Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCYSZzRVFJc83VgmrvpSXf6dFS0066-782X2020000100068S0066-782X201900502110210.5935/abc.20190227Original ArticlesSubclinical Carotid Atherosclerosis and Reduced DAD Score for Cardiovascular Risk Stratification in HIV-Positive Patients0000-0003-1546-7845SilvaAchilles Gustavo10000-0001-7234-4492PauloRafael Vieira1Silva-VergaraMario León1Universidade Federal do Triangulo MineiroUberabaMGBrazilUniversidade Federal do Triangulo Mineiro, Uberaba, MG - BrazilMailing Address: Achilles Gustavo Silva Universidade Federal do Triangulo Mineiro - Rua Frei Paulino, 30. Postal Code 38025-180, Uberaba, MG - Brazil E-mail: dr.achillesgustavo@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research and Writing of the manuscript: Silva AG, Paulo RV, Silva-Vergara ML; Acquisition of data: Silva AG, Paulo RV; Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Silva AG, Silva-Vergara ML; Statistical analysis: Silva AG.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
2810201901202011416875240920182101201910032019This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseAbstractBackground:
HIV-positive patients are twice as likely than the general population to have a heart attack and are four times at greater risk of sudden death. In addition to the increased risk, these individuals present with cardiovascular events on average approximately 10 years earlier than the general population.
Objective:
To compare Framingham and reduced DAD (Data Collection on Adverse Effects of Anti-HIV Drugs Cohort) scores for cardiovascular risk assessment in HIV-positive patients and potential impact on clinical decision after evaluation of subclinical carotid atherosclerosis.
Methods:
Seventy-one HIV-positive patients with no history of cardiovascular disease were clinically evaluated, stratified by the Framingham 2008 and reduced DAD scores and submitted to subclinical carotid atherosclerosis evaluation. Agreement between scores was assessed by Kappa index and p < 0.05 was considered statistically significant.
Results:
mean age was 47.2 and 53.5% among males. The rate of subclinical atherosclerosis was 39.4%. Agreement between scores was 49% with Kappa of 0.735 in high-risk patients. There was no significant difference between scores by ROC curve discrimination analysis. Among patients with intermediate risk and Framingham and reduced DAD scores, 62.5% and 30.8% had carotid atherosclerosis, respectively.
Conclusion:
The present study showed a correlation between the scores and medium-intimal thickening, besides a high correlation between patients classified as high risk by the Framingham 2008 and reduced DAD scores. The high prevalence of carotid atherosclerosis in intermediate risk patients suggests that most of them could be reclassified as high risk.
Currently, about 36.7 million people are infected with HIV worldwide, and 1.8 million cases are diagnosed every year, while 1 million deaths occur.1 In Brazil, estimates say that 813,000 people are infected with HIV, with 48,000 new cases and 14,000 deaths in 2016.2 Over the last decades, the use of antiretroviral therapy (ART) has led to a progressive decrease in mortality caused by opportunistic diseases and, consequently, there has been a considerable increase in the survival of these patients. AIDS has become a chronic disease and permanent immune activation, caused by the HIV virus, which translates into a systemic inflammatory process with significant repercussions in various organs and systems, especially cardiovascular system, brain, kidneys and bones, which leads to premature aging.
Cardiovascular diseases emerged as an important cause of morbidity and mortality in this group of patients. Data from the DAD study (Data Collection on Adverse Effects of Anti-HIV Drugs), published in 2014, indicate that 11% of deaths of HIV-positive patients are caused by cardiovascular diseases.3,4 HIV-infected patients are at twice as high risk of having a heart attack than the general population and four times more likely to have sudden death.5,6 In addition to the increased risk, people with HIV experience cardiovascular events approximately 10 years before the general population, on average.7
Although traditional cardiovascular risk scores, such as Framingham, have been developed for the general population, their use in HIV-positive patients is not well defined.8 Based on the prospective multicenter DAD study, which was a collaboration of 11 cohorts of HIV-positive patients treated at 212 clinics in the United States, Europe, Argentina and Australia, algorithms were developed specifically for this population. The DAD score was first published in 2010, and considered CD4 count, use of Abacavir, and time of exposure to protease inhibitors and nucleoside reverse transcriptase inhibitors in addition to classic cardiovascular risk factors.9 In order to simplify risk stratification of HIV positive patients and due to the difficulty of assessing previous antiretroviral therapy regimens, a modification in the DAD score was proposed and published in 2016, assessing the same clinical outcomes in 5 years, but not using the classes and time of exposure to ART.10
The aim of this study was to compare the Framingham and reduced DAD scores for cardiovascular risk assessment in HIV-positive patients and the potential impacts on clinical decision after evaluation of subclinical carotid atherosclerosis.
MethodsPopulation
Seventy-one asymptomatic HIV-positive patients on regular ART, with no previous diagnosis of cardiovascular disease, and in regular follow-up at the Infectious and Parasitic Diseases Outpatient Clinic of Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), in Uberaba, Minas Gerais, were included.
Clinical assessment
Clinical, demographic and anthropometric data were obtained by clinical interview and included risk factors for cardiovascular disease, namely: age (≥ 45 years in men and ≥ 55 years in women), smoking (current use or cessation in the last 30 days), family history of early coronary artery disease (CAD) (myocardial infarction or death from CAD in first-degree relatives, if men < 55 years and women < 65 years), systemic arterial hypertension (previous diagnosis with medication for hypertension and/or blood pressure >140x90 mmHg), dyslipidemia (previous diagnosis with use of lipid lowering drugs and/or laboratory abnormalities according to current guidelines and described in the following), diabetes mellitus (previous diagnosis with use of blood glucose lowering medications and/or blood glucose monitoring > 126 mmHg). Body mass index (BMI) was calculated as the ratio between weight in kilograms and height squared in meters and considered normal from 18.5 to 24.9 kg/m2, overweight from 25.0 to 29.9 kg/m2 and obesity as ≥30.0. Waist circumference was measured in centimeters at the level of the umbilical scar and considered abnormal according to the International Diabetes Federation (IDF)’s metabolic syndrome standards.11
Blood pressure was measured during clinical evaluation at the outpatient clinic using an OMRON automatic arm blood pressure measuring device (HEM-7113), in compliance with current guidelines for systemic arterial hypertension, and the each individual’s level of activity was assessed by the short version of IPAQ (International Questionnaire on Physical Activity), with those who reported performing physical activity lasting < 10 minutes per week being considered sedentary.
