Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC dhFc9dZ7q65P7GPpfCvzDhh S0066-782X2019001201119 10.36660/abc.20190730 Short Editorial Coronary Artery Dilation in Children with Febrile Exanthematous Illness without Criteria for Kawasaki Disease -An Enigmatic Disease 0000-0003-3144-8062 Guerra Vitor Coimbra 1 2 The Hospital For Sick Children Toronto Canada The Hospital For Sick Children, Sickkids, Toronto - Canada University of Toronto Toronto Canada University of Toronto, Toronto - Canada Mailing Address: Vitor Coimbra Guerra, 555 University Avenue, M5G 1X8, Toronto, Ontario - Canada E-mail: vcguerra@hotmail.com 2 12 2019 12 2019 113 6 1119 1120 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Doenças Cardiovasculares/ diagnosis Coronary Artery Kawasaki Disease Fever Exantemous Echocardiography/ diagnostic imaging

More than half a century has elapsed since Prof. Tomisaku Kawasaki’s did the first description of a unique disease. He saw the first 4-year-old patient with fever and rash in 1961…. At that time, he described the diagnosis “unknown”. The published paper title was Infantile acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome with specific desquamation of the fingers and toes. Clinical observation of 50 cases.1 From This “unknown diagnosis”, which now we call Kawasaki disease (KD) until the current era, this vasculitis of unknown cause became the leading cause of acquired heart disease among children in United States.2

Historically, the presence of coronary abnormalities was not noticed until patients died suddenly of cardiac complications. An angiographic study of 1100 patients showed coronary artery lesions in 24%, with aneurysms in 8% and a number of patients with stenoses and occlusions.3 As soon as the Coronary arteries became the key structure for risk stratification, treatment and outcome, extensive research and worldwide effort has been done targeting the correct diagnostic. Unfortunately, to make things more challenging, there are forms of “uncomplete KD” which overlaps with other forms of febrile Exanthematous illness in children.

In this original paper, Dr. Reyna et al.4 highlight the coronary arteries dilatation in the context of febrile Exanthematous illnesses, but not classified as KD.4 Interestingly, Kawasaki’s presentations and publication were initially met with skepticism as to whether his cases were a newly recognized disease entity or a variant of scarlet fever, Stevens-Johnson syndrome, or erythema multiforme. So, the most important and key steP is a clear definition and criteria of KD and coronary artery lesions. In recognition of the challenges posed in the diagnosis of “incomplete” KD, The Japanese Ministry of Health Research Committee and the Japanese Circulation Society (JCS), and the American Heart Association (AHA) and American Academy of Pediatrics (AAP ), in 2004, established their criteria.2,5 The definitions and criteria for Kawasaki disease diagnosis slightly differ between the AHA/AAP and Japanese guidelines. The diagnostic criteria for classical

Kawasaki disease in AHA/AAP guidelines include fever persisting at least 5 days and at least four of five other criteria. The criteria in the Japanese guidelines include fever as a sixth, equally important criterion, and patients must meet five of six criteria for diagnosis, including fever that subsides within 5 days in response to therapy. It is difficult to compare coronary lesions between these two countries because the definitions of are completely different in the respective guidelines. The Japanese JCS guidelines for Coronary artery lesions use the diameter of each segment of coronary arteries. However, in the AHA/APP guidelines aneurysms are classified using z-scores. In this paper, the author uses echocardiogram to assess the coronary artery luminal dimensions, converted to z - scores adjusted for body surface area (BSA).

