Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 3d56YjXwkxSjdZNKfXZyCjc S0066-782X2020000100109 S0066-782X2019005021103 10.5935/abc.20190229 Original Article Aortic Arch Calcification on Routine Chest Radiography is Strongly and Independently Associated with Non-Dipper Blood Pressure Pattern 0000-0002-2404-6447 Adar Adem 1 Onalan Orhan 1 Cakan Fahri 1 Akbay Ertan 1 Karakaya Ekrem 1 Karabuk University Faculty of Medicine Karabuk Turkey Karabuk University Faculty of Medicine - Cardiology, Karabuk - Turkey Mailing Address: Adem Adar Karabuk University Faculty of Medicine - Cardiology, 78050, Karabuk - Turkey E-mail: dradaradem@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research, Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Adar A, Onalan O; Acquisition of data: Adar A, Cakan F, Akbay E, Karakaya E; Analysis and interpretation of the data: Adar A, Onalan O, Cakan F, Akbay E, Karakaya E; Writing of the manuscript: Adar A, Onalan O, Cakan F, Akbay E, Karakaya E.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 28 10 2019 01 2020 114 1 109 117 19 08 2018 28 02 2019 20 03 2019 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Abstract Background:

Non-dipper blood pressure (NDBP) is one of the important causes of hypertension-related target organ damage and future cardiovascular events. Currently, there is no practical tool to predict NDBP pattern.

 Objectives:

The aim of this study was to investigate the relationship between aortic arch calcification (AAC) on chest radiography and NDBP pattern.

 Methods:

All patients referred for ambulatory BP monitoring test were approached for the study participation. NDBP was defined as the reduction of ≤10% in nighttime systolic BP as compared to the daytime values. AAC was evaluated with chest radiography and inter-observer agreement was analyzed by using kappa statistics. Univariate and multivariate logistic regression analysis was conducted to assess the association of AAC and NDBP pattern. A 2-tailed p-value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results:

A total of 406 patients (median age: 51.3) were included. Of these, 261(64%) had NDBP pattern. Overall, the prevalence of AAC was 230 (57%). Non-dipper group had significantly higher prevalence of AAC (70% vs. 33%, p < 0.0001) as compared to the dipper group. Presence of AAC was a strong and independent predictor of NDBP pattern (OR 3.919, 95%CI 2.39 to 6.42) in multivariate analysis.

 Conclusions:

Presence of AAC on plain chest radiography is strongly and independently associated with the presence of NDBP pattern.

 Keywords: Thoracic, Aorta/physiopathology Calcification Calcinosis Cardiomyopathies Hypertension/imaging diagnosis Ventricular Function,Left Antihypertensive Agents/therapeutic use Blood Pressure Monitoring Ambulatory Heart Rate Introduction

Hypertension (HT) is the most common cardiovascular disease and it is the leading cause of cardiovascular mortality and morbidity. Blood pressure (BP) follows a circadian pattern with a nocturnal decline of %10 or more as compared with daytime BP. Non-dipper BP (NDBP) pattern is defined as the absence of normal nocturnal decline in BP as compared to daytime measurements. NDBP pattern is associated with disease severity, left ventricular hypertrophy (LVH), proteinuria, secondary forms of HT and insulin resistance.1-4 Several forms of HT including NDBP pattern can only be detected by ambulatory BP monitoring (ABPM). Moreover, ABPM is superior to office BP measurements in predicting cardiovascular risk.5,6 However, utilization of ABPM to unselected population is not practical and currently, there is no practical tool to predict NDBP pattern.

NDBP pattern has shown to be associated with arterial stiffness.4,7,8 Vascular calcification plays an important role in the development of arterial stiffness.9,10 Accordingly, aortic arch calcification (AAC) has been shown to be closely related to arterial stiffness.11,12 Thus, we hypothesized that AAC on chest radiography predicts NDBP pattern.

 Methods Study population

All patients who were referred for ABPM test were approached for the study participation. Indication for ABPM test was left to physician discretion. Following inclusion criteria, we applied: 1) Age ≥ 18-years-old; 2) A valid measurement rate of >85% during the ABPM test. Nighttime workers, patients with inadequate chest x-ray, pregnancy or suspicion of pregnancy, history of moderate to severe cardiac valve disease, malignancy, cardiac or thoracic surgery, coronary artery, cerebrovascular and peripheral vascular disease were excluded from the study. Posterior-anterior (PA) chest radiography and transthoracic echocardiography were performed in all patients. Eligible subjects underwent a comprehensive assessment, including documentation of medical history, physical examination and measurement of laboratory variables. Body mass index was calculated as the weight in kilogram divided by height in square meter. Diabetes was defined as being on treatment with insulin or oral anti-diabetic drugs. HT and hyperlipidemia were defined as the use of anti-hypertensive drugs or lipid-lowering drugs, respectively. The institutional ethics committee approved the study protocol. Patients were divided into two groups according to circadian BP pattern; non-dipper and dipper group.

 Ambulatory blood pressure monitoring

ABPM studies were carried out using a Mobil-O-Graph (M-o-G; I.E.M, Germany) monitoring device. The first hour was discarded from the analysis. BP readings were obtained automatically at the 30-min interval and if >85% of the measurements were valid then it was included in the analyses. Daytime, nighttime and 24-hour BP data and the percentage of the decrease in nighttime systolic BP vs. daytime systolic BP were recorded. The default setting for daytime (07:00 to 23:00) and nighttime (23:00 to 07:00) hours were modified appropriately based on the patient’s feedback. NDBP pattern was defined as the reduction of ≤ 10 % in nighttime systolic BP as compared to the daytime systolic BP.

 Evaluation of AAC

All patients had chest radiography in the PA view. The standard PA chest radiograph (40 cm×40 cm; Curix HT 1.000G Plus, Agfa, Mortsel, Belgium) was acquired with the patient standing up (Thoramat, Siemens, Erlangen, Germany). The focus-patient distance was 150 cm. An automated exposure control with a fixed tube voltage of 117 kV was used. We noted the presence of calcification in the aortic knob. AAC was graded as follows: Grade 0, no visible calcification; Grade 1, small spots of calcification or thin calcification; Grade 2, one or more areas of thickened calcification, and Grade 3, circular calcification on the aortic knob13 (Figure 1). One hundred randomly selected chest radiography for evaluation of AAC were independently evaluated by two cardiologists, who was unaware of the result of the patient’s ABPM data to assess the reliability of AAC diagnosis and Kappa value was detected as 0.812 and p < 0.001.

