Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 7Z3RQ7YgjLLwsM7HfYjpZcf S0066-782X2020000100120 S0066-782X2019005022110 10.36660/abc.20190111 Review Article Pathophysiology and Treatment of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: State of the Art and Prospects for the Future 0000-0002-0045-8375 Fernandes Sara Lopes 1 Carvalho Rita Ribeiro 1 0000-0002-4897-0220 Santos Luís Graça 1 0000-0003-3175-3673 Sá Fernando Montenegro 1 Ruivo Catarina 1 0000-0002-3116-3764 Mendes Sofia Lázaro 1 Martins Hélia 1 Morais João Araujo 1 Centro Hospitalar de Leiria Leiria Portugal Centro Hospitalar de Leiria, Leiria - Portugal Mailing Address: Sara Lopes Fernandes, Centro Hospitalar de Leiria - Rua das Olhalvas - Pousos, 2410-197, Leiria - Portugal. E-mail: sarafernandes24892@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data and Writing of the manuscript: Fernandes SL; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Carvalho RR, Santos LG, Sá FM, Ruivo C, Mendes SL, Martins H, Morais JA.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 14 11 2019 01 2020 114 1 120 129 23 02 2019 07 05 2019 15 05 2019 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords: Heart Failure/physiopathology Heart Failure/diagnosis Heart Failure/drug therapy Systolic Volume Heart Failure/complications Introduction

Heart failure (HF) is extremely prevalent and has a considerable impact on mortality and quality of life.1 It affects nearly 1-3% of the adult population in developed countries, exponentially increasing with age and affecting more than 10% of the population over 70 years. Given the increase in the average life expectancy, better diagnostic methods and increased comorbidities, a greater prevalence of heart failure is expected.2

It is a clinical syndrome characterized by classic symptoms (such as fatigue, dyspnea) that may be accompanied by clinical signs (elevated jugular pressure, pulmonary crackles and peripheral edema). It is caused by structural and/or functional cardiac abnormalities, resulting in reduced cardiac output and/or elevated intracardiac pressures at rest or during stress.3

The main terminology used to describe HF is based on the measurement of the left ventricular ejection fraction (EF), differentiating patients with reduced <40% (HFrEF), mid-range 40-49% (HFmrEF) and preserved ≥50% (HFpEF) ejection fraction. This classification is important due to different underlying etiologies, pathophysiology, available treatment and its respective response.3 HFpEF accounts for about half of the cases of HF in developed countries.4

Its pathophysiology is complex, heterogeneous and still poorly understood. The wide variety of phenotypes resulting from the several pathophysiological mechanisms, comorbidities and dominant clinical characteristics, make diagnosis and treatment extremely challenging.4

Unlike HFrEF, no treatment has unquestionably shown a reduction of morbidity or mortality in patients with HFpEF or HFmrEF. Several clinical trials evaluating drugs proven to be effective in HFrEF have failed to demonstrate prognostic benefits in these patients.4 Current recommendations are based on symptom relief, screening, and treatment of comorbidities.3

New therapies are presently under research, especially directed at the pathophysiological mechanisms of the disease.5 This review addresses the pathophysiology of HFpEF and summarizes the studies that have been carried out regarding treatment, including failures, hopes and future prospects.

For this article, we carried out a systematic search in three databases: Medline - Pubmed, ISI Web of knowledge and Scopus, using the following keywords in English and Portuguese: "Heart failure AND preserved ejection fraction", "Heart failure AND preserved ejection fraction AND physiopathology” and “Heart failure AND preserved ejection fraction AND treatment". The study was conducted between January and March of 2019. Prospective and retrospective studies were included. Clinical cases, abstracts presented at conferences (not published as articles) and studies with a sample size of less than 10 patients were excluded. The eligibility of each study was independently assessed by three researchers. The divergent opinions regarding the relevance of the articles were resolved by consensus among the authors.

Pathophysiology

The pathophysiology of the disease is complex and remains insufficiently understood. It is known that these patients are generally older, females and have multiple cardiovascular comorbidities, such as hypertension, atrial fibrillation (AF), coronary artery disease (CAD), pulmonary hypertension (PH), and non-cardiovascular diseases such as diabetes, chronic kidney disease (CKD), anemia, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), among others. They also have a higher percentage of non-cardiovascular pathologies, with a great impact on morbidity and mortality, and a lower incidence of acute myocardial infarction (AMI) as well as sudden cardiac death or death from HF.6

Historically, HFpEF was exclusively associated with diastolic dysfunction, opposed to HFrEF, which was associated with systolic dysfunction. It is currently known that this is not such a clear-cut matter, as both types of HF may also show systolic and/or diastolic dysfunction. Different mechanisms are involved in HFpEF. This is thought to result from a complex variety of cardiac, vascular and systemic dysfunctions, with the contribution of several comorbidities.4 (Figure 1)

Fisiopatologia da IC-FEp - possíveis mecanismos implicados. DAC: doença arterial coronariana; DM: diabetes mellitus; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; DRC: doença renal crônica; FA: fibrilação atrial; HTA: hipertensão arterial; HTP: hipertensão pulmonar; IC-FEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; NO-GMPc- PKG, óxido nítrico, monofosfato cíclico de guanosina e proteína cinase G; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona; VD: ventrículo direito.

Diastolic dysfunction is usually present and results from structural changes (cardiac fibrosis, hypertrophy and remodeling ), microvascular dysfunction and metabolic abnormalities, with increased stiffness and decreased cardiac compliance. This leads not only to an increase in LV filling pressures, but also to structural and functional changes at the atrial, pulmonary and right ventricular levels, due to a rise in upstream pressures. The systolic reserve is also affected, mainly due to changes in the ventricular-vascular coupling ratio.4

Atrial changes, with dilatation and remodeling, favor the appearance of AF. Pulmonary hypertension, present in 53-83% of the cases and associated with a worse prognosis, also seems to contribute to the disease progression.7 The onset of right ventricular dysfunction, with systemic venous congestion, also predicts worse results, associated with edema, malabsorption, congestive hepatopathy, cardiorenal syndrome and cachexia.

Another mechanism involved is chronotropic incompetence, with inadequate heart rate (HR) variations, probably due to autonomic nervous system dysfunctions.4 Electrical and/or mechanical, systolic and diastolic asynchronies were also observed in some patients.7 Its magnitude is related to the extent of diastolic dysfunction and exercise capacity.4

Many of these changes are not apparent, nor do they entail any impairment at rest, with functional reserve limitations being evident only under stress.

Neurohormonal alterations, such as autonomic dysfunction and activation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) are also important mechanisms involved.4

At the vascular level, we can observe endothelial dysfunction, systemic inflammation, increased vessel stiffness and impaired vasodilation. A potential mechanism could be the deregulation of the NO-sGC-cGMP-PKG signaling pathway (nitric oxide, soluble guanylate cyclase, reduced cyclic guanosine monophosphate and protein kinase G), which is responsible for smooth muscle relaxation, cardiac protection, gene transcription, endothelial permeability and platelet inhibition.5 At the peripheral level, musculoskeletal changes seem to contribute to aerobic capacity reduction, with less exercise tolerance.

Both the age and the several comorbidities intensify these mechanisms and contribute to disease progression. The interaction between the various pathophysiological factors and comorbidities and the relative dominance of each of them makes this pathology complex and heterogeneous, making its diagnosis and treatment extremely difficult. A subgroup analysis with certain phenotypes can facilitate this process by allowing a more particular and direct approach.4

Diagnosis

The diagnosis of HFpEF is more challenging than the diagnosis of HFrEF. There have been several proposed classifications and inclusion criteria in the conducted studies, contributing to the enormous heterogeneity of patients assessed in the clinical trials.1

The current guidelines proposed by the European Society of Cardiology suggest the existence of 3 diagnostic criteria: symptoms and signs of HF, LVEF ≥ 50%, elevated levels of natriuretic peptides and relevant structural heart disease and/or diastolic dysfunction.3 Notwithstanding these recommendations, and given the clinical heterogeneity, absence of pathognomonic criteria and the multiplicity of differential diagnoses, there are several challenges and uncertainties to be faced.5

Treatment

Unlike HFrEF, no treatment has yet shown a reduction in morbidity or mortality. Therefore, current recommendations are based on symptom relief with diuretics, screening and treatment of comorbidities.3 Diuretics are recommended in case of congestion, for symptom relief, regardless of the LVEF.3 They are widely used, especially loop diuretics, even though there are no specific recommendations concerning which diuretic therapy should be followed.8

Several clinical trials have studied the effect of drugs proven to be effective in HFrEF for the treatment of patients with HFpEF (Table 1-A).

