Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC WbCZf3YkW7kLKDLdpKxYKQm S0066-782X2019000900364 10.5935/abc.20190199 Short Editorial High Residual Platelet Activity in Response to Acetylsalicylic Acid in Acute Coronary Syndrome: A New Challenge for Antiplatelet Treatment? 0000-0002-5301-7741 Sobral Dário C. Filho 1 Monteiro José Gildo de Moura Júnior 2 Universidade de Pernambuco Faculdade de Ciências Médicas Recife PE Brazil Faculdade de Ciências Médicas - Universidade de Pernambuco, Recife, PE - Brazil Universidade de Pernambuco Unidade Coronária do PROCAPE (Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco) Recife PE Brazil Unidade Coronária do PROCAPE (Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco), Universidade de Pernambuco, Recife, PE - Brazil Mailing Address: José Gildo de Moura Monteiro Júnior, Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE) - Unidade Coronária - 1º andar - Rua dos Palmares, S/N, Santo Amaro. Postal Code 50100-060, Recife, PE - Brazil.E-mail: jgildojunior@uol.com.br 10 10 2019 09 2019 113 3 364 366 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords: Acute Coronary Syndrome Oxidative Stress Plaque, Atherosclerosis Aspirin/therapeutic use Platelet Aggregation Inhibitors

Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death in the world, with coronary heart disease being the main etiology, accounting in 2016 for 31% of global deaths.1 Myocardial infarction (MI) is usually due to changes in the arterial wall or thrombotic occlusion of a coronary vessel caused by the rupture of a vulnerable plaque.1,2 Instability in the atherosclerotic plaque is the result of local and systemic oxidative stress, thus leading to platelet activation and formation of aggregates in the circulation.3 The major function of platelets is as part of the homeostatic mechanism, halting blood loss after tissue trauma, but in oxidative conditions, they are associated with various CVD such as hypertension, heart failure, stroke, diabetes and atherosclerosis.3

Previous studies have shown the importance of aspirin in reducing cardiovascular events in patients with coronary artery disease, hence the importance of anti-platelet aggregation in acute and chronic coronary syndromes.4-7 However, in this issue of the Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Dracoulakis et al.8 demonstrate the high residual variability in response to aspirin in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome, comparing acute and late phases, correlating with laboratory evaluation tests of platelet aggregation and the variation of inflammatory markers (C-reactive protein and interleukin-6). In this study, the authors demonstrate statistically significant differences in response to aspirin during the acute and late phases of acute coronary disease.

Oxidative stress represents an imbalance between the production of reactive oxygen species (low density oxidized lipoproteins - oxLDLs and the catalytic subunit of NADPH oxidase - NOX2, among others) and the cellular antioxidant system (ascorbate / a-tocopherol pair, glutathione, glutathione peroxidase (GPx), heme oxygenase 1, superoxide dismutase 1 and 2 -SOD1 and SOD2, and catalase, among others), contributing to the development of atherosclerosis that eventually leads to thrombosis, the main cause of heart attacks and strokes.1,9-12 Reactive platelet oxygen species are mainly generated by the reduction of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase.3,9 NOX2 is a platelet-expressed NADPH oxidase isoform and an important thrombosis regulator associated with platelet activation.3 Thus NOX2 has a prominent role as shown by the antiplatelet effects caused by the inhibition of NOX2 activity, resulting in impaired production of platelet, lower calcium mobilization and GPIIb/IIIa activation and usually inhibition of platelet aggregation.9 There is an increase in P-selectin and sCD40L plasma levels associated with increased NOX2 activity, oxLDL triggering foam cell formation and accumulation in atherosclerotic plaques, leading to platelet activation.1 Thus, platelets are oxidized by LDL, with activation via specific oxLDL receptors, both effects being mediated by NOX2 activation.13 However, there are complex enzymatic and non-enzymatic pathways involved in the formation of reactive oxygen species by cells, as demonstrated by Eduardo Fuentes et al.1 A Genetic deficiency of the enzyme is associated with a very rare illness (chronic granulomatous disease - CGD), which is characterized by the absence at NOX2 (X-linked CGD) or more rarely by lack of cytosolic subunits such as p47phox.9 This has been corroborated by the discovery of NOX2 on the platelet surface and by the demonstration, that as with leucocytes, platelet NOX2 is essential for the production reactive oxidant species. Accordingly, platelets from patients with NOX2 hereditary deficiency not only reduced F2-isoprostanes but also enhanced nitric oxide generation.10 Furthermore, NOX2 is important for platelet aggregation because O2 - is rapidly dismutated to H2O2.10 Animals treated with apocynin, which hampers p47phox translocation to NOX2, disclosed reduced platelet H2O2 formation and age-related thrombosis.10 Studies have revelated the importance of H2O2 as a trigger of platelet activation and thrombosis, including the role of GPx, another enzyme that destroys H2O2. Animals over-expressing GPx1, platelet activation as well as platelet-related thrombosis were significantly inhibited.10 These data indicate that NOX2 plays a major role in platelet activation via different mechanisms: formation of F2-isoprostanes, inhibition of NO and production of H2O2.10 Patients with coronary atherosclerosis have a higher platelet reactivity, which may represent an increased risk of periprocedural MI. Approximately one-third of patients presenting an acute ST-segment elevation MI, even with coronary stenting, develop a “no-reflow” phenomenon that is associated with increased platelet activity or inadequate platelet inhibition at the time of MI.1 Therefore, oxidative stress may be associated with increased platelet aggregation due to a diminished response to antiplatelet therapy.1

