Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCbnhj6cy7JJnqVJKkDgq5BFQS0066-782X2019001100915S0066-782X201900501910210.5935/abc.20190200Original ArticleValue of Contrast Transesophageal Echocardiography in the Detection of Intrapulmonary Vascular Dilatations in Hepatosplenic Schistosomiasis0000-0003-1591-6399GouveaAparecida de1FischerClaudio Henrique1ArakakiJaquelina Sonoe Ota10000-0002-8258-0584MancusoFrederico José1BrantPaulo1MoisésValdir Ambrósio1CamposOrlandoFilho1Universidade Federal de São PauloEscola Paulista de MedicinaSão PauloSPBrazilUniversidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina, São Paulo, SP - BrazilMailing Address: Aparecida de Gouvea, Universidade Federal de São - Paulo Escola Paulista de Medicina -Rua Botucatu, 740. Postal Code 04023-062, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: cidagouveamrh@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research and Writing of the manuscript: Gouvea A, Campos Filho O; Acquisition of data: Gouvea A, Arakaki JSO, Brant P; Analysis and interpretation of the data: Gouvea A, Fischer CH, Arakaki JSO, Mancuso FJ; Statistical analysis: Mancuso FJ, Campos Filho O; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Gouvea A, O Campos Filho, Fischer CH, Arakaki JSO, Moisés VA, Campos Filho O.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
031020191120191135915922030820181812201813022019This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedAbstractBackground:
Hepatopulmonary syndrome (HPS), found in cirrhotic patients, has been little studied in hepatosplenic schistosomiasis (HSS) and includes the occurrence of intrapulmonary vascular dilatations (IPVD). Contrast transesophageal echocardiography (cTEE) with microbubbles is more sensitive than contrast transthoracic echocardiography (cTTE) with microbubbles in the detection of IPVD in cirrhosis.
Objective:
To assess the performance of the cTEE, compared with that of cTTE, in detecting IPVD for the diagnosis of HPS in patients with HSS.
Methods:
cTEE and cTTE for investigation of IPVD and laboratory tests were performed in 22 patients with HSS. Agitated saline solution was injected in peripheral vein during the cTEE and cTTE procedures. Late appearance of the microbubbles in the left chambers indicated the presence of IPVD. Results of the two methods were compared by the Student’s t-test and the chi-square test (p < 0.05).
Results:
cTEE was performed in all patients without complications. Three patients were excluded due to the presence of patent foramen ovale (PFO). The presence of IPVD was confirmed in 13 (68%) of 19 patients according to the cTEE and in only six (32%, p < 0.01) according to the cTTE. No significant differences in clinical or laboratory data were found between the groups with and without IPVD, including the alveolar-arterial gradient. The diagnosis of HPS (presence of IPVD with changes in the arterial blood gas analysis) was made in five patients by the cTEE and in only one by the cTTE (p = 0.09).
Conclusion:
In HSS patients, cTEE was safe and superior to cTTE in detecting IPVD and allowed the exclusion of PFO.
Intrapulmonary vascular dilatations (IPVD) are the anatomical substrate for clinical changes, particularly hypoxemia, observed in patients with chronic liver disease, portal hypertension or congenital or acquired portosystemic shunt, and constitute the hepatopulmonary syndrome (HPS) triad.1-3 However, IPVD and HPS have been little described in patients with hepatosplenic schistosomiasis (HSS) and portal hypertension, even in those with normal liver function.4,5
Diversion of venous blood through the liver, observed in portal hypertension in cirrhotic or HSS patients, or even in cavopulmonary anastomosis (Glenn procedure), is the pathophysiological determinant for IPVD. The imbalance between vasoconstrictor and vasodilator substances, dependent on hepatic synthesis or metabolization, favor the accumulation of vasodilator agents in the lungs, including the nitric oxide which plays an important role in this mechanism.6,7 Dilated capillaries, combined with increased cardiac output, found in hepatic dysfunction without cardiac or lung disease, lead to a ventilation perfusion mismatch, resulting in hypoxemia or alveolar-arterial gradient (A-aO2).
IPVD can be identified by microbubble contrast transthoracic echocardiography (cTTE). Although it has been considered the standard diagnostic method,8 the method has limitations including inadequate window or false positive results for the diagnosis of IPVD, due to the presence of left-to-right shunt through the patent foramen ovale (PFO).9 Contrast transesophageal echocardiography (cTEE) with microbubbles provides better image definition and higher diagnostic accuracy than cTTE for identification and classification of IPVD in cirrhotics.10-12 In addition, cTEE enables a precise, direct detection of PFO since it enables the early detection of microbubbles in the left atrium.
Although some studies have reported the use of cTTE in patients with HSS,4 there is no study on the use of cTEE in these patients. Considering the high diagnostic performance of cTEE for the detection of IPVD in cirrhotics, the present study aimed to establish the role of cTEE in identifying and quantifying IPVD in HSS and compare with the results obtained by cTTE.
MethodsPatients
Twenty-nine patients with diagnosis of HSS without pulmonary hypertension were first evaluated for the presence of HPS, including the detection of IPVD by cTTE. All patients met epidemiological, clinical (hepatosplenomegaly), laboratorial (Schistosomiasis mansoni eggs in feces or rectal biopsy) and ultrasonographic criteria (periportal fibrosis) for HSS. Liver function was relatively preserved in all patients, and only one patient had ascites at clinical examination. Seven patients were excluded - two for previous splenectomy, two for pulmonary disease, one for hepatic cirrhosis, one for portal vein thrombosis and one for poor echocardiographic image quality. After the cTEE, another three patients were excluded for PFO, and the final study group was composed of 19 patients (HSS group). Seventeen (89%) patients had esophageal varices at endoscopy and previous sclerotherapy. No patient had left ventricular dysfunction, heart valve disease, suspected or proven coronary artery disease, or congenital heart disease. Demographic and clinical characteristic of HSS patients are described in Table 1.