A) Main studies performed in patients with HFpEF using effective drugs in the treatment of the HFrEF; B) New drugs and new approaches in HFpEF
A Clinical Trial Year Intervention Patients, n Major inclusion criteria Mean follow-up Main conclusions
Beta Blockers SENIORS9 2005 Nebivolol vs. placebo 2128 ≥70 years, mean LVEF of 36%, 35% with LVEF > 35%, 68% CAD 1,8 years Well tolerated and effective in reducing mortality and CV hospitalization (HR 0.86, 95%CI: 0.74-0.99; p = 0.039)
ACEI/ARB CHARM Preserved13 2003 Candesartan vs. placebo 3023 >18 years, LVEF > 40%, NYHA II-IV 3 years Tends towards a reduction in CV mortality and HF hospitalization (unadjusted HR 0.89 95%CI: 0.77-1.03, p = 0.118; adjusted 0.86 [0.74-1·0], p = 0.051)
PEP-CHF14 2006 Perindopril vs. placebo 850 ≥70 years, HF under diuretic therapy, diastolic dysfunction, without systolic or valvular dysfunction 2,1 years No difference in mortality or CV hospitalization (HR 0.92 95%CI: 0.70-1.21, p = 0.545). Some improvements in symptoms, exercise capacity and HF hospitalization in the first year of follow-up (younger patients with AMI or hypertension)
I-PRESERVE12 2008 Irbesartan vs. placebo 4128 >60 years, LVEF > 45%, NYHA II-IV 4.1 years No difference in mortality or CV hospitalization (HR 95%CI: 0.86-1.05, p = 0.35)
Enalapril15 2010 Enalapril vs. placebo 71 70 ± 1 years (80% women), LVEF ≥ 50%, Compensated HF and controlled Hypertension 1 year No impact on exercise capacity (p = 0.99), aortic distensibility (p = 0.93), ventricular volume and mass (p = 1) or quality of life (p = 0.07)
MRA Aldo -DHF16 2013 Spironolactone vs. placebo 422 ≥50 years, LVEF ≥ 50%, NYHA II-III, diastolic dysfunction 1 year Improved diastolic function (E/e' p < 0.001, ventricular remodeling p = 0.09 and neurohormonal activation; p = 0.03). Did not improve exercise capacity, symptoms or quality of life (p = 0.03)
TOPCAT17 2014 Spironolactone vs. placebo 3445 ≥50 years, LVEF ≥ 45%, Symptomatic HF, hospitalization within last 12 months or elevated natriuretic peptides 3.3 years No reduction in CV mortality, cardiac arrest or HF hospitalization (HR 0.89, 95%CI: 0.77-1.04, p = 0.14). Some benefit in terms of natriuretic peptide levels
ARNI PARAMOUNT19 2012 Sacubitril/valsartan vs. valsartan 301 LVEF ≥ 45%, NYHA II-III and NT-proBNP > 400 pg/ml 12 and 36 weeks Reduction in NT-proBNP at 12 weeks (HR 0.77, 95%CI: 0.64-0.92, p = 0.005); LA volume reduction (p = 0.003) and NYHA class improvement (p = 0.05) at 36 weeks
PARAGON20 2019* Sacubitril/valsartan vs. valsartan 4300 LVEF ≥ 45%, NYHA II-IV, elevated natriuretic peptides and evidence of structural heart disease >2 years Evaluation of CV mortality and HF hospitalizations
Ivabradine If- ChannelInhibitors22 2013 Ivabradine vs. placebo 61 LVEF ≥ 50%, diastolic dysfunction, NYHA II-III, sinus rhythm, HR ≥ 60 bpm, exercise capacity <80% for age and gender 7 days Increased exercise capacity (p = 0.001), with improvement in hemodynamic status during the exercise (p = 0.004); improved LV filling pressure (p = 0.02)
EDIFY21 2017 Ivabradine vs. placebo 179 LVEF ≥ 45%, NYHA II-III, sinus rhythm, HR ≥70 bpm, NT-proBNP ≥ 220 pg/mL(BNP ≥ 80 pg/mL 8 months No improvement in diastolic function (HR 1.4 90%CI: 0.3-2.5, p = 0.135), exercise capacity (p = 0.882) or NT-proBNP level (HR 1.01, 90%CI: -0.86-1.19; p = 0.882)
Digoxin DIG PEF23 2006 Digoxin vs. placebo 988 LVEF > 40% (mean 53%), sinus rhythm 3.1 years No effect on natural history endpoints such as mortality and hospitalizations (HR 0.82; 95%CI: 0.63-1.07; p = 0.136)
Nitrates and Nitrites NEAT HFpEF24 2015 Isosorbide mononitrate vs. placebo 110 ≥50 years, LVEF ≥ 50%, evidence of HF 6 weeks No effect on quality of life (p = 0.37) or NT-proBNP levels (p = 0.22); Reduction in daily activity level (-381 95%CI -780-17, p = 0.06) and increased symptoms of HF
Inorganic nitrate on exercise capacity25 2015 NO3-rich beetroot juice vs. placebo (single dose) 17 Symptomatic HF, LVEF > 50% 12 days Increased exercise capacity (p = 0.04) (reduction in systemic vascular resistance, increased cardiac output and increased oxygen delivery)
Sildenafil RELAX26 2013 Sildenafil vs. placebo 216 LVEF ≥ 50%, NYHA II-IV, NT-proBNP > 400 pg/mL, Peak VO2< 60%, or elevated LV filling pressures 24 weeks No effect on exercise capacity (p = 0.90), clinical status (p = 0.85) or diastolic function (p = 0.16). Worsening of renal function, NTproBNP, endothelin-1 and uric acid
sCG Stimulators DILATE-127 2014 Riociguat vs. placebo (single dose) 39 ≥18 years, LVEF > 50% and PH; mPAP ≥ 25 mmHg and PCWP > 15 mmHg 30 days Well tolerated; improved exploratory hemodynamic and echocardiographic parameters; No impact on mPAP (p = 0.60)
SOCRATES-Preserved28 2016 Vericiguat vs. placebo 470 LVEF ≥ 45%, NYHA II-IV, elevated natriuretic peptides 12 weeks No effect on NT-proBNP (p = 0.20) or LA volume (p = 0.37). Some potential in improving quality of life (p = 0.016), particularly with higher doses
Ranolazine RALI-DHF29 2013 Ranolazine vs. placebo 20 LVEF ≥ 45%, E/E` > 15 or NT-proBNP > 220pg/mL,tau ≥ 50ms, LVEDP ≥ 18 mmHg 14 days Despite hemodynamic improvements at 24 h, there was no effect on diastolic function parameters
B Clinical Trial Year Intervention Patients, n Major inclusion criteria Mean follow-up Main conclusions
Albuterol BEAT - HFpEF30 2019 Albuterol vs. placebo 30 LVEF ≥ 50%, elevated LV filling pressures, PCWP > 15 mmHg and/or ≥ 25 mmHg during exercise - Symptom evaluation through its effect on pulmonary vascular resistance at rest and during exercise
Shunt REDUCE LAP-HF I31 2017 Interatrial septal shunt device vs. sham procedure 94 LVEF>40% and elevated PCWP 1 month Showed to be safe and effective; Reduction of PCWP (p = 0.028) without significant increase in PAP or pulmonary vascular resistance
Monitoring CHAMPION34 2014 Hemodynamic monitoring vs. control 119 LVEF > 40% (mean 50.6%), NYHA III 17.6 months Significant reduction in HF hospitalizations (HR 0.50; 95%CI: 0.35-0.70; P < 0.0001)
Exercise EX DHF36 2011 Supervised resistance training vs. usual care 64 > 45 years, LVEF ≥ 50%, NYHA II-III, diastolic dysfunction, sinus rhythm and ≥ 1 CV risk factor 3 months It showed to be achievable, safe and effective; Improved functional capacity, diastolic function and quality of life (´p < 0.001)
Comorbidities OPTIMIZE-HFPEF38 2016 Systematic screening and optimal treatment of comorbidities vs. usual care 360 >60 years, LVEF ≥ 50%, NYHA II-IV 2 years Assessment of clinical status
Pacing RAPID-HF39 (NCT02145351) 2019 Dual chamber pacemaker with pacing on vs. pacing off 30* LVEF ≥ 50%, NYHA II-III, diastolic dysfunction and chronotropic incompetence 4 weeks Assessment of exercise capacity, symptoms and quality of life
Iron Supplementation FAIR40 (NCT03074591) 2019 Ferric Carboxymaltose IV vs placebo 200* LVEF ≥ 45%, NYHA II-III, diastolic dysfunction, iron deficiency, Hb 9-14g/dL 52 weeks Evaluation of exercise capacity, quality of life, NYHA functional class, mortality and HF hospitalizations
SGLT2 Inhibitors EMPERIAL Preserved46 (NCT03448406) 2019 Empagliflozin vs. placebo 300* LVEF > 40%, NYHA II-IV, NT-proBNP > 300pg/mL,6 min-walking distance ≤ 350 metros 12 weeks Assessment of exercise capacity measured by the 6 min-walking distance
Preserved-HF47 (NCT03030235) 2019 Dapagliflozin vs. placebo 320* LVEF ≥ 45%, NYHA II-III, NT-proBNP ≥ 225pg/mL or BNP ≥ 75 pg/mL 12 weeks NT-proBNP evaluation
EMPEROR-Preserved48 (NCT03057951) 2021 Empagliflozin vs. placebo 6000* LVEF > 40%, NYHA II-IV, NT-proBNP > 300pg/mL 38 months Evaluation of CV death and HF hospitalization

AMI: acute myocardial infarction; CAD: coronary artery disease; CO: cardiac output; CV: cardiovascular; HF: heart failure; HR: hazard ratio; LA: left atrium; LVEF: left ventricle ejection fraction; mPAP: mean pulmonary artery pressure; NYHA: New York Heart Association; PAP: pulmonary artery pressure; PCWP: Pulmonary Capillary Wedge Pressure; 95% CI: 95% confidence interval;

Estimated target number.