As already mentioned before, another important topic related to this publication is the concept of atypical KD, which is very challenging diagnosis and management. The Japanese guidelines state that a KD diagnosis is possible even when five or more of the principal symptoms are absent, if other conditions can be excluded and KD is suspected, a condition known as incomplete KD. Indeed, approximately 15-20% of KD patients have incomplete KD in Japan.6 However, even if a patient has four or fewer principal symptoms, the illness should not be regarded as less severe, because cardiovascular abnormalities are not rare in patients with incomplete KD.7 The AHA/AAP guidelines include an algorithm for evaluation and treatment of suspected patients with incomplete or atypical KD. The algorithm indicates that incomplete KD should be diagnosed in a patient with a fever persisting at least 5 days, two or three additional clinical diagnostic criteria, and abnormal laboratory values typical of KD. The incidence rate of incomplete KD in the United States is reported to be approximately 20-27%. The AHA/AAP specifies that the term “atypical” should be used to describe patients who have a sign or symptom not typically seen in KD, such as renal impairment.

Previously, in a pilot study Muniz et al.8 described that coronary arteries dimensions with non-KD febrile illness are larger than those in normative afebrile subjects but smaller than dimensions in patients with KD.8 Some gaps still need to be filled, especially related to the pathology in those febrile illness: in the KD vasculopathy primarily involves muscular arteries and is characterized by 3 linked processes: 1 - necrotizing arteritis; 2 - subacute/chronic vasculitis and 3 - luminal myofibroblastic proliferation. Maybe, a better understanding of this process, which clarifies why the coronary arteries became dilated and don’t progress to aneurysms.

So, the vasculopathy in KD and other febrile exanthemathous illness remains an enigmatic disease. Five decades of new findings and all research have not been enough. We still need more research to give us more answers….

Short editorial related to the article: Coronary Artery Dilation in Children with Febrile Exanthematous Illness without Criteria for Kawasaki Disease

 References 1 Kawasaki T, Naoe S. History of Kawasaki disease. Clin ExP Nephrol. 2014;18(2):301-4. Kawasaki T Naoe S History of Kawasaki disease Clin ExP Nephrol 2014 18 2 301 304 2 Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, Gewitz MH, Tani LY, Burns JC, et al. Diagnosis, treatment and long-term management of Kawasaki Disease; a statement for health professionals from Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council Cardiovascular Disease in the young. American Heart Journal. Pediatrics.2014;114(6):1708-33. Newburger JW Takahashi M Gerber MA Gewitz MH Tani LY Burns JC Diagnosis, treatment and long-term management of Kawasaki Disease; a statement for health professionals from Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council Cardiovascular Disease in the Young. American Heart Journal Pediatrics 2014 114 6 1708 1733 3 Suzuki A, Kamiya T, Kuwahara N, Ono Y, Kohata T, Takahashi O, et al. Coronary arterial lesions of Kawasaki disease: Cardiac catheterization findings of 1100 cases. Pediatr Cardiol. 1986;7(1):3-9. Suzuki A Kamiya T Kuwahara N Ono Y Kohata T Takahashi O Coronary arterial lesions of Kawasaki disease: Cardiac catheterization findings of 1100 cases Pediatr Cardiol 1986 7 1 3 9 4 Reyna J, Reyes LM, Reyes L, Campos FH, Meza P , Lagunas A, et al. Coronary artery dilatation in childrenwith febrile exanthematous illness without for Kawasaki Disease. Arq Bras Cardiol. 2019; 113(6):1114-1118. Reyna J Reyes LM Reyes L Campos FH Meza P Lagunas A Coronary artery dilatation in childrenwith febrile exanthematous illness without for Kawasaki Disease Arq Bras Cardiol 2019 113 6 1114 1118 5 Japanese Circulation Society, Joint Research GrouP . Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequelae in Kawasaki disease. Pediatr Int. 2005;47(6):711-32. 2005;711-32. Japanese Circulation Society Joint Research GrouP Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequelae in Kawasaki disease Pediatr Int 2005 47 6 711 732 2005;711-32 6 Makino N, Nakamura Y, Yashiro M, Ae R, Tsuboi S, Aoyama Y, et al. Descriptive epidemiology of Kawasaki disease in Japan, 2011-2012: From the results of the 22nd nationwide survey. J Epidemiol. 2015;25(3):239-45. Makino N Nakamura Y Yashiro M Ae R Tsuboi S Aoyama Y Descriptive epidemiology of Kawasaki disease in Japan, 2011-2012: From the results of the 22nd nationwide survey J Epidemiol 2015 25 3 239 245 7 Sonobe T, Kiyosawa N, Tsuchiya K, Aso S, Imada Y, Imai Y, et al. Prevalence of coronary artery abnormality in incomplete Kawasaki disease. Pediatr Int. 2007;49(4):421-6. Sonobe T Kiyosawa N Tsuchiya K Aso S Imada Y Imai Y Prevalence of coronary artery abnormality in incomplete Kawasaki disease Pediatr Int 2007 49 4 421 426 8 Muniz JCG, Dummer K, Gauvreau K, Colan SD, Fulton DR, Newburger JW. Coronary artery dimensions in febrile children without Kawasaki disease. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6(2):239-44. Muniz JCG Dummer K Gauvreau K Colan SD Fulton DR Newburger JW Coronary artery dimensions in febrile children without Kawasaki disease Circ Cardiovasc Imaging 2013 6 2 239 244 Minieditorial Dilatação da Artéria Coronária em Crianças com Doença Exantemática Febril sem Critérios para a Doença de Kawasaki - Uma Doença Enigmática 0000-0003-3144-8062 Guerra Vitor Coimbra 1 2 The Hospital For Sick Children, Sickkids, Toronto - Canadá University of Toronto, Toronto - Canadá Correspondência: Vitor Coimbra Guerra, 555 University Avenue, M5G 1X8, Toronto, Ontario - Canadá E-mail: vcguerra@hotmail.com Palavras-chave Cardiovascular Diseases/ diagnóstico Artéria Coronária Doença de Kawasaki Febre Exantema Ecocardiografia/ diagnóstico por imagem