Demographic and clinical characteristics of patients with hepatosplenic schistosomiasis (HSS)
Age (years)
51.8 ± 8.4
(41-66)
Sex
10 men
9 women
Body surface (m2)
1.72 ± 0.14
(1.56 - 2.07)
Heart rate (bpm)
73 ± 16
(51-106)
SBP (mmHg)
139 ± 20
(105-178)
DBP (mmHg)
83 ± 15
(60-113)
Hemoglobin (g/dl)
13.7 ± 2.4
(8.9-18.8)
Hematocrit (%)
41.1 ± 5.3
(30.6-48.1)
Platelets (mil/mm3)
94.843 ± 60.391
(25.000-281.000)
Albumin (g/dL)
4.43 ± 0.40
(3.9-5.3)
AST (U/L)
34.8 ± 10.1
(24-59)
ALT (U/L)
31.5 ± 13.5
(17-77)
Alkaline phosphatase (U/L)
94 ± 26
(67-161)
INR
1.2 ± 0.18
(1.01-1.5)
PaO2 (mmHg)
80.2 ± 9.1
(60-97)
PaCO2 (mmHg)
36.7 ± 4.7
(28-45)
SatO2 (%)
95.8 ± 1.59
(94-98)
A-aO2 (mmHg)
10.9 ± 7.5
(2.63-26.68)
Values expressed as mean and standard deviation (variation range in parentheses). SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; AST: aspartate transaminase (U/L); ALT: alanine transaminase (U/L); INR: international normalized ratio; PaO2: partial oxygen pressure; PaCO2: partial pressure of carbon dioxide; SatO2: blood oxygen saturation; A-aO2: alveolar-arterial gradient.
Nineteen patients who underwent cTEE for detection of embolic events were selected as control of enhancement degree of the microbubble contrast agent. Control subjects were matched for age and sex with the HSS group. No patient of the HSS group had hepatic, cardiac or pulmonary disease, or PFO at cTEE.
All individuals of the HSS group and the control group had stable sinus rhythm, with normal left ventricular ejection fraction (>0.55), tricuspid regurgitation velocity (TRV) slower than 2.8 m/s13 and absence of indirect signs of pulmonary hypertension. All subjects signed the informed consent form and the study protocol was approved by the local ethics committee.
Clinical evaluation
Laboratory tests were performed on blood samples from the HSS group patients for assessment of liver function, arterial blood gas analysis (sitting position, at rest and in environmental air), abdominal ultrasound, upper digestive endoscopy, chest radiography and spirometry were performed within three weeks after the cTTE. A-aO2 was calculated using the formula:
A−aO2=FiO2×atm−P−PACO2/R−PaO2,
where FiO2 is the fraction of inspired oxygen; atm is the atmospheric pressure in São Paulo city (690 mmHg); P is the vapour pressure of water at 37°C = 47mmHg; PACO2 is the alveolar pressure of carbon dioxide, assumed to be equivalent to the PaCO2; R is the respiratory exchange rate (V’CO2/V’O2), considered to be 0.8. Oxygen saturation was also measured (SatO2).
The diagnosis of HPS was defined as A-aO2 greater than 15 mmHg and/or PaO2 lower than 80 mmHg,14 combined with the presence of IPVD detected by microbubble cTTE.
Echocardiography
All participants of the HSS and the control groups underwent cTTE followed by cTEE, using an HDI 7 device with 4 MHz transducer (Phillips Health Care) and a 3-7 MHz multiplane esophageal transducer, respectively.
cTTE was used for structural and functional evaluation of the heart, following the American Society of Echocardiography (ASE) recommendations.15-17 Left ventricular ejection fraction was calculated using the Simpson’s biplane method. Pulmonary arterial pressure was estimated from the tricuspid regurgitation. A contrast-enhanced test was performed by injection of saline after its manual agitation with air to create microbubbles. In the presence of IPVD, saline microbubbles appeared in the left chambers 4-6 heartbeats after their appearance in the right ventricle. An early appearance (< 3 heartbeats) was associated with intracardiac shunt, generally due to PFO, and the diagnosis was optimized by the Valsalva maneuver. The effect of the contrast agent was observed in the apical four chamber view and classified as present (positive contrast echocardiogram) or absent (negative contrast echocardiogram), without graduating the intensity (Figure 1). None of the control subjects showed a positive contrast test at cTTE.
Apical four-chamber view of contrast transthoracic echocardiography. Opacification of the right chambers after four cardiac cycles (positive test for intrapulmonary vascular dilatations).<xref ref-type="bibr" rid="B1">1</xref>
In the cTTE, midazolam and fentanyl were used for sedation with continuous monitoring of SatO2, heart rhythm, and systemic blood pressure during the procedure, following well-established methods.18 Valsalva maneuver was performed whenever possible.
Esophageal varices were not considered contraindications to cTTE, except in the presence of active or evidence of recent bleeding (<15 days). After injection of agitated saline, contrast in the left atrium was quantified according to the classification proposed by Vedrinne et al.10 and modified by us: grade 0: no microbubbles; grade I (minimal) = occasional and punctiform microbubbles; grade II (mild) = the microbubble signal was unclear and diffuse, with incomplete opacification of the left atrium; grade III (moderate) = many microbubbles with homogeneous opacification of the left atrium, but with lower intensity than the right atrium; and grade IV (significant) = homogeneous distribution of the microbubbles between the two atria (Figure 2).
Bicaval view of contrast transesophageal echocardiography. Opacification of the right atrium after injection of saline contrast, with small, scattered microbubbles (mild contrast test) in the left atrium after four cardiac cycles
Statistical analysis
Continuous variables were described as mean and standard deviation, or median and interquartile ranges. Categorical variables were described as proportions. The Student’s t-test was used for comparison of continuous variables between the groups, and the chi-square test, the Pearson’s test and the Fisher’s exact test used to compare the frequencies of categorical variables when necessary. A p < 0.05 was set for statistical significance.
Results
Patients with HSS showed normal parameters of cardiac structure (chamber size, left ventricular mass and thickness), preserved systolic and diastolic functions (ejection fraction of 0.67 ± 0.04) and pulmonary systolic pressure of 27 ± 3 mmHg (TRV= 2.34 ± 0.14 m/s) at cTTE, which was performed without complications in all HSS patients. There was no case of hypoxia, arrythmia, neurological complications or upper gastrointestinal bleeding.