 1. Beta-blockers (BB)

The Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure, the “SENIORS” trial,9 evaluated the effect of nebivolol in patients over 70 years with a history of HFrFE and HFpEF (LVEF > 35%). Despite the reduction in morbidity and mortality, most patients had reduced LVEF (mean 36%) and a history of coronary artery disease and, thus, it was not possible to extrapolate the results to patients with true HFpEF. In a meta-analysis performed later, the BB were the only drugs able to reduce cardiovascular and all-cause mortality.10 However, patients with different LVEF were included, so the obtained results might possibly have been due to pleiotropic effects in patients with HFmrEF. Recently, our group showed the role of BB in patients with acute coronary syndrome and HFmrEF, demonstrating a reduction of in-hospital mortality, as well as myocardial revascularization.11

2. Angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI)/Angiotensin receptor blocker (ARB)

In spite of the proven efficacy in patients with HFrFE, post-AMI, hypertension and/or high cardiovascular risk, the benefit in patients with HFpEF is limited.12 The Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction, the “CHARM-Preserved” trial,13 showed that candesartan, despite reducing hospital admissions, had no impact on cardiovascular mortality when compared to placebo. The perindopril in elderly people with chronic heart failure, the “PEP-CHF” trial14 evaluated the impact of perindopril in patients with diastolic HF, showing no statistical benefit on long-term mortality or hospitalization. However, it appeared to improve symptoms, exercise capacity and HF hospitalization, particularly in younger patients with a history of AMI or hypertension. In addition, irbesartan showed no benefits in terms of mortality, hospitalizations or quality of life assessed in the Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction, the “I-PRESERVE” trial.12 Another clinical trial showed that 12 months of enalapril had no effect on exercise capacity, aortic distensibility, ventricular parameters or quality of life.15

3. Mineralocorticoid/aldosterone receptor antagonists (MRA)

Activation of the mineralocorticoid receptors contributes to the pathophysiology of HF through sodium and water retention, potassium loss, endothelial dysfunction, inflammation, fibrosis, and hypertrophy.16 These patients would be expected to benefit from MRA use. The Effect of Spironolactone on Diastolic Function and Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction, the “ALDO-DHF” trial,16 showed advantages in structural reverse cardiac remodeling and improved diastolic function, but did not affect maximal exercise capacity, patient symptoms, or quality of life. The study did not have enough power to evaluate the effect of spironolactone on HF hospitalizations or mortality. The Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, the “TOPCAT” trial,17 added more information and assessed the clinical impact of spironolactone on HFpEF. Although it did not significantly reduce the primary outcome (cardiovascular death, cardiac arrest or HF hospitalization), a subgroup analysis revealed benefits in patients with elevated natriuretic peptide levels. These results have led current American guidelines to consider spironolactone in selected groups of patients with symptomatic HFpFE, particularly those with high natriuretic peptide levels, aiming to reduce hospitalizations (Class IIb).18

4. Angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNI)

Increasing natriuretic peptide levels with ARNI is expected to improve myocardial relaxation, natriuresis, vasodilation and attenuation of sympathetic and fibrotic activity, aiming to improve cardiac function and symptoms. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction”, the PARAMOUT”19 trial: a phase II study, randomized 301 patients with HFpEF to receive either ARNI or valsartan. The primary endpoint, which was the change in NT-proBNP levels at 12 weeks, was significantly better in the sacubitril/valsartan group. At 36 weeks, there was also a reduction in left atrial (LA) volume, a marker of LV filling pressures, and an improvement in the NYHA functional class. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction, the “PARAGON”(20 )trial: a phase III study, will assess the clinical benefit and safety of this drug in chronic symptomatic patients with HFpEF.

 5. Ivabradine

An elevated heart rate (HR) is a predictive factor of worse outcomes and increased mortality in patients with heart failure, including those with HFpEF. Ivabradine is a specific and selective inhibitor of the sinoatrial node, if current, and thereby decreases HR in patients with sinus rhythm.21 In patients with HFpEF, short-term treatment increased exercise capacity by improving LV filling pressures.22 As these patients are mostly symptomatic during exercise, therapies targeting hemodynamic changes during exercise may be useful. The Effect of ivabradine in patients with heart failure with preserved ejection fraction, the “EDIFY” trial,21 evaluated the effect of the drug over 8 months. Unlike the previous study, there was no improvement in the evaluated parameters (diastolic function, exercise capacity and NT-proBNP reduction). Future studies may show benefits in certain subgroups.

 6. Digoxin

Digoxin is also part of the therapeutic algorithm in HFrEF, although it is not the first-line therapy.3 A potential benefit in patients with diastolic dysfunction and HFpEF could arise from its neurohormonal action. The Effects of Digoxin on Morbidity and Mortality in Diastolic Heart Failure, the “DIG PEP” trial,23 showed no effect on the natural history endpoints, such as mortality and hospitalizations. Although it was associated with a trend toward reduction in HF hospitalizations, it did not affect the overall results, partly because of a non-significant increase in the risk of hospitalization for unstable angina.

 7. Nitrates and Nitrites

Another pathophysiological mechanism involved in HFpEF is the deregulation of the NO-sGC-cGMP-PKG pathway. A possible therapeutic approach would consist in the use of drugs that act at this level, such as nitrates, phosphodiesterase-5 inhibitors, riociguat and vericiguat.

The Isosorbide Mononitrate in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, the “NEAT- HFpEF” trial,24 evaluated an isosorbide mononitrate regimen, using increasing doses, for 6 weeks. In addition to the lack of improvement in quality of life or NT-proBNP levels, there was a reduction in daily activity level and increased HF symptoms. Other mechanisms eventually limit the hemodynamic benefits of organic nitrates and predispose patients to excessive hypotension and other adverse effects.

The hypothesis that the results would be better with inorganic nitrates (NO3) was tested in a pilot study that assessed exercise capacity and the impact on vasculature and skeletal muscle, using NO3-rich beetroot juice. Although the primary endpoint was not reached, the results seemed to be positive.25 It will be important to confirm the results in larger, long-term trials.

 8. Sildenafil

Inhibition of phosphodiesterase-5 seems to reverse cardiac remodeling and improve vascular, neuroendocrine and renal function, with clinical improvement in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension (PAH) and HFrEF. The Effect of Phosphodiesterase-5 Inhibition on Exercise Capacity and Clinical Status in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction, the “RELAX” trial,26 evaluated these parameters in patients with HFpEF, comparing sildenafil with placebo for 24 weeks. Not only was there no improvement in exercise capacity, clinical status, cardiac remodeling or diastolic function, but also the renal function and NTproBNP, endothelin-1 and uric acid levels were adversely affected. In the subgroup of patients with HFpEF and severe pulmonary vascular disease, the results might perhaps be different and more encouraging.5

9. sCG Stimulators (Riociguat and Vericiguat)

Pulmonary hypertension (PH) is frequently seen in patients with HF and has been shown to be a major determinant of worse outcomes, thereby representing a potential novel therapeutic target in HFpEP. Riociguat is a novel soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator. Its vasodilatory, antifibrotic, antiproliferative and antiinflammatory effect has shown to be efficient in pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic PH with LV systolic dysfunction. The Acute Hemodynamic Effects of Riociguat in Patients With Pulmonary Hypertension Associated With Diastolic Heart Failure, the “DILATE-1” trial,27 evaluated its effect in patients with PH and diastolic dysfunction. It was an initial study, which assessed a small number of patients and used single doses of riociguat. Despite being well tolerated and improving exploratory hemodynamic and echocardiographic parameters, further studies with larger sample sizes and longer duration are needed to assess its long-term clinical effect.

In the Vericiguat in patients with worsening chronic heart failure and preserved ejection fraction, the “SOCRATES-Preserved” trial,28 12 weeks of treatment with vericiguat also did not change the primary endpoints, NT-proBNP levels and LA volume. Some potential to improve quality of life has been suggested, particularly at higher doses, which may be tested in further studies, possibly with higher doses, longer follow-up and additional endpoints.

 10. Ranolazine

It is known that both HF and ischemic heart disease show increased late sodium current on intracellular calcium cycling, compromising cardiac relaxation. By inhibiting the late sodium channels with ranolazine, an improvement in the diastolic function would theoretically be expected.6 The RAnoLazIne for the Treatment of Diastolic Heart Failure in Patients With Preserved Ejection Fraction, the “RALI-DHF” trial29 was an exploratory study that evaluated the drug in patients with HFpEF. Despite hemodynamic improvements after 24 hours, there were no significant changes in diastolic function after 14 days of treatment.

 Another Direction

The failure of clinical trials in testing proven effective drugs in HFrEF, has led to a new direction in the treatment of patients with HFpEF. Attempts were made to better understand the pathophysiological mechanism of the disease and act on those different pathways (Figure 2). New drugs have been tested and new approaches are under research. (Table 1-B)

Potenciais alvos terapêuticos e fármacos avaliados na IC-FEp. ARM: antagonistas dos receptores dos mineralocorticoides; BB: Beta-bloqueadores; HTA: hipertensão arterial; IECAs/ARAs: inibidores da enzima de conversão da angiotensina/antagonistas dos receptores da angiotensina II; INRA: inibidores da neprilisina e dos receptores de angiotensina.

11. Albuterol

Given the frequent lung involvement in these patients, drugs acting at this level are being tested. This is the case of albuterol, an inhaled bronchodilator. The Inhaled Beta-adrenergic Agonists to Treat Pulmonary Vascular Disease in Heart Failure With Preserved EF, the “BEAT - HFpEF” trial,30 aims to assess the impact of this drug on symptoms, through its effect on pulmonary vascular resistance at rest and during exercise.