Aortic arch calcification grading.

Laboratory tests

A venous blood sample was collected from each participant under fasting conditions. Fasting blood glucose, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, triglyceride and creatinine were measured by standard laboratory methods. Glomerular filtration rate (GFR) was calculated using CKD-EPI Creatinine Equation.14

Echocardiographic examination

All patients were examined in the left lateral decubitus position using by a commercially available system (Vivid 4 GE Medical System, Horten, Norway) with a phased-array 3.5-MHz transducer. The conventional M-mode and B-mode parameters were measured in accordance with the American Society of Echocardiography guidelines. Left ventricular end-diastolic (LVEDD) and end-systolic (LVESD) diameters, and posterior (PWT) and septal (IVST) wall thicknesses were measured. Left ventricular ejection fraction was measured by using the Teichholz method. Left ventricular mass (LVM) was calculated using the Devereux equation: LVM = 0.8{1.04[([LVEDD + IVST +PWT]3 - LVEDD3)]} + 0.6.15 Left ventricular mass index (LVMI) was calculated by dividing the LVM by body surface area. LVH was defined as LVMI > 115 g/m2 for men and 95 g/m2 for women.16 Based on relative wall thickness (2 x PWT/LVEDD) and the presence or absence of LVH various types of the left ventricular geometrical pattern were defined (normal geometry, concentric LVH, eccentric LVH, and concentric remodeling).

 Statistical analysis

Continuous variables were expressed as mean (standard deviation) or median (interquartile range (IQR)), and categorical variables as number (percentage). The distributions of the continuous variables across the study groups were tested with the Kolmogorov-Smirnov test. Normally distributed data were compared using the Independent Samples t-test and data with non-normal distribution were compared using the Mann-Whitney U test. Categorical data were compared using the chi-square or Fisher’s exact tests when needed.

Univariate and multivariate logistic regression analyses were conducted to assess the association of AAC and NDBP pattern. In multivariate regression analysis (Enter method), the effect size was adjusted for variables with a univariate significance level of < 0.1. Adjusted odds ratios (OR), along with their 95%CIs were presented. A 2-tailed p-value < 0.05 was considered statistically significant. All statistical analyses were performed using the IBM SPSS software (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 21.0. Armonk, NY: IBM Corp.)

 Results

A total of 406 patients (mean age 51.3 female 58%) were included. Two hundred sixty-one (64%) had NDBP pattern and classified as non-dipper group. The remaining 145 (36%) patients who had dipper BP pattern were classified as dipper group. As compared to the dipper group, the non-dipper group was older (p < 0.001), had higher LVMI (p = 0.007), prevalence of LVH (p = 0.013), prevalence of HT (p = 0.049) and higher serum triglyceride level (p = 0.013). GFR was significantly lower in the non-dipper group (p < 0.0001). Groups were similar with respect to the remaining baseline characteristics shown in Table 1.

Baseline characteristics of the study groups
Non-Dipper (n = 261) Dipper (n = 145) p-value
Age (year) 54 (13) 47 (14) < 0.001
Weight (kg) 80 (13) 79 (13) 0.336
Height (cm) 165 (8) 166 (9) 0.084
Body surface area (m2) 1.90 ± 0.18 1.90 ± 0.18 0.864
Body mass index (kg/m2) 29 (5) 28 (4) 0.067
Female gender (n, %) 160 (61.3) 76 (52.4) 0.061
Obesity (n, %) 106 (40.6) 51 (35.2) 0.281
Hypertension (n, %) 135 (51.7) 60 (41.4) 0.049
Diabetes (n, %) 59 (22.6) 25 (17.2) 0.201
Hyperlipidemia (n, %) 42 (16.1) 26 (17.9) 0.634
Smoking (n, %) 45 (17.2) 34 (23.4) 0.130
ACE inhibitors (n, %) 71 (27.2) 33 (22.8) 0.326
Angiotensin receptor blockers (n, %) 27 (10.3) 16 (11) 0.829
Calcium channel blockers (n, %) 30 (11.5) 18 (12.4) 0.783
Beta blockers (n, %) 24 (9.2) 16 (11.0) 0.551
Diuretics (n, %) 29 (11.1) 21 (14.5) 0.322
Creatinine (mg/dL) 0.80 (0.20) 0.8 (0.3) 0.910
Glomerular filtration rate (mL/min/1.73 m2) 98 ± 13 103 ± 26 < 0.0001
Total cholesterol (mg/dL) 190 ± 39.5 195 ± 39.3 0.200
Triglyceride (mg/dL) 190 (40) 172 (83) 0.013
Low-density lipoprotein (mg/dL) 112 ± 32 114 (33) 0.816
High-density lipoprotein (mg/dL) 47 (11) 46 (12) 0.528
Glucose (mg/dL) 107 (31) 103 (30) 0.088
Left atrial diameter (mm) 35 (4) 34 (4) 0.070
Left ventricular ejection fraction (%) 65 ± 6 64 (5) 0.437
Left ventricular mass index (gr/m2) 93 (20) 87 (18) 0.007
Left ventricular hypertrophy (n, %) 61 (23.4) 19 (13.1) 0.013
Left ventricular geometry (n, %)
Normal 49 (18.8%) 30 (20.7%) 0.640
Concentric remodeling 151 (57.9%) 96 (66.2%) 0.099
Eccentric hypertrophy 19 (7.3%) 5 (3.4%) 0.117
Concentric hypertrophy 42 (16.1%) 14 (9.7%) 0.072

Continuous variables are presented as median (interquartile range) or mean (standard deviation); categorical variables are presented as number (percentage). ACE: angiotensin converting enzyme.

There was no difference in daytime DBP, 24-hour SBP and 24-h DBP values between non-dipper and dipper groups. However, daytime SBP was lower in non-dipper groups (p = 0.012). In addition, nighttime SBP (p < 0.0001) and DBP (p < 0.0001) values were significantly higher in non-dipper group (Table 2).