In the control group, 12 (65%) individuals showed grade I in the contrast test, and the other seven showed grade 0. Therefore, grade I was considered the normal response to the CTEE, and only contrast test results classified as grades ≥II in cTEE were considered positive for IPVD in the HSS group.
Comparison between cTEE and cTTE for IPVD diagnosis is described in Table 2. At cTEE, 13 patients (68%) with HSS had a positive test for IPVD, one with grade III (moderate) and 12 with grade II (mild). No patient showed significant contrast enhancement. At cTTE, the appearance of contrast in the left chambers was detected in only four (21%) patients with HSS (p < 0.01 versus cTEE). A negative test for IPVD was found in six patients according to both methods (cTTE and cTEE), with contrast test grade I for five patients at cTEE, which was considered normal.
Comparison between cTEE and cTTE in the diagnosis intrapulmonary vasclar dilatations on patients with hepatosplenic schistosomiasis
Distribution of clinical, laboratory and echocardiographic characteristics of patients with HSS by the presence or absence of IPVD is presented in Table 3. Age, time of treatment, body surface, and clinical and laboratory data were not different between the patients with and without IPVD. Although A-aO2 was not different between the groups, a tendency for higher PaO2 values, with significantly higher SatO2 and significantly lower PaCO2 in the subgroup of patients with and without IPVD.
Clinical, laboratory and echocardiographic characteristics in patients with hepatosplenic schistosomiasis by the presence or absence of intrapulmonary vascular dilatations at contrast transesophageal echocardiography
Considering echocardiographic results, there was a tendency for greater size of the left chambers and for greater left atrial volumes in the subgroup of patients with IPVD, compared with those without IPVD. No significant differences in left ventricular ejection fraction or pulmonary systolic pressure were found between the two subgroups.
The diagnosis of HPS was confirmed in one (5%) patient according to the transthoracic echocardiographic criteria, and in five patients (including the one diagnosed by cTTE; 26%, p = 0.09).
Discussion
This is the first study to use cTEE for diagnosis of IPVD in HSS. Previous studies have reported the use of cTEE and cTTE for detection of IPVD in cirrhotic patients.2,8 Comparison between these two methods for detection of IPVD in cirrhotic patients with portal hypertension was first reported by Vedrinne et al.10 According to these authors, cTEE showed higher sensitivity in detecting intrapulmonary shunt compared with the cTTE and is thereby indicated for all patients with suspected IPVD that was not detected by cTTE. In a similar study, Fischer et al.11 also found that cTEE was able to quantify and classify the appearance of microbubbles in the left chambers in different grades (minimal to significant), and observed a direct relationship between the level of contrast appearance and pulmonary gas exchange abnormalities.11 These studies showed that the use of cTEE was advantageous, since the quality of transthoracic images may make it difficult to visualize the contrast with microbubbles, which is compensated by the transesophageal window.
The presence of intracardiac shunt, originated from a PFO, can be also well identified by cTEE.9,19,20 PFO was present in three of the patients excluded from our series after the cTEE and may have been the cause of the passage of contrast to the left chambers and of eventual overestimation of the frequency of IPVD. This shows the superiority of the transesophageal method in the diagnosis of this condition.
The main finding of the present study on HSS patients and relatively preserved liver function was the occurrence of subclinical IPVD and unaltered gas exchange, detected by cTEE in a significantly higher frequency compared with cTTE. In our HSS patients, cTEE was able to detect slight pulmonary vascular changes compatible with initial stages of the disease. The presence of IPVD in HSS had been previously described in our setting by Ferreira et al.4 in similar proportion to that observed in our series, but using the transthoracic method only. In our study, the cTEE enabled the detection of IPVD in additional nine patients that had not been diagnosed with the disease by cTTE, which highlights the role of the transesophageal technique in the indirect characterization of this vascular alteration. Therefore, in agreement with previous findings in cirrhotic patients, cTEE in HSS patients was more sensitive as compared with the cTTE for the diagnosis of IPVD, corroborating its superiority in this sense in HSS.
In cirrhotic patients with portal hypertension, the prevalence of IPVD was considerably higher according to cTEE than cTTE, 51-75% and 13-47%, respectively.10-12,21 In our study, some of the individuals of the control group showed a mild (grade I) contrast enhancement, probably due to a physiological pulmonary shunt, which facilitates the passage of small contrast microbubbles, capable of passing the pulmonary capillary barrier and reach the chambers. For this reason, grades ≥ II were considered positive for IPVD.
In the present series, there was a tendency of the cTEE to detect HPS in a greater number of subjects compared with cTTE. This can be explained by the diagnostic criteria for HPS, which may vary according to gas exchange parameters.14 Maybe the inclusion of a greater number of participants would have led to more significant results.
No statistically significant difference was found in A-aO2 between patients with and without IPVD, which highlights the role of cTEE in detecting subclinical disease. On the other hand, three patients with hypoxemia or increased A-aO2 showed negative microbubble test by both echocardiographic tests. This may result from the type of contrast (saline solution), the injection technique or the size of the microbubbles injected. Although the microbubble size varied from 24 to180 µ, bubbles greater than 60 µ are more echogenic and possibly more difficult to pass through the capillary bed, even when it is dilated, resulting in a weaker signal.12 In addition, the dissociation between the echocardiographic findings and results of the arterial blood gas analysis with respect to IPVD detection reflects the lability of gas exchange; the tests were not performed simultaneously, and hence temporal and dynamic changes of echocardiographic and gas exchange parameters may have occurred. Differences in PaO2, SatO2, PaCO2 between the subgroups of patients with and without IPVD remain uncertain.
Recent studies have suggested that IPVD are precursor or associated diseases of portopulmonary hypertension in patients with cirrhosis and schistosomiasis,22,23 and that may be associated with decreased survival.22 In cirrhotics, the presence of IPVD worsens the prognosis of portopulmonary hypertension, contributes to an earlier indication of liver transplantation, and increases the risk of mortality after transplantation in patients with increased hypoxemia.24,25 However, the prognosis of IPVD in HSS is unknown, and IPVD are present in patients with no clinical or respiratory changes. Further studies are needed to establish the course of this disease.
