Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC rKCLxPX3DZ8xqdjXSzbjhTp S0066-782X2020000100106 10.36660/abc.20190735 Short Editorial The Impact Of Exercise On Inflammation, Oxidative Stress And Remodelling In Cardiac Muscle 0000-0002-5205-8939 Mendes Fernando 1 2 3 4 0000-0002-1457-8992 Martins Diana 1 5 Politécnico de Coimbra Departamento de Ciências Biomédicas Laboratoriais ESTeSC Coimbra Portugal Politécnico de Coimbra - Departamento de Ciências Biomédicas Laboratoriais ESTeSC, Coimbra - Portugal Universidade de Coimbra Centro de Biomedicina Inovadora e Biotecnologia Coimbra Portugal Consórcio CNC.IBILI/Centro de Biomedicina Inovadora e Biotecnologia (CIBB), Universidade de Coimbra, Coimbra - Portugal Universidade de Coimbra Faculdade de Medicina Instituto de Investigação Clínica e Biomédica de Coimbra Coimbra Portugal Instituto de Biofísica e Instituto de Investigação Clínica e Biomédica de Coimbra (iCBR) área de Meio Ambiente Genética e Oncobiologia (CIMAGO), Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Coimbra - Portugal European Association for Professions in Biomedical Sciences Bruxelles Belgium European Association for Professions in Biomedical Sciences, Bruxelles - Belgium Universidade do Porto Instituto de Investigação e Inovação em Saúde Porto Portugal I3S, Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Porto - Portugal Mailing Address: Fernando Mendes, Escola Superior de Tecnologia da Saúde de Coimbra - Departamento de Ciências Biomédicas Laboratoriais, Gabinete 1.9 - Rua 5 de Outubro - SM Bispo - Apartado 7006. Postal Code 3046-854 Coimbra - Portugal. E-mail: fjmendes@estescoimbra.pt 10 02 2020 01 2020 114 1 106 108 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Coronary Artery Disease Exercise Menopause Dyslipidemias Physical activity Collagen Oxidative Stress Inflammation Mice Foundation for Science and Technology UID/NEU/04539/201 UID/NEU/04539/2019 COMPETE-FEDER POCI-01-0145-FEDER-007440

Aging is naturally connected with a decline, in some if not all physiological functions, namely loss of bone mass density (BMD) and strength associated with the loss of muscle mass.1-3

This muscle loss happens mainly due to an imbalance between muscle protein synthesis and muscle protein breakdown. The increase of catabolic factors such as oxidative stress and inflammation contribute significantly to the above process. Nevertheless, the weakening of strength and muscle loss is not linear, occurring differently in all sexes. Other factors such as a decline in hormonal levels due to menopause phenomenon are thought to be also implicated in this process.1 In fact, some authors proposed that, in females, an accelerated loss of muscle mass and strength arises at an earlier age than in males, around the time of menopause.1 A good body of evidence supports that the decline in muscle mass may be in line with the estrogen decrease that typifies menopausal years.3

The present study published at Arquivos Brasileiros de Cardiologia by Brianezi et al.4 proposed to investigate the aerobic exercise training on the left ventricle in low-density lipoprotein (LDL) knockout ovariectomized mice, mimicking the effects of menopause, exercise and its effects on muscles of the mouse.

It is well known that estrogen decrease contributes to the loss of BMD, as well as to the redistribution of subcutaneous fat to the visceral area, associated to an increased risk of cardiovascular disease, affecting the quality of life of females. To worsen the undesirable impact of menopause on female’s health, the decrease in estrogen levels may also have a direct effect on muscle tissue.1,3

In order to better understand the above-mentioned effects, Ledimar et al.,4 design the following experiment; a group of thirty animals were divided into 6 groups, each with 5 mice: non-ovariectomized sedentary control, ovariectomized sedentary control, ovariectomized trained control, non-ovariectomized sedentary LDL knockout, ovariectomized sedentary LDL knockout, ovariectomized LDL knockout trained. The animals were ovariectomized at 9 months according to the protocol described, after that the animals were exposed to two different tests, one regarding the max training test and a second one training exercises. Then animals were euthanized and parameters such as the average volume density type I and III collagen fibres, matrix metalloproteinases (MMP) 2 and 9, oxidative stress (OS) were analysed. Their results revealed that the exercise protocol altered the volume of collagen fibres in type I and collagen remodelling parameters namely MMP-2, and further reduced the OS parameter of 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine (8-OhdG).

