Conception and design of the research: Reyna J, Limón AE; Acquisition of data: Reyna J, Reyes LM, Reyes L, Campos FH, Meza P, Lagunas A, Contreras C; Analysis and interpretation of the data: Reyna J, Reyes L, Meza P, Contreras C, Limón AE; Statistical analysis: Reyna J; Writing of the manuscript: Reyna J, Reyes LM, Campos FH, Meza P, Lagunas A, Contreras C, Limón AE; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Reyna J, Reyes LM, Reyes L, Campos FH, Lagunas A, Limón AE.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Coronary dilatation is the most important complication of Kawasaki disease (KD) and, in addition to some clinical characteristics, is common to KD and febrile exanthematous illnesses (FEIs).
To assess whether children with FEI, who do not meet the criteria for KD, have changes in coronary arteries dimensions.
Echocardiography was performed within the first two weeks of the disease in patients < 10 years with fever and exanthema without other KD criteria. To make a comparison with KD patients, we reviewed the echocardiograms and medical records of patients with a diagnosis of KD of the last five years. Coronary ectasia was assessed using Z scores of coronary arteries. The means of the dimensions of the coronary arteries were compared with a z test and a level of significance of 0.05 was adopted.
A total of 34 patients were included, 22 (64.7%) with FEI, and 12(35.2%) with a diagnosis of KD. Using the Z scores of coronary artery, a dilation of any of the coronary artery branches was observed in six (27.2%) patients with FEI.
An important percentage of patients with FEI has coronary artery dilation.
Up to some years ago, exanthema and fever in children were diagnosed as one of the diseases of the complex known as febrile exanthematous illnesses (FEI), including measles, rubella and scarlet fever. Thus, it was considered that, in most cases, symptoms would disappear by symptomatic treatment.
Besides fever and exanthema, FEIs and KD share other clinical characteristics, such as conjunctival injection, swollen lymph nodes, and, in some cases, desquamation and swelling of the limbs, which supports the suspicion of KD in any of its forms.
Studies have established that FEIs and KD have in common pathophysiologic mechanisms and clinical signs,
Given all of this, we intend to assess whether children with febrile illness who do not meet the criteria for KD have changes in coronary arteries dimensions.
In a cross-sectional study, we included patients under 10 years of age with a diagnosis of FEI in the pediatric outpatient settings of two hospitals belonging to the Health Services of Petróleos Mexicanos in Mexico. The parents signed an informed consent to participate in the study. The American Heart Association (AHA) criteria
Patients who had a fever ≥ 38°C, which had lasted for at least one day, and exanthema were considered. Subjects with previous known diseases, such as arterial hypertension, family history of cardiopathy, congenital cardiopathy, children with weight above the 95th percentile or below the 5th percentile according to their age, or who had been using steroids during at least one month before the disease were not included.
To establish a comparison with KD patients, we reviewed the echocardiograms and the medical electronic records of patients with a diagnosis of KD detected by the Pediatric Cardiology Service during the last five years.
Echocardiography was performed according to that described by Muniz et al.
Comparison of the means of the dimensions of the coronary arteries was performed with a z test, using a one-tailed analysis with a 95% confidence interval. Demographic and clinical characteristics were analyzed using an unpaired Student’s t-test or a Fisher’s exact test, depending on the type of variable, with a difference of p < 0.05. No adjustments were performed in the analysis, since the intention of the study is exploratory. The analysis of the results was done through the Stata program version 13.
The study was approved by the Research and Ethics Committees at both hospitals. Informed consent signed was signed by the parents of the children included in the study.
We included a total of 34 patients: 22 (64.7%) had a diagnosis of non-KD FEI; 11 of them (50%) were diagnosed as viral exanthema, the most common were hand-foot-and-mouth disease (n = 5; 22.7%) and exanthema subitem (n = 4; 18.1%); there was also one case of scarlet fever and one of Gianotti-Crosti syndrome. The remaining 12 patients were diagnosed with KD.