Mais de meio século se passou desde que o Prof. Tomisaku Kawasaki fez a primeira descrição de uma doença singular. Ele viu o primeiro paciente de 4 anos com febre e erupção cutânea em 1961. Naquela época, ele descreveu o diagnóstico como “desconhecido”. O título do artigo publicado foi “Síndrome do linfonodo mucocutâneo febril agudo infantil com descamação específica dos dedos das mãos e dos pés. Observação clínica de 50 casos.”1 A partir desse “diagnóstico desconhecido”, que agora chamamos de doença de Kawasaki (DK) até a era atual, essa vasculite de causa desconhecida tornou-se a principal causa de doença cardíaca adquirida em crianças nos Estados Unidos.2

Historicamente, a presença de anormalidades coronárias não era percebida até que os pacientes morressem repentinamente por complicações cardíacas. Um estudo angiográfico de 1.100 pacientes mostrou lesões na artéria coronária em 24%, com aneurismas em 8% e vários pacientes com estenoses e oclusões.3 Assim que as artérias coronárias se tornaram a estrutura chave para estratificação de risco, tratamento e desfecho, uma extensa pesquisa e um esforço mundial foram realizados visando o diagnóstico correto. Infelizmente, para tornar as coisas mais desafiadoras, existem formas de "DK incompleta", que se sobrepõem a outras formas de doenças exantemáticas febris em crianças.