Ambulatory blood pressure variables of the study groups
Non-Dipper (n = 261) Dipper (n = 145) p-value
Day time mean SBP (mmHg) 124 (14) 127 (13) 0.012
Day time mean DBP (mmHg) 77 (11) 79 (11) 0.407
Nighttime mean SBP (mmHg) 122 (15) 108 (12) < 0.0001
Nighttime mean DBP (mmHg) 74 (10) 67 (10) < 0.0001
24-hour mean SBP (mmHg) 124 (14) 121 (12) 0.108
24-hour mean DBP (mmHg) 76 (10) 75 (10) 0.127
Change in SBP (mmHg) 1.9 (7) 19 (5) < 0.0001
Change in DBP (mmHg) 4 (8) 14 (10) < 0.0001

Continuous variables are presented as median (interquartile range) or mean (standard deviation).SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure

Prevalence of AAC was 57% in our study population. Non-dipper group had significantly higher prevalence of AAC (grade ≥ 1) on chest radiography (p < 0.0001) as compared to the dipper group (Table 3).

Aortic arch calcification grades in the study groups
Non-Dipper (n = 261) Dipper (n = 145) p-value
Aortic arch calcification (n, %)
Grade 0 79 (30.3) 97 (66.9) < 0.0001
Grade 1 107 (41.0) 36 (24.8)
Grade 2 62 (23.8) 11 (7.6)
Grade 3 13 (5.0) 1 (0.7)
Aortic arch calcification grade ≥ 1 (n, %) 182 (69.7) 48 (33.1) < 0.0001
Aortic arch calcification grade ≥ 2 (n, %) 75 (28.7) 12(8.3) < 0.0001
Aortic arch calcification grade ≥ 3 (n, %) 13 (5.0) 1(0.7) 0.023

Age, body mass index, female gender, HT, GFR, LVMI, presence of LVH, LV geometric pattern of concentric hypertrophy and AAC were associated with the presence of NDBP pattern in univariate logistic regression analysis with a p-value of less than 0.1 (Table 4). Of these; age, body mass index, female gender, HT, GFR, LVMI, presence of LVH and AAC were entered in multivariate regression model. In the multivariate regression analysis, presence of AAC on chest radiography (OR 3.919, 95%CI 2.392 to 6.421) was the only independent predictors of NDBP pattern (Table 5).

Univariate analysis for non-dipper blood pressure pattern
β p-value
Age (year) 0.037 < 0.0001
Body surface area (m2) 0.098 0.864
Body mass index (kg/m2) 0.049 0.029
Female gender (%) -0.363 0.082
Obesity (%) 0.231 0.281
Hypertension (%) 0.417 0.046
Diabetes mellitus (%) 0.338 0.202
Hyperlipidemia (%) -0.130 0.635
Smoking (%) -0.385 0.131
Medications (%)
Angiotensin converting enzyme inhibitor 0.238 0.326
Angiotensin receptor blocker -0.072 0.829
Calcium channel blocker -0.087 0.783
Beta blocker -0.203 0.552
Diuretics -0.304 0.323
Creatinine (mg/dL) -0.241 0.512
Glomerular filtration rate (mL/min/1.73m2) -0.027 0.001
Total cholesterol (mg/dL) -0.003 0.200
Triglyceride (mg/dL) -0.002 0.067
Low density lipoprotein (mg/dL) -0.002 0.608
High density lipoprotein (mg/dL) 0.005 0.587
Glucose (mg/dL) 0.005 0.219
Left atrial diameter (mm) 0.040 0.144
LV ejection fraction (%) 0.009 0.615
LV mass index (gr/m2) 0.017 0.003
Left ventricle hypertrophy (%) 0.704 0.014
LV geometry (%)
Normal -0.121 0.640
Concentric remodeling -0.356 0.099
Eccentric hypertrophy 0.788 0.125
Concentric hypertrophy 0.585 0.074
Day time mean SBP (mmHg) -0.015 0.052
Day time mean DBP (mmHg) -0.009 0.339
Nighttime mean SBP (mmHg) 0.080 < 0.0001
Nighttime mean DBP (mmHg) 0.071 < 0.0001
24-hour mean SBP (mmHg) 0.016 0.050
24-hour mean DBP (mmHg) 0.015 0.130
Aortic arch calcification (%)
Grade 0 Reference category
Grade 1 1.295 < 0.0001
Grade 2 1.935 < 0.0001
Grade 3 2.770 0.008
Aortic arch calcification grade ≥ 1 (%) 1.538 < 0.0001
Aortic arch calcification grade ≥ 2 (%) 1.497 < 0.0001

SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; LV: left ventricle; β: Regression coefficient.

 Multivariate analysis for non-dipper blood pressure pattern
95% CI
β OR Lower Upper
Age 0.015 1.015 0.988 1.043
Body mass index 0.037 1.038 0.989 1.090
Left ventricular mass index 0.006 1.006 0.992 1.019
Hypertension 0.059 1.061 0.664 1.696
Triglyceride -0.003 0.997 0.995 1.000
Presence of aortic arch calcification 1.366 3.919 2.392 6.421
Gender -0.444 0.641 0.405 1.016
Glomerular filtration rate 0.003 1.003 0.979 1.028

CI: confidence interval; OR: odds ratio; β: regression coefficient.

 Discussion

NDBP pattern is one of the important causes of HT-related target organ damage and future cardiovascular events.1,5,6 In this study, the presence of AAC on chest radiography was a strong and independent predictor of NDBP pattern.