Distribution by sex was as follows: in the FEI group, 13 (59%) patients were male and nine (40.9%) were female; in the KD group, nine (75%) patients were male and three (25%) were female. In terms of age, in the FEI group, the mean age was 41.3 months (range: 7 to 120 months), and in the KD group, the mean age was 18.1 months (range: 6 to 36 months). Other demographic and clinical variables are described in
| Variable | FEI (n = 22) | KD (n = 12) | p value |
|---|---|---|---|
| Male (%) | 59 | 75 | 0.02 |
| Age, in months (mean) | 41.3 | 18.1 | 0.05 |
| Fever duration, in days (mean) | 3.6 | 6.5 | 0.06 |
| Maximum body temperature (°C) | 38.3 | 38.7 | 0.9 |
| Exanthema | 22(100) | 12 (100) | 1 |
| Conjuntivitis | 2(6.2) | 12 (100) | 0.03 |
| Swollen lymph glands in the neck | 0(0) | 12 (100) | -------- |
| Swelling and redness in hands and bottoms of feet, n (%) | 0(0) | 12 (100) | -------- |
| Peeling skin n (%) | 0(0) | 12 (100) | ----------- |
| Swollen tongue n (%) | 0(0) | 12 (100) | ----------- |
| Time between diagnosis and echocardiography, in days (mean) | 12 | 25.3 | 0.05 |
| Coronary dilatation n (%) | 6 (27.2) | 4(33.3%) | 0.4 |
Regarding the diagnostic criteria for KD in our sample, we found that the average duration of fever was 3.6 ± 2 days, only six subjects (27.2%) met the fever duration criterion of ≥ 5 days. The average of body temperature peak was 38.3°C.
Exanthema was present in all subjects, since it was one of the inclusion criteria in the study. One of them had conjunctival hyperemia; none of them had edema, desquamation of foot, hand or tongue, or swollen ganglia. The comparison with the KD patients is shown in
Measurements of the left main coronary artery (LMCA), proximal right coronary artery (PRCA), medial right coronary artery (MRCA), distal right coronary artery (DRCA), circumflex, left anterior descending coronary artery (LAD) were available in 22 patients with FEI. The PRCA showed the largest dilation (mean Z score = 0.45 ± 0.63, p < 0.005), followed by the LMCA (mean Z score = 0.14 ± 1.0, p < 0.05) (
| Gender | Age (Months) | PRCA | Z | MRCA | Z | DRCA | Z | LMCA | Z | Circumflex | Z | LAD | Z | Diagnosis |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| F | 7 | 2 | 1.9 | 1.6 | 1.57 | 3 | 2 | 2.8 | SE | |||||
| F | 27 | 2.4 | 1.7 | 0.51 | 1.4 | -0.1 | 2.2 | 0.49 | 1.6 | 0.29 | 1.5 | -0.16 | HFM disease | |
| M | 84 | 3 | 1.9 | 0.27 | 1.5 | -0.53 | 3.3 | 1.7 | -0.16 | 1.6 | -0.6 | Scarlet fever | ||
| M | 120 | 3.4 | 3 | 2.3 | 0.47 | 3.5 | 1.48 | 2.6 | 0.94 | 2.5 | 0.74 | Viral exanthem | ||
| F | 36 | 2.3 | 1.16 | 2 | 1.09 | 1.8 | 0.82 | 3.1 | 2.1 | 1.4 | 2 | 1.07 | HFM disease | |
| M | 36 | 1.6 | -0.57 | 1.2 | -0.92 | 1 | -1.34 | 2 | -0.2 | 1.1 | -1.16 | 1 | HFM disease | |
| Mean | 51.6 | 2.45 | 0.93 | 1.95 | 0.24 | 1.6 | 0.15 | 2.85 | 0.59 | 1.85 | 0.26 | 1.9 | 0.26 | xx |
Increased Z scores; F: Female; M: Male; PRCA: Proximal Right Coronary Artery; MRCA: Medial Right Coronary Artery; DRCA: Distal Right coronary artery; LMCA: Left main coronary artery; LAD: left anterior descending coronary artery; Z: Z values; SE: Sudden exanthema; HFM: Hand Food Mouth
| FEI (mean(IC 95%) | KD | p | |
|---|---|---|---|
| PRCA | 0.45 (-0.01-0.9) | 0.2 | 0.05 |
| MDCA | -0.004 (-0.3-0.3) | 4.8 | 0.05 |
| DRCA | -0.2(-0.8-0.3) | 2.3 | 0.05 |
| LMCA | 0.13 (-0.2-0.5) | 0.6 | 0.05 |
| Circumflex | -0.01(-0.4-0.4) | 0.6 | 0.05 |
| LAD | -0.36 (-0.01-0.5) | 0.5 | 0.05 |
PRCA: Proximal Right Coronary Artery; MRCA: Medial Right Coronary Artery; DRCA: Distal Right coronary artery; LMCA: Left main coronary artery; LAD: left anterior descending coronary artery.