Laboratory assessment
All patients had 12-hour fasting peripheral venous puncture blood collection. Blood counts, blood glucose (RV = 60 to 99 mg/dL), total cholesterol, triglycerides, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, urea (RV ≤ 50 mg/dL), creatinine (RV = 0.4 to 1,4 mg/dL), sodium (RV = 136 to 145 mmol/L), potassium (RV = 3.5 to 5.1 mmol/L). Blood glucose, total cholesterol, LDL-cholesterol and triglycerides were considered altered if > 100 mg/dL, 200 mg/dL, 160 mg/dL and 150 mg/dL, respectively, and HDL-cholesterol was considered low when < 40 mg/dL in men and < 50 mg/dL in women.
The blood samples were processed at the Laboratory of Clinical Analysis of the UFTM Clinics Hospital. Total cholesterol, HDL-cholesterol and triglycerides were determined by colorimetric-enzymatic method in a Roche Cobas 6000 apparatus. LDL-cholesterol was calculated by the formula [(total cholesterol-HDL-cholesterol) - (triglycerides/5)].
Risk stratification
Estimates of cardiovascular risk were measured by the reduced DAD and Framingham 2008 scores. Framingham 2008 considers outcomes such as cardiovascular death, CAD, stroke, heart failure and claudication in 10 years, whereas simplified DAD includes acute myocardial infarction, stroke, coronary and carotid interventions and cardiovascular death in 5 years. According to the Framingham 2008 score, event rate was considered low risk when < 10%, intermediate risk when >10% and <20%, and high risk when >20%. For DAD, values <1% were considered low risk, 1% to 5% moderate risk, 5% to 10% high risk, and >10% very high risk.9,12 The simplified DAD score was calculated by means of a tool available at https://www.chip.dk/Tools-Standards/Clinical-risk-scores.
Evaluation of subclinical atherosclerosis
Exams were performed at the Radiology Department of the UFTM Clinical Hospital with a Toshiba Aplio 400 ultrasound device using a 10-14 MHz linear and multifrequency probe. Patients were evaluated in supine position, in a semi-dark room, with their neck positioned at 45º. The distal portions of the right and left common carotid arteries (1 cm before bifurcation) and proximal segments (2 cm) of the internal carotids were evaluated. The medium-intimal complex (MIC) was measured by the distance between two echogenic lines, the lumen-intima interface and media-adventitia interface, on the vessel’s posterior wall. The MIC was considered thickened if > 0.8 mm in the common carotid artery and the presence of plaques was established by a focal structure extending at least 0.5 mm to the vessel lumen and/or measuring more than 50% of the adjacent MIC value, and/or MIC greater than 1.5 mm.13
Statistical analysis
Qualitative variables were expressed by frequency distribution and quantitative variables with normal distribution, as per the Kolmogorov-Smirnov test, were expressed as mean and standard deviation, and those with non-Gaussian distribution as median and interquartile range. The correlations in which the variables had non-Gaussian distribution were evaluated by the Spearman’s coefficient. Agreement between scores was assessed by Kappa index and discrimination power of scores was assessed by C-statistics, defined by the area below the ROC curve relating to the finding of subclinical atherosclerosis. The statistical software GraphPad Prism version 5 was used in the process. Statistical significance was set at p < 0.05.
Results
From January 2016 to July 2017, 71 HIV patients under regular treatment were evaluated. All patients had an undetectable viral load, and had been in ART for over a year, asymptomatic and with no history of cardiovascular disease. Mean age was 47.23 ± 9.36m with 53.52% of the sample being composed of male patients, median time to HIV infection diagnosis of 12 years (6-17), and CD4 lymphocyte count of 654, 6 ± 308.3 cells/mm3. The metabolic profile of these patients is shown in Table 1. We highlight the presence of alterations in triglycerides > 150 mg/dL or total cholesterol >200 mg/dL in 41 (57.74%) cases.
Main epidemiological, clinical and laboratory aspects of 71 HIV-positive patients
n = 71
Males, n (%)
38 (53.52)
Age, years
47.23 ± 9.36
Time of HIV diagnosis (years)
12 (6-17)
Value of CD4 cells/mm3
654.6 ± 308.3
Weight, Kg
73.14 ± 16.37
BMI, Kg/m2
26.77 ± 5.21
Systolic pressure, mmHg
119.9 ± 15.47
Diastolic pressure, mmHg
75.97 ± 10.46
Total cholesterol, mg/dL
199.9 (171.2-244.9)
LDL, mg/dL
126.4 ± 40.27
HDL, mg/dL
47.85 ± 14.36
Triglycerides, mg/dL
169 (96-232)
Glycemia, mg/dL
100 (90.9-112.1)
Glycemia > 100, n (%)
35/69(50.72)
Triglycerides > 150, n (%)
38(53.52)
Low HDL, n (%)
26(36.61)
Triglycerides > 150 or total cholesterol > 200, n (%)
41(57.74)
HDL: high-density lipoprotein; BMI: body mass index; LDL: low-density lipoprotein; n: number of subjects.
Among the classic cardiovascular risk factors evaluated, the most frequent were dyslipidemia, physical inactivity and age in 53 (74.6%), 46 (64.78%) and 30 cases (42.25%), respectively (Figure 1). Increased waist circumference was found in 51 (71.83%) cases and metabolic syndrome, as defined by the IDF criteria, was found in 32 (45.07%) cases.
Cardiovascular risk factors in 71 HIV-positive patients.