 12. Interatrial septal shunt

It is known that the atrial volume and pressure overload not only contributes to the development of symptoms and exercise intolerance, but it is also a major determinant of morbimortality. Pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) is an invasive hemodynamic parameter with prognostic value, which reflects the pressure in the LA and pulmonary veins. Based on these hemodynamic changes and in view of the limited success of pharmacological management of patients with HFpEF, an interatrial communication device was developed, which is used to reduce LA pressure. The prospective, non-randomized, open-label study, called “A Transcatheter Intracardiac Shunt Device for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction “REDUCE LAP-HF”31 evaluated the performance and safety of this device in 64 patients with HFpEF and elevated PCWP. Preliminary analyses demonstrated clinical and hemodynamic benefits at 6 months. Pressure reductions in LA resulted in improved functional capacity, at the expense of a slight increase in the right cardiac pressure and output. These benefits persisted in a long-term evaluation with sustained improvement of the hemodynamic profile, NYHA functional class, quality of life and exercise capacity at the end of one year, with no evidence of complications.32

Subsequently, a randomized controlled phase II trial was performed with PCWP evaluation during exercise, one month after the implantation of the interatrial septal shunt device vs. sham procedure. It showed to be safe and effective, with a reduction of PCWP and without a significant increase in pulmonary artery pressure (PAP) or pulmonary vascular resistance, which are possible consequences of right cardiac overload.33 It remains unclear whether this hemodynamic effect will lead to sustained clinical improvements.

 13. Monitoring

Congestive symptoms are present in the majority of patients hospitalized for decompensated HF regardless of LVEF. Changes in body volume and cardiac filling pressures are predictive of adverse events. A strategy of hemodynamic monitoring, with consequent targeted and early therapeutic intervention, may reduce the risk of hospitalization for HF. TheWireless pulmonary artery haemodynamic monitoring in chronic heart failure, the “CHAMPION” trial,34 tested this hypothesis by using a microelectromechanical system pressure sensor permanently implanted during right cardiac catheterization. Through daily assessment of PAP and active reduction of filling pressures with diuretics and vasodilators, significant reductions were demonstrated in hospital admissions. The benefits persisted in the subgroup of patients with HFpEF, with reductions of 50% in HF hospitalizations after 17 months.35

14. Exercise

Physical exercise is beneficial in certain conditions strictly related to HFpEF, such as hypertension and metabolic syndrome. The effect of structured and supervised training on exercise capacity, diastolic function and quality of life was evaluated. The Exercise Training Improves Exercise Capacity and Diastolic Function in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction, the “EX DHF” trial,36 showed that a short-term supervised endurance/resistance training is achievable, safe, and effective in patients with HFpEF. The program maintenance in the long term and the involvement of elderly patients, at advanced stages of the disease and with multiple comorbidities, are possible limitations. Nevertheless, it seems a promising strategy with potential synergism with other pharmacological and non-pharmacological approaches. It is important to define the regimen approach, improve long-term adherence and expand availability.37

15. Comorbidities

Another of the proposed pathophysiological mechanisms involves the existence of a systemic proinflammatory state induced by multiple comorbidities, resulting in endothelial dysfunction, cardiac remodeling and dysfunction. It was hypothesized that by screening and treating comorbidities in a targeted manner, the overall prognosis of these patients could be improved. The Optimizing the Management of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in the Elderly by Targeting Comorbidities, the “OPTIMIZE-HFpEF” trial,38 proposes a systematic screening and optimized treatment of comorbidities as a pathophysiological mechanism of HF, rather than the simple treatment of previously diagnosed concomitant pathologies. Although it lacks sufficient power to assess cost-effectiveness, it is a good starting point to test a new promising approach.

 16. Pacing

Patients with HFpEF and chronotropic incompetence may benefit from pacemaker devices, which may help to restore the normal HR during daily activity and exercise. The Rate-Adaptive Atrial Pacing In Diastolic Heart Failure (RAPID-HF) trial39 aims to evaluate the impact of this intervention on short-term exercise capacity, symptoms and quality of life.

 17. Iron Supplementation

Iron kinetics is part of the initial evaluation of patients with HF. Intravenous iron supplementation is part of the therapeutic approach in patients with HFrEF and reduced iron stores.3 The Effect of IV Iron Ferric Carboxymaltose (Ferinject) on Exercise Tolerance, Symptoms and Quality of Life in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Iron Deficiency With and Without Anaemia, the “FAIR” trial,40 aims to evaluate the effect of intravenous iron on exercise capacity, quality of life, NYHA functional class, mortality and hospitalizations for HF in patients with HFpEF and iron deficiency, with or without anemia.

 18. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i)

HF and diabetes frequently coexist, associated with an increased risk of cardiovascular mortality and HF hospitalization.41 Several studies with SGLT2 inhibitors have demonstrated a significant reduction in HF hospitalizations in diabetic patients at high cardiovascular risk or with established cardiovascular disease (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes “EMPA-REG”,42Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes “CANVAS”,43Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes “DECLARE”44 trials). Given the potential benefits of this pharmacological group in improving diastolic function in patients with HF,45 studies are underway to determine the impact of these drugs in patients with HFpEF, with and without diabetes (A Phase III Randomised, Double-blind Trial to Evaluate the Effect of 12 Weeks Treatment of Once Daily EMPagliflozin 10 mg Compared With Placebo on ExeRcise Ability and Heart Failure Symptoms, In Patients With Chronic HeArt FaiLure With Preserved Ejection Fraction (HFpEF) “EMPERIAL - Preserved”,(46) Dapagliflozin in PRESERVED Ejection Fraction Heart Failure “PRESERVED-HF”,(47) EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction “EMPEROR-Preserved”(48).

 Conclusions

HFpEF is a common pathology, still poorly understood and without any treatment proven to be effective in reducing morbidity or mortality.

There seems to be no single cause to justify the failure of the obtained results; however, potential contributions can be identified: incomplete understanding of the pathophysiology, heterogeneity of the studied population, lack of universal diagnostic criteria with recruitment of patients without true HFpEF or at the very early stages, treatment not targeting the predominant pathophysiological mechanism, suboptimal designs or weak statistical power of the trials.

The pathophysiology of HFpEF is multifactorial, with several mechanisms and comorbidities involved, and probably different from those of HFrEF. It results from a complex interaction of factors that culminate in the reduction of cardiac and vascular functional reserve - systolic and diastolic dysfunction, atrial reserve, heart rate and rhythm, autonomic control, vasculature and microcirculation. The interaction and relative dominance of these factors make this pathology extremely heterogeneous. The definition and division into subgroups with certain phenotypes may allow a more targeted treatment, with possible improvement of the clinical results.

Several clinical trials are being carried out, using different therapeutic approaches. It is important to remember that these patients tend to be older and have multiple pathologies. Thus, the benefit of the treatments may be better evaluated by their effect on hospitalizations, functional status, symptoms and quality of life.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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Rationale and design of the EMPERIAL Preserved and EMPERIAL Reduced trials of empagliflozin in patients with chronic heart failure. Eur Heart Fail. 2019;21(7):932-42 Abraham WT Ponikowski P Brueckmann M Zeller C Macesic H Peil B EMPERIAL Investigators and National Coordinators Rationale and design of the EMPERIAL Preserved and EMPERIAL Reduced trials of empagliflozin in patients with chronic heart failure Eur Heart Fail 2019 21 7 932 942 47 Kosiborod M. Effects of Dapagliflozin on Biomarkers,Symptoms and Functional Status in patients with PRESERVED Ejection Fraction Heart Failure. [Internet]. [Cited in 2017 March 01]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03030235. Kosiborod M Effects of Dapagliflozin on Biomarkers,Symptoms and Functional Status in patients with PRESERVED Ejection Fraction Heart Failure [Internet] 2017 March 01 Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03030235 48 A Phase III Randomised, Double-blind Trial to Evaluate Efficacy and Safety of Once Daily Empagliflozin 10 mg Compared to Placebo, in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction (HFpEF) [Internet].2017 March 2 [Last Update 2019 August 21]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951. A Phase III Randomised, Double-blind Trial to Evaluate Efficacy and Safety of Once Daily Empagliflozin 10 mg Compared to Placebo, in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction (HFpEF) [Internet] 02 03 2017 2019 August 21 Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951 Artigo de Revisão Fisiopatologia e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada: Estado da Arte e Perspectivas para o Futuro 0000-0002-0045-8375 Fernandes Sara Lopes 1 Carvalho Rita Ribeiro 1 0000-0002-4897-0220 Santos Luís Graça 1 0000-0003-3175-3673 Sá Fernando Montenegro 1 Ruivo Catarina 1 0000-0002-3116-3764 Mendes Sofia Lázaro 1 Martins Hélia 1 Morais João Araujo 1 Centro Hospitalar de Leiria, Leiria - Portugal Correspondência: Sara Lopes Fernandes, Centro Hospitalar de Leiria - Rua das Olhalvas - Pousos, 2410-197, Leiria - Portugal. E-mail: sarafernandes24892@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados e Redação do manuscrito: Fernandes SL; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Carvalho RR, Santos LG, Sá FM, Ruivo C, Mendes SL, Martins H, Morais JA.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca/fisiopatologia Insuficiência Cardíaca/diagnóstico Insuficiência Cardíaca/ terapia medicamentosa Volume Sistólico Insuficiência Cardíaca/complicações

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) é extremamente prevalente e apresenta impacto considerável na mortalidade e qualidade de vida.1 Afeta cerca de 1-3% da população adulta nos países desenvolvidos, aumentando exponencialmente com a idade e atingindo mais de 10% acima dos 70 anos. Atendendo ao aumento da esperança média de vida, melhores métodos de diagnóstico e aumento de comorbidades é uma provável prevalência crescente.2

É uma síndrome clínica caracterizada por sintomas clássicos (como fadiga e dispneia) que podem ser acompanhados por sinais clínicos (ingurgitamento jugular, fervores pulmonares e edemas periféricos), causados por uma alteração cardíaca estrutural e/ou funcional, resultando na diminuição do débito cardíaco (DC) e/ou elevação das pressões intracardíacas em repouso ou no esforço.3

