Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC JFNPfLmBkQPvHGQSk4GpCSp S0066-782X2019001100933 10.5935/abc.20190233 Short Editorial D-Limonene: A Promising Molecule with Bradycardic and Antiarrhythmic Potential 0000-0001-7757-8407 Alves Quiara Lovatti 1 0000-0002-8746-6449 Silva Darizy Flávia 1 Universidade Federal da Bahia Instituto de Ciências da Saúde Laboratório de Fisiologia e Farmacologia Cardiovascular Salvador BA Brazil Laboratório de Fisiologia e Farmacologia Cardiovascular - Instituto de Ciências da Saúde - Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA - Brazil Mailing Address: Darizy Flávia Silva, Departamento de Biorregulação - Universidade Federal da Bahia - Av. Reitor Miguel Calmon, s/n. Postal Code 40110-902, Vale do Canela, Salvador, BA - Brazil. E-mail: darizy@gmail.com 02 12 2019 11 2019 113 5 933 934 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Keywords Arrhythmia, Agents Bradycardia Monoterpenes Limoneno Monoterpenes Medicinal Plants

It is unquestionable that cardiovascular disease (CVD) is and will continue to be one of the main health problems of modern society.1 A significant portion of cardiovascular disease-related deaths is a direct or indirect consequence of cardiac arrhythmias.2Cardiac arrhythmias are abnormal conditions that refer to any alteration in the normal sequence of cardiac electrical impulses, which can be classified according to frequency, mechanism, duration, and place of origin, resulting in inefficient pumping.3 More specifically, cardiac arrhythmias indicate alterations in the rate or regularity of the heart rhythm, as well as changes in the conduction sequence of physiological electrical impulses, from their origin in the sinoatrial node to their end, in the His-Purkinje system, and the ventricles.4The structural mechanisms that result in cardiac arrhythmias,5 as well as limitations regarding the safety and efficacy of “classic” antiarrhythmic drugs,6 make this disease difficult to treat.

The use of medicinal plants for the treatment, cure and prevention of diseases is one of the oldest forms of human medicinal practice.7 Natural medicinal plant-based products have shown to be an abundant source of biologically active compounds, many of which have been the basis for the development of new chemical products by the pharmaceutical industry.8Essential oils, extracted from aromatic plants, are natural products with a variety of biological actions, including cardiovascular properties.9Monoterpenes are the most representative molecules, which constitute 90% of essential oils,10 and also produce relevant effects on measurable cardiovascular parameters, including vasorelaxation and hypotension promotion in anesthetized and non-anesthetized rats.11,12 Additionally, monoterpenes may attenuate the development of hypertension in spontaneously hypertensive rats, by decreasing cardiac hypertrophy.13 Thus, it is evident that monoterpenes are molecules that could be further developed for the prevention and / or treatment of cardiovascular diseases. A study developed by our research group showed that the monoterpene carvacrol has negative chronotropic and inotropic effects on rats,12 whereas pulegone and geraniol have a negative inotropic effect on mammals.13,14

Nascimento et al.,15 in this issue of the Arquivos Brasileiros de Cardiologia, conducted an experimental study to evaluate the cardiovascular effects and potential antiarrhythmic response produced by the monoterpene D-limonene (DL) in rats. The study showed that DL produced intense and persistent bradycardia associated with hypotension in the heart of rats, corroborating the results observed in isolated hearts (in vitro), in which DL produced bradycardia and reduced left ventricular pressure. Additionally, the authors also observed antiarrhythmic activity using in vivo approaches.

The study is clear and provides evidence of the antiarrhythmic activity of DL. However, the mechanism of action involved in the responses to DL has not been studied and it is of the utmost importance to identify any potential differences with those drugs currently used in antiarrhythmic treatment. In addition, perhaps the use of an animal model of arrhythmia to evaluate the effects caused by subchronic treatment with DL could provide more information regarding the antiarrhythmic potential of this monoterpenoid. Clauss et al.,16 in an excellent review, described the various species currently used in arrhythmia research, including small and large animals.