Diagnosis of HT is generally based on daytime office BP measurements, and nighttime BP and NDBP are usually overlooked in clinical practice. However, the association of nighttime and NDBP with HT-related target organ damage is more powerful than daytime BP.17-19 Patients with NDBP pattern are at high risk for target organ damage including myocardial infarction, LVH, carotid artery disease, chronic kidney disease and stroke.2-4,20 In the Ohasama study, impaired nocturnal BP decline was associated with cardiovascular mortality.21 Each 5% decrease in the decline in nocturnal BP was associated with an approximately 20% greater risk of cardiovascular mortality. Importantly, this association was observed not only in hypertensive, but also in normotensive individuals.21 Moreover, cardiovascular mortality and morbidity can be reduced by achieving a better nocturnal BP control.22 Thus, effective treatment of HT should include nighttime BP control as well. Currently, ABPM remains the only method for the diagnosis of nocturnal BP variations. Unfortunately, it is relatively expensive, inconvenient for routine usage and not widely available tool. Yet, it may not be practical to perform ABPM in every hypertensive patient. A practical and inexpensive tool may help the filtration of the unselected population for ABPM. Here, in this study, we have shown that AAC on plain chest radiography, an inexpensive and widely available tool, has a strong predictive ability for NDBP pattern.

There are several possible mechanisms that may explain the relationship between AAC and NDBP pattern. First, AAC was found to be strongly correlated with pineal gland calcification which may reduce melatonin secretion during sleep.23 Melatonin plays a pivotal role in the regulation of nocturnal BP.24-26 Autonomic nervous system activity is involved in the control of the circadian variation of BP27,28 and impaired sympathovagal balance with increased sympathetic nervous activity and/or decreased vagal activity has been documented in non-dippers.29,30 Melatonin shifts the balance between the sympathetic and parasympathetic system in favor of the parasympathetic system. It may also reduce nighttime BP by its direct arterial vasodilator effect.25 Accordingly, exogenous melatonin has been shown to reduce nighttime BP.31,32 Thus, a reduced melatonin secretion during nighttime may significantly impair nocturnal BP decline. Second, AAC is closely related with vascular stiffness and loss of arterial compliance33 which in turn may impair arterial relaxation capacity. An impaired nocturnal decrease in BP was found to be independently associated with aortic stiffness in patients with nocturnal HT.34 Moreover, it has been found that increased arterial stiffness is more associated with nighttime BP load than day time BP.35 Third, the relationship between arterial BP and arterial calcifications is likely a bidirectional phenomenon. Increased arterial BP load may facilitate arterial calcification and vice versa. Non-dippers are exposed to an abnormal the nocturnal BP load which may accelerate arterial calcification and stiffness. Fourth, the underlying clinical profile of the patients with impaired nocturnal BP decline and arterial calcification are similar. Both conditions are associated with age, renal diseases, diabetes, sleep apnea, autonomic dysfunction, malignant HT and coronary artery disease.36,37

NDBP pattern is associated with disease severity and a higher risk of subsequent cardiovascular events. This risk can be reduced by achieving better dipping patterns and nocturnal BP levels. In clinical practice, many patients with controlled daytime BP levels are not evaluated for the nighttime BP levels. Our results may help to improve detection of NDBP pattern and nocturnal HT. Appropriate treatment of these patients by changing antihypertensive medications or administering the antihypertensive medications in the night may eventually help to improve dipping pattern and patient outcomes.

Both AAC and NDBP are associated with several HT-related target organ damage and future cardiovascular events in patients with HT.1,5,6,38-40 In this study, we showed that there is also a strong association between AAC and NDBP. Further studies are needed to confirm our findings and to evaluate the potential association of AAC with other hypertensive subforms.

Study limitations

This study has several limitations. The small sample size is the main limitation. Our definition of NDBP pattern was based on systolic BP variations. Although this is the most commonly used definition of NDBP, diastolic BP values may also be used to assess NDBP. We did not study autonomic nervous system activity or vascular stiffness parameters to explain the potential mechanistic link between AAC and NDBP. Finally, we did not study the association of AAC with cardiovascular events.

 Conclusion

Presence of AAC on plain chest radiography is strongly and independently associated with the presence of NDBP pattern. Routine use of this simple and inexpensive tool in clinical practice may have additional benefits in the detection and control of the nocturnal BP. Moreover, this tool may help to use of ABPM devices more precisely, which may reduce healthcare cost.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Abant Izzet Baysal University Clinical Researches Ethics Comitee Approval under the protocol number 2015/20. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Adar A Onalan O Cakan F Keles H Kokturk U Relationship between Aortic Arch Calcification, Detected by Chest X-Ray, and Renal Resistive Index in Patients with Hypertension Med Princ Pract 2019 28 2 133 140 Artigo Original A Calcificação no Arco Aórtico na Radiografia de Tórax de Rotina está Forte e Independentemente Associada ao Padrão Não-Dipper de Pressão Arterial 0000-0002-2404-6447 Adar Adem 1 Onalan Orhan 1 Cakan Fahri 1 Akbay Ertan 1 Karakaya Ekrem 1 Karabuk University Faculty of Medicine - Cardiology, Karabuk - Turquia Correspondência: Adem Adar Karabuk University Faculty of Medicine - Cardiology, 78050, Karabuk - Turquia E-mail: dradaradem@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Adar A, Onalan O; Obtenção de dados: Adar A, Cakan F, Akbay E, Karakaya E; Análise e interpretação dos dados: Adar A, Onalan O, Cakan F, Akbay E, Karakaya E; Redação do manuscrito: Adar A, Onalan O, Cakan F, Akbay E, Karakaya E.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A pressão arterial não-dipper é uma das causas mais importantes de lesão de órgão-alvo da hipertensão e de eventos cardiovasculares futuros. Atualmente, não há uma ferramenta prática para prever o padrão não-dipper de pressão arterial.

 Objetivos:

O objetivo deste estudo foi investigar a relação entre a calcificação no arco aórtico detectada no raio de tórax e o padrão não-dipper de pressão arterial.

 Métodos:

Todos os pacientes encaminhados para monitorização ambulatorial da pressão arterial foram abordados para participação no estudo. A pressão arterial não-dipper foi definida como a redução de ≤10% da pressão arterial sistólica noturna quando comparada com os valores diários. A calcificação no arco aórtico foi avaliada através de radiografia do tórax e a concordância interobservador foi analisada utilizando a estatística kappa. Análises de regressão logística uni e multivariada foram realizadas para avaliar a associação entre a calcificação no AA e o padrão PADV. Valores de p bicaudais < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados:

Ao todo, 406 pacientes (idade mediana: 51,3) foram incluídos. Desses, 261(64%) apresentavam padrão não-dipper de pressão arterial. De modo geral, a prevalência de calcificação no arco aórtico foi de 230 (57%). O grupo não-dipper apresentou prevalência significativamente maior de calcificação no arco aórtico (70% vs. 33%, p < 0,0001) em relação ao grupo dipper. A presença de calcificação no arco aórtico foi um preditor forte e independente de padrão não-dipper de pressão arterial (OR = 3,919; IC: 95% 2,39-6,42) em análise multivariada.

