Hampton et al.9 Estes autores não conseguiram encontrar nenhuma associação entre a RCI à MSC e a sobrevida em uma coorte do Reino Unido.9 Nesta coorte formada por 1.504 portadores de HSC, a idade mediana dos pacientes era de 77 anos e 59% da população era do sexo feminino.9 A sobrevida mediana dos pacientes desta coorte que apresentavam RCI pura foi de 8 anos (IC 95%: 7,3-8,7 anos).9 Esta sobrevida foi inferior à observada nos 52 portadores de RCI do presente estudo, mas não foi significativamente diferente daquela encontrada nos idosos ingleses com resposta vasodepressora pura (7 anos; IC 95%: 6,4-7,4 anos).9 Neste mesmo estudo, os autores verificaram que as taxas de mortalidade total, cardíaca e cerebrovascular dos pacientes com SSC não eram diferentes daquelas de um grupo-controle formado por pacientes ingleses com o mesmo perfil de sexo e faixa etária.9
Em outro estudo europeu, a história natural de 262 portadores de SSC foi avaliada por Brignolle et al.10 Trinta e quatro por cento deles faleceram ao longo de um seguimento de 46 ± 23 meses.10 Essa alta mortalidade foi atribuída à idade avançada dos mesmos e ao grande número de comorbidades.10 Achados semelhantes foram descritos por Sutton et al.,7 que descreveram mortalidade de 36% ao longo de 5 anos,7 e por Claesson et al.,11 que avaliaram a sobrevida de 106 pacientes portadores de HSC, sendo 64 deles portadores de RCI. Após acompanhamento médio de 8,6 ± 2,1 anos, a mortalidade destes 106 pacientes não foi significativamente diferente daquela encontrada em 166 pacientes sem HSC (32% versus 22%; p: 0,073).
Assim, até hoje, nenhum estudo conseguiu comprovar a existência de uma relação independente entre a RCI à MSC e o risco de morte. Nesses estudos, todos europeus, ressalta-se que a história natural de grande parte dos pacientes com RCI pode ter sido modificada pelo implante de marca-passos. Neste estudo a mortalidade mostrou-se associada à idade dos pacientes, à doença aterosclerótica e a fatores de risco para aterosclerose. Estas associações sugerem que a RCI à MSC deva ser interpretada como um marcador de risco. Esta hipótese é corroborada pelos resultados da regressão de Cox, que avaliou a associação entre a mortalidade e a idade no momento da MSC, e entre a mortalidade e a presença de doença aterosclerótica, e não demonstrou nenhuma relação entre os desfechos e a RCI.
Pacientes com SSC e resposta vasodepressora são usualmente tratados com medidas que incluem o uso de meias elásticas, manobras de contrapressão, redução ou suspensão de substâncias hipotensoras e o uso de fludrocortisona e de alfa-agonistas.1 Por outro lado, pacientes com episódios recorrentes de síncope e RCI pura ou predominante são frequentemente tratados com estimulação cardíaca artificial.1,2,7 No entanto, muitos dos estudos que justificam a indicação de implante de marca-passo em pacientes com síncope e RCI foram observacionais ou ensaios clínicos de desenho aberto, nos quais os pacientes do grupo-controle não foram tratados.10-12 Os resultados destes estudos devem ser interpretados com cuidado. A possível remissão espontânea da sintomatologia, as dificuldades em registrar os sintomas de desfecho e o desenho aberto desses ensaios clínicos continuam levantando dúvidas a respeito do significado dos seus achados. Em trabalhos similares, a indicação de marca-passo na síncope vasovagal foi avaliada.13-15 No estudo inicial, com desenho aberto, o marca-passo mostrou-se efetivo na redução de recorrências de síncope. No entanto, em publicação subsequente, com desenho cego, o implante de marca-passo não foi benéfico.16
Questionamentos a respeito de a capacidade da estimulação cardíaca artificial reduzir a recorrência de sintomas em pacientes portadores de outras formas de síncope reflexa são ainda maiores. Estes questionamentos são endereçados em duas revisões sistemáticas recentemente publicadas. Em uma delas, uma análise de mortalidade foi realizada.16 Nesta análise, que incluiu 3 estudos de pacientes com SSC e um estudo de pacientes com síncope vasovagal, o implante de marca-passo não foi capaz de reduzir a mortalidade.16
Existem apenas 2 ensaios clínicos randomizados de pacientes com síncope e RCI de desenho cego.17,18 No primeiro deles,17 um ensaio clínico controlado e cruzado com desenho cego randomizou 32 pacientes idosos com história de pelo menos 3 episódios de queda atribuída aRCI à MSC para implante de marca-passo de dupla-câmara (DDD) ou para implante de marca-passo de dupla-câmara que se manteve programadamente desligado, ou seja, sem estimulação ventricular.17 Estes pacientes tinham idade média de 77 anos e foram acompanhados por 1 ano (6 meses em DDD e 6 meses sem estimulação ventricular).17 No final do seguimento, verificou-se redução semelhante do número de quedas nos dois grupos de pacientes.17 Os resultados deste estudo foram comprometidos por uma alta taxa de atrito. Sete dos 32 pacientes randomizados não completaram o estudo, e 4 destes haviam falecido durante o seguimento (12,5% de mortalidade).17 Três dessas 4 mortes ocorreram subitamente no domicílio, sendo duas em pacientes randomizados para marca-passo “desligado”.17 A necropsia destes pacientes revelou morte por acidente vascular cerebral isquêmico e duas por cardiopatia isquêmica.17 O quarto paciente faleceu após colectomia realizada em virtude de infarto mesentérico.18