A principal terminologia usada na descrição baseia-se no valor de fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo (VE), distinguindo doentes com fração de ejeção reduzida <40% (IC-FEr), intermédia entre 40-49% (IC-FEi) e preservada ≥50% (IC-FEp). Esta classificação é importante atendendo às diferenças de etiologia, fisiopatologia, tratamentos disponíveis e resposta aos mesmos.3 A IC-FEp representa cerca de metade dos casos de IC nos países desenvolvidos.4

A fisiopatologia é complexa, heterogênea e ainda pouco compreendida. A elevada variedade de fenótipos, resultado dos vários mecanismos fisiopatológicos, comorbidades e características clínicas dominantes, tornam o diagnóstico e tratamento extremamente desafiantes.4

Ao contrário da IC-FEr, nenhum tratamento mostrou ainda, de forma convincente, redução da morbidade ou mortalidade na IC-FEp ou IC-FEi. Vários ensaios clínicos, avaliando fármacos comprovadamente eficazes na IC-FEr, falharam na demonstração de benefício prognóstico nestes doentes.4 Atualmente as recomendações existentes baseiam-se no alívio dos sintomas, rastreio e tratamento de comorbidades.3

Novas terapêuticas estão sob investigação, especialmente direcionadas aos mecanismos fisiopatológicos da doença.5 Com esta revisão prende-se abordar a fisiopatologia da IC-FEp e sumarizar a investigação que tem sido realizada em termos de tratamento, incluindo fracassos, esperanças e perspectivas futuras.

Para a estruturação deste artigo de revisão foram pesquisadas nas três bases de dados: Medline - Pubmed, ISI Web of knowledge e Scopus, as seguintes palavras-chave na língua inglesa e portuguesa “Insuficiência cardíaca E fração de ejeção preservada”, “Insuficiência cardíaca E fração de ejeção preservada E fisiopatologia” e “Insuficiência cardíaca E fração de ejeção preservada E tratamento”. A pesquisa decorreu entre Janeiro e Março de 2019. Foram incluídos estudos prospectivos e retrospectivos e excluídos casos clínicos, resumos apresentados em congressos (não publicados sob a forma de artigo) e estudos com menos de 10 doentes. A elegibilidade de cada estudo foi avaliada por três investigadores de forma independente. As opiniões divergentes relativamente à relevância dos artigos foram abordadas por consenso entre os autores.

Fisiopatologia

A fisiopatologia é complexa e ainda pouco compreendida. Sabe-se que, comparando com a IC-FEr, estes doentes são geralmente mais idosos, do gênero feminino e apresentam múltiplas comorbidades cardiovasculares, como a hipertensão arterial (HTA), fibrilação atrial (FA), doença arterial coronariana (DAC), hipertensão pulmonar (HTP), e não cardiovasculares como a diabetes mellitus (DM), a doença renal crônica (DRC), anemia, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), entre outras. Tem também maior percentagem de patologias não cardiovasculares, com grande impacto na morbimortalidade, e menor incidência de infarto agudo do miocárdio (IAM) bem como casos de morte súbita ou morte por IC.6

Historicamente a IC-FEp foi associada exclusivamente a disfunção diastólica, em oposição à IC-FEr, associada a disfunção sistólica. Atualmente sabe-se que não é assim tão linear, podendo ambos os tipos de IC ter compromisso sistólico e/ou diastólico, e sendo vários os mecanismos implicados na IC-FEp. Esta pensa-se resultar de uma complexa variedade de disfunções a nível cardíaco, vascular e sistêmico, com contribuição de diversas comorbidades.4 (Figura 1)

Fisiopatologia da IC-FEp - possíveis mecanismos implicados. DAC: doença arterial coronariana; DM: diabetes mellitus; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; DRC: doença renal crônica; FA: fibrilação atrial; HTA: hipertensão arterial; HTP: hipertensão pulmonar; IC-FEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; NO-GMPc- PKG, óxido nítrico, monofosfato cíclico de guanosina e proteína cinase G; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona; VD: ventrículo direito.

A disfunção diastólica está geralmente presente e resulta de alterações estruturais (fibrose, hipertrofia e remodelagem cardíaca), disfunção microvascular e anomalias metabólicas, com aumento da rigidez e diminuição da compliance cardíaca. Isto origina não só um aumento das pressões de enchimento do VE, como pode levar a alterações estruturais e funcionais a nível auricular, pulmonar e do ventrículo direito, por aumento das pressões a montante. Verifica-se também compromisso da reserva sistólica, principalmente à custa de alterações na relação ventrículo-vascular.4

Alterações auriculares, com dilatação e remodelagem, propiciam o aparecimento de FA. A HTP, presente em 53-83% dos casos e associada a pior prognóstico, parece contribuir também para a progressão da doença.7 O aparecimento de disfunção ventricular direita, com congestão venosa sistémica, faz prever também piores resultados, associados a edema, mal absorção, hepatopatia, síndrome cardiorenal e caquexia.

Outro mecanismo envolvido é a incompetência cronotrópica, com variações da frequência cardíaca (FC) inadequadas às necessidades, provável consequência de disfunções no sistema nervoso autônomo.4 A assincronia elétrica e/ou mecânica, sistólica e diastólica, foi também observada em alguns doentes.7 A sua magnitude relaciona-se com a extensão da disfunção diastólica e com a capacidade de esforço.4

Muitas destas alterações não são aparentes nem acarretam qualquer compromisso em repouso, tratando-se de limitações da reserva funcional, só evidentes no esforço.

Alterações neurohormonais como disfunção autonômica e ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) são também importantes mecanismos implicados.4

A nível vascular verifica-se disfunção endotelial, inflamação sistêmica, aumento da rigidez dos vasos e compromisso da vasodilatação. Um potencial mecanismo será a desregulação da via NO-sGC-GMPc-PKG (oxido nítrico, guanilato ciclase solúvel, monofosfato cíclico de guanosina e proteína cinase G), responsável pelo relaxamento do músculo liso, proteção cardíaca, transcrição gênica, permeabilidade endotelial e inibição plaquetária.5 A nível periférico, alterações músculo-esqueléticas, parecem contribuir para a redução da capacidade aeróbica, com menor tolerância ao esforço.

Tanto a idade como as várias comorbidades presentes intensificam estes mecanismos e contribuem para a progressão da doença. A interação entre os vários fatores fisiopatológicos e comorbidades e a dominância relativa de cada um deles tornam esta patologia complexa e heterogênica, dificultando o diagnóstico e a terapêutica. A divisão em subgrupos, com determinados fenótipos, pode agilizar esse processo ao permitir uma abordagem mais particular e dirigida.4

Diagnóstico

O diagnóstico da IC-FEp é mais desafiante que o da IC-FEr. Foram várias as classificações propostas e diversos os critérios de inclusão dos estudos realizados, contribuindo para a enorme heterogeneidade de doentes envolvidos em ensaios clínicos.1

As orientações atuais, propostas pela European Society of Cardiology, implicam a existência de 3 critérios de diagnóstico: sintomas e sinais de IC, FEVE ≥ 50%, níveis elevados de peptídeos natriuréticos e doença cardíaca estrutural relevante e/ou disfunção diastólica.3 Apesar destas recomendações, atendendo à heterogeneidade clínica, ausência de critérios patognomônicos e a multiplicidade de diagnósticos diferenciais, são vários os desafios e as incertezas.5

Tratamento

Ao contrário da IC-FEr, nenhum tratamento mostrou ainda redução da morbidade ou mortalidade. Perante isso as recomendações atuais baseiam-se no alívio dos sintomas com diuréticos, rastreio e tratamento de comorbidades.3 Os diuréticos estão recomendados em caso de congestão periférica ou pulmonar, independentemente da FEVE, para alívio de sintomas.3 São largamente utilizados, particularmente os diuréticos de ansa, ainda que não existam recomendações específicas quanto à escolha.8

Vários ensaios clínicos testaram o efeito de fármacos comprovadamente eficazes na IC-FEr, no tratamento da IC-FEp. (Tabela 1-A)