 Conclusões:

A presença de calcificação no arco aórtico em raio-x de tórax simples está forte e independentemente associada à presença de padrão não-dipper de pressão arterial.

 Palavras-chave: Aorta Torácica/fisiopatologia Calcificação Calcinose Cardiomiopatias Hipertensão/diagnóstico por imagem Função Ventricular Esquerda Anti-Hipertensivos/uso terapêutico Monitoração Ambulatorial da Pressão Arterial Frequência Cardíaca Introdução

A hipertensão (HT) é a doença cardiovascular mais comum e é a principal causa de morbimortalidade cardiovascular. A pressão arterial (PA) segue um padrão circadiano, com queda noturna de 10% ou mais, se comparada com a PA diurna. A PA não-dipper (PADV) é definida como a ausência de descenso noturno normal da PA na comparação com as medições diurnas. O padrão PADV está associado à gravidade da doença, hipertrofia ventricular esquerda (HVE), proteinúria, formas secundárias de HT e resistência à insulina.1-4 Várias formas de hipertensão, dentre elas o padrão PADV, só podem ser detectadas através da monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA). Além disso, a MAPA é superior a medidas da PA em consultório na predição do risco cardiovascular.5,6 Entretanto, a utilização da MAPA em populações não-selecionadas não é prática e, atualmente, não existe uma ferramenta prática para prever o padrão PADV.

O padrão PADV vem demonstrando estar estreitamente relacionado com a rigidez arterial.4,7,8 A calcificação vascular desempenha um papel importante para o desenvolvimento da rigidez arterial.9,10 Do mesmo modo, a calcificação no arco aórtico (AA) tem demonstrado uma estreita relação com a rigidez arterial.11,12 Assim sendo, nossa hipótese é a de que a calcificação no AA detectada no raio-x de tórax poderá prever o padrão PADV.

 Métodos População do estudo

Todos os pacientes que foram encaminhados para o exame da MAPA foram abordados para participação no estudo. A indicação para o exame da MAPA foi deixado a critério do médico. Os seguintes critérios de inclusão foram aplicados: 1) Idade ≥ 18 anos; 2) Taxa de medida de pressão arterial válida de >85% durante o exame da MAPA. Trabalhadores noturnos, pacientes com raios-x de tórax inadequados, gravidez ou suspeita de gravidez, histórico de doença valvar cardíaca moderada a grave, malignidade, cirurgia cardíaca ou torácica, doença arterial coronária, doença cerebrovascular e vascular periférica foram excluídos do estudo. Radiografias do tórax posterior/anterior e ecocardiografia transtorácica foram realizadas em todos os pacientes. Os sujeitos elegíveis foram submetidos a uma avaliação global, incluindo a documentação do histórico médico, exame físico e medições das variáveis laboratoriais. O índice de massa corporal foi calculado como peso em quilos, dividido pela altura em metros quadrados. O diabetes foi definido como indivíduos tratados com insulina ou antidiabéticos orais. A hipertensão e a hiperlipidemia foram definidas como o uso de drogas anti-hipertensivas ou medicamentos para reduzir níveis de lipídio, respectivamente. O Comitê de Ética Institucional aprovou o protocolo do estudo. Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com o padrão circadiano da PA: grupos não-dipper e dipper.

 A monitorização ambulatorial da pressão arterial

Os exames da MAPA podem ser realizados usando um dispositivo de monitoramento Mobil-O-Graph (M-o-G; IEM, Alemanha). A primeira hora foi eliminada da análise. As leituras de PA foram obtidas automaticamente em intervalos de 30 minutos e foram incluídas na análise se >85% das aferições fossem válidas. Os valores da pressão arterial diurnos, noturnos e de 24h, e o percentual de queda da PA sistólica noturna versus a diurna foram registrados. As definições padrão de horas diurnas (07h às 23h) e noturnas (23h às 07h) foram modificadas, apropriadamente, com base no feedback dos pacientes. O padrão PADV foi definido como a redução de ≤ 10 % na PA sistólica noturna em relação à PA sistólica diurna.

 Avaliação da calcificação no AA

Todos os pacientes foram submetidos a raios-x do tórax realizados em projeção posteroanterior (PA). A radiografia padrão ao tórax com projeção PA (40 cm×40 cm; Curix HT 1.000G Plus, Agfa, Mortsel, Bélgica) foi obtida com o paciente de pé (Thoramat, Siemens, Erlangen, Alemanha). A distância do paciente foco foi de 150 cm. Utilizou-se um controle automático de exposição com tubo fixo de 117 kV. Foi observada a presença de calcificação no botão aórtico. A calcificação no AA foi graduada como se segue: Grau 0, sem calcificação visível; Grau 1, pequenos pontos de calcificação ou calcificação fina; Grau 2, uma ou mais áreas de calcificação espessa, e Grau 3, calcificação circular no botão aórtico13 (Figura 1). Ao todo, 100 radiografias do tórax foram selecionadas aleatoriamente para avaliação da calcificação no AA e analisadas independentemente por dois cardiologistas, alheios ao resultado dos dados da MAPA do paciente, a fim de verificar a confiabilidade do diagnóstico de calcificação no AA. Os valores de Kappa foram detectados como 0,812 e p < 0,001.

Graduação de calcificação no arco aórtico.