Cardiovascular risk stratification was made by the Framingham 2008 and reduced DAD scores, and results are shown in Figure 2. The identification of high and very high risk was similar in both scores, differing in other categories, as Framingham 2008 showed 63,4% of low risk cases and DAD score revealed 54.9% intermediate risk cases. When the degree of agreement between scores was evaluated, an overall Kappa index of 0.318 was observed with p < 0.001. However, there was stronger agreement for patients classified as high risk, lower agreement for low risk patients, and no statistically significant difference for intermediate risk subjects (Table 2). Both scores showed a statistically significant and positive correlation with the medium-intimal thickening (Figure 3).
Degree of agreement between cardiovascular risk scores in 71 HIV-positive patients.
Low
Intermediate
High
Category Kappa
0.268
0.084
0.735
p-value of category Kappa
0.001
0.226
< 0.001
95%CI of category Kappa
0.11 a 0.427
-0.052 a 0.22
0.502 a 0.967
95%CI: 95% confidence interval.
Cardiovascular risk rating in 71 HIV-positive patients according to Framingham 2008 and reduced DAD scores.
Correlation between medium-intimal thickening in 71 HIV-positive patients according to the Framingham 2008 and reduced DAD scores.
The medium-intimal thickening (highest thickness) in these patients was 0.73 ± 0.14 and there were 28 cases of subclinical atherosclerosis (39.4%). Of these, 17 (60.7%) patients presented non-significant plaque, 6 (21.4%) only thickening, and 5 (17.8%) had both plaque and thickening. In patients classified as high risk, the occurrence of subclinical atherosclerosis was 77.8% for the Framingham 2008 score and 88.2% for the reduced DAD score. In patients classified as low or intermediate risk, the rate of subclinical atherosclerosis was higher for Framingham 2008, with 20% of patients classified as low risk presenting subclinical atherosclerosis (Figure 4).
Frequency of subclinical atherosclerosis in 71 HIV-positive patients according to the Framingham 2008 and reduced DAD scores.
Among patients with subclinical atherosclerosis, 50% were classified as low or intermediate risk regardless of the score used. As for atherosclerosis stratified by Framingham 2008, 9/28 patients (32.1%) were classified as low risk and, by reduced DAD score, 12/28 (42.8%) were classified as intermediate risk (Figure 5).
Classification of cardiovascular risk in 71 HIV-positive patients according to the Framingham 2008 and reduced DAD scores.
Analysis of discrimination of scores by comparison between ROC curves targeting subclinical atherosclerosis showed no significant difference between Framingham 2008 and reduced DAD scores (Figure 6), and the predictive accuracy is shown in Table 3.
Predictive accuracy of Framingham 2008 and reduced DAD scores relating to the presence of subclinical atherosclerosis
Subclinical atherosclerosis
Sensitivity (%)
Specificity (%)
C-Statistics
Framingham 2008 > 3.9
100
57.8
0.86 (0.75 - 0.93)
DAD score > 3.3
65.5
92.8
0.85 (0.73 - 0.91)
DAD: Data Collection on Adverse Effects of Anti-HIV Drugs.
Comparison of ROC curves between Framingham 2008 and reduced DAD scores related to subclinical atherosclerosis (p = 0.46). Numbers represent the areas below the ROC curves. The circles represent the Youden Indexes of each score.
Discussion
In this study, 71 HIV-positive patients under regular follow-up, diagnosed for more than one year, and under ART with immune reconstitution and viral suppression were evaluated. Most patients were classified as low risk by the Framingham 2008 score and intermediate risk by the reduced DAD score. There was a correlation between the medium-intimal thickening and the scores, high agreement between patients classified as high risk by both scores, although no significant difference was observed in the ROC curve score discrimination analysis. Although subclinical atherosclerosis was observed in 88% of patients classified as high risk by the reduced DAD score, subclinical atherosclerosis was found in 62.5% of patients classified as intermediate risk by the Framingham 2008 score.
Other authors have already compared risk stratification scores in HIV-positive patients,8,14 but to our knowledge, this is the first study to apply the reduced DAD score and assess the degree of agreement with Framingham’s score. Checking the accuracy and applicability of this tool is important because it has been developed for HIV-infected patients, and unlike DAD full, it does not use ART-related factors, which makes its use more feasible.
Regarding risk factors, it is important to highlight that, although diagnosis of dyslipidemia was reported in only 32.39% of patients, laboratory tests showed total cholesterol >200 mg/dL and/or triglycerides >150 mg/dL in 57.74% of the cases identifying significant difference between the diagnosis reported by the patient and the laboratory verification of changes in lipid profile. When considering dyslipidemia or changes in LDL-cholesterol, triglycerides or HDL-cholesterol, the frequency of dyslipidemia was 74.6%. These values reinforce the relevant presence of this risk factor in this population and the need for proper observation of criteria for diagnosis and treatment of these changes according to current guidelines.
The frequency of subclinical atherosclerosis reported here (39.4%) is similar to data from Falcão et al.,15 who found 42.6% of subclinical carotid atherosclerosis.15 Most patients evaluated were classified as low risk by the Framingham 2008 score and intermediate risk by the reduced DAD score, while the distribution of high risk was similar for both scores. Data from Nery et al.14 showed most patients classified as low risk by both Framingham and DAD full scores (94% x 74.2%), respectively, and both scores had a much smaller number of patients classified as high risk (2.8% and 2.1%), respectively, than in our sample.14
Although these scores are not used to estimate the presence of subclinical atherosclerosis, data from Jericó et al.16 show an increasing prevalence of subclinical carotid atherosclerosis according to cardiovascular risk category, with 26.6%, 35.3% and 76,5% for very low risk, low risk and moderate/high risk patients, respectively.16 Similar results were found in this study, where a positive correlation between medium-intimal thickening and score value was reported. These data are important and suggest that many patients classified as low and intermediate risk could be reclassified and managed as high risk due to the presence of subclinical atherosclerosis.
According to a recent publication, the Framingham’s score could underestimate cardiovascular risk in HIV-positive patients by showing a high prevalence of subclinical carotid atherosclerosis in patients sorted as low risk.8 The same authors suggest that the use of DAD full score allows a better association between risk stratification and the presence of subclinical atherosclerosis, and that other tools such as the verification of medium-intimal thickening may bring new information that can reclassify patients and reinforce the taking of measures of greater impact to control cardiovascular risk factors.