A) Principais estudos realizados na IC-FEp com fármacos eficazes no tratamento da IC-FEr; B) Novos fármacos e novas abordagens na IC-FEp
A Ensaio Clínico Ano Intervenção Nº sujeitos Principais características Duração estudo Principais conclusões
Beta-bloqueadores SENIORS9 2005 Nebivolol vs. placebo 2.128 ≥ 70 anos, FEVE média de 36%, 35% com FEVE > 35%, 68% DAC 1,8 anos Bem tolerado e efetivo na redução da mortalidade e hospitalização CV (HR 0,86, IC95% 0,74-0,99; p = 0,039)
IECAs/ARAs CHARM Preserved13 2003 Candesartan vs. placebo 3.023 > 18 anos, FEVE > 40%, NYHA II-IV 3 anos Tendência para redução da mortalidade CV e hospitalização por IC (unadjusted HR 0,89 [95%CI 0.77-1.03], p = 0.118; covariate adjusted 0.86 [0.74-1.0], p = 0.051)
PEP-CHF14 2006 Perindopril vs. placebo 850 ≥ 70 anos, IC sob diuréticos, disfunção diastólica, sem disfunção sistólica ou valvular 2,1 anos Sem diferença na mortalidade ou hospitalização (HR 0,92 IC95% 0,70-1,21, p = 0,545). Alguma melhoria dos sintomas, capacidade de exercício e hospitalização por IC no 1º ano de seguimento (doentes mais jovens e com IAM ou HTA)
I-PRESERVE12 2008 Irbesartan vs. placebo 4.128 >60 anos, FEVE > 45%, NYHA II-IV 4,1 anos Sem melhoria da mortalidade ou hospitalizações CV (HR IC95% 0,86-1,05, p = 0,35)
Enalapril 15 2010 Enalapril vs. placebo 71 70 ± 1 anos (80% mulheres), FEVE ≥ 50%, IC compensada e HTA controlada 1 ano Sem impacto na capacidade de exercício (p = 0,99), distensibilidade aórtica (p = 0,93), volume e massa ventricular (p = 1) ou qualidade de vida (p = 0,07)
ARM Aldo -DHF16 2013 Espironolactona vs. placebo 422 ≥ 50 anos, FEVE ≥ 50%, NYHA II-III, disfunção diastólica 1 ano Melhoria da função diastólica (E/e' p < 0,001, remodelagem ventricular p = 0,09 e ativação neurohormonal p = 0,03). Sem melhoria da capacidade de exercício, sintomas ou qualidade de vida (p = 0,03)
TOPCAT17 2014 Espironolactona vs. placebo 3.445 ≥ 50 anos, FEVE ≥ 45%, IC sintomática, internamento há <1 ano ou elevação dos peptídeos natriuréticos 3,3 anos Sem redução da mortalidade CV, paragem cardíaca ou hospitalização por IC (HR 0,89; IC95% 0,77 to 1,04; p = 0,14). Algum benefício em caso de elevação dos peptídeos natriuréticos
INRA PARAMOUNT19 2012 Sacubitril/valsartan vs. valsartan 301 FEVE≥45%, NYHA II-III e NT-proBNP > 400 pg/ml 12 e 36 semanas Redução do NT-proBNP às 12s (HR 0,77, IC95% 0,64-0,92, p = 0,005); redução do volume da AE (p = 0,003) e melhoria da classe NYHA (p = 0,05) às 36s
PARAGON20 2019* Sacubitril/valsartan vs. valsartan 4.300 FEVE ≥ 45%, NYHA II-IV, elevação dos peptídeos natriuréticos e doença cardíaca estrutural >2 anos Avaliação da mortalidade cardiovascular e hospitalizações por IC
Ivabradina Inibidores correntes If22 2013 Ivabradina vs. placebo 61 FEVE ≥ 50%, disfunção diastólica, NYHA II-III, ritmo sinusal, FC ≥ 60 bpm, capacidade exercício < 80% para idade e género 7 dias Aumento da capacidade de exercício (p = 0,001), com melhoria do status hemodinâmico durante o mesmo (p = 0,004); melhoria da pressão de enchimento do VE (p = 0,02)
EDIFY21 2017 Ivabradina vs. placebo 179 FEVE ≥45%, NYHA II-III, ritmo sinusal, FC ≥ 70 bpm, NT-proBNP ≥ 220 pg/mL (BNP ≥ 80 pg/mL) 8 meses Sem melhoria da função diastólica (HR 1,4 IC90% 0,3-2,5, p = 0,135), capacidade exercício (p = 0,882) ou redução NT-proBNP (FC 1,01, IC95% -0,86-1,19; p = 0,882)
Digoxina DIG PEF23 2006 Digoxina vs. placebo 988 FEVE > 40% (média 53%), ritmo sinusal 3,1 anos Sem benefício na história natural da doença, mortalidade e hospitalizações CV (HR 0,82; IC95% 0,63-1,07; p = 0,136)
Nitratos e Nitritos NEAT HFpEF24 2015 Mononitrato de isossorbido vs. placebo 110 ≥ 50 anos, FEVE ≥ 50%, evidência objetiva de IC 6 semanas Sem melhoria da qualidade de vida (p = 0,37) ou dos níveis de NT-proBNP (p = 0,22); Reduções do nível de atividade diária (-381 IC95%-780-17, p = 0,06) e aumento dos sintomas de IC
Inorganic nitrate on exercise capacity25 2015 Sumo de beterraba rico em NO3 vs. placebo (toma única) 17 IC sintomática, FEVE > 50% 12 dias Melhoria da capacidade de exercício (p = 0,04) (redução da resistência vascular, aumento do DC e aumento da entrega de oxigênio aos tecidos)
Sildenafil RELAX26 2013 Sildenafil vs. placebo 216 FEVE ≥ 50%, NYHA II-IV, NT-proBNP > 400 pg/ml,Peak VO2< 60%, ou elevação das pressões de enchimento do VE 24 semanas Sem efeito na capacidade de exercício (p = 0,90), estado clínico (p = 0,85) ou função diastólica (p = 0,16). Agravamento da função renal, NT-proBNP, endotelina-1 e ácido úrico
Estimuladores sCG DILATE-127 2014 Riociguat vs. placebo (toma única) 39 ≥ 18 anos, FEVE>50% e HTP; mPAP ≥ 25 mm Hg e PCWP> 15 mmHg 30 dias Bem tolerado; melhoraria dos parâmetros hemodinâmicos e ecocardiográficos exploratórios; sem impacto na mPAP (p = 0,60)
SOCRATES-Preserved28 2016 Vericiguat vs. placebo 470 FEVE ≥ 45%, NYHA II-IV,elevação dos peptídeos natriuréticos 12 semanas Sem alteração do NT-proBNP (p = 0,20) ou volume AE (p = 0,37). Algum potencial na melhoria da qualidade de vida (p = 0,016), particularmente com doses mais elevadas
Ranolazina RALI-DHF29 2013 Ranolazina vs. placebo 20 FEVE ≥ 45%, E/E`>15 ou NT-proBNP>220 pg/ml, tau ≥ 50 ms, LVEDP≥18 mmHg 14 dias Apesar de melhorias hemodinâmicas às 24h, não houve alteração nos parâmetros de função diastólica
B Ensaio Clínico Ano Intervenção Nº sujeitos Principais características Duração estudo Principais conclusões
Albuterol BEAT - HFpEF30 2019 Albuterol vs. placebo 30 FEVE ≥ 50%, elevação das pressões de enchimento do VE, PCWP > 15 mmHg e/ou ≥ 25 no exercício - Avaliação dos sintomas na IC-FEp, através do seu efeito na resistência vascular pulmonar em repouso e no exercício
Shunt esquerdo-direito REDUCE LAP-HF I31 2017 Dispositivo de comunicação inter-auricular vs. procedimento simulado 94 FEVE > 40% e PCWP elevada 1 mês Revelou ser seguro e eficaz; Redução da PCWP (p=0,028) sem aumento significativo da PAP ou resistência vascular pulmonar
Monitorização CHAMPION34 2014 Monitorização hemodinâmica vs. controlo 119 FEVE > 40% (média de 50,6%), NYHA III 17,6 meses Redução significativa das admissões hospitalares por IC (HR 0,50; IC95% 0,35-0.70; p < 0,0001)
Exercício EX DHF36 2011 Treino de resistência supervisionado vs. tratamento usual 64 > 45 anos, FEVE ≥ 50%, NYHA II-III, disfunção diastólica, ritmo sinusal e ≥ 1 fator risco CV 3 meses Revelou ser realizável, seguro e efetivo; Melhoria da capacidade funcional, a função diastólica e a qualidade de vida (p < 0,001)
Comorbidades OPTIMIZE-HFPEF38 2016 Rastreio sistemático e tratamento ativo de comorbidades vs. tratamento usual 360 >60 anos, FEVE ≥ 50%, NYHA II-IV 2 anos Avaliação do estado clínico em melhorado ou deteriorado
Pacing RAPID-HF39 (NCT02145351) 2019 Marcapasso de dupla câmara com pacing on vs. pancing off 30* FEVE≥ 50%, NYHA II-III, disfunção diastólica e incompetência cronotrópica 4 semanas Avaliação da capacidade de exercício, sintomas e qualidade de vida
Suplementação com ferro FAIR40 (NCT03074591) 2019 Carboximaltose férrica IV vs. placebo 200* FEVE ≥ 45%, NYHA II-III, disfunção diastólica, deficiência de ferro, Hb 9-14 g/dl 52 semanas Avaliação da tolerância ao esforço, qualidade de vida, classe funcional de NYHA, mortalidade e hospitalizações por IC
Inibidores SGLT2 EMPERIAL Preserved46 (NCT03448406) 2019 Empagliflozina vs. placebo 300* FEVE>40%, NYHA II-IV,NT-proBNP > 300 pg/ml,prova de marcha 6 minutos ≤ 350 metros. 12 semanas Avaliação da mudança na capacidade de exercício medida pela prova de marcha de 6 minutos
Preserved-HF47 (NCT03030235) 2019 Dapagliflozina vs. placebo 320* FEVE ≥ 45%, NYHA II-III, NT-proBNP ≥ 225 pg/ml ou BNP≥75 pg/ml 12 semanas Avaliação do NT-proBNP
EMPEROR-Preserved48 (NCT03057951) 2021 Empagliflozina vs. placebo 6000* FEVE > 40%, NYHA II-IV, NT-proBNP > 300 pg/ml 38 meses Avaliação da morte CV e hospitalização por IC

AE: átrio esquerdo; CV: cardiovascular, DAC: doença arterial coronariana; DC: débito cardíaco; IAM: infarto agudo do miocárdio; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HR: hazard ratio; HTA: hipertensão arterial; IC: insuficiência cardíaca; IC95%: intervalo de confiança 95%; mPAP: média pressão artéria pulmonar; NYHA: New York Heart Association; PAP: pressão artéria pulmonar; PCWP: pressão de encravamento pulmonar; s: semanas;

Número alvo estimado.