Previous publications have reported cases of increase in the dimensions of the coronary arteries among subjects with diseases such as polyarteritis nodosa, periodontal disease, Mediterranean spotted fever caused by
It is known that coronary abnormalities are present in 20% of the cases diagnosed with KD.
Pathogenesis of the dilation of coronary arteries in FEIs is not clear. However, it could be related with a greater myocardial demand for oxygen caused by fever and tachycardia. The consequent increase of coronary blood flow is produced through the compensatory dilation of the coronary arteries. Another potential dilation mechanism would involve pathogenic proteins that bind to the endothelial cells, activating immune response pathways that produce cytokines and promote additional cellular damage.
These findings make it clear that the etiology of coronary changes is not unique. There is a common pathophysiological mechanism that can cause temporary or permanent damage. Therefore, coronary changes should be carefully considered for the diagnosis of KD. An echocardiography should be performed in children diagnosed with FEI, and a timely prophylactic treatment should be considered.
Moreover, these findings have implications that should be defined and discussed. Even though the number of subjects is low, the results are important and give rise to some questions:
Should an echocardiography be performed to all patients diagnosed with FEIs? If coronary changes are detected, should gamma globulin be administered? Do coronary changes in non-KD FEIs persist or are they reversible?
Any affirmative answer would have an impact on public health and health economics. Maybe, many of the FEI cases primarily considered incompatible with KD should be reconsidered, and the number of the cases of atypical or incomplete KD would increase merely by the fact that the presence of coronary changes is determinant for the diagnosis of non-KD FEI. There is already a similar example in literature: patients without FEI criteria that were diagnosed with KD because of the coronary changes.
The main limitation of the study is its small sample size, but despite that, important differences were found. Moreover, it is noteworthy that in our country we do not have nomograms of the coronary arteries of Mexican children, which would allow a direct comparison and avoid the bias inherent to the use of nomograms from other regions. This study can encourage future studies to develop these nomograms with Mexican population. Also, the next step would be to perform a longitudinal study with follow-up of these subjects and assessment of the course of the diseases.
In this study, we found an important percentage of patients diagnosed with FEI with an alteration in the dimension of the coronary arteries. This makes us conclude that coronary changes acquired in childhood are not exclusive to KD and should be carefully considered when establishing a diagnosis. Although the pathophysiological mechanisms underlying coronary changes in FEIs are not clear, it has been observed that they can cause temporary or permanent coronary damage.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of master submitted by Luz Marina Reyes, from National University from Mexico.
This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Central Sur de Alta Especialidad under the protocol number 39/17. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
Concepção e desenho da pesquisa: Reyna J, Limón AE; Obtenção de dados: Reyna J, Reyes LM, Reyes L, Campos FH, Meza P, Lagunas A, Contreras C; Análise e interpretação dos dados: Reyna J, Reyes L, Meza P, Contreras C, Limón AE; Análise estatística: Reyna J; Redação do manuscrito: Reyna J, Reyes LM, Campos FH, Meza P, Lagunas A, Contreras C, Limón AE; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Reyna J, Reyes LM, Reyes L, Campos FH, Lagunas A, Limón AE.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
A dilatação das artérias coronárias é a principal complicação da Doença de Kawasaki (DK) e, além de algumas características clínicas, é comum à DK e a doenças exantemáticas febris (DEFs).
Avaliar se crianças com DEF e que não têm critério para DK apresentam alterações nas dimensões das artérias coronárias.