Multiple pathways contribute to platelet activation and aggregation by reflecting, as independent signals, thromboxane A2 (TXA2), adenosine diphosphate (ADP) and activated thrombin.13 These represent goals in therapeutic modulation such as cyclooxygenase-1 inhibitors, P2Y12 inhibitors, protease-activated receptors (PAR) 1 inhibitors and interindividual variability in drug responses.14 Platelets are heterogeneous in volume and density, biological variables that determine platelet function, playing an important role in the development of intravascular thrombus. Large platelets are metabolically and enzymatically more active than small platelets, which is reflected in the increase in mean platelet volume (MPV).15 In the study by Hilal Bektas et al.,16 the MPV value above 10.4 is a predictor of severe atherosclerosis with a sensitivity of 39% and specificity of 90% (ROC curve: 0.631, 95% CI: 0.549-0.708, p = 0.003), and can be used as a predictor of cardiac risk in patients with disease coronary artery. Another pathway includes impaired biosynthesis or inactivation of NO and/or enhanced the formation of isoprostanes, which may represent a future target of antiplatelet drugs.17

Antiplatelet therapy is important in the prevention of MI, and despite its proven efficacy in both acute and chronic phases, there is still a high recurrence rate of ischemic events in patients with coronary artery disease.1,17 Aspirin resistance may be present in 5% to 75% of patients.1 In a systematic review, Hovens et al.15 demonstrated the high variability in individual response to aspirin in different populations. There are laboratory methods such as VerifyNow (VFN), total blood aggregometry (TBA) and platelet function analyzer (PFA-100) that can assess this platelet variability.19-21 Oxidative stress may be associated with increased aggregation due to diminished response to antiplatelet therapy.1 However, the reason for this high platelet variability is still unclear despite the routine use of aspirin and the relative contribution of NOX2 as a key target of different platelet activation pathways in the treatment of acute and chronic coronary disease. Specific antioxidants may, therefore, represent a new approach to limit platelet-related vascular complications due to the presence of NOX2.

Short Editorial related to the article: High Residual Platelet Reactivity during Aspirin Therapy in Patients with Non-St Segment Elevation Acute Coronary Syndrome: Comparison Between Initial and Late Phases