Safety
Similar to other studies on patients with cirrhosis and portal hypertension,11,25 cTEE was performed without complications in all HSS patients. The probe was safely inserted until the distal third of the esophagus and through the esophageal hiatus for acquisition of transgastric views even in the presence of recent bleeding after sclerotherapy.
Limitations
One limitation of the present study was the relatively small sample size. However, this is compatible with the profile of the disease in Brazil, whose incidence has been decreasing over the last years. This has been particularly evident in our university hospital which is located away from the endemic zones of the disease.
The low prevalence of HSS in our small sample of patients made it difficult to demonstrate an association of the IPVD with the severity of hypoxemia and increase in A-aO2. Another limitation was the fact that the manual agitation of the saline solution produced microbubbles of different sizes, making it impossible to standardize their echogenicity, which would allow higher uniformity of the results.
Clinical implications
Our findings showed that a negative cTTE does not exclude the presence of cTEE. Therefore, in case of clinical suspicion, cTEE would be indicated to confirm the diagnosis of IPVD in this study group. The clinical relevance and the prognosis of vascular changes in HSS should be determined in future longitudinal studies.
Conclusions
In patients with HPS and relatively preserved liver function, cTEE was superior to cTTE in detecting IPVD, especially in its earlier stages. The transesophageal method was safe in these patients, most of them with previous sclerotherapy of esophageal varices and without recent bleeding. Finally, PFO, which was diagnosed in these patients, may be a confounding factor for the diagnosis of IPVD at cTTE.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Aparecida de Gouvea, from Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal de São Paulo under the protocol number 38476. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
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Liver Transpl. 2015:21(11):1355-64.FussnerLAIyerVNCartin-CebaRLinGWattKDKrowkaMJCarta ao editor: intrapulmonary vascular dilatations are common in portopulmonary hypertension and may be associated with decreased survivalLiver Transpl201521111355136423 Krowka MJ. Syndrome and portopulmonary hypertension: implications for liver transplantation. Clin Chest Med. 2005:26(4):587-97, vi.KrowkaMJSyndrome and portopulmonary hypertension: implications for liver transplantationClin Chest Med2005264587597vi24 Fallon MB, Krowka MJ, Brown RS, Trotter JF, Zacks S, Roberts KE, et al. Impact of hepatopulmonary syndrome on quality of life survival in liver transplant candidates. Gastroenterology. 2008:135(4):1168-75.FallonMBKrowkaMJBrownRSTrotterJFZacksSRobertsKEImpact of hepatopulmonary syndrome on quality of life survival in liver transplant candidatesGastroenterology200813541168117525 Spier BJ, Larue SJ, Teelin TC, Leff JA, Swize LR, Borkan SH, et al. Review of complications in a series of patients with known gastroesophageal varices undergoing tranesophageal echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2009:22(4):396-400.SpierBJLarueSJTeelinTCLeffJASwizeLRBorkanSHReview of complications in a series of patients with known gastroesophageal varices undergoing tranesophageal echocardiographyJ Am Soc Echocardiogr2009224396400Artigo OriginalValor do Ecocardiograma Transesofágico com Contraste no Diagnóstico da Dilatação Vascular Intrapulmonar na Esquistossomose Hepatoesplênica0000-0003-1591-6399GouveaAparecida de1FischerClaudio Henrique1ArakakiJaquelina Sonoe Ota10000-0002-8258-0584MancusoFrederico José1BrantPaulo1MoisésValdir Ambrósio1CamposOrlandoFilho1Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina, São Paulo, SP - BrazilCorrespondência: Aparecida de Gouvea, Universidade Federal de São - Paulo Escola Paulista de Medicina -Rua Botucatu,740. CEP 04023-062, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: cidagouveamrh@gmail.com
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito: Gouvea A, Campos Filho O; Obtenção de dados: Gouvea A, Arakaki JSO, Brant P; Análise e interpretação dos dados: Gouvea A, Fischer CH, Arakaki JSO, Mancuso FJ; Análise estatística: Mancuso FJ, Campos Filho O; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Gouvea A, O Campos Filho, Fischer CH, Arakaki JSO, Moisés VA, Campos Filho O.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A síndrome hepatopulmonar (SHP), presente em pacientes cirróticos, é pouco estudada na esquistossomose hepatoesplênica (EHE) e inclui a ocorrência de dilatações vasculares intrapulmonares (DVP). O ecocardiograma transesofágico com contraste (ETEc) de microbolhas é mais sensível que o ecocardiograma transtorácico com contraste (ETTc) de microbolhas na identificação de DVP na cirrose.
Objetivo:
Avaliar o desempenho do ETEc comparado ao ETTc na identificação de DVP para diagnóstico de SHP em pacientes com EHE.
Métodos:
Incluímos 22 pacientes com EHE submetidos a ETEc e ETTc para pesquisa de DVP, além de exames laboratoriais. Os ETEc e ETTc foram realizados empregando-se solução salina agitada, injetada em veia periférica. A visualização tardia das microbolhas em câmaras esquerdas indicava presença de DVP. Os resultados foram comparados entre os dois métodos pelos testes t de Stu dent e qui-quadrado (significância p < 0,05).
Resultados:
Todos os 22 pacientes realizaram ETEc sem intercorrências. Foram excluídos três pela presença de forame oval patente (FOP), e a análise final foi realizada nos outros 19. A DVP esteve presente ao ETEc em 13 pacientes (68%) e em apenas seis ao ETTc (32%, p < 0,01). Não houve diferenças significativas nos dados clínicos e laboratoriais entre os grupos com e sem DVP, incluindo a diferença alveoloarterial de oxigênio. O diagnóstico de SHP (presença de DVP com alterações gasométricas) ocorreu em cinco pacientes pelo ETEc e em apenas um pelo ETTc (p = 0,09).
Conclusão:
Em pacientes com EHE, o ETEc foi seguro e superior ao ETTc na detecção de DVP não identificada ao ETTc, o que possibilitou adicionalmente excluir FOP.