In females, aging of the vascular system only occurs due to a decline of ovarian function along with the decline in associated circulating hormones, in particular estrogen.5 Although the risk factors, age and estrogen deficiency are well characterized, the mechanism of estrogen action in the vasculature compromised by aging are not well determined. Inflammation is associated with the aging of the vascular system, mainly due to the elevated levels of proinflammatory cytokines, such as tumour necrosis factor (TNF), which is also known to induce MMP. For example, MMP2 can specifically cleavage big endothelin-1, suggesting the role of this proteolytic enzyme in the vascular wall. Also, an interesting study found increased MMP2 activity in the mesenteric arteries from aged/estrogen-deficient animals, which was restored when the animals were treated with an anti-inflammatory agent targeting TNF.6 Also, the major source of MMP-9 are leucocytes, major key players in inflammatory process, suggesting that MMPs are critical modulators of vascular disease in an aging/estrogen-deficient model.

Although estrogen replacement had been proposed for the management of cardiovascular risk associated with aging in female, its efficacy is controversial. Physical activity seems to be an effective alternative to estrogen supplementation in post-menopausal females, improving aerobic fitness and physiological adaptations of the cardiovascular system.7-9

There is some intriguing evidence related to the loss of estrogen in mice showing a role in muscle contractile properties. Wohlers et al.10 studied the contractile properties of ovariectomized mice muscle, has demonstrated the lower capability of activating adenosine monophosphate kinase (AMPK) phosphorylation.10 This protein is important for glucose uptake and lipid oxidation in muscle, being implicated in energy production, needed to produce muscle contractions.1,11,12

Associated to physical activity is the generation of reactive species of oxygen (ROS) that may damage cell membranes lipids, proteins as well as both mitochondrial and nuclear DNA in case of oxidative stress, that can result in serious or mortal cellular injury.13,14

Novais et al.15 reported that with eight weeks of exercise training in the trained hypertensive menopausal group, aerobic training was effective in promoting an increase in superoxide dismútase (SOD) and catalase, antioxidant agents, which have a crucial role in oxidative stress modulation. Also in animal studies, Claudio et al.16 demonstrated that eight weeks of interval training programs significantly increased SOD and catalase expression, contributing to the reduction of cardiac superoxide production in rats with ovariectomized, in this case with hypertension, which may prevent coronary heart disease in hypertensive postmenopausal women.1,7,14

Brianezi et al.4 conclude that moderate-intensity aerobic training acts on the volume of collagen fibres and on the collagen remodelling, with reduced oxidative stress in left ventricles of mice ovariectomized LDLr Knockout. It is known that after menopause, different factors contribute to the decline in muscle mass, the combination of physical inactivity, protein intake and oxidative stress16 clearly contribute the increase to this process.16 Associated with the oxidative stress increase, characterized by the imbalance between the production and the removal of free radicals, usually due to an inadequate antioxidant system.16,17 Oxidative stress is related to a higher ROS production from the mitochondria, which can induce cell apoptosis.18 Meaning that the mitochondrial DNA may be damaged due to oxidative stress, affecting mitochondria capacity to produce energy, contributing to a higher susceptibility to apoptosis which finally intensifies muscle fibre atrophy or death and muscle mass decrease.1

Taking together, the results of Brianeziet et al.4 conclude that physical exercise contributes positively influencing the control and dyslipidemic groups in the parameter of density and volume of collagen fibres of type I and the control group in relation to oxidative stress. The mechanisms underlying the pathophysiology of menopausal alterations are complex and implicate estrogen-MMP-metabolic deregulation with age-driven vascular changes.