Foi realizada ecocardiografia nas primeiras duas semanas da doença em crianças com idade inferior a 10 anos, que apresentaram febre e exantema e nenhum outro critério de DK. Para comparar com pacientes com DK, fizemos a revisão de ecocardiogramas e prontuários médicos de pacientes com diagnóstico de DK dos últimos cinco anos. Ectasia coronária foi avaliada usando escore Z das artérias coronárias. As médias das dimensões das artérias coronárias foram comparadas pelo teste z, e um nível de significância de 0,05 foi adotado.
Foram incluídos no estudo 34 pacientes, 22 (64,7%) com diagnóstico de DEF e 12 (35,2%) com diagnóstico de DK. Usando o escore Z das artérias coronárias, observou-se dilatação em algum dos ramos da artéria coronária em seis (27,2%) pacientes com DEF.
Uma porcentagem importante dos pacientes com DEFs apresenta dilatação das artérias coronárias.
Até alguns anos atrás, a presença de exantema e febre em crianças era diagnosticada como uma das doenças exantemáticas febris (DEFs), complexo que inclui sarampo, rubéola e escarlatina. Assim, considerava-se que, na maioria dos casos, os sintomas se desapareceriam com tratamento sintomático.
Além de febre e exantema, as DEFs e a DK apresentam outras características clínicas em comum, tais como hiperemia conjuntival, adenomegalias e, em alguns casos, descamação da pele e edema de extremidades, o que apoia a suspeita de DK, em qualquer de suas formas.
Estudos têm demonstrado mecanismos fisiopatológicos e sinais clínicos em comum entre as DEFs e a DK
Diante do exposto, neste estudo, nosso objetivo foi avaliar se as dimensões das artérias coronárias de crianças com doença febril e sem critério diagnóstico para DK estão alteradas.
Em um estudo transversal, incluímos pacientes com idade inferior a 10 anos, com diagnóstico de DEF atendidos no ambulatório pediátrico de dois hospitais pertencentes aos Serviços de Saúde da empresa Petróleos Mexicanos no México. Os pais das crianças assinaram o termo de consentimento para participar do estudo. Para descartar o diagnóstico de DK, usamos os critérios estabelecidos pelo
Para estabelecer uma comparação com pacientes com DK, fizemos a revisão dos ecocardiogramas e dos prontuários médicos eletrônicos de pacientes com diagnóstico de DK detectado pelo Serviço de Cardiologia Pediátrica durante os últimos cinco anos.
A ecocardiografia foi realizada conforme descrito por Muniz et al.,
A comparação das médias das dimensões das artérias coronárias foi realizada pelo teste z unicaudal e intervalo de confiança de 95%. Características clínicas e demográficas foram analisadas pelo teste t de Student não pareado ou teste exato de Fisher, dependendo da variável, com uma diferença de p<0,05. Não foram realizados ajustes nas análises, uma vez que o propósito do estudo foi exploratório. A análise dos resultados foi realizada pelo programa Stata versão 13.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa de ambos os hospitais. Os pais das crianças incluídas no estudo assinaram o termo de consentimento.