Another unanswered question raised by this study was related to the probable DL action on Ca2+ channels. The authors suggested that the antiarrhythmic effect produced by DL may involve the inhibition of calcium channels.

Experiments demonstrating the effects of limonene on arrhythmias induced by Bayk8644 calcium channel activator are not sufficient, since any substance acting on different ion channels is relevant for the potential triggering of cardiac action, which could reduce the arrhythmias induced by Bay K, and not necessarily a consequence of the Ca2+ channel blocker. Thus, further studies are needed to clarify the exact mechanism by which DL promotes its antiarrhythmic effects.

Short editorial related to the article: Bradycardic and Antiarrhythmic Effects of the D-Limonene in Rats

 Acknowledgements

We would like to thank Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), and Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Funding code: 001.

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Geraniol Blocks Calcium and Potassium Channels in the Mammalian Myocardium: Useful Effects to Treat Arrhythmias. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2014;115(6):534-44. de Menezes-Filho JER Gondim ANS Cruz JS de Souza AA dos Santos JNA Conde-Garcia EA Geraniol Blocks Calcium and Potassium Channels in the Mammalian Myocardium: Useful Effects to Treat Arrhythmias Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014 115 6 534 544 14 De Cerqueira SVS, Gondim ANS, Roman-Campos D, Cruz JS, Passos AGDS, Lauton-Santos S, et al. R(+)-pulegone impairs Ca(2+) homeostasis and causes negative inotropism in mammalian myocardium. Eur J Pharmacol [Internet]. 2011;672(1-3):135-42. De Cerqueira SVS Gondim ANS Roman-Campos D Cruz JS Passos AGDS Lauton-Santos S R(+)-pulegone impairs Ca(2+) homeostasis and causes negative inotropism in mammalian myocardium Eur J Pharmacol [Internet] 2011 672 1-3 135 142 15 Nascimento D, Souza DS, Lima BS, Vasconcelos CL, Araujo A, Durço A, et al. Efeitos bradicardicos e antiarritmicos do D-Limoneno em ratos. Arq Bras Cardiol. 2019; 113(5):925-932. Nascimento D Souza DS Lima BS Vasconcelos CL Araujo A Durço A Efeitos bradicardicos e antiarritmicos do D-Limoneno em ratos Arq Bras Cardiol 2019 113 5 925 932 16 Clauss S, Bleyer C, Schuttler D, Tomsits P, Renner S, Klymiuk N, et al. Animals models of arrhythmia: Classic electrophysiology to genetically modified large animals. Nat Rev Cardiol. 2019;16(8):457-75. Clauss S Bleyer C Schuttler D Tomsits P Renner S Klymiuk N Animals models of arrhythmia: Classic electrophysiology to genetically modified large animals Nat Rev Cardiol 2019 16 8 457 475 Minieditorial D-Limoneno: Uma Molécula Promissora com Potencial Bradicárdico e Antiarrítmico 0000-0001-7757-8407 Alves Quiara Lovatti 1 0000-0002-8746-6449 Silva Darizy Flávia 1 Laboratório de Fisiologia e Farmacologia Cardiovascular - Instituto de Ciências da Saúde - Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA - Brazil Correspondência: Darizy Flávia Silva, Departamento de Biorregulação - Universidade Federal da Bahia - Av. Reitor Miguel Calmon, s/n. CEP 40110-902, Vale do Canela, Salvador, BA - Brasil. E-mail: darizy@gmail.com Palavras-chave Arritmias Cardíacas Bradicardia Monoterpeno D-Limoneno Monoterpenos Plantas Medicinais

Sem dúvida, as doenças cardiovasculares (DCV) são e continuarão a ser um dos principais problemas de saúde da sociedade moderna.1 Uma fração significativa das mortes relacionadas a doenças cardiovasculares é uma consequência direta ou indireta das arritmias cardíacas.2 As arritmias cardíacas são condições anormais que se referem a qualquer alteração na sequência normal dos impulsos elétricos cardíacos, que podem ser classificadas de acordo com a frequência, o mecanismo, a duração, bem como o local de origem, resultando em bombeamento ineficiente.3 Mais especificamente, as arritmias cardíacas indicam alterações na taxa ou regularidade do ritmo cardíaco, além de alterações na sequência de condução dos impulsos elétricos fisiológicos, desde sua origem no nó sinoatrial, até seu final, no sistema His-Purkinje e nos ventrículos.4 Os mecanismos estruturais que resultam nas arritmias cardíacas,5 bem como as limitações na segurança e eficácia das drogas antiarrítmicas “clássicas”,6 fazem com que essa doença seja de difícil tratamento.