In our study, aggravating factors for reclassifying the Framingham 2008 score were disregarded as some guidelines recommend, which led to a higher number of individuals in the low-risk category. The inclusion of aggravating factors could overestimate the risk in 10 years and lead to a 10-fold increase in the proportion of patients classified as intermediate risk (3.2% to 39.9%).14
The use of the Framingham and DAD scores in a recent study conducted with 997 HIV-positive patients concluded that the Framingham score would attribute to this population a greater cardiovascular risk than the DAD full score, and that this could lead to overtreatment of patients and increased risk.17 Although the Framingham 2008 score underestimates the presence of subclinical atherosclerosis, in the reduced DAD score more than 50% of atherosclerosis patients are not classified as high-risk, suggesting that this score may also underestimate cardiovascular risk in HIV-positive patients. Another study evaluating 203 HIV-positive patients reported DAD score as having better performance than Framingham’s, and showed that its accuracy increases when CD4 lymphocyte parameters and albumin levels are incorporated. However, the detection of subclinical atherosclerosis was underestimated by both scores.18
To compare scores, a correlation was made between them and medium-intimal thickness, besides the calculation of degree of agreement between them, and ROC curve discrimination analysis. Scores were shown to be correlated with medium-intimal thickening. Kappa index was statistically significant and showed 49% of total agreement between scores, but substantially between high-risk patients. The intermediate risk category did not present statistically significant agreement and the low risk category presented low agreement. There was no statistically significant difference in the ROC curve discrimination analysis between scores. Importantly, these scores present differences in time and composition of type of predicted cardiovascular events. In addition, the Kappa coefficient may have limitations, and even low coefficients may show a good degree of agreement.19
In the present observational, cross-sectional study with a small and random sample, we performed risk stratification and the presence of subclinical atherosclerosis was assessed by carotid Doppler ultrasonography; however, the occurrence of clinical events was not evaluated. These data suggest that HIV-positive patients classified as intermediate risk by the Framingham 2008 and reduced DAD scores could be reclassified as high risk in up to 62.5% and 30.8% of cases, respectively, due to the presence of subclinical atherosclerosis detected by carotid Doppler ultrasonography. These results are relevant because high-risk patients demand more aggressive therapeutic goals and subclinical atherosclerosis could indicate the need for other classes of drugs such as platelet antiaggregants.
More appropriate risk stratification methods are highly desirable for this population, as this group, has risk factors inherent to chronic HIV infection itself in addition to increased risk of cardiovascular events, which leads to a systemic inflammatory process, and the use of ART increases the prevalence of metabolic syndrome. In addition to more accurate scores, new diagnostic tools or biomarkers may lead to stratification that allows better identification of high-risk patients. Thus, cardiovascular prevention measures can be reinforced not only by decrease in events, but also avoiding unnecessary use of medications that could cause adverse reactions and drug interactions.
Conclusion
Although this study shows a correlation between the Framingham 2008 and the reduced DAD scores and medium-intimal thickening, as well as high agreement between patients classified as high risk, we could not find a statistically significant difference between them by ROC curve discrimination analysis. In addition, the results suggest that HIV-positive patients sorted as intermediate risk by Framingham 2008 and reduced DAD scores could be reclassified as high risk in up to 65.5% and 30.8% of cases, respectively, due to the presence of subclinical atherosclerosis detected by carotid Doppler ultrasonography.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Achilles Gustavo Silva, from Universidade Federal do Triangulo Mineiro.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal do Triângulo Mineiro under the protocol number 1.464.324. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
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FeinsteinARCicchettiDVHigh agreement but low Kappa: I. the problems of two paradoxesJ Clin Epidemiol1990436543549Artigo OriginalAterosclerose Carotídea Subclínica e DAD Escore Reduzido para Estratificação de Risco Cardiovascular em Pacientes HIV Positivos0000-0003-1546-7845SilvaAchilles Gustavo10000-0001-7234-4492PauloRafael Vieira1Silva-VergaraMario León1Universidade Federal do Triangulo Mineiro, Uberaba, MG - BrasilCorrespondência: Achilles Gustavo Silva Universidade Federal do Triangulo Mineiro - Rua Frei Paulino, 30. CEP 38025-180, Uberaba, MG - Brasil E-mail: dr.achillesgustavo@gmail.com
Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito: Silva AG, Paulo RV, Silva-Vergara ML; Obtenção de dados: Silva AG, Paulo RV; Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Silva AG, Silva-Vergara ML; Análise estatística: Silva AG.
Potencial conflito de interesses Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
Pacientes HIV positivos possuem 2 vezes maior risco que a população geral de apresentarem infarto e 4 vezes maior de morte súbita. Além do risco aumentado, esses indivíduos apresentam eventos cardiovasculares, em média, aproximadamente, 10 anos antes que a população geral.
Objetivo:
Comparar os escores Framingham e DAD reduzido para avaliação de risco cardiovascular em pacientes HIV positivos e o potencial impacto na decisão clínica após avaliação de aterosclerose carotídea subclínica.
Métodos:
Foram avaliados clinicamente 71 pacientes HIV positivos sem antecedentes de doenças cardiovasculares, estratificados pelos escores Framingham 2008 e DAD reduzido e submetidos a avaliação de aterosclerose carotídea subclínica. A concordância entre os escores foi avaliada pelo índice Kappa e os valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
Resultados:
A idade média foi 47,2 e 53,5% do sexo masculino. A ocorrência de aterosclerose subclínica foi de 39,4%. A concordância entre os escores foi de 49% com Kappa de 0,735 nos pacientes de alto risco. Não houve diferença significativa entre os escores por meio de análise de discriminação com curva ROC. Dos pacientes com risco intermediário no Framingham e DAD reduzido, 62,5% e 30,8% respectivamente apresentavam aterosclerose carotídea.
Conclusão:
O presente estudo mostrou correlação entre os escores e espessamento médio-intimal e alta concordância entre os pacientes classificados como alto risco nos escores Framingham 2008 e DAD escore reduzido. A observação de alta prevalência de aterosclerose carotídea em pacientes de risco intermediário sugere que grande parte desses pacientes poderia ser reclassificada como alto risco.