A dilatações vasculares intrapulmonares (DVP) constitui o substrato anatômico das alterações clínicas, marcadamente a hipoxemia observada em pacientes com doença hepática crônica, hipertensão portal ou shunt portossistêmico congênito ou adquirido, e integra a tríade da síndrome hepatopulmonar (SHP).1-3 Entretanto, em pacientes com esquistossomose hepatoesplênica (EHE) e hipertensão portal, mesmo com função hepática preservada, a DVP e a SHP têm sido pouco descritas.4,5
A exclusão da passagem do sangue venoso pelo fígado, que ocorre na hipertensão portal em cirróticos ou na EHE, ou ainda em anastomoses cavopulmonares (cirurgia de Glenn), seria o determinante fisiopatológico para a ocorrência das DVP. O desequilíbrio entre substâncias vasodilatadoras e vasoconstritoras, dependentes de produção ou metabolização hepática, favorece o acúmulo de substâncias vasodilatadoras no pulmão, dentre elas o óxido nítrico, que desempenha importante papel nesse mecanismo.6,7 Capilares dilatados, associados a débito cardíaco aumentado, presente em disfunções hepáticas sem cardiopatia ou pneumopatia, têm como consequência um desequilíbrio na relação ventilação-perfusão, provocando hipoxemia ou aumento da diferença alveoloarterial de oxigênio (D(A-a)O2).
As DVP podem ser identificadas por meio do ecocardiograma transtorácico com contraste (ETTc) de microbolhas. Embora essa técnica seja considerada o método diagnóstico padrão,8 tem limitações devido a janela inadequada ou falso-positivo para o diagnóstico de DVP, pela presença de shunt esquerda-direita através de forame oval patente (FOP).9 O ecocardiograma transesofágico com contraste (ETEc) de microbolhas tem possibilitado melhor definição de imagem e maior acurácia diagnóstica que o ETTc na identificação e graduação das DVP em cirróticos.10-12 Adicionalmente, possibilita a identificação precisa e direta do FOP, ao verificar o aparecimento precoce das microbolhas no átrio esquerdo através do pertuito.
Embora alguns estudos tenham descrito o uso do ETTc em pacientes com EHE,4 não há relatos de uso do ETEc nesses indivíduos. Considerando-se o melhor desempenho diagnóstico do ETEc na detecção da DVP em cirróticos, foi proposto o presente estudo para estabelecer o papel do ETEc na identificação e quantificação das DVP na EHE e comparar com os resultados obtidos pelo ETTc.
MétodosPacientes
Inicialmente, 29 pacientes com diagnóstico prévio de EHE sem hipertensão pulmonar sob tratamento em hospital terciário foram avaliados com o objetivo de investigar a presença da SHP, incluindo a detecção de DVP ao ETTc. Todos tinham critérios epidemiológicos, clínicos (hepatoesplenomegalia), laboratoriais (presença de ovos de Esquistossoma mansoni nas fezes ou biópsia retal) e ultrassonográficos (fibrose de Symmers) para o diagnóstico de EHE. A função hepática estava relativamente preservada em todos, apenas um paciente apresentava ascite caracterizada ao exame clínico. Sete pessoas foram excluídas inicialmente: duas por esplenectomia prévia, duas por doença pulmonar, uma por cirrose hepática, uma por trombose de veia porta e uma por imagem ecocardiográfica inadequada para avaliação. Após o ETEc, foram excluídos mais três pacientes pela presença de FOP, sendo a análise final realizada em 19 indivíduos, que constituíram o grupo de estudo com EHE (GEHE). Dezessete pacientes (89%) apresentavam varizes esofageanas à endoscopia, tratadas com escleroterapia prévia. Nenhum paciente tinha disfunção ventricular esquerda, valvopatia, doença arterial coronariana suspeita ou comprovada ou cardiopatia congênita associada. As características demográficas e clínicas do GEHE estão relacionadas na Tabela 1.
Características demográficas e clínicas dos pacientes com esquistossomose hepatoesplênica com e sem DVP
Idade (anos)
51,8 ± 8,4
(41 a 66)
Sexo masculino/feminino
10/9
-
SC (m2)
1,72 ± 0,14
(1,56 a 2,07)
FC (bpm)
73 ± 16
(51 a 106)
PAS (mmHg)
139 ± 20
(105 a 178)
PAD (mmHg)
83 ± 15
(60 a 113)
Hb (g/dl)
13,7 ± 2,4
(8,9 a 18,8)
Htc (%)
41,1 ± 5,3
(30,6 a 48,1)
Plaquetas (mil/mm3)
94.843 ± 60.391
(25.000 a 281.000)
Albumina (g/dL)
4,43 ± 0,40
(3,9 a 5,3)
AST (U/L)
34,8 ± 10,1
(24 a 59)
ALT (U/L)
31,5 ± 13,5
(17 a 77)
Fosfatase alcalina (U/L)
94 ± 26
(67 a 161)
RNI
1,2 ± 0,18
(1,01 a 1,5)
PaO2 (mmHg)
80,2 ± 9,1
(60 a 97)
PaCO2 (mmHg)
36,7 ± 4,7
(28 a 45)
SatO2 (%)
95,8 ± 1,59
(94 a 98)
D(A-a)O2 (mmHg)
10,9 ± 7,5
(2,63 a 26,68)
Valores expressos, em média, ± 1 desvio padrão (intervalo de variação entre parênteses). ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; FC: frequência cardíaca; Htc: hematócrito; Hb: hemoglobina; PaO2: pressão parcial de oxigênio no sangue arterial; PaCO2: pressão parcial de gás carbônico no sangue arterial; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; RNI: razão normalizada internacional do tempo de protrombina; SatO2: saturação arterial de oxigênio; SC: superfície corporal; D(A-a)O2: diferença alveoloarterial de oxigênio.
Um grupo de 19 pacientes submetidos ao ETEc para pesquisa de eventos embólicos foi selecionado para controle dos graus de contraste com microbolhas, pareado por idade e sexo com o grupo EHE. Os indivíduos do primeiro grupo não apresentavam doenças hepática, cardíaca ou pulmonar nem FOP ao ETEc.
Todos os indivíduos do GEHE e controles apresentavam ritmo sinusal estável, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo normal (> 0,55), velocidade do refluxo tricúspide (VRT) inferior a 2,8 m/s13 e ausência de sinais indiretos de hipertensão pulmonar. Todos os indivíduos assinaram o termo de consentimento esclarecido, e o protocolo de estudo foi aprovado pelo comitê de ética da instituição.