Exames laboratoriais

Amostras de sangue venoso foram coletadas de cada participante em condições de jejum. A glicemia de jejum, o colesterol total, o colesterol lipoproteína de alta densidade, o colesterol lipoproteína de baixa intensidade, triglicerídeos e a creatinina foram medidos através de métodos laboratoriais padrão. A taxa de filtração glomerular (TFG) foi estimada usando a equação creatinina CKD-EPI.14

Exame ecocardiográfico

Todos os pacientes foram examinados na posição decúbito lateral esquerda usando um sistema disponível comercialmente (Vivid 4 GE Medical System, Horten, Noruega) com um transdutor de matriz faseada a 3.5-MHz. Os parâmetros convencionais Modo-M e Modo-B foram medidos de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia. Os diâmetros diastólico (DDFVE) e sistólico final do ventrículo esquerdo (DSFVE), e a espessura da parede posterior (EPP) e do septo intraventricular (eSIV) foram medidos. A fração de ejeção ventricular esquerda foi medida usando o método Teichholz. A massa ventricular esquerda (MVE) foi calculada pela equação de Devereux: MVE = 0,8{1,04[([DDFVE + eSIV +EPP]3 - DDFVE3)]} + 0,6.15 O índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) foi obtido pela divisão da MVE pela área da superfície corporal. A HVE foi definida como IMVE > 115 g/m2para homens e 95 g/m2 para mulheres.16 Com base na espessura relativa da parede (2 x EPP/DDFVE) e na presença ou ausência de HVE, vários tipos de padrões geométricos do VE foram definidos (geometria normal, HVE concêntrica, HVE excêntrica, e remodelamento concêntrico).

 Análise estatística

Variáveis contínuas foram expressas como média (desvio padrão) ou mediana (intervalo interquartil (IIR)), e variáveis categóricas como números (percentuais). As distribuições de variáveis contínuas entre os grupos de estudo foram testadas usando o teste Kolmogorov-Smirnov. Os dados normalmente distribuídos foram comparados usando o t-teste de amostras independentes e os dados com distribuição não normal foram comparados usando o teste U de Mann-Whitney. Os dados categóricos foram comparados usando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, quando necessário.

Análises de regressão logística uni e multivariadas foram conduzidas para avaliar a associação de calcificação no AA e o padrão PADV. Na análise de regressão multivariada (método Enter), o tamanho do efeito foi ajustado para variáveis com nível de significância na análise univariada de < 0,1. Foram estimadas as razões de chance ajustadas (ORa) com os intervalos de confiança de 95%. Valores bicaudais de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Todas as análises estatísticas foram feitas com o programa IBM SPSS Statistics for Windows, Versão 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EUA).

 Resultados

Ao todo, 406 pacientes (idade média: 51 anos;13 58% mulheres) foram incluídos. Duzentos e sessenta e um (64%) apresentavam padrão PADV e foram classificados como “grupo não dipper”. Os 145 pacientes restantes (36%) que apresentavam padrão dipper de PA foram classificados como “grupo dipper”. Em relação ao grupo dipper, o grupo não dipper era formado por indivíduos mais idosos (p < 0,001), com maior IMVE (p = 0.007), prevalência de HVE (p = 0,013), prevalência de hipertensão (p = 0,049) e níveis séricos mais elevados de triglicerídeos (p = 0,013). A TFG foi significativamente mais baixa no grupo não dipper (p < 0,0001). Os grupos foram semelhantes no que diz respeito às outras características basais, apresentadas na Tabela 1.

Características basais dos grupos de estudo
Não-Dipper (n = 261) Dipper (n = 145) Valor de p
Idade (anos) 54 (13) 47 (14) < 0,001
Peso (kg) 80 (13) 79 (13) 0,336
Altura (cm) 165 (8) 166 (9) 0,084
Área da superfície corpórea (m2) 1,90 ± 0,18 1,90 ± 0,18 0,864
Índice de massa corporal (kg/m2) 29 (5) 28 (4) 0,067
Sexo feminino (n, %) 160 (61,3) 76 (52,4) 0,061
Obesidade (n, %) 106 (40,6) 51 (35,2) 0,281
Hipertensão (n, %) 135 (51,7) 60 (41,4) 0,049
Diabetes (n, %) 59 (22,6) 25 (17,2) 0,201
Hiperlipidemia (n, %) 42 (16,1) 26 (17,9) 0,634
Tabagismo (n, %) 45 (17,2) 34 (23,4) 0,130
Inibidores da ECA (n, %) 71 (27,2) 33 (22,8) 0,326
Bloqueadores de receptores da angiotensina (n, %) 27 (10,3) 16 (11) 0,829
Bloqueadores dos canais de cálcio (n, %) 30 (11,5) 18 (12,4) 0,783
Betabloqueadores (n, %) 24 (9,2) 16 (11,0) 0,551
Diuréticos (n, %) 29 (11,1) 21 (14,5) 0,322
Creatinina (mg/dL) 0,80 (0,20) 0,8 (0,3) 0,910
Taxa de filtração glomerular (mL/min/1.73m2) 98 ± 13 103 ± 26 < 0,0001
Colesterol total (mg/dL) 190 ± 39,5 195 ± 39,3 0,200
Triglicerídeos (mg/dL) 190 (40) 172 (83) 0,013
Lipoproteína de baixa densidade (mg/dL) 112 ± 32 114 (33) 0,816
Lipoproteína de alta densidade (mg/dL) 47 (11) 46 (12) 0,528
Glicemia (mg/dL) 107 (31) 103 (30) 0,088
Diâmetro do átrio esquerdo (mm) 35 (4) 34 (4) 0,070
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (%) 65 ±6 64 (5) 0,437
Índice de massa ventricular esquerda (gr/m2) 93 (20) 87 (18) 0,007
Hipertrofia ventricular esquerda (n, %) 61 (23,4) 19 (13,1) 0,013
Geometria ventricular esquerda (n, %)
Normal 49 (18,8%) 30 (20,7%) 0,640
Remodelação concêntrica 151 (57,9%) 96 (66,2%) 0,099
Hipertrofia excêntrica 19 (7,3%) 5 (3,4%) 0,117
Hipertrofia concêntrica 42 (16,1%) 14 (9,7%) 0,072

Variáveis contínuas são apresentadas como mediana (intervalo interquartil) ou média (desvio padrão); variáveis categóricas são apresentadas como número (percentual). ECA: enzima conversora da angiotensina.

Não houve diferenças nos valores da PAD diurna, a PAS de 24 horas e a PAD de 24 horas entre os grupos não dipper e dipper. Entretanto, a PAS diurna foi mais baixa nos grupos não-dipper (p = 0,012). Além disso, os valores da PAS noturna (p < 0,0001) e da PAD noturna (p < 0,0001) foram significativamente mais altos no grupo não-dipper (Tabela 2).