Palavras-chave:Doenças das Artérias CarótidasHIVSíndrome de Imunodeficiência Adquirida/complicaçõesIndicadores de MorbimortalidadeTerapia Antirretroviral de Alta AtividadeFatores de RiscoIntrodução
Globalmente, cerca de 36,7 milhões de pessoas estão infectadas com HIV, 1,8 milhão de casos são diagnosticados anualmente e 1 milhão de óbitos ocorrem a cada ano.1 Estima-se que no Brasil 813.000 pessoas estejam infectados pelo HIV com 48.000 novos casos e 14.000 mortes no ano de 2016.2 Durante as últimas décadas, o uso de terapia antirretroviral (TARV) levou à queda progressiva da mortalidade causada por doenças oportunistas e consequentemente houve incremento considerável da sobrevida destes pacientes. A AIDS tornou-se uma doença crônica e a ativação imunológica permanente causada pelo vírus HIV se traduz em um processo inflamatório sistêmico com repercussão significativa em diversos órgãos e sistemas, principalmente cardiovascular, cérebro, rim e ossos o que leva ao envelhecimento precoce desses pacientes.
As doenças cardiovasculares despontaram como uma causa importante de morbimortalidade neste grupo de pacientes. Dados do estudo DAD (Data Collection on Adverse Effects of Anti-HIV Drugs), publicados em 2014, indicam que 11% das mortes de pacientes HIV positivos são causadas por doenças cardiovasculares.3,4 Pacientes infectados pelo HIV possuem um risco 2 vezes maior que a população geral de apresentarem infarto e 4 vezes de morte súbita.5,6 Além do risco aumentado, os portadores de HIV apresentam eventos cardiovasculares, em média, aproximadamente, 10 anos antes que a população geral.7
Embora os escores de risco cardiovascular tradicionais como o Framingham tenham sido desenvolvidos para a população geral, a aplicação destes na população de pacientes HIV positivos ainda não está bem definida.8 Baseado no estudo DAD, de cunho prospectivo e multicêntrico, formado pela colaboração de 11 coortes de pacientes HIV positivos, tratados em 212 clínicas dos Estados Unidos, Europa, Argentina e Austrália, foram desenvolvidos algoritmos especificamente para esta população. Inicialmente foi publicado o DAD escore em 2010 que considerava além de fatores de risco cardiovasculares clássicos, a contagem de CD4, o uso de Abacavir e o tempo de exposição aos inibidores de proteases e inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos.9 Com o objetivo de simplificar a estratificação de risco do paciente HIV positivo e devido à dificuldade de avaliação dos esquemas terapêuticos antirretrovirais prévios, foi proposta uma modificação do DAD escore publicada em 2016 que também avaliou os mesmos desfechos clínicos em 5 anos, mas que não utilizou como variáveis as classes e o tempo de exposição à TARV.10
O objetivo desse estudo foi comparar os escores Framingham e DAD reduzido para avaliação de risco cardiovascular em pacientes HIV positivos e o potencial impacto na decisão clínica após avaliação de aterosclerose carotídea subclínica.
MétodosPopulação
Foram incluídos 71 pacientes HIV positivos, assintomáticos, em uso de terapia antirretroviral regular, sem diagnóstico prévio de doenças cardiovasculares e em acompanhamento regular no Ambulatório de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Universidade Federal do Triângulo Mineiro em Uberaba, Minas Gerais.
Avaliação clínica
Os dados clínicos, demográficos e antropométricos destes pacientes foram obtidos mediante entrevista clínica e incluíram os fatores de risco para doença cardiovascular, a saber: idade (≥ 45 anos em homens e ≥ 55 anos em mulheres), tabagismo (em uso ou cessação nos últimos 30 dias), história familiar de doença arterial coronariana (DAC) precoce (infarto do miocárdio ou morte por DAC em parentes de primeiro grau , se homens < 55 anos e mulheres < 65 anos), hipertensão arterial sistêmica (diagnóstico prévio com uso de medicação anti-hipertensiva e/ou observação de níveis pressóricos > 140x90 mmHg), dislipidemia (diagnóstico prévio com uso de medicamentos para redução de níveis lipídicos e/ou alterações laboratoriais conforme diretrizes atuais e descritas a seguir), diabetes mellitus (diagnóstico prévio com uso de medicamentos para redução de glicemia e/ou observação de glicemia > 126 mmHg). O índice de massa corporal foi calculado pela relação entre o peso em quilogramas e o quadrado da altura em metros e considerado normal de 18,5 a 24,9 Kg/m2, sobrepeso de 25,0 a 29,9 Kg/m2 e obesidade ≥ 30,0. A circunferência abdominal foi medida em centímetros no nível da cicatriz umbilical e considerada anormal conforme diretriz de síndrome metabólica da IDF (International Diabetes Federation).11
A pressão arterial foi medida durante avaliação clínica no ambulatório por meio de aparelho de medição de pressão arterial automático de braço OMRON (HEM-7113) conforme as diretrizes atuais de hipertensão arterial sistêmica e o grau de atividade dos indivíduos foi avaliado pelo IPAQ (Questionário Internacional de Atividade Física) versão curta, sendo considerado sedentário aquele indivíduo que realiza atividade física com duração < 10 minutos por semana.
Avaliação laboratorial
Todos os pacientes realizaram coleta de sangue mediante punção venosa periférica em jejum de 12 horas. Foram realizados hemograma, glicemia (VR = 60 a 99 mg/dL), colesterol total, triglicérides, HDL-colesterol, LDL-colesterol, ureia (VR ≤ 50 mg/dL), creatinina (VR = 0,4 a 1,4 mg/dL), sódio (VR = 136 a 145 mmol/L), potássio (VR = 3,5 a 5,1 mmol/L). A glicemia, colesterol total, LDL- colesterol e triglicérides foram considerados alterados se > 100 mg/dL, 200 mg/dL, 160 mg/dL e 150 mg/dL respectivamente e o HDL-colesterol considerado baixo quando < 40 mg/dL em homens e < 50 mg/dL em mulheres.