No segundo estudo,18 foram identificados 141 pacientes idosos com história de síncope ou queda atribuída a RCI à MSC. Estes pacientes foram randomizados para implante de marca-passo DDD ou para implante de gravador de eventos. Após 2 anos de seguimento, o número de episódios de síncope ou queda mostrou-se semelhante nos 2 grupos. Críticos deste ensaio clínico argumentam que o maior intervalo RR provocado pela MSC nesses 141 pacientes foi de apenas 3,1 segundos. Por este motivo, consideram pouco significativa a RCI encontrada nestes pacientes. De acordo com estudos fisiopatológicos realizados em militares saudáveis, o tempo de isquemia cerebral anóxica necessário para provocar perda de consciência é de aproximadamente 7 segundos.19 Assim, dificilmente uma pausa ventricular de 3 segundos seria responsável por um episódio de síncope. Com base nesses achados e fundamentando-se em um estudo epidemiológico no qual o percentil 95 de intervalos RR provocados pela MSC foi de 7,3 segundos, Krediet et al.20 propuseram a adoção de uma nova definição de HSC.20 De acordo com estes autores, somente períodos de assistolia ≥6 segundos deveriam ser considerados como RCI patológica. Neste estudo, o maior intervalo RR encontrado nos 502 pacientes submetidos à MSC foi de 10,3 segundos, e o percentil 95 de intervalos RR provocados pela MSC foi de 4,5 segundos. Treze dos 502 pacientes recrutados apresentaram assistolia ≥6 segundos (Figura 4). No fim do acompanhamento, a mortalidade destes 13 pacientes foi de 53,8%, um valor semelhante àquele encontrado nos 447 pacientes sem assistolia ≥6 segundos (53,8% versus 49,9%; p: 0,77).
Exemplo de paciente portador de resposta cardioinibitória à massagem do seio carotídeo (MSC). Homem de 58 anos com história de revascularização miocárdica percutânea. Negava história de síncope. Seu eletrocardiograma apresenta ritmo sinusal, frequência cardíaca de 60bpm, com inversão da onda T em D3 e aVF. A MSCD precipitou o aparecimento de 6.360 ms de assistolia, associada a hipotensão arterial (pressão arterial inaudível) e sensação de pré-síncope. Alguns minutos após ocorrência, foi submetido à MSCE, o que não provocou assistolia. MSCD: massagem do seio carotídeo direito; MSCE: massagem do seio carotídeo esquerdo.
Limitações
A MSC pode provocar não somente redução da frequência cardíaca com alentecimento ou bloqueio da condução atrioventricular, mas também queda da PA.1,2 Esta queda é um fenômeno rápido e transitório, que só é bem avaliado quando registrado batimento a batimento por métodos invasivos ou por meio da pletismografia digital.1 A queda da PA é mais frequentemente observada quando a MSC é realizada com os pacientes na posição ortostática durante o teste de inclinação.1,6 Em 2006, na primeira fase do presente estudo, dispositivos utilizados para aferição da PA, batimento a batimento, não estavam disponíveis em nenhum dos hospitais públicos da cidade do Rio de Janeiro, e a utilização do teste de inclinação ainda encontrava-se restrita a poucos centros. Assim, a resposta vasodepressora foi avaliada na posição supina pelo esfigmomanômetro. Este método tem baixa acurácia na aferição da resposta vasodepressora1,6 e, por este motivo, decidiu-se apresentar apenas o componente cardioinibitório do reflexo.
História de síncope foi relatada em apenas 7 dos 52 portadores de RCI e em nenhum deles a perda da consciência era recorrente. Assim, a população deste estudo envolveu predominantemente pacientes com HSC, e não com SSC. A determinação da história natural da SSC é uma tarefa difícil porque a maioria dos pacientes com síncope e RCI é submetida a implante de marca-passo. Nestes indivíduos, o implante de marca-passo objetiva reduzir a recorrência dos episódios sincopais.1 De acordo com alguns autores, este tratamento também poderia modificar a história natural e a mortalidade de pacientes com SSC.5,7 Como visto, o implante de marca-passo também se justifica com base no temor de que um episódio prolongado de assistolia possa provocar a morte.5,7 Os resultados do presente estudo sugerem que este temor é excessivo. Apesar disso, destaca-se que as mais recentes diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) e da Sociedade Europeia de Cardiologia recomendam implante de marca-passo nos indivíduos com episódios recorrentes de síncope associados a RCI à MSC.1,2 Ressalta-se que é fundamental a confirmação da relação entre a bradicardia e os sintomas, pois pausas ou bradicardia sem significado clínico podem ser facilmente induzidas pela MSC de pacientes idosos, sobretudo quando estes fazem uso de substãncias cronotrópicas negativas.1,2
Conclusão
No presente estudo, demonstra-se que, após um seguimento máximo de 11,6 anos, 55,8% dos pacientes de uma coorte de portadores de RCI à MSC faleceram. Esta alta taxa de mortalidade foi semelhante àquela encontrada em uma coorte sem RCI. A mortalidade por doenças do sistema circulatório, a mortalidade por doença isquêmica do coração e a mortalidade atribuída a causas traumáticas também foi semelhante nas duas coortes.