Short Editorial related to the article: Effects of Physical Training on the Myocardium of Oxariectomized LDLr Knockout Mice: MMP 2/9, Collagen I/III, Inflammation and Oxidative Stress

 Acknowledgements

Foundation for Science and Technology (FCT), Portugal (Strategic Projects UID/NEU/04539/2013 and UID/NEU/04539/2019), and COMPETE-FEDER (POCI-01-0145-FEDER-007440).

 References 1 Maltais ML, Desroches J,Donne IJ. Changes in muscle mass and strength after enopause. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2009;9(4):, 186-97. Maltais ML Desroches J Donne IJ Changes in muscle mass and strength after enopause J Musculoskelet Neuronal Interact 2009 9 4 186 197 2 Carter CS, Justice JN,Thompson L. Lipotoxicity, aging, and muscle contractility: does fiber type matter? GeroScience.2019;41(3);297-308. Carter CS Justice JN Thompson L Lipotoxicity, aging, and muscle contractility: does fiber type matter? GeroScience 2019 41 3 297 308 3 Calmels P, Vico L, Alexandre C, Minaire P. Cross-sectional study of muscle strength and bone mineral density in a population of 106 women between the ages of 44 and 87 years: relationship with age and menopause. Eur J Appl Physiol Occup Physiol.1995;70(2):180-6. Calmels P Vico L Alexandre C Minaire P Cross-sectional study of muscle strength and bone mineral density in a population of 106 women between the ages of 44 and 87 years: relationship with age and menopause Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1995 70 2 180 186 4 Brianezi L, Ornelas E, Gehrke FS, Fonseca LA, Alves BC, Sousa VA, et al. Efeitos do treinamento físico sobre o miocárdio de camundongos LDLr Knockut ovariectomizadas: MMP -2c-9, Colageno I/II, inflamação e estresse oxidativo. Arq Bras Cardiol. 2020; 114(1):100-105. Brianezi L Ornelas E Gehrke FS Fonseca LA Alves BC Sousa VA Efeitos do treinamento físico sobre o miocárdio de camundongos LDLr Knockut ovariectomizadas: MMP -2c-9, Colageno I/II, inflamação e estresse oxidativo Arq Bras Cardiol 2020 114 1 100 105 5 Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK, Dillon MJ, Ferreira I, Invitti C, et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension. J. Hypertens.2009;27(2):1719-42. Lurbe E Cifkova R Cruickshank JK Dillon MJ Ferreira I Invitti C Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension J. Hypertens 2009 27 2 1719 1742 6 Lekontseva O, Jiang Y, Davidg ST. Estrogen replacement increases matrix metalloproteinase contribution to vasoconstriction in a rat model of menopause. J Hypertens.2009;27(8):1602-8. Lekontseva O Jiang Y Davidg ST Estrogen replacement increases matrix metalloproteinase contribution to vasoconstriction in a rat model of menopause J Hypertens 2009 27 8 1602 1608 7 Lin YY, Lee SD. Cardiovascular Benefits of Exercise Training in Postmenopausal Hypertension. Int J Mol Sci.2018;9.pii e2523 Lin YY Lee SD Cardiovascular Benefits of Exercise Training in Postmenopausal Hypertension Int J Mol Sci 2018 9 e2523 8 Myers J. Cardiology patient pages. Exercise and cardiovascular health. Circulation.2003;107(1):e2-5. 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Jørgensen S B Richter E A Wojtaszewski J] F P Role of AMPK in skeletal muscle metabolic regulation and adaptation in relation to exercise J Physiol 2006 574 Pt1 17 31 12 Osler M E, Zierath JR. Minireview: Adenosine 5'-Monophosphate-Activated Protein Kinase Regulation of Fatty Acid Oxidation in Skeletal Muscle. Endocrinology.2008;149(3):935-41. Osler M E Zierath JR Minireview: Adenosine 5'-Monophosphate-Activated Protein Kinase Regulation of Fatty Acid Oxidation in Skeletal Muscle Endocrinology 2008 149 3 935 941 13 Cheng TL,Lin YY, Su CT, Hu CC, Yang AL. Improvement of Acetylcholine-Induced Vasodilation by Acute Exercise in Ovariectomized Hypertensive Rats. Chin J Physiol. 