Foram incluídos 34 pacientes: 22 (64,7%) com diagnóstico de DEF sem critério para DK; 11 foram diagnosticados com exantema viral, sendo os mais comuns a síndrome pé-mão-boca (n = 5; 22,7%) e exantema súbito (n = 4; 18,1%). Havia também um caso de escarlatina e um caso de síndrome de Gianotti-Crosti. Os demais 12 pacientes foram diagnosticados com DK. Em relação à distribuição das crianças por sexo, no grupo DEF, 13 (59%) eram do sexo masculino e 9 (40,9%) do sexo feminino; no grupo DK, 9 (75%) eram do sexo masculino e 3 (25%) eram do sexo feminino. Quanto à idade, no grupo DEF, a idade média foi de 41,3 meses (7 a 120 meses), e no grupo DK, a idade média foi de 18,1 meses (6 a 36 meses). Outras variáveis clínicas e demográficas estão descritas na
| Variáveis | DEF (n = 22) | DK (n = 12) | Valor de p |
|---|---|---|---|
| Homens (%) | 59 | 75 | 0,02 |
| Idade, em meses (média) | 41,3 | 18,1 | 0,05 |
| Duração da febre, em dias (média) | 3,6 | 6,5 | 0,06 |
| Temperatura máxima (°C) | 38,3 | 38,7 | 0,9 |
| Exantema | 22(100) | 12 (100) | 1 |
| Conjuntivite | 2(6,2) | 12 (100) | 0,03 |
| Adenomegalia cervical | 0(0) | 12 (100) | -------- |
| Inchaço e vermelhidão das mãos e plantas dos pés, n (%) | 0(0) | 12 (100) | -------- |
| Descamação da pele, n (%) | 0(0) | 12 (100) | ----------- |
| Edema lingual, n (%) | 0(0) | 12 (100) | ----------- |
| Tempo entre o diagnóstico e a realização da ecocardiografia, em dias (média) | 12 | 25,3 | 0,05 |
| Dilatação da artéria coronária, n (%) | 6 (27,2) | 4(33,3%) | 0,4 |
Em relação aos critérios diagnósticos para DK na nossa amostra, encontramos que a média de duração da febre foi de 3,6 ± 2 dias; somente seis indivíduos (27,2%) apresentaram o critério de febre ≥ 5 dias. A média do pico de temperatura corporal foi 38,3ºC.
Todos os indivíduos apresentaram exantema, uma vez que esse foi um dos critérios de inclusão no estudo. Um deles apresentou hiperemia de conjuntiva, nenhum deles apresentou edema ou descamação nos pés, mãos ou língua, ou gânglios aumentados. A comparação com pacientes com DK está apresentada na
Medidas da artéria coronária esquerda (ACE), da artéria coronária direita proximal (ACDP), da artéria coronária direita média (ACDM), da artéria coronária direita distal (ACDD), da artéria circunflexa, e da artéria coronária descendente anterior (ACDA) estavam disponíveis em 22 pacientes com DEF. A ACDP mostrou a maior dilatação (escore Z médio = 0,45 ± 0,63, p < 0,005), seguida da ACE (escore Z médio = 0,14 ± 1,0, p < 0,05) (
| Sexo | Idade (meses) | ACDP | Z | ACDM | Z | ACDD | Z | ACE | Z | Circunflexa | Z | ACDA | Z | Diagnóstico |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| F | 7 | 2 | 1,9 | 1,6 | 1,57 | 3 | 2 | 2,8 | Exantema súbito | |||||
| F | 27 | 2,4 | 1,7 | 0,51 | 1,4 | -0,1 | 2,2 | 0,49 | 1,6 | 0,29 | 1,5 | -0,16 | Síndrome PMB | |
| M | 84 | 3 | 1,9 | 0,27 | 1,5 | -0,53 | 3,3 | 1,7 | -0,16 | 1,6 | -0,6 | Escarlatina | ||
| M | 120 | 3,4 | 3 | 2,3 | 0,47 | 3,5 | 1,48 | 2,6 | 0,94 | 2,5 | 0,74 | Exantema viral | ||
| F | 36 | 2,3 | 1,16 | 2 | 1,09 | 1,8 | 0,82 | 3,1 | 2,1 | 1,4 | 2 | 1,07 | Síndrome PMB | |
| M | 36 | 1,6 | -0,57 | 1,2 | -0,92 | 1 | -1,34 | 2 | -0,2 | 1,1 | -1,16 | 1 | Síndrome PMB | |
| Média | 51,6 | 2,45 | 0,93 | 1,95 | 0,24 | 1,6 | 0,15 | 2,85 | 0,59 | 1,85 | 0,26 | 1,9 | 0,26 |
escores Z aumentados; F: feminino; M: masculino; ACDP: artéria coronária direita proximal; ACDM: artéria coronária direita média; ACDD: artéria coronária direita distal; ACE: artéria coronária esquerda; ACDA: artéria coronária descendente anterior; Z: escores-Z; PMB: pé-mão-boca.