O uso de plantas medicinais para o tratamento, cura e prevenção de doenças é uma das formas mais antigas de prática medicinal humana.7Os produtos naturais à base de plantas medicinais se revelaram uma fonte abundante de compostos biologicamente ativos, muitos dos quais têm sido a base para o desenvolvimento de novos produtos químicos pela indústria farmacêutica.8 Os óleos essenciais, extraídos de plantas aromáticas, são produtos naturais que apresentam uma variedade de ações biológicas, dentre as quais propriedades cardiovasculares.9 Os monoterpenos são as moléculas mais representativas, que constituem 90% dos óleos essenciais,10 e também produzem efeitos relevantes em parâmetros cardiovasculares mensuráveis, incluindo a promoção de vasorrelaxamento e hipotensão em ratos anestesiados e não anestesiados.11,12Adicionalmente, os monoterpenos podem atenuar o desenvolvimento de hipertensão em ratos espontaneamente hipertensos por meio da diminuição da hipertrofia cardíaca.13 Desse modo, fica evidente que os monoterpenos são moléculas que poderiam continuar a ser desenvolvidas para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares. Um estudo desenvolvido por nosso grupo de pesquisa demonstrou que o monoterpeno carvacrol tem efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos em ratos,12 ao passo que a pulegona e o geraniol têm um efeito inotrópico negativo em mamíferos.13,14

Nascimento et al.,15 neste fascículo dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, conduziram um estudo experimental para avaliar os efeitos cardiovasculares e a potencial resposta antiarrítmica produzidos pelo monoterpeno D-limoneno (DL) em ratos. O estudo demonstrou que o DL produziu bradicardia intensa e persistente associada à hipotensão no coração dos ratos, corroborando os resultados observados em corações isolados (in vitro), nos quais o DL produziu bradicardia e reduziu a pressão no ventrículo esquerdo. Além disso, os autores também observaram atividade antiarrítmica utilizando abordagens in vivo.

O estudo é claro e apresenta evidências da atividade antiarrítmica do DL. Entretanto, o mecanismo de ação envolvido nas respostas do DL não foi estudado e ele é de suma importância para identificar quaisquer diferenças potenciais com aquelas drogas atualmente utilizadas no tratamento antiarrítmico. Além disso, talvez a utilização de um modelo animal de arritmia para avaliar os efeitos causados pelo tratamento subcrônico com DL pudessem fornecer mais informações acerca do potencial antiarrítmico desse monoterpenoide. Clauss et al.,16 em uma excelente revisão, descreveram as várias espécies utilizadas atualmente na pesquisa sobre arritmia, incluindo animais de pequeno e grande porte.

Outra questão pendente que esse estudo levantou foi em relação à provável ação do DL sobre os canais de Ca2+. Os autores sugeriram que o efeito antiarrítmico produzido pelo DL pode envolver a inibição dos canais de cálcio. Experimentos demonstrando os efeitos do limoneno nas arritmias induzidas pelo ativador dos canais de cálcio Bayk8644 não são suficientes, uma vez que qualquer substância que aja sobre diferentes canais de íon são relevantes para o potencial desencadeamento da ação cardíaca, o que poderia reduzir as arritmias induzidas por Bay K, e não necessariamente uma consequência do bloqueador do canal de Ca2+. Assim sendo, outros estudos são necessários para esclarecer o mecanismo exato através do qual o DL promove seus efeitos antiarrítmicos.

Minieditorial referente ao artigo: Efeitos Bradicárdicos e Antiarrítmicos do D-Limoneno em Ratos

 Agradecimentos

Agradecemos ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), e à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001.