Avaliação clínica
Os pacientes do GEHE foram submetidos a exames laboratoriais, que incluíram testes para avaliação da função hepática, gasometria arterial (posição sentada, repouso e em ar ambiente), ultrassonografia abdominal, endoscopia digestiva alta, radiografia de tórax e espirometria no intervalo máximo de 3 semanas em relação ao ETEc. A D(A-a)O2 foi calculada por meio da fórmula:
DA−aO2=FiO2×Pb−PH2O−PACO/2R−PaO2
Em que FiO2 é a fração inspirada de O2; Pb é a pressão barométrica na cidade de São Paulo (690 mmHg); PH2O representa a pressão de vapor d’água a 37°C = 47mmHg; PACO2 é a pressão alveolar de CO2, assumida como igual à PaCO2; R é a razão de troca gasosa (V’CO2/V’O2), sendo considerado o valor de 0,8. Analisou-se também a saturação de oxigênio (SatO2).
O diagnóstico da SHP foi estabelecido considerando-se a D(A-a)O2 maior que 15 mmHg e/ou a PaO2 inferior a 80 mmHg,(14 )associada à presença de DVP caracterizada pelo exame ecocardiográfico com contraste de microbolhas.
Ecocardiograma
Todos os indivíduos do GEHE e do grupo-controle se submeteram inicialmente ao ETTc, seguido do ETEc. Foi utilizado equipamento HDI 7, Phillips Health Care, com transdutor 4 MHz para o ETTc e sonda esofágica multiplanar 3-7 MHz para o ETEc.
Inicialmente, foi feita avaliação estrutural e funcional do coração ao ETTc, de acordo com as recomendações da ASE (American Society of Echocardiography).15-17 A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi calculada pelo método biplanar de Simpson. O cálculo da pressão arterial pulmonar foi derivado do refluxo tricúspide. Realizou-se teste com contraste por meio de injeção em veia periférica cubital de soro fisiológico agitado manualmente para obtenção de microbolhas. Na presença de DVP, as microbolhas salinas surgiam nas cavidades esquerdas 4 a 6 batimentos cardíacos após seu aparecimento no átrio direito. O surgimento precoce (até 3 batimentos) era atribuído a shunt intracardíaco, em geral devido a FOP, cujo diagnóstico era otimizado pela manobra de Valsalva. O efeito do contraste foi observado no corte apical com quatro câmaras e foi classificado como presente (teste de contraste positivo) ou ausente (negativo), sem graduar sua intensidade (Figura 1). Nenhum dos indivíduos do grupo-controle apresentou teste de contraste positivo ao ETTc.
Corte apical 4C ao ETTc. Opacificação das câmaras direitas após a injeção de constraste salino agitado. Observam-se algumas microbolhas nas câmaras esquerdas após quatro ciclos cardíacos (teste positivo para DVP).<xref ref-type="bibr" rid="B1">1</xref>
Realizou-se ETEc sob sedação com midazolam e fentanil, com monitoramento contínuo da SatO2, do ritmo cardíaco e da pressão arterial sistêmica (PAS) durante o procedimento, de acordo com as técnicas estabelecidas.18 A manobra de Valsalva foi realizada quando possível.
Varizes de esôfago não foram consideradas contraindicação absoluta ao ETEc, exceto na presença de sangramento ativo ou recente (< 15 dias). Após a injeção salina agitada, o contraste no átrio esquerdo foi graduado pelo ETEc de acordo com a classificação empregada por Vedrinne et al.,10 porém, modificada: grau 0 = nenhuma microbolha; grau I (mínimo) = microbolhas raras e puntiformes; grau II (leve) = microbolhas com sinal mais grosseiro e difuso, sem preencher completamente o átrio esquerdo; grau III (moderado) = muitas microbolhas preenchendo homogeneamente o átrio esquerdo, mas com menor intensidade que no átrio direito; e grau IV (importante) = distribuição homogênea das microbolhas entre os dois átrios (Figura 2).
Corte bicaval ao ETEc. Opacificação do átrio direito após injeção de contraste salino com presença de microbolhas pequenas e esparsas (teste de contraste de grau leve) no átrio esquerdo após quatro ciclos cardíacos.
Análise estatística
As variáveis contínuas foram descritas como média e desvio padrão, ou mediana com variações interquartis. Variáveis categóricas foram descritas como proporções. Utilizou-se o teste “t” de Student para comparar variáveis contínuas entre os grupos, além dos testes do qui-quadrado, de Pearson ou exato de Fisher, quando necessários, para comparar a frequência das variáveis categóricas. O valor de p < 0,05 foi utilizado como nível de significância estatística.
Resultados
Os pacientes do GEHE apresentaram dados estruturais cardíacos normais (dimensões cavitárias, espessura e massa do ventrículo esquerdo), funções sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo preservadas (fração de ejeção de 0,67 ± 0,04) e PAS pulmonar de 27 ± 3 mmHg (VRT = 2,34 ± 0,14 m/s) avaliados ao ETTc. Todos os pacientes do GEHE realizaram o ETEc sem quaisquer intercorrências. Não houve hipóxia, arritmias, alterações neurológicas ou sangramento digestivo decorrente do procedimento.
No grupo-controle submetido ao ETEc, o grau I do teste de contraste foi observado em 12 (65%) dos 19 indivíduos, sendo ausente nos demais. Desse modo, o grau I foi considerado resposta normal ao ETEc. Portanto, apenas graus ≥ II foram considerados testes positivos para DVP no GEHE ao ETEc.
Os resultados da comparação do diagnóstico de DVP entre o ETEc e o ETTc no GEHE estão descritos na Tabela 2. Ao ETEc, o teste positivo para DVP ocorreu em 13 (68%) dos 19 pacientes do GEHE, sendo 1 em grau III (moderado) e 12 em grau II (leve); nenhum paciente desse grupo apresentou contraste em grau importante. Ao ETTc, a presença de contraste em câmaras esquerdas no GEHE foi detectada em apenas 4 (21%; p < 0,01 versus ETEc) dos 19 pacientes. O teste foi negativo para DVP em 6 pacientes por ambos os métodos (ETEc e ETTc), sendo grau I de contraste ao ETEc em 5 deles, fato considerado normal.