Variáveis da pressão arterial ambulatorial dos grupos de estudo
Não-Dipper (n = 261) Dipper (n = 145) Valor de p
PAS média diurna (mmHg) 124 (14) 127 (13) 0,012
PAD média diurna (mmHg) 77 (11) 79 (11) 0,407
PAS média noturna (mmHg) 122 (15) 108 (12) <0,0001
PAD média noturna (mmHg) 74 (10) 67 (10) <0,0001
PAS média de 24h (mmHg) 124 (14) 121 (12) 0,108
PAD média de 24h (mmHg) 76 (10) 75 (10) 0,127
Mudança na PAS (mmHg) 1.9 (7) 19 (5) <0,0001
Mudança na PAD (mmHg) 4 (8) 14 (10) <0,0001

Variáveis contínuas são apresentadas como mediana (intervalo interquartil) ou média (desvio padrão). PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica

A prevalência de calcificação no AA foi de 57% na nossa população de estudo. O grupo não-dipper apresentou prevalência significativamente mais elevada de calcificação no AA (grau ≥ 1) na radiografia de tórax (p < 0.0001), quando comparado com o grupo dipper (Tabela 3).

Graus de calcificação do arco aórtico nos grupos de estudo
Não-Dipper (n = 261) Dipper (n = 145) Valor de p
Calcificação do arco aórtico (n, %)
Grau 0 79 (30,3) 97 (66,9) < 0,0001
Grau 1 107 (41,0) 36 (24,8)
Grau 2 62 (23,8) 11 (7,6)
Grau 3 13 (5,0) 1 (0,7)
Grau de calcificação do arco aórtico ≥ 1 (n, %) 182 (69,7) 48 (33,1) < 0,0001
Grau de calcificação do arco aórtico ≥ 2 (n, %) 75 (28,7) 12(8,3) < 0,0001
Grau de calcificação do arco aórtico ≥ 3 (n, %) 13 (5,0) 1(0,7) 0,023

A idade, o índice de massa corporal, o sexo feminino, a hipertensão, a TFG, o IMVE, a presença de HVE, o padrão geométrico do VE de hipertrofia concêntrica e a calcificação no AA foram associados à presença do padrão PADV na análise de regressão logística univariada com um valor de p menor que 0,1 (Tabela 4). Desses, a idade, o índice de massa corporal, o sexo feminino, a hipertensão, a TFG, o IMVE, a presença de HVE e a calcificação do AA foram incluídos no modelo de regressão multivariada. Na análise de regressão multivariada, a presença de calcificação no AA na radiografia do tórax (OR 3,919; IC 95% 2,392-6,421) foi o único preditor independente de padrão PADV (Tabela 5).

Análise univariada para o padrão pressórico não-dipper
β P value
Idade (ano) 0,037 < 0,0001
Área da superfície corporal (m2) 0,098 0,864
Índice de massa corporal (kg/m2) 0,049 0,029
Sexo feminino (%) -0,363 0,082
Obesidade (%) 0,231 0,281
Hipertensão (%) 0,417 0,046
Diabetes mellitus (%) 0,338 0,202
Hiperlipidemia (%) -0,130 0,635
Tabagismo (%) -0,385 0,131
Medicações (%)
Inibidores da ECA (n, %) 0,238 0,326
Bloqueadores de receptores da angiotensina (n, %) -0,072 0,829
Bloqueadores dos canais de cálcio (n, %) -0,087 0,783
Betabloqueadores (n, %) -0,203 0,552
Diuréticos (n, %) -0,304 0,323
Creatinina (mg/dL) -0,241 0,512
Taxa de filtração glomerular (mL/min/1.73 m2) -0,027 0,001
Colesterol total (mg/dL) -0,003 0,200
Triglicerídeos (mg/dL) -0,002 0,067
Lipoproteína de baixa densidade (mg/dL) -0,002 0,608
Lipoproteína de alta densidade (mg/dL) 0,005 0,587
Glicemia (mg/dL) 0,005 0,219
Diâmetro do átrio esquerdo (mm) 0,040 0,144
Fração de ejeção do VE (%) 0,009 0,615
Índice de massa do VE (gr/m2) 0,017 0,003
Hipertrofia ventricular esquerda (n, %) 0,704 0,014
Geometria do VE (n, %)
Normal -0,121 0,640
Remodelação concêntrica -0,356 0,099
Hipertrofia excêntrica 0,788 0,125
Hipertrofia concêntrica 0,585 0,074
PAS média diurna (mmHg) -0,015 0,052
PAD média diurna (mmHg) -0,009 0,339
PAS média noturna (mmHg) 0,080 < 0,0001
PAD média noturna (mmHg) 0,071 < 0,0001
PAS média de 24h (mmHg) 0,016 0,050
PAD média de 24h (mmHg) 0,015 0,130
Calcificação no arco aórtico (%)
Grau 0 Categoria de referência
Grau 1 1,295 < 0,0001
Grau 2 1,935 < 0,0001
Grau 3 2,770 0,008
Calcificação no arco aórtico grau ≥ 1 (%) 1,538 < 0,0001
Calcificação no arco aórtico grau ≥ 2 (%) 1,497 < 0,0001

PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; VE: ventrículo esquerdo; β: Coeficiente de regressão.

 Análise multivariada do padrão não-dipper da PA
IC 95%
β OR Inferior Superior
Idade 0,015 1,015 0,988 1,043
Índice de massa corporal 0,037 1,038 0,989 1,090
Índice de massa ventricular esquerda 0,006 1,006 0,992 1,019
Hipertensão 0,059 1,061 0,664 1,696
Triglicerídeos -0,003 0,997 0,995 1,000
Presença de calcificação do arco aórtico 1,366 3,919 2,392 6,421
Sexo -0,444 0,641 0,405 1,016
Taxa de Filtração Glomerular 0,003 1,003 0,979 1,028

IC: indica intervalo de confiança; OR: razão de chances; β: coeficiente de regressão.