2016;59(3):165-72. Cheng TL Lin YY Su CT Hu CC Yang AL Improvement of Acetylcholine-Induced Vasodilation by Acute Exercise in Ovariectomized Hypertensive Rats Chin J Physiol 2016 59 3 165 172 14 Claudio ER, Almeida SA, Mengal V, Brasil GA, Santuzzi CH, Tiradentes RV. Swimming training prevents coronary endothelial dysfunction in ovariectomized spontaneously hypertensive rats. Braz J Med Biol Res. 2017;50(1):e5495 Claudio ER Almeida SA Mengal V Brasil GA Santuzzi CH Tiradentes RV Swimming training prevents coronary endothelial dysfunction in ovariectomized spontaneously hypertensive rats Braz J Med Biol Res 2017 50 1 e5495 15 Novais IP, Jarrete AP, Puga G, Araujo HN, Delbin MA, Zanesco A. Effect of aerobic exercise training on GMP levels and blood pressure in treated hypertensive postmenopausal women. Motriz. 2017;23(1):1-6. Novais IP Jarrete AP Puga G Araujo HN Delbin MA Zanesco A Effect of aerobic exercise training on GMP levels and blood pressure in treated hypertensive postmenopausal women Motriz 2017 23 1 1 6 16 Signorelli S S,Neri S, Sciacchitano S, Pino LD, Costa MP, Marchese G, et al. Behaviour of some indicators of oxidative stress in postmenopausal and fertile women. Maturitas .2006;53(1):77-82. Signorelli S S Neri S Sciacchitano S Pino LD Costa MP Marchese G Behaviour of some indicators of oxidative stress in postmenopausal and fertile women Maturitas 2006 53 1 77 82 17 Pansini F, Cervellati C, Guariento A, Stacchini MA, Castaldini C, Bernardi A, et al. Oxidative stress, body fat composition, and endocrine status in pre- and postmenopausal women. Menopause.2008;15(1):112-8. Pansini F Cervellati C Guariento A Stacchini MA Castaldini C Bernardi A Oxidative stress, body fat composition, and endocrine status in pre- and postmenopausal women Menopause 2008 15 1 112 118 18 Hiona A, The role of mitochondrial DNA mutations in aging and sarcopenia: Implications for the mitochondrial vicious cycle theory of aging. Exp Gerontol.2008;43(1):24-33. Hiona A The role of mitochondrial DNA mutations in aging and sarcopenia: Implications for the mitochondrial vicious cycle theory of aging Exp Gerontol 2008 43 1 24 33 Minieditorial O Impacto do Exercício Físico na Inflamação, Stress Oxidativo e na Remodelação do Músculo Cardíaco 0000-0002-5205-8939 Mendes Fernando 1 2 3 4 0000-0002-1457-8992 Martins Diana 1 5 Politécnico de Coimbra - Departamento de Ciências Biomédicas Laboratoriais ESTeSC, Coimbra - Portugal Consórcio CNC.IBILI/ Centro de Biomedicina Inovadora e Biotecnologia (CIBB), Universidade de Coimbra, Coimbra - Portugal Instituto de Biofísica e Instituto de Investigação Clínica e Biomédica de Coimbra (iCBR) área de Meio Ambiente Genética e Oncobiologia (CIMAGO), Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Coimbra - Portugal European Association for Professions in Biomedical Sciences, Bruxelas - Bélgica I3S, Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Porto - Portugal Correspondência: Fernando Mendes, Escola Superior de Tecnologia da Saúde de Coimbra - Departamento de Ciências Biomédicas Laboratoriais, Gabinete 1.9 - Rua 5 de Outubro - SM Bispo - Apartado 7006. Código Postal 3046-854 Coimbra - Portugal. E-mail: fjmendes@estescoimbra.pt Palavras-chave Doença da Artéria Coronária Exercício Menopausa Dislipidemia Atividade Física Colágeno Estresse Oxidativo Inflamação Camundongos Fundação para a Ciência e a Tecnologia UID/NEU/04539/2013 UID/NEU/04539/2019 COMPETE-FEDER POCI-01-0145-FEDER-007440