| DEF, em média (IC 95%) | DK | p | |
|---|---|---|---|
| ACDP | 0,45 (-0,01-0,9) | 0,2 | 0,05 |
| ACDM | -0,004 (-0,3-0,3) | 4,8 | 0,05 |
| ACDD | -0,2(-0,8-0,3) | 2,3 | 0,05 |
| ACE | 0,13 (-0,2-0,5) | 0,6 | 0,05 |
| Circunflexa | -0,01(-0,4-0,4) | 0,6 | 0,05 |
| ACDA | -0,36 (-0,01-0,5) | 0,5 | 0,05 |
ACDP: artéria coronária direita proximal; ACDM: artéria coronária direita média; ACDD: artéria coronária direita distal; ACE: artéria coronária esquerda; ACDA: artéria coronária descendente anterior.
Estudos prévios relataram casos de aumento nas dimensões das artérias coronárias em indivíduos com algumas doenças tais como poliarterite nodosa, doença periodontal, febre botonosa causada pela
Sabe-se que alterações nas artérias coronárias estão presentes em 20% dos casos diagnosticados com DK.
Apesar de a patogênese da dilatação das artérias coronárias nas DEFs não ter sido elucidada, ela poderia estar relacionada com uma maior demanda de oxigênio pelo miocárdio devido à febre e taquicardia. O consequente aumento de fluxo sanguíneo nas artérias coronárias ocorre pela dilatação compensatória dessas artérias. Outro mecanismo potencial de dilatação envolveria proteínas patogênicas que se ligariam a células endoteliais, ativando vias de resposta imune que produzem citocinas e promovem mais danos celulares.
Esses achados deixam claro que a etiologia das alterações nas artérias coronárias não é única. Existe um mecanismo fisiopatológico comum capaz de causar danos temporários e permanentes. Assim, os danos nas artérias coronárias devem ser avaliados com cuidado para o diagnóstico de DK. Uma ecocardiografia deveria ser realizada em crianças diagnosticadas com DEF, e o início de um tratamento profilático deveria ser considerado. Ainda, esses resultados têm implicações que devem ser definidos e discutidos. Apesar do pequeno número de participantes, esses resultados são importantes e levantam algumas questões:
A ecocardiografia deveria ser realizada em todos os pacientes diagnosticados com DEFs? Se forem detectadas alterações nas artérias coronárias, deve-se administrar gama globulina aos pacientes? As alterações nas artérias coronárias nas DEFs sem critério para DK são persistentes ou são reversíveis?
Qualquer resposta afirmativa teria um impacto sobre a saúde pública e a economia na saúde. Talvez, muitos dos casos de DEF antes considerada como incompatível com DK deveria ser reconsiderados, e o número de pacientes com DK atípica ou incompleta aumentaria simplesmente pelo fato de que a presença de alterações nas artérias coronárias ser determinante para o diagnóstico de DEFs sem critério para DK. Já existe um exemplo similar na literatura: pacientes sem critérios diagnósticos de DEFs, que foram diagnosticados com DK devido às alterações nas artérias coronárias.
A principal limitação do estudo é o tamanho da amostra, mas, apesar disso, foram encontradas importantes diferenças. Além disso, em nosso país não existe nomogramas de artérias coronárias de crianças mexicanas, o que permitiria uma comparação direta e evitaria os vieses inerentes ao uso de nomogramas de outras regiões. Este estudo pode incentivar estudos futuros para o desenvolvimento desses nomogramas com a população mexicana. Ainda, o próximo passo seria a realização de um estudo longitudinal que acompanhasse e avaliasse a evolução desses pacientes.
No presente estudo, encontramos uma importante porcentagem de pacientes diagnosticados com DEF que apresentaram alterações na dimensão das artérias coronárias. Isso nos permite concluir que as alterações nas artérias coronárias adquiridas na infância não são exclusivas da DK e devem ser cuidadosamente consideradas para a definição do diagnóstico. Apesar de os mecanismos fisiopatológicos das alterações nas artérias coronárias não serem claros, foi observado que eles podem causar danos temporários ou permanentes nessas artérias.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Luz Marina Reyes pela National University from Mexico.
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Central Sur de Alta Especialidad sob o número de protocolo 39/17. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.