Neste artigo original, o Dr. Reyna et al.4 enfatizam a dilatação das artérias coronárias no contexto de doenças exantemáticas febris, mas não classificadas como DK.4 Curiosamente, as apresentações e publicação de Kawasaki foram inicialmente recebidas com ceticismo pelo fato de seus casos constituírem uma doença recentemente reconhecida ou uma variante da escarlatina, síndrome de Stevens-Johnson ou eritema multiforme. Assim, o passo mais importante e fundamental é a definição e critérios claros da DK e das lesões da artéria coronária. Em reconhecimento aos desafios enfrentados no diagnóstico de DK “incompleta”, o Comitê de Pesquisa do Ministério da Saúde do Japão e a Japanese Circulation Society (JCS) e a American Heart Association (AHA) e a American Academy of Pediatrics (AAP ), em 2004, estabeleceram seus critérios.2,5 As definições e critérios para o diagnóstico da doença de Kawasaki diferem ligeiramente entre as diretrizes da AHA/AAP e as diretrizes japonesas. Os critérios de diagnóstico para a doença clássica de Kawasaki de acordo com as diretrizes da AHA /AAP incluem febre persistente por pelo menos 5 dias e pelo menos quatro dos outros cinco critérios. Os critérios das diretrizes japonesas incluem a febre como sexto critério igualmente importante, e os pacientes devem atender a cinco dos seis critérios para o diagnóstico, incluindo a febre, que desaparece dentro de cinco dias em resposta à terapia. É difícil comparar as lesões coronárias entre esses dois países, porque as definições são completamente diferentes nas respectivas diretrizes. As diretrizes japonesas da JCS para lesões nas artérias coronárias utilizam o diâmetro de cada segmento das artérias coronárias. Entretanto, nas diretrizes da AHA/AAP , os aneurismas são classificados utilizando escores z. Neste artigo, o autor utiliza o ecocardiograma para avaliar as dimensões luminais da artéria coronária, convertidas em escores z ajustados para a área de superfície corporal (ASC).

Como mencionado anteriormente, outro tópico importante relacionado a esta publicação é o conceito de DK atípica, que constitui um diagnóstico e tratamento muito desafiadores. As diretrizes japonesas afirmam que um diagnóstico de DK é possível mesmo quando cinco ou mais dos principais sintomas estão ausentes, se outras condições puderem ser excluídas e se houver suspeita de DK, uma condição conhecida como DK incompleta. De fato, aproximadamente 15 a 20% dos pacientes com DK apresentam DK incompleta no Japão.6 No entanto, mesmo que um paciente tenha quatro ou menos sintomas principais, a doença não deve ser considerada menos grave, porque anormalidades cardiovasculares não são raras em pacientes com DK incompleta.7 As diretrizes da AHA/AAP incluem um algoritmo para avaliação e tratamento de pacientes com suspeita de DK incompleta ou atípica. O algoritmo indica que a DK incompleta deve ser diagnosticada em um paciente com febre persistindo por pelo menos 5 dias, dois ou três critérios adicionais de diagnóstico clínico e valores laboratoriais anormais típicos da DK. A taxa de incidência de DK incompleta nos Estados Unidos é relatada como sendo aproximadamente 20 a 27%. A AHA/AAP especifica que o termo “atípico” deve ser utilizado para descrever pacientes que têm um sinal ou sintoma que normalmente não é observado na DK, como insuficiência renal.

Anteriormente, em um estudo piloto, Muniz et al.8 descreveram que as dimensões das artérias coronárias com doença febril não-DK são maiores do que aquelas em indivíduos afebris normativos, mas menores que as dimensões nos pacientes com DK.8 Algumas lacunas ainda precisam ser preenchidas, principalmente relacionadas à patologia da doença febril: a vasculopatia por DK envolve principalmente artérias musculares e é caracterizada por três processos interligados: 1 - arterite necrosante; 2 -vasculite subaguda/crônica e 3 -proliferação miofibroblástica luminal. Talvez uma melhor compreensão desse processo possa esclarecer por que as artérias coronárias se dilataram e não progrediram para aneurismas.

Portanto, a vasculopatia na DK e outras doenças exantemáticas febris permanece uma doença enigmática. Cinco décadas de novas descobertas e todas as pesquisas não foram suficientes. Ainda precisamos de mais pesquisas para nos dar mais respostas ...

Minieditorial referente ao artigo: Dilatação das Artérias Coronárias em Crianças com Doença Exantemática Febril sem Critérios para a Doença de Kawasaki