As amostras de sangue foram processadas no Laboratório de Análises Clínicas do Hospital de Clínicas da UFTM. Colesterol total, HDL-colesterol e triglicerídeos foram determinados por método colorimétrico-enzimático em aparelho Cobas 6000 da Roche. O LDL-colesterol foi calculado pela fórmula [(colesterol total-HDLcolesterol)-(triglicerídeos/5)].
Estratificação de risco
As estimativas de risco cardiovascular foram realizadas por meio dos escores DAD reduzido e Framingham 2008. O Framingham 2008 considera como desfechos morte cardiovascular, DAC, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca e claudicação em 10 anos, já o DAD simplificado inclui infarto agudo do miocárdio, AVC, intervenções coronarianas e carotídeas e óbitos cardiovasculares em 5 anos. De acordo com o Framingham 2008, foi considerado baixo risco quando a taxa de eventos era < 10%, intermediário quando > 10% e < 20% e de alto risco quando > 20%. Já pelo DAD, valores < 1% foram considerados de baixo risco, de 1% a 5% risco moderado, de 5% a 10% alto risco e > 10% muito alto risco.9,12 O DAD escore simplificado foi calculado por ferramenta disponível em https://www.chip.dk/Tools-Standards/Clinical-risk-scores.
Avaliação de aterosclerose subclínica
Os exames foram realizados no Setor de Radiologia do Hospital de Clínicas da UFTM com aparelho de ultrassonografia Toshiba Aplio 400 com utilização de sonda linear e multifrequencial 10 - 14 MHz. Os pacientes foram avaliados em posição supina, em sala semiescura, com pescoço posicionado a 45º. Foram avaliadas as porções distais das artérias carótidas comum direita e esquerda (1 cm antes da bifurcação) e segmentos proximais (2 cm) das carótidas internas. A medida do complexo médio-intimal (CMI) foi definida pela distância entre duas linhas ecogênicas, a interface lúmen-íntima e média-adventícia, na parede posterior do vaso. O CMI foi considerado espessado se > 0,8 mm na carótida comum e a presença de placa foi definida por estrutura focal estendendo-se no mínimo 0,5 mm para a luz do vaso, e/ou medindo mais do que 50% do valor da medida do CMI adjacente e/ou ainda uma medida de CMI maior que 1,5 mm.13
Análise estatística
As variáveis qualitativas foram expressas por meio de distribuição de frequências e as variáveis quantitativas com distribuição normal pelo teste de Kolmogorov-Smirnov foram expressas como média e desvio-padrão e nas com distribuição não Gaussiana como mediana e intervalo interquartil. As correlações em que as variáveis apresentavam distribuição não Gaussiana foram avaliadas pelo coeficiente de Spearman. A concordância entre os escores foi avaliada pelo índice Kappa e a capacidade discriminatória dos escores foi avaliada pela estatística-C, definida pela área abaixo da curva ROC em relação ao achado de aterosclerose subclínica. Foi utilizado o programa estatístico GraphPad Prism, versão 5. Todos os valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
Resultados
De janeiro de 2016 a julho de 2017, foram avaliados 71 pacientes com infecção por HIV em tratamento regular. Todos os pacientes apresentavam carga viral indetectável, tratamento antirretroviral há mais de um ano, assintomáticos e sem antecedente de doenças cardiovasculares. A idade média foi de 47,23 ± 9,36 com 53,52% dos pacientes do sexo masculino, a mediana de tempo de diagnóstico da infecção pelo HIV foi 12 anos (6-17), e contagem de linfócitos CD4 de 654,6 ± 308,3 células/mm3. O perfil metabólico destes pacientes pode ser observado na Tabela 1. Destaca-se a presença de alteração de triglicérides > 150 mg/dL ou colesterol total > 200 mg/dL em 41(57,74%) casos.
Principais aspectos epidemiológicos, clínicos e laboratoriais de 71 pacientes HIV positivos
n = 71
Sexo masculino, n (%)
38 (53,52)
Idade, anos
47,23 ± 9,36
Tempo de diagnóstico de HIV (anos)
12 (6-17)
Valor de CD4 células/mm3
654,6 ± 308,3
Peso, Kg
73,14 ± 16,37
IMC, Kg/m2
26,77 ± 5,21
Pressão sistólica, mmHg
119,9 ± 15,47
Pressão diastólica, mmHg
75,97 ± 10,46
Colesterol total, mg/dL
199,9 (171,2-244,9)
LDL, mg/dL
126,4 ± 40,27
HDL, mg/dL
47,85 ± 14,36
Triglicérides, mg/dL
169 (96-232)
Glicemia, mg/dL
100 (90,9-112,1)
Glicemia >100, n (%)
35/69(50,72)
Triglicérides > 150, n (%)
38(53,52)
HDL Baixo, n (%)
26(36,61)
Triglicérides > 150 ou colesterol Total > 200, n (%)
41(57,74)
HDL: high-density lipoprotein; IMC: índice de massa corporal; LDL: low-density lipoprotein; n: número de pacientes.
Dentre os fatores de riscos cardiovasculares clássicos avaliados, os mais frequentes foram dislipidemia, sedentarismo e idade em 53 (74,6%), 46 (64,78%) e 30 (42,25%), dos casos respectivamente (Figura 1). A circunferência abdominal aumentada foi evidenciada em 51 (71,83%) dos casos e a ocorrência de síndrome metabólica definida pelos critérios da IDF foi de 32 (45,07%) casos.
Fatores de risco cardiovascular em 71 pacientes HIV positivos.
A estratificação de risco cardiovascular foi realizada com o uso de Framingham 2008 e DAD escore reduzido e está apresentada na Figura 2. A identificação de alto e muito alto risco foi semelhante nos dois escores, diferindo nas demais categorias, sendo que Framingham 2008 mostrou 63,4% dos casos com baixo risco e o DAD escore 54,9% com risco intermediário. Quando avaliado o grau de concordância entre os dois escores, foi observado índice Kappa geral de 0,318 com p < 0,001. Contudo, houve maior concordância naqueles pacientes classificados como de alto risco, menor concordância nos de baixo risco, enquanto que naqueles de risco intermediário, não foi evidenciada diferença estatisticamente significativa (Tabela 2). Os dois escores apresentaram correlação estatisticamente significativa e positiva com espessamento médio-intimal (Figura 3).