 Discussão

O padrão não-dipper de PA é uma das causas mais importantes de lesão de órgão-alvo da hipertensão e de eventos cardíacos futuros.1,5,6 Neste estudo, a presença de calcificação no AA ao raio-x do tórax foi um preditor forte e independente do padrão PADV.

O diagnóstico da hipertensão é geralmente baseado nas medidas diurnas da PA em consultório, e a pressão arterial noturna e a PADV são negligenciadas na prática clínica. Entretanto, a associação da pressão arterial noturna e da PADV com a lesão de órgão-alvo da hipertensão é mais robusta do que a hipertensão diurna.17-19 Os pacientes com padrão PADV apresentam alto risco de lesão de órgão-alvo, inclusive infarto do miocárdio, HVE, doença da artéria carótida, doença renal crônica e acidente vascular cerebral.2-4,20 No estudo Ohasama, a atenuação do descenso noturno da pressão arterial foi associada ao risco de morte cardiovascular.21 A cada 5% de redução na queda da pressão arterial noturna, o risco de mortalidade cardiovascular aumentava em 20%. Além disso, essa associação foi observada não apenas em indivíduos hipertensos, mas também em indivíduos normotensos.21 Adicionalmente, a morbimortalidade cardiovascular pode ser reduzida através da melhoria do controle da pressão arterial noturna.22 Desse modo, um tratamento eficaz da hipertensão também deve incluir o controle da pressão arterial noturna. Atualmente, a MAPA permanece o único método para diagnóstico das variações da PA noturna. Infelizmente, ela é uma ferramenta relativamente cara, inconveniente para uso rotineiro e não está amplamente disponível. Além disso, pode não ser prático realizar a MAPA em todo paciente hipertenso. Uma ferramenta prática e de baixo custo pode ajudar na filtragem de pacientes não selecionados para a MAPA. Consequentemente, neste estudo, nós demonstramos que a calcificação no AA na radiografia de tórax simples (uma ferramenta de baixo custo e amplamente disponível) tem forte capacidade preditiva para o padrão PADV.

Existem vários mecanismos possíveis que podem explicar a relação entre a calcificação no AA e o padrão PADV. Em primeiro lugar, a calcificação no AA mostrou uma forte correlação com a calcificação da glândula pineal, que pode reduzir a secreção de melatonina durante o sono.23 A melatonina desempenha um papel fundamental na regulação da pressão arterial noturna.24-26 A atividade do sistema nervoso autonômico está envolvido no controle da variação circadiana da PA27,28 e o equilíbrio simpato-vagal prejudicado, com aumento da atividade simpática nervosa e/ou redução da atividade vagal, tem sido documentado dentre os não dippers.29,30 A melatonina modifica o equilíbrio entre o sistema simpático e parassimpático em favor do sistema parassimpático. Ela também reduz a pressão arterial noturna através do seu efeito vasodilatador arterial direto.25 Da mesma forma, a melatonina exógena demonstrou reduzir a PA noturna.31,32 Assim, a redução da secreção de melatonina durante o período noturno pode prejudicar significativamente a queda da PA noturna. Em segundo lugar, a calcificação no AA está intimamente relacionada com a rigidez vascular e a perda de complacência arterial33 que, por sua vez, pode prejudicar a capacidade de relaxamento arterial. A queda noturna de PA prejudicada mostrou estar independentemente associada com a rigidez aórtica nos pacientes com HT noturna.34 Além disso, verificou-se que o aumento da rigidez arterial está mais associado à carga pressórica noturna do que à PA diurna.35 Em terceiro lugar, a relação entre a pressão arterial e as calcificações arteriais é provavelmente um fenômeno bidirecional. O aumento da carga pressórica pode facilitar a calcificação arterial e vice-versa. Os não dippers estão expostos à carga pressórica noturna anormal, que pode acelerar a calcificação e rigidez arterial. Em quarto lugar, os perfis clínicos subjacentes aos pacientes com queda de PA noturna prejudicada e calcificação arterial são semelhantes. Ambas as condições estão associadas com a idade, doenças renais, diabetes, apneia do sono, disfunção autonômica, hipertensão maligna e doença da artéria coronária.36,37

O padrão PADV está associado com a gravidade e com maior risco de eventos cardiovasculares subsequentes. Este risco pode ser reduzido através da melhoria dos padrões de dipping e dos níveis de PA noturna. Na prática clínica, muitos pacientes com níveis de PA diurna controlados não são encaminhados para avaliação dos níveis pressóricos noturnos. Nossos resultados podem ajudar a melhorar a detecção do padrão PADV e da hipertensão noturna. O tratamento adequado desses pacientes através da mudança de medicações anti-hipertensivas ou da administração dessas medicações à noite podem finalmente ajudar a melhorar o padrão dipping e os desfechos dos pacientes.

Tanto a calcificação no AA quanto a PADV estão associadas com várias lesões de órgão-alvo da hipertensão e eventos cardiovasculares em pacientes com hipertensão.1,5,6,38-40 Neste estudo, demonstrou-se uma forte associação entre a calcificação no AA e a PADV. Novos estudos são necessários para confirmar nossos achados e avaliar a associação potencial da calcificação no AA com outras subformas de hipertensão.

Limitações do estudo

Este estudo tem várias limitações. O pequeno tamanho da amostra é a principal limitação. Nossa definição de padrão PADV foi baseado em variações da PAS. Embora essa seja a definição mais comumente usada de PADV, os valores de PAD podem também ser usados para a avaliar a PADV. Nós não estudamos a atividade do sistema nervoso autonômico ou os parâmetros de rigidez vascular para explicar a potencial relação mecanicista entre a calcificação no AA e a PADV. Finalmente, nós não estudamos a associação da calcificação no AA com eventos cardiovasculares.

 Conclusão

A presença de calcificação no AA na radiografia de tórax simples está forte e independentemente associada com a presença do padrão PADV. O uso rotineiro desta ferramenta simples e de baixo custo na prática clínica pode ter efeitos adicionais para a detecção e controle da PA noturna. Além disso, essa ferramenta pode auxiliar no uso mais preciso dos dispositivos da MAPA, o que pode reduzir o custo do atendimento à saúde.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Abant Izzet Baysal University Clinical Researches Ethics Comitee Approval sob o número de protocolo 2015/20. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.