O envelhecimento está naturalmente associado à diminuição de algumas, senão todas, as funções fisiológicas, nomeadamente perda da densidade da massa óssea (DMO) e força, relacionada à perda de massa muscular.1-3

Essa perda de massa muscular acontece principalmente devido a um desequilíbrio entre a síntese de proteína muscular e o colapso da proteína muscular. O aumento de fatores catabólicos, tais como o estresse oxidativo e a inflamação, contribui significativamente para o processo acima mencionado. Todavia, o enfraquecimento da força e perda muscular não é linear, ocorrendo de maneira distinta em ambos os sexos. Outros fatores, como a queda dos níveis hormonais como consequência do fenômeno da menopausa, também são considerados responsáveis por esse processo.1 De fato, alguns autores propuseram que, entre as mulheres, uma perda acelerada de massa muscular e força surge mais cedo em relação aos homens, próximo à época da menopausa.1 Um conjunto de evidências sustenta que a diminuição da massa muscular pode estar relacionada com a diminuição de estrogênio que caracteriza os anos da menopausa.3

O presente estudo publicado na Arquivos Brasileiros de Cardiologia por Brianezi et al.,4 propôs investigar os efeitos do treinamento físico aeróbico sobre o ventrículo esquerdo de camundongos ovariectomizadas, com knockout de lipoproteínas de baixa densidade (LDL knockout), simulando os efeitos da menopausa, do exercício e seus efeitos sobre os músculos dos camundongos.

Sabe-se que a diminuição de estrogênio contribui para a perda da DMO, bem como para a redistribuição de gordura subcutânea para a área visceral, e está associada ao aumento do risco de doenças cardiovasculares, afetando a qualidade de vida das mulheres. Para piorar o impacto indesejado da menopausa sobre a saúde das mulheres, a diminuição dos níveis de estrogênio também pode ter um efeito direto sobre o tecido muscular.1,3

A fim de melhor compreender os efeitos mencionados acima, Brianezi et al.,4 elaboraram o seguinte experimento: um grupo de trinta animais foi dividido em 6 grupos, cada um com 5 camundongos, controle sedentário não ovariectomizado, controle sedentário ovariectomizado, controle treinado ovariectomizado, sedentário LDL-knockout não ovariectomizado, sedentário LDL-knockout ovariectomizado e treinado LDL-knockout ovariectomizado. Os animais foram ovariectomizados aos 9 meses de acordo com o protocolo descrito. Em seguida, os animais foram expostos a dois testes diferentes: um teste de treinamento máximo e um de treinamento de exercícios. Depois, os animais foram eutanaziados e parâmetros, tais como densidade volumétrica das fibras colágenas dos tipos I e III, mertaloproteinases da matriz (MMP) 2 e 9, além do estresse oxidativo, foram avaliados. Os resultados revelaram que o protocolo de exercício alterou o volume de fibras colágenas do tipo I e os parâmetros de remodelamento do colágeno (MMP-2), e ainda reduziu o parâmetro de estresse oxidativo do 8-hidroxi-2’-deoxiganosina (8-OhdG).

Nas mulheres, o envelhecimento do sistema vascular apenas ocorre devido à diminuição da função dos ovários, em conjunto com a diminuição dos hormônios circulantes associados, em particular o estrogênio.5 Embora os fatores de risco, idade e deficiência de estrogênio estejam bem caracterizados, o mecanismo de ação do estrogênio na vasculatura comprometida pelo envelhecimento não está bem esclarecido. A inflamação está associada com o envelhecimento do sistema vascular, principalmente devido aos níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose do tumoral (TNF), que também induz a MMP. Por exemplo, a MMP2 pode clivar especificamente a big endothelin-1, indicando a função desta enzima proteolítica na parede vascular. Além disso, um estudo interessante encontrou um aumento na atividade de MMP2 nas artérias mesentéricas de animais idosos/deficientes em estrogênio, que foi restabelecida quando os animais foram tratados com um agente antiinflamatório inibidor de TNF.6 Além disso, uma fonte importante de MMP-9 são os leucócitos, que desempenham um papel fundamental no processo inflamatório, indicando que as MMPs são moduladoras críticas de doença cardiovascular em um modelo de envelhecimento/deficiência de estrogênio.