 1. Beta-bloqueadores (BB)

O estudo Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure “SENIORS”9 avaliou o efeito do nebivolol em doentes acima dos 70 anos com IC-FEr e ICFEp (FEVE > 35%). Apesar da redução na morbidade e mortalidade, a maioria dos doentes apresentava FEVE reduzida (média de 36%) e antecedentes de doença coronária, não sendo possível extrapolar os resultados para doentes com verdadeira IC-FEp. Numa metanálise realizada posteriormente, os BB foram os únicos fármacos a reduzir a mortalidade cardiovascular e por todas as causas.10 No entanto foram incluídos doentes com diferentes FEVE, podendo os resultados dever-se aos efeitos pleiotrópicos em doentes com IC-FEi. Recentemente o nosso grupo mostrou o papel dos BB nos doentes com síndrome coronária aguda e IC-FEi, reduzindo a mortalidade hospitalar, a par da revascularização miocárdica.11

2. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs)/ Antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAs)

Apesar do efeito comprovado na IC-FEr e em doentes pós IAM, com HTA e/ou elevado risco cardiovascular, o beneficio em pacientes com IC-FEp é limitado.12 O estudo Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction “CHARM- Preserved”,13 mostrou que o candesartan, apesar de reduzir as admissões hospitalares, não teve impacto na mortalidade cardiovascular em relação ao placebo. O The perindopril in elderly people with chronic heart failure “PEP-CHF”,14 avaliou o impacto do perindopril em doentes com IC diastólica, não mostrando diferença significativa na mortalidade ou hospitalização. Pareceu no entanto melhorar os sintomas, capacidade de exercício e hospitalização por IC, particularmente em doentes mais jovens e com história de IAM ou HTA. Também o irbesartan não mostrou vantagens em termos de mortalidade, hospitalizações ou qualidade de vida, avaliados no Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction “I-PRESERVE”.12 Outro ensaio clinico mostrou que doze meses de enalapril não tiveram qualquer impacto na melhoria da capacidade de exercício, distensibilidade aórtica, parâmetros ventriculares ou qualidade de vida.15

3. Antagonistas dos receptores mineralocorticoides (ARM)

A ativação dos receptores mineralocorticoides contribui para a fisiopatologia da IC através da retenção de sódio e água, perda de potássio, disfunção endotelial, inflamação, fibrose e hipertrofia.16 Seria de esperar algum benefício dos ARM nestes doentes. O estudo Effect of Spironolactone on Diastolic Function and Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction “ALDO-DHF”,16 mostrou vantagens na reversão das alterações estruturais e função diastólica, contudo sem melhoria da capacidade de exercício, sintomas ou qualidade de vida e sem poder suficiente para avaliar mortalidade e hospitalizações. O estudo Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction “TOPCAT”17 veio complementar a informação e avaliar o impacto clínico da espironolactona na IC-FEp. Apesar de não reduzir significativamente o outcome primário (morte cardiovascular, paragem cardíaca ou hospitalização por IC), uma análise de subgrupos revelou benefícios em caso de elevação dos peptídeos natriuréticos. Estes resultados levaram as orientações americanas atuais considerarem a espironolactona em grupos selecionados de doentes com IC-FEp sintomática, particularmente aqueles com níveis elevados de BPN, para redução das hospitalizações (Classe IIb).18

4. Inibidores da neprilisina e angiotensina (INRA)

Aumentando os peptídeos natriuréticos com INRA, espera-se uma melhoria do relaxamento miocárdico, da natriurese, vasodilatação e atenuação da atividade simpática e fibrótica, com vista a melhorar a função e sintomas cardíacos. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction”PARAMOUT”,19 estudo fase II, randomizou 301 doentes com IC-FEp para receber INRA vs. valsartan. O endpoint primário, diminuição do NT-proBNP em 12 semanas, foi significativamente superior no grupo sacubitril/valsartan. Às 36 semanas verificou-se ainda redução do volume do átrio esquerdo (AE), reflexo das pressões de enchimento do VE, e aparente melhoria da classe Funcional de NYHA. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction “PARAGON”,20 de fase III irá avaliar a eficácia clínica e segurança do fármaco na IC-FEp crônica sintomática.

 5. Ivabradina

A FC elevada é um fator preditor de piores resultados na IC. A ivabradina, ao inibir as correntes If no nódulo sino-auricular, diminui a FC em doentes em ritmo sinusal.21 Na IC-FEp, o tratamento a curto prazo aumentou a capacidade de exercício, por melhoria das pressões de enchimento do VE.22 Sendo estes doentes maioritariamente sintomáticos durante o esforço, terapêuticas cujo alvo sejam as alterações hemodinâmicas durante o mesmo podem ser úteis. O estudo Effect of ivabradine in patients with heart failure with preserved ejection fraction “EDIFY”21 avaliou o efeito do fármaco ao longo de 8 meses. Ao contrário do estudo anterior que não se verificou qualquer melhoria nos parâmetros avaliados (função diastólica, capacidade de exercício e redução NT-proBNP). Estudos futuros poderão mostrar benefícios em determinados subgrupos.

 6. Digoxina

A digoxina faz também parte do algoritmo terapêutico na IC-FEr, ainda que não seja de primeira linha.3 Um potencial benefício em doentes com disfunção diastólica e IC-FEp poderia advir da sua ação neuro-hormonal. O estudo Effects of Digoxin on Morbidity and Mortality in Diastolic Heart Failure “DIG PEP”23 não mostrou qualquer benefício na história natural da doença, mortalidade e hospitalizações. Ainda que tenha sugerido alguma redução nas hospitalizações por IC, isso não se repercutiu nos resultados gerais, em parte por um aumento não significativo do risco de hospitalização por angina instável.

 7. Nitratos e Nitritos

Outro mecanismo fisiopatológico implicado é a desregulação da via NO-sGC-GMPc-PKG. Uma abordagem terapêutica possível seria com fármacos que atuam a esse nível, como os nitratos, inibidores fosfodiesterase 5, riociguat e vericiguat.

O estudo Isosorbide Mononitrate in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction “NEAT- HFpEF”24 avaliou um esquema de mononitrato de isossorbido, em doses crescentes durante 6 semanas. Além de não haver melhoria da qualidade de vida ou do NT-proBNP, verificou-se redução do nível de atividade diária e aumento dos sintomas de IC. Eventualmente outros mecanismos limitam os benefícios hemodinâmicos dos nitratos orgânicos e predispõem os pacientes a hipotensão excessiva e outros efeitos adversos.

A hipótese de que os resultados poderiam ser melhores com nitratos inorgânicos (NO3) foi testada num estudo piloto que avaliou a capacidade de exercício e o impacto na vasculatura e músculo esquelético, usando sumo de beterraba rico em NO3. Apesar de não ter sido atingido o endpoint primário, os resultados foram tendencialmente positivos.25 Será importante confirmar os resultados em ensaios maiores e a longo prazo.

 8. Sildenafil

A inibição da fosfodiesterase 5 parece reverter a remodelagem cardíaca e melhorar a função vascular, neuroendócrina e renal, com melhoria clínica em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) idiopática e IC-FEr. O estudo Effect of Phosphodiesterase-5 Inhibition on Exercise Capacity and Clinical Status in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction “RELAX”26 avaliou esses parâmetros em doentes com IC-FEp, comparando o sildenafil com o placebo durante 24 semanas. Não só não houve melhoria da capacidade de exercício, estado clínico, remodelagem cardíaca ou função diastólica, como ocorreu agravamento da função renal e dos níveis de NT-proBNP, endotelina-1 e ácido úrico. Talvez no subgrupo de doentes com IC-FEp e doença vascular pulmonar grave os resultados sejam diferentes e mais animadores.5

9. Estimuladores sCG (Riociguat e Vericiguat)

A HTP é frequente e confere pior prognóstico, podendo constituir um bom alvo terapêutico. O riociguat é um estimulador da guanilato ciclase solúvel (sGC). Através do seu efeito vasodilatador, anti-fibrótico, anti-proliferativo e anti-inflamatório, mostrou eficácia na HAP e na HTP tromboembólica crónica e com disfunção sistólica do VE. O estudo Acute Hemodynamic Effects of Riociguat in Patients With Pulmonary Hypertension Associated With Diastolic Heart Failure “DILATE-1”27 avaliou o seu efeito em doentes com HTP e IC diastólica. Tratou-se de um estudo inicial, com um pequeno número de pacientes e doses únicas de riociguat. Apesar de ter sido bem tolerado e de melhorar os parâmetros hemodinâmicos e ecocardiográficos exploratórios, estudos maiores e mais prolongados são necessários para avaliar o seu efeito clínico a longo prazo.

No estudo Vericiguat in patients with worsening chronic heart failure and preserved ejection fraction “SOCRATES-Preserved”,28 12 semanas de tratamento com vericiguat também não alteraram os parâmetros primários avaliados, NT-proBNP e volume do AE. Foi sugerido algum potencial na melhoria da qualidade de vida, particularmente com doses mais elevadas, o que poderá ser testado em estudos futuros, a longo prazo e usando diferentes doses.

 10. Ranolazina

Sabe-se que tanto na IC como na cardiopatia isquêmica existe um aumento da corrente de sódio, com aumento do cálcio intracelular e compromisso do relaxamento cardíaco. Ao inibir os canais tardios de sódio com ranolazina seria teoricamente provável uma melhoria da função diastólica.6 O RAnoLazIne for the Treatment of Diastolic Heart Failure in Patients With Preserved Ejection Fraction “RALI-DHF”29 foi um estudo exploratório que avaliou o fármaco na IC-FEp. Apesar das melhorias hemodinâmicas às 24h, não se verificaram alterações da função diastólica após 14 dias de tratamento.