Comparação entre o ETEc e o ETTc no diagnóstico de dilatações vasculares intrapulmonares nos pacientes com esquistossomose hepatoesplênica
ETTc negativo para DVP
ETTc positivo para DVP
Total
ETEc negativo para DVP
6 (32%)
0
6 (32%)
ETEc positivo para DVP
9 (47%)
4 (21%)
13 (68%)
Total
15 (79%)
4 (21%)
19 (100%)
ETTc: ecocardiograma transtorácico com contraste de microbolhas; ETEc: ecocardiograma transesofágico com microbolhas; DVP: dilatações vasculares intrapulmonares.
A distribuição das diversas características clínicas, laboratoriais e ecocardiográficas dos pacientes do GEHE em relação à presença ou ausência de DVP diagnosticada ao ETEc está exposta na Tabela 3. Idade, tempo de tratamento, superfície corporal (SC) e dados clínicos e laboratoriais gerais foram equivalentes nos dois subgrupos de pacientes. Não houve diferença entre as D(A-a)O2 dos grupos; porém, notou-se tendência a maiores valores da PaO2, com níveis significativamente maiores de SatO2 e menores de PaCO2 no subgrupo com DVP.
Características clínicas, laboratoriais e ecocardiográficas dos pacientes com esquistossomose hepatoesplênica em função da presença ou ausência de dilatações vasculares intrapulmonares ao ETEc
Com DVP (n = 13)
Sem DVP (n = 6)
Valor de p
Idade (anos)
50,7 ± 8,9
54,7 ± 7,8
0,19
Sexo (fem/masc)
8 F, 5 M
1 F, 5 M
0,14
Tempo tratamento (anos)
15 ± 11
12,5 ± 12
0,30
Índice SC (m2)
1,73 ± 0,15
1,70 ± 0,13
0,34
FC (bpm)
70,8 ± 16
79,25 ± 15
0,21
PAS (mmHg)
143 ± 15
131,4 ± 28
0,16
PAD (mmHg)
85 ± 9
77,4 ± 25
0,18
AST (U/L)
34,1 ± 11
35,8 ± 9
0,38
ALT (U/L)
28,2 ± 8
38 ± 21
0,10
Fosfatase alcalina (U/L)
92 ± 27
100,3 ± 25
0,27
TAP (segundos)
1,16 ± 0,14
1,04 ± 0,15
0,09
RNI
1,25 ± 0,16
1,22 ± 0,3
0,43
Albumina (g/dl)
4,4 ± 0,46
4,5 ± 0,27
0,30
Hb (g/dl)
13,8 ± 2,4
13,7 ± 2,7
0,48
Ht (%)
40,9 ± 5,2
41,5 ± 6,8
0,42
PaO2 (mmHg)
82,5 ± 9,2
75,3 ± 8,9
0,06
PaCO2 (mmHg)
34,9 ± 3,5
40,7 ± 5,3
< 0,01
SatO2 (%)
96,4 ± 1,2
94,7 ± 2
0,01
D(A-a)O2 mmHg
11,0 ± 6,6
10,9 ± 9,84
0,49
PaCO2/R mmHg
43,7 ± 4,3
50,8 ± 6,6
< 0,01
AE (mm)
36 ± 5
33 ± 3
0,12
Vol.AE indexado (ml/m2)
24 ± 5
21 ± 3
0,12
Vol.AE (ml)
41,8 ± 9,8
35,9 ± 5,4
0,09
DDVE (mm)
48,5 ± 5,1
45,5 ± 2,9
0,10
FEVE (%)
66,4 ± 0,4
68,7 ± 0,4
0,15
PSAP (mmHg)
28,1 ± 4,3
27 ± 3,6
0,35
AE: átrio esquerdo; ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; FC: frequência cardíaca; D(A-a)O2: diferença alveoloarterial de oxigênio; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; DVP: dilatações vasculares intrapulmonares; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; Hb: hemoglobina; Htc: hematócrito; PaO2: pressão parcial de oxigênio; PaCO2: pressão parcial de gás carbônico; PaCO2/R: pressão parcial de gás carbônico/quoeficiente respiratório; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; PSAP: pressão sistólica pulmonar; RNI: razão normalizada internacional do tempo de protrombina; SatO2: saturação de oxigênio; SC: superfície corporal; TAP: tempo de atividade da protrombina; Vol.AE: volume do átrio esquerdo.
Do ponto de vista ecocardiográfico, foi observada tendência a maiores dimensões das cavidades esquerdas e dos volumes do átrio esquerdo no subgrupo com DVP, em relação ao subgrupo sem DVP. Não houve diferenças significantes das frações de ejeção do ventrículo esquerdo e dos níveis de PAS pulmonar entre os dois subgrupos.
O diagnóstico de SHP, estabelecido por critérios pautados somente no ETTc, ocorreu em um paciente (5%); por sua vez, o ETEc confirmou o achado nesse paciente e caracterizou a síndrome adicionalmente em mais quatro pacientes, totalizando cinco por esse método (26%; p = 0,09).
Discussão
Este é o primeiro estudo utilizando o ETEc na identificação de DVP na EHE. Em cirróticos, estudos foram realizados para esse diagnóstico por meio do ETTc e do ETEc.2,8 A comparação entre esses dois métodos na identificação das DVP em cirróticos com hipertensão portal foi realizada inicialmente por Vedrinne et al.10 Segundo os autores, o ETEc apresentou maior sensibilidade na detecção do shunt intrapulmonar comparado ao ETTc: por isso, é indicado em todos os pacientes com suspeita de DVP não diagnosticada pelo ETTc. Em outro estudo semelhante, Fischer et al.11 verificaram que o ETEc também permitiu graduar o aparecimento das microbolhas nas cavidades esquerdas em graus variáveis (discreto até importante), além de observarem que esses graus apresentam relação direta com as alterações gasométricas encontradas.11 O emprego do ETEc nesses estudos se mostrou vantajoso, uma vez que a qualidade da imagem transtorácica pode dificultar a visualização do contraste com microbolhas, o que é contornado pela janela transesofágica.