Classificação de risco cardiovascular em 71 pacientes HIV positivos de acordo com Framingham 2008 e DAD escore reduzido.
Grau de concordância entre os escores de risco cardiovascular em 71 pacientes HIV positivos
Baixo
Intermediário
Alto
Kappa da categoria
0,268
0,084
0,735
p- valor do Kappa da categoria
0,001
0,226
< 0,001
IC 95% de Kappa da categoria
0,11 a 0,427
-0,052 a 0,22
0,502 a 0,967
IC: intervalo de confiança.
Correlação entre espessamento médio-intimal em 71 pacientes HIV positivos segundo os escores Framingham 2008 e DAD reduzido.
A espessura médio-intimal (maior espessura) nestes pacientes foi de 0,73 ± 0,14 e a ocorrência de aterosclerose subclínica foi de 28 (39,4%). Destes, 17 (60,7%) apresentavam placa não significativa, 6 (21,4%) apenas espessamento e 5 (17,8%) tinham placa e espessamento. Nos pacientes classificados como de alto risco, a ocorrência de aterosclerose subclínica foi de 77,8% no Framingham 2008 e 88,2% no DAD reduzido. Já nos pacientes classificados como de risco baixo ou intermediário, a ocorrência de aterosclerose subclínica foi maior no Framingham 2008, com 20% dos pacientes classificados como baixo risco que apresentavam aterosclerose subclínica (Figura 4).
Frequência de aterosclerose subclínica em 71 pacientes HIV positivos de acordo com escore de risco Framingham 2008 e DAD reduzido.
Dos pacientes com aterosclerose subclínica, 50% foram classificados como de risco baixo ou intermediário independente do escore utilizado. Aqueles com aterosclerose estratificados pelo Framingham 2008, 9/28 (32,1%) foram classificados como de baixo risco e pelo DAD escore reduzido, 12/28 (42,8%) foram classificados como de risco intermediário (Figura 5).
Classificação de risco cardiovascular dos pacientes HIV positivos com aterosclerose subclínica de acordo com os escores Framingham 2008 e DAD reduzido.
A análise de discriminação dos escores por meio de comparação de curvas ROC para o achado de aterosclerose subclínica não mostrou diferença significativa entre Framingham 2008 e DAD escore reduzido (Figura 6) e a acurácia preditora está apresentada na tabela 3.
Comparação de Curvas ROC entre os Escores Framingham 2008 e DAD escore reduzido em relação a ocorrência de aterosclerose subclínica (p = 0,46). Números representam as áreas abaixo das curvas ROC. Os círculos representam os Índices de Youden de cada escore.
Acurácia preditora dos Escores Framingham 2008 e DAD reduzido em relação à presença de aterosclerose subclínica
Aterosclerose subclínica
Sensibilidade (%)
Especificidade (%)
Estatística-C
Framingham 2008 > 3,9
100
57,8
0,86 (0,75 - 0,93)
DAD score > 3,3
65,5
92,8
0,85 (0,73 - 0,91)
DAD: Data Collection on Adverse Effects of Anti-HIV Drugs.
Discussão
No presente estudo, foram avaliados 71 pacientes HIV positivos em acompanhamento regular, diagnosticados há mais de um ano e em uso de TARV com reconstituição imunológica e supressão viral. A maioria dos pacientes foi classificada como baixo risco no Framingham 2008 e de intermediário risco pelo DAD escore reduzido. Houve correlação entre espessamento médio-intimal e os escores, alta concordância entre os pacientes classificados como de alto risco em ambos os escores, embora não tenha sido observada diferença significativa por meio de análise de discriminação dos escores com curva ROC. Apesar de ter sido observado aterosclerose subclínica em 88% dos pacientes classificados como alto risco pelo DAD escore reduzido, a ocorrência de aterosclerose subclínica foi de 62,5% nos pacientes classificados como de risco intermediário pelo Framingham 2008.
Outros autores já têm comparado escores para estratificação de risco em pacientes HIV positivos,8,14 mas para nosso conhecimento, o presente estudo é o primeiro a aplicar o DAD escore reduzido e avaliar grau de concordância com Framingham. A verificação da acurácia e aplicabilidade dessa ferramenta é importante, pois foi desenvolvida em pacientes infectados pelo HIV, e diferentemente do DAD full, esse não utiliza fatores relacionados a TARV, o que o torna mais facilmente utilizável.
Em relação aos fatores de riscos encontrados é importante ressaltar que embora o diagnóstico de dislipidemia tenha sido relatado em apenas 32,39% dos pacientes, os exames laboratoriais mostraram a ocorrência de colesterol total > 200 mg/dL e/ou triglicérides > 150 mg/dL em 57,74% dos casos identificando diferença significativa entre o diagnóstico relatado pelo paciente e a verificação laboratorial de alterações no perfil lipídico. Quando considerado relato de dislipidemia ou alterações de LDL-colesterol, triglicérides ou HDL-colesterol, a frequência de dislipidemia encontrada foi de 74,6%. Esses valores reforçam o quanto este fator de risco encontra-se presente nessa população e a necessidade da observação adequada dos critérios para diagnóstico e tratamento dessas alterações de acordo com as diretrizes atualmente vigentes.