 Outros caminhos

O fracasso dos ensaios clínicos com fármacos comprovadamente eficazes na IC-FEr levou à tomada de um novo rumo no tratamento destes doentes. Tentou-se perceber melhor o mecanismo fisiopatológico da doença e atuar nas diferentes vias (Figura 2). Novos fármacos foram testados e novas abordagens estão sob investigação. (Tabela 1-B)

Potenciais alvos terapêuticos e fármacos avaliados na IC-FEp. ARM: antagonistas dos receptores dos mineralocorticoides; BB: Beta-bloqueadores; HTA: hipertensão arterial; IECAs/ARAs: inibidores da enzima de conversão da angiotensina/antagonistas dos receptores da angiotensina II; INRA: inibidores da neprilisina e dos receptores de angiotensina.

11. Albuterol

Atendendo ao frequente envolvimento pulmonar nestes doentes, outros fármacos com ação neste nível estão sendo testados. É o caso do albuterol, um broncodilatador inalatório. O estudo Inhaled Beta-adrenergic Agonists to Treat Pulmonary Vascular Disease in Heart Failure With Preserved EF “BEAT - HFpEF”30 procura avaliar o impacto deste fármaco nos sintomas, através do seu efeito na resistência vascular pulmonar em repouso e durante o exercício.

 12. <italic>Shunt</italic> esquerdo-direito provocado

Sabe-se que a sobrecarga de volume e pressão a nível auricular, não só contribuiu para o desenvolvimento de sintomas e intolerância ao esforço, como é fator de morbi-mortalidade. A pressão de encravamento capilar pulmonar (PCWP) é um parâmetro hemodinâmico invasivo com valor prognóstico, que reflete a pressão no AE e veias pulmonares. Com base nestas alterações hemodinâmicas e face ao sucesso limitado do manejo farmacológico da IC-FEp, um dispositivo de comunicação inter-auricular foi desenvolvido com vista a reduzir a pressão do AE. O estudo prospectivo, não randomizado e aberto, A Transcatheter Intracardiac Shunt Device for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction “REDUCE LAP-HF”,31 avaliou o desempenho e segurança deste dispositivo em 64 doentes com IC-FEp e PCWP elevada. Análises preliminares demonstraram benefício clínico e hemodinâmico aos 6 meses. Reduções da pressão no AE resultaram numa melhoria da capacidade funcional, à custa de um ligeiro aumento da pressão e do DC direito. Estes benefícios persistiram numa avaliação a longo prazo, com melhoria sustentada do perfil hemodinâmico, da classe funcional de NYHA, qualidade de vida e tolerância ao esforço ao fim de um ano, sem evidência de complicações.32

Posteriormente foi realizado um estudo fase 2 randomizado e controlado, com avaliação da PCWP durante o exercício, um mês após a implantação do dispositivo de comunicação inter-auricular vs. procedimento simulado. Os resultados foram positivos em termos de segurança e verificou-se redução da PCWP, sem aumento significativo da pressão ou resistência vascular pulmonar, possíveis consequências da sobrecarga direita.33 Permanece por esclarecer se este efeito hemodinâmico se traduzirá em melhorias clínicas sustentadas.

 13. Monitorização

Sintomas congestivos estão presentes na maioria dos doentes internados por IC descompensada independentemente da FE. Variações do volume corporal e das pressões de enchimento cardíaco são preditivas de eventos adversos. Uma estratégia de monitorização hemodinâmica, com consequente intervenção terapêutica dirigida e precoce, poderá reduzir o risco de hospitalização por IC. O ensaio clínico Wireless pulmonary artery haemodynamic monitoring in chronic heart failure “CHAMPION”34 testou esta hipótese, usando um sensor de pressão microeletromecânico permanentemente implantado durante o cateterismo cardíaco direito. Através da avaliação diária da pressão da artéria pulmonar (PAP) e da redução ativa e protocolada das pressões de enchimento com diuréticos e vasodilatadores, demonstrou reduções significativas das admissões hospitalares. Os benefícios persistiram no subgrupo com IC-FEp, com reduções de 50% nas hospitalizações por IC ao fim de 17meses.35

14. Exercício

O exercício físico é benéfico em determinadas condições estritamente relacionadas com a IC-FEp, como a HTA e a síndrome metabólica. Foi avaliado o efeito do exercício físico estruturado e supervisionado na capacidade de esforço, função diastólica e qualidade de vida. O estudo Exercise Training Improves Exercise Capacity and Diastolic Function in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction “EX DHF”36 mostrou que um programa de exercício de resistência/endurance, supervisionado e realizado a curto prazo, é realizável, seguro e efetivo em doentes com IC-FEp. A manutenção do programa a longo prazo e o envolvimento de doentes idosos, em fases avançadas da doença e com múltiplas comorbidades podem ser limitações. Apesar disso é uma estratégia promissora, com potencial sinergismo com outras abordagens farmacológicas e não farmacológicas. É importante definir o regime de abordagem, melhorar a adesão a longo prazo e expandir a disponibilidade.37

15. Comorbidades

Outro dos mecanismos fisiopatológicos propostos envolve a existência de um estado pró-inflamatório sistêmico induzido por múltiplas comorbidades, resultando em disfunção endotelial, remodelagem e disfunção cardíaca. Levantou-se a hipótese de que, rastreando e tratando as comorbidades de forma direcionada, se possa melhorar o prognóstico geral destes doentes. O estudo Optimizing the Management of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in the Elderly by Targeting Comorbidities “OPTIMIZE-HFpEF”38 propõe o rastreio sistemático e tratamento ativo de comorbidades enquanto mecanismo fisiopatológico da IC, ao invés do simples tratamento de patologias concomitantes, já diagnosticadas. Apesar de não possuir poder suficiente para avaliar a relação custo-eficácia, é um bom ponto de partida para testar uma nova abordagem promissora.

 16. Pacing

Doentes com IC-FEp e incompetência cronotrópica poderão se beneficiar de dispositivos de marcapasso, com restauração da normal FC durante a atividade diária e o esforço. O estudo Rate-Adaptive Atrial Pacing In Diastolic Heart Failure (RAPID-HF)39 pretende avaliar o impacto dessa intervenção na capacidade de exercício, sintomas e qualidade de vida a curto prazo.

 17. Suplementação com ferro

O estudo da cinética do ferro faz parte da avaliação inicial de doentes com IC. A suplementação com ferro endovenoso faz parte da abordagem terapêutica em doentes com IC-FEr e diminuição das reservas de ferro.3 O estudo Effect of IV Iron Ferric Carboxymaltose, Ferinject on Exercise Tolerance, Symptoms and Quality of Life in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Iron Deficiency With and Without Anaemia “FAIR”40 pretende avaliar o efeito do ferro endovenoso na tolerância ao esforço, qualidade de vida, classe funcional de NYHA, mortalidade e hospitalizações por IC, em doentes com IC-FEp e deficiência de ferro, com ou sem anemia.

 18. Inibidores do co-transportador de sódio e glucose 2 (SGLT2)

É frequente a coexistência de IC e DM, associada a maior risco de mortalidade cardiovascular e hospitalização por IC.41 Vários estudos com Inibidores SGLT2 demostraram redução significativa das hospitalizações por IC em doentes diabéticos de elevado risco cardiovascular ou com doença estabelecida (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes “EMPA-REG”,(42) Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes “CANVAS”,(43) Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes “DECLARE”).(44) Atendendo aos potenciais benefícios deste grupo farmacológico na melhoria da função diastólica na IC,45 estão a decorrer estudos que visam determinar o impacto destes medicamentos em doentes com IC-FEp, com e sem diabetes (A Phase III Randomised, Double-blind Trial to Evaluate the Effect of 12 Weeks Treatment of Once Daily EMPagliflozin 10 mg Compared With Placebo on ExeRcise Ability and Heart Failure Symptoms, In Patients With Chronic HeArt FaiLure With Preserved Ejection Fraction (HFpEF) “EMPERIAL - Preserved”,(46) Dapagliflozin in PRESERVED Ejection Fraction Heart Failure “PRESERVED-HF”,(47) EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction “EMPEROR-Preserved”(48).

 Conclusões

A IC-FEp é uma patologia frequente, ainda pouco compreendida e até a data sem tratamento comprovadamente eficaz na redução da morbidade ou mortalidade.

Não parece existir uma causa única que justifique o fracasso dos resultados obtidos, podem no entanto identificar-se potenciais contribuições: compreensão incompleta da fisiopatologia, heterogeneidade da população estudada, ausência de critérios de diagnóstico universais com recrutamento de doentes sem uma verdadeira IC-FEp ou em estágios muito precoces, tratamentos pouco dirigidos ao mecanismo fisiopatológico predominante, desenhos subótimos dos estudos ou fraco poder estatístico dos mesmos.

A fisiopatologia da IC-FEp é multifatorial, com vários mecanismos e comorbidades implicadas, e provavelmente diferente da IC-FEr. Resulta de uma complexa interação de fatores que culminam na redução da reserva funcional cardíaca e vascular - afeção ventricular sistólica e diastólica, reserva auricular, ritmo e FC, controlo autonômico, vasculatura e microcirculação. A interação e dominância relativa destes fatores tornam esta patologia extremamente heterogênea. A definição e divisão em subgrupos com determinados fenótipos pode permitir um tratamento mais dirigido, com eventual melhoria dos resultados clínicos.

Vários ensaios clínicos estão sendo realizados, visando diferentes abordagens terapêuticas. É importante relembrar que estes doentes tendem a ser mais velhos e a apresentar múltiplas patologias. Assim sendo, a eficácia dos tratamentos poderá ser melhor avaliada pelo seu efeito nas hospitalizações, estado funcional, sintomas e qualidade de vida.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.