A presença de shunt intracardíaco, originada de um FOP, também é mais bem diagnosticada pelo ETEc.9,19,20 O FOP, presente em três pacientes excluídos de nossa série após o ETEc, poderia ser o responsável pela passagem do contraste para as cavidades esquerdas ao ETTc e causar eventual superestimação da frequência de DVP. Esse fato demonstra a superioridade do método transesofágico no reconhecimento desta entidade.
O achado mais relevante de nosso estudo com pacientes com EHE e função hepática relativamente preservada foi a ocorrência de DVP subclínica, ainda sem repercussão nas trocas gasosas, detectada ao ETEc em frequência significativamente maior que a encontrada ao ETTc. Em nossos pacientes com EHE, o ETEc teve a capacidade de detectar grau discretos de alterações vasculares pulmonares, que podem corresponder a estágios iniciais da doença. A existência de DVP na EHE já havia sido descrita anteriormente em nosso meio por Ferreira et al.4 em igual proporção àquela observada na série estudada, porém utilizando exclusivamente o método transtorácico. Em nosso estudo, o ETEc permitiu o diagnóstico adicional de DVP em nove pacientes que não haviam sido identificados pelo ETTc, destacando o método transesofágico na caracterização indireta desta alteração vascular. Portanto, em concordância com os achados em cirróticos, o ETEc em pacientes com EHE foi mais sensível que o ETTc para o diagnóstico das DVP, demonstrando a superioridade deste método em mais um aspecto na EHE.
Em estudos com pacientes cirróticos e com hipertensão portal, foi observada DVP ao ETEc entre 51 e 75% deles, frequência esta substancialmente maior do que aquela detectada ao ETTc, que variou de 13 a 47%.10-12,21 Em nosso estudo, a presença de contraste tênue (grau I) ao ETEc em alguns indivíduos do grupo-controle ocorreu provavelmente devido a shunt pulmonar fisiológico, que possibilita a passagem de microbolhas de contraste de pequenas dimensões, capazes de ultrapassar a barreira do leito capilar pulmonar e alcançar as câmaras esquerdas. Por essa razão, foi considerado apenas o grau II ou superior como teste positivo para DVP.
Na presente série, houve uma tendência do ETEc em diagnosticar a SHP em um número maior de pacientes em comparação ao ETTc. Esses dados refletem os critérios utilizados para o diagnóstico de SHP, que podem variar com respeito às características gasométricas.14 Possivelmente resultados mais expressivos poderiam ser observados com um maior número de pacientes.
Não houve diferença estatisticamente significativa da D(A-a)O2 entre os subgrupos com ou sem DVP, destacando o papel do ETEc para o diagnóstico em uma fase subclínica das DVP. Por outro lado, três pacientes com hipoxemia e/ou D(A-a)O2 aumentada apresentaram teste de microbolhas negativo pelos dois métodos ecocardiográficos. Esse resultado pode ser decorrente do tipo de contraste (solução salina), da técnica de injeção e do tamanho das microbolhas alcançado. Embora as microbolhas formadas variem de 24 a 180 µ, bolhas maiores que 60 µ, que são mais ecogênicas, podem ter dificuldade para atravessar o leito capilar mesmo dilatado, produzindo sinal mais fraco.12 Além disso, a dissociação dos achados ecocardiográficos com contraste e os dados gasométricos em relação à DVP refletem a labilidade das trocas gasosas, uma vez que os exames não foram realizados simultaneamente, podendo ocorrer alterações temporais e dinâmicas das manifestações ecocardiográficas e gasométricas. Diferenças na PaO2, SatO2, PaCO2 entre os subgrupos com e sem DVP permanecem incertas.
Estudos recentes relatam a DVP como precursora ou associada à hipertensão portopulmonar em cirróticos e esquistossomóticos,22,23 podendo estar ligada a diminuição da sobrevida.22 Em cirróticos, a presença de DVP piora o prognóstico da doença, contribui para a indicação mais precoce do transplante hepático e acarreta maior risco de mortalidade após transplante em pacientes com hipoxemia acentuada.24,25 Entretanto, não se conhece o prognóstico das DVP encontradas na EHE, presentes em pacientes sem alterações clínicas e gasométricas pulmonares. Estudos adicionais são necessários para determinar seu curso evolutivo.
Segurança
Assim como em outros estudos com pacientes cirróticos e hipertensão portal,11,25 o ETEc na série de pacientes com EHE estudada foi realizado sem complicações: a sonda foi introduzida sem intercorrências até o terço distal do esôfago, até mesmo ultrapassando o hiato esofágico, para se obterem os cortes transgástricos mesmo em presença de varizes sem sangramento recente, após escleroterapia.
Limitações
A amostra relativamente pequena de pacientes com EHE é uma limitação do estudo: porém, traduz o comportamento da doença no Brasil, cuja incidência vem reduzindo ao longo dos últimos anos, sobretudo em nosso hospital universitário, que se localiza fora de zona endêmica da entidade.
A baixa prevalência de SHP na amostra reduzida de pacientes limitou a demonstração da associação da DVP com o grau de hipoxemia e a elevação da D(A-a)O2. Outra limitação foi a produção de microbolhas de tamanhos variados pela agitação manual da solução salina, impossibilitando a padronização de tamanho e a ecogenicidade, que promoveria maior uniformidade dos achados.
Implicações clínicas
Como demonstrado, ETTc negativo não exclui a presença de DVP na EHE: portanto, diante da suspeita clínica, o ETEc seria indicado para estabelecer com segurança o diagnóstico de DVP no grupo de pacientes estudado. O significado clínico ou prognóstico das alterações vasculares na EHE deverá ser estabelecido em estudos longitudinais futuros.
Conclusões
Em pacientes com EHE e função hepática relativamente preservada, o ETEc foi superior ao ETTc na identificação de DVP, sobretudo em seus estágios mais precoces. O método transesofágico foi seguro nesses pacientes, na sua maioria com escleroterapia prévia de varizes esofageanas e sem sangramento recente. Foi diagnosticado FOP, que pode ser um fator a confundir o diagnóstico de DVP ao ETTc.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Aparecida de Gouvea pela Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP.
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de São Paulo sob o número 38476 Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.