Embora a reposição de estrogênio tenha sido proposta para o controle dos riscos associados ao envelhecimento nas mulheres, sua eficácia é controversa. A atividade física parece ser uma alternativa eficaz para a suplementação de estrogênio para as mulheres na pós-menopausa, melhorando a capacidade aeróbica e as adaptações fisiológicas do sistema cardiovascular.7-9

Curiosamente, há evidências relacionadas à perda de estrogênio nos camundongos, o que indica uma função nas propriedades contráteis do músculo. Wohlers et al.,10 estudaram as propriedades contráteis do músculo de camundongos ovariectomizadas e demonstraram baixa capacidade de fosforilação em monofosfato-adenosina proteína quinase ativada (AMP-Q).10 Essa proteína é importante para a captação de glicose e oxidação lipídica no músculo, tendo implicações na geração de energia, necessária para produzir as contrações musculares.1,11,12

Associada à atividade física está a produção de espécies reativas de oxigênio (EROS), que pode causar danos às proteínas e lipídios das membranas celulares, assim como ao DNA mitocondrial e nuclear, em caso de estresse oxidativo, podendo resultar em lesão celular grave ou irreversível.13,14

Novais et al.,15 relataram que, após oito semanas de treinamento de exercício realizado pelo grupo de mulheres hipertensas na menopausa, foi verificado o aumento das enzimas superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT), agentes antioxidantes, que desempenham um papel fundamental na modulação do estresse oxidativo. Também em estudos com animais, Claudio et al.,16 demonstraram que os programas de treinamento intervalado de oito semanas aumentaram significativamente a expressão da SOD e CAT, contribuindo para a redução da geração de superóxido cardíaco em camundongos ovariectomizadas, nesse caso, com hipertensão, o que pode prevenir a doença coronária nas mulheres hipertensas na pós-menopausa.1,7,14

Brianezi et al.,4 concluem que o treinamento aeróbico de intensidade moderada age sobre o volume das fibras colágenas e sobre o remodelamento do colágeno, com redução do estresse oxidativo nos ventrículos esquerdos dos camundongos LDLr Knockout ovariectomizadas. Sabe-se que, depois da menopausa, diferentes fatores contribuem para a redução da massa muscular.16 A combinação de inatividade física e a ingestão de proteínas seguramente contribuem para o aumento desse processo,16 associadas ao aumento do estresse oxidativo, caracterizado pelo desequilíbrio entre a produção e a remoção de radicais livres, geralmente em decorrência de um sistema antioxidante inadequado.16,17 O estresse oxidativo está relacionado com uma produção elevada de EROs a partir das mitocôndrias, que pode induzir a apoptose celular.18 Isso significa que o DNA mitocondrial pode ser danificado devido ao estresse oxidativo, afetando a capacidade das mitocôndrias de gerar energia, contribuindo para uma maior susceptibilidade à apoptose que, por fim, acelera a atrofia ou a morte das fibras musculares e diminui a massa muscular.1

Vistos em conjunto, os resultados de Brianeziet al.,4 concluem que o exercício físico contribui positivamente para influenciar os grupos controle e dislipidêmico no parâmetro de densidade e volume de fibras colágenas do tipo I e o grupo controle em relação ao estresse oxidativo. Os mecanismos subjacentes à fisiopatologia das alterações provocadas pela menopausa são complexos e envolvem a desregulação estrogênio-MMP-metabólica com as alterações vasculares ocasionadas pelo envelhecimento.

Minieditorial referente ao artigo: Efeitos do Treinamento Físico sobre o Miocárdio de Camundongos LDLr Knockout Ovariectomizadas: MMP-2 e -9, Colágeno I/III, Inflamação e Estresse Oxidativo

 Agradecimentos

Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT), Portugal (Projetos estratégicos UID/NEU/04539/2013 e UID/NEU/04539/2019), e COMPETE-FEDER (POCI-01-0145-FEDER-007440).