A frequência de aterosclerose subclínica encontrada no presente estudo (39,4%) é similar aos dados de Falcão et al.,15 que encontraram 42,6% de aterosclerose carotídea subclínica.15 A maioria dos pacientes aqui avaliada foi classificada como de baixo risco no Framingham 2008 e como de risco intermediário no DAD reduzido e a distribuição dos de alto risco foi semelhante para ambos os escores. Dados de Nery et al.,14 mostraram que a maioria dos pacientes avaliados foi classificada como baixo risco tanto no Framingham quanto DAD escore full (94% x 74,2%) respectivamente e ambos os escores tiveram um número muito menor de pacientes classificados como alto risco (2,8% e 2,1%) respectivamente do que o encontrado em nossa casuística.14
Embora esses escores não sejam utilizados para estimar a presença de aterosclerose subclínica, dados de Jericó et al.,16 mostram prevalências crescentes de aterosclerose carotídea subclínica de acordo com a categoria de risco cardiovascular sendo 26,6%, 35,3% e 76,5% para pacientes de muito baixo risco, baixo risco e moderado/alto risco respectivamente.16 Dados similares foram observados no presente estudo que identificou correlação positiva entre espessamento médio-intimal e valor do escore. Esses dados são importantes e sugerem que muitos pacientes classificados como de risco baixo e intermediário poderiam ser reclassificados e conduzidos como alto risco devido à presença de aterosclerose subclínica.
Conforme recente publicação, o escore de Framingham poderia subestimar o risco cardiovascular em pacientes HIV positivos ao mostrar alta prevalência de aterosclerose subclínica carotídea naqueles casos estratificados como de baixo risco.8 Os mesmos autores sugerem que a utilização do DAD escore full permite evidenciar melhor associação entre estratificação de risco e presença de aterosclerose subclínica e que outras ferramentas como a verificação de espessamento médio-intimal podem trazer novas informações que permitem reclassificar esses doentes e reforçar a tomada de medidas de maior impacto e controle dos fatores de risco cardiovasculares.
No presente estudo, foram desconsiderados fatores agravantes para reclassificação do escore Framingham 2008 conforme algumas diretrizes recomendam, o que levou a um maior número de indivíduos na categoria de baixo risco. A inclusão de fatores agravantes poderia superestimar o risco em 10 anos e levar a um aumento de até 10 vezes na proporção de pacientes classificados como risco intermediário (3,2% para 39,9%).14
A aplicação dos escores Framingham e DAD em trabalho recente publicado com 997 pacientes HIV positivos concluiu que o uso de Framingham escore atribuiria maior risco cardiovascular à essa população que o DAD escore full e que isso poderia levar a tratamento excessivo de pacientes e aumentaria também o risco de reações adversas e interações medicamentosas.17 Embora o Framingham 2008 subestime a presença de aterosclerose subclínica, no DAD escore reduzido, mais de 50% dos pacientes com aterosclerose não são classificados como de alto risco, o que sugere que este escore também pode subestimar o risco cardiovascular em pacientes HIV positivos. Um outro estudo que avaliou 203 pacientes HIV positivos mostrou que o DAD escore possui melhor performance que o Framingham e sua acurácia aumenta quando os parâmetros de linfócitos CD4 e níveis de albumina são incorporados. Entretanto, a detecção de aterosclerose subclínica foi subestimada por ambos os escores.18
No intuito de comparar os dois escores, foi realizada correlação entre os escores e espessamento médio-intimal, grau de concordância entre eles e análise de discriminação por meio de curva ROC. Os dois escores mostraram correlação com espessamento médio-intimal. O cálculo do índice Kappa foi estatisticamente significativo e mostrou 49% de concordância total entre as duas ferramentas, mas de forma substancial entre os pacientes de alto risco. Já a categoria de risco intermediário não apresentou concordância estatisticamente significativa e a de baixo risco apresentou baixa concordância. Não houve diferença estatisticamente significativa na análise de discriminação com curva ROC entre os escores. É importante ressaltar que as duas ferramentas possuem diferenças no tempo e na composição do tipo de eventos cardiovasculares preditos. Além disso, o coeficiente Kappa pode ter limitações e mesmo coeficientes baixos podem apresentar um bom grau de concordância.19
No presente estudo observacional, transversal, com amostra pequena e casual foram realizadas estratificação de risco e verificação da presença de aterosclerose subclínica por meio de doppler de carótidas, entretanto, não foi avaliada a ocorrência de eventos clínicos. Os dados aqui apresentados sugerem que pacientes HIV positivos estratificados como risco intermediário pelo Framingham 2008 e o DAD escore reduzido, poderiam ser reclassificados como alto risco em até 62,5% e 30,8% dos casos respectivamente devido a presença de aterosclerose subclínica detectada por meio de ultrassom doppler de carótidas. Estes fatos possuem relevância, pois pacientes de alto risco exigem metas terapêuticas mais agressivas e a presença de aterosclerose subclínica poderia indicar a necessidade do uso de outras classes de medicamentos tais como antiagregantes plaquetários.
Métodos de estratificação de risco mais adequados são altamente desejáveis nessa população, que além de possuir risco aumentado de eventos cardiovasculares, apresenta fatores de risco inerentes à própria infecção crônica pelo HIV, que leva a um processo inflamatório sistêmico e ao uso de TARV, que aumenta a prevalência de síndrome metabólica. Além da utilização de escores com maior acurácia, novas ferramentas diagnósticas ou biomarcadores poderão levar a uma estratificação que permita melhor identificação dos pacientes de alto risco. Desta forma, as medidas de prevenção cardiovascular poderão ser reforçadas não apenas com diminuição de eventos, mas também evitando o uso desnecessário de medicamentos que poderiam levar a reações adversas e interações medicamentosas.
Conclusão
Apesar do presente estudo mostrar correlação entre os escores Framingham 2008 e DAD reduzido e espessamento médio-intimal e alta concordância entre os pacientes classificados como alto risco, não foi possível demonstrar diferença estatisticamente significativa entre eles por meio de análise de discriminação com curva ROC. Além disso, os resultados sugerem que pacientes HIV positivos estratificados como risco intermediário no Framingham 2008 e DAD escore reduzido, poderiam ser reclassificados como alto risco em até 65,5% e 30,8% dos casos, respectivamente, devido a presença de aterosclerose subclínica detectada por meio de ultrassom Doppler de carótidas.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Achilles Gustavo Silva pela Universidade Federal do Triangulo Mineiro.
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal do Triângulo Mineiro sob o número de protocolo 1.464.324. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.