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ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 Lancet 1988 2 8607 349 360 6 Théroux P, Ouimet H, McCans J, Latour JG, Joly P, Lévy G, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med. 1988;319(17):1105-11. Théroux P Ouimet H McCans J Latour JG Joly P Lévy G Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina N Engl J Med 1988 319 17 1105 1111 7 Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86. Antithrombotic Trialists' Collaboration Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients BMJ 2002 324 7329 71 86 8 Dracoulakis MDA, Gurbel P, Cattaneo M, Martins HS, Nicolar JC, Kalil Filho R. High residual platelet reactivity during aspirin therapy in patients with non-St-Segmnt Elevation acute coronary syndrome: comparison between initial and late phases. Arq Bras Cardiol. 2019; 113(3):357-363. Dracoulakis MDA Gurbel P Cattaneo M Martins HS Nicolar JC Kalil R Filho High residual platelet reactivity during aspirin therapy in patients with non-St-Segmnt Elevation acute coronary syndrome: comparison between initial and late phases Arq Bras Cardiol 2019 113 3 357 363 9 Violi F, Carnevale R, Loffredo L, Pignatelli P, Gallin JI. Nox2 and atherothrombosis: insight from chronic granulomatous disease. ATVB 2017;37(2):218-25. Violi F Carnevale R Loffredo L Pignatelli P Gallin JI Nox2 and atherothrombosis: insight from chronic granulomatous disease ATVB 2017 37 2 218 225 10 Violi F, Loffredo l , Carnevale R , Pignatelli P , Pastori D . Atherothrombosis and oxidative stress: mechanisms and management in elderly. Antioxid Redox Signal 2017; 27(14):1083-124. Violi F l Loffredo Carnevale R Pignatelli P Pastori D Atherothrombosis and oxidative stress: mechanisms and management in elderly Antioxid Redox Signal 2017 27 14 1083 1124 11 Chatterjee M , Rath D , Schlotterbeck J , RheinlaenderJ , Walker-AllgaierB , Alnag-Gar N , et al. Regulation of oxidized platelet lipidome: implications for coronary artery disease. Eur Heart J. 2017;38(25):1993-2005. Chatterjee M Rath D Schlotterbeck J Rheinlaender J Walker-Allgaier B Alnag-Gar N Regulation of oxidized platelet lipidome: implications for coronary artery disease Eur Heart J 2017 38 25 1993 2005 12 Calvieri C, Tanzilli G, Bartimoccia S, Cangemi R, Arrivi A, Dominici M, et al. Interplay between Oxidative Stress and Platelet Activation in Coronary Thrombus of STEMI Patients. Antioxidants (Basel). 2018;7(7) pii:E83. Calvieri C Tanzilli G Bartimoccia S Cangemi R Arrivi A Dominici M Interplay between Oxidative Stress and Platelet Activation in Coronary Thrombus of STEMI Patients Antioxidants (Basel) 2018 7 7 E83 13 Carnevale R, Bartimoccia S, Nocella C, Di Santos S, Loffredo L, Illuminati G, et al. LDL oxidation by platelets propagates platelet activation via an oxidative stress mediated mechanism. Atherosclerosis. 2014;237(1):108-116. 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Monteiro JGM Júnior de Oliveira CTD Filho DCS Hematological parameters as prognostic biomarkers in patients with cardiovascular diseases Curr Cardiol Rev 2019 15 4 274 282 16 Uysal HB, Dagli B, Akgullu C, Ayal M, Xancir C, Ayhan M, et al. Blood count parameters can predict the severity of coronary artery disease. Korean J Intern Med 2016; 31(6) 1093-100. Uysal HB Dagli B Akgullu C Ayal M Xancir C Ayhan M Blood count parameters can predict the severity of coronary artery disease Korean J Intern Med 2016 31 6 1093 1100 17 Violi F, Pignatelli P. Platelet Oxidative Stress and Thrombosis. Thromb Res. 2012;129(3):378-81. Violi F Pignatelli P Platelet Oxidative Stress and Thrombosis Thromb Res 2012 129 3 378 381 18 Hovens MM, Snoep JD, Eikenboom JC, van der Bom JG, Mertens BJ, Huisman MV. Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin: a systematic review. Am Heart J. 2007;153(2):175-81. Hovens MM Snoep JD Eikenboom JC van der Bom JG Mertens BJ Huisman MV Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin: a systematic review Am Heart J 2007 153 2 175 181 19 Buyukasik Y, Karakus S, Goker H, Haznedaroglu IC, Ozatli D, Sayinalp N, et al. Rational use of the PFA-100 device for screening of platelet function disorders and von Willebrand disease. Blood Coagul Fibrinolysis. 2002;13(4):349-53. Buyukasik Y Karakus S Goker H Haznedaroglu IC Ozatli D Sayinalp N Rational use of the PFA-100 device for screening of platelet function disorders and von Willebrand disease Blood Coagul Fibrinolysis 2002 13 4 349 353 20 Lordkipanidzé M, Pharand C, Schampaert E, Turgeon J, Palisaitis DA, Diodati JG. A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J. 2007;28(14):1702-8. Lordkipanidzé M Pharand C Schampaert E Turgeon J Palisaitis DA Diodati JG A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease Eur Heart J 2007 28 14 1702 1708 21 Ivandic BT, Giannitsis E, Schlick P, Staritz P, Katus HA, Hohlfeld T. Determination of aspirin responsiveness by use of whole blood platelet aggregometry. Clin Chem. 2007;53(4):614-9. Ivandic BT Giannitsis E Schlick P Staritz P Katus HA Hohlfeld T Determination of aspirin responsiveness by use of whole blood platelet aggregometry Clin Chem 2007 53 4 614 619 Minieditorial Alta Atividade Plaquetária Residual em Resposta a Aspirina na Síndrome Coronária Aguda: Um Novo Desafio para o Tratamento Antiplaquetário? 0000-0002-5301-7741 Sobral Dário C. Filho 1 Monteiro José Gildo de Moura Júnior 2 Faculdade de Ciências Médicas - Universidade de Pernambuco, Recife, PE - Brasil Unidade Coronária do PROCAPE (Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco), Universidade de Pernambuco, Recife, PE - Brasil Correspondência: José Gildo de Moura Monteiro Júnior, Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE) - Unidade Coronária - 1º andar - Rua dos Palmares, S/N, Santo Amaro. CEP 50100-060, Recife, PE - Brasil. E-mail: jgildojunior@uol.com.br Palavras-chave Síndrome Coronariana Aguda Estresse Oxidativo Placa Aterosclerótica Aspirina/uso terapêutico Inibidores da Agregação Plaquetária

As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte no mundo, sendo a doença cardíaca coronariana a principal etiologia, e que em 2016 representou 31% das mortes globais.1 O infarto do miocárdio ocorre usualmente devido a alterações na parede arterial ou oclusão trombótica de um vaso coronariano causada pela ruptura de uma placa vulnerável.1,2 A instabilidade na placa aterosclerótica é consequência do estresse oxidativo local e sistêmico que, consequentemente, ocasiona a ativação plaquetária e formação de trombos na circulação.3 A função principal das plaquetas é a participação no mecanismo homeostático, parar a perda de sangue após um trauma tecidual, mas sob condições oxidativas estão associadas a várias doenças cardiovasculares como hipertensão, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, diabetes e aterosclerose.3

Estudos prévios demonstraram a relevância na redução de eventos cardiovasculares em pacientes com doença arterial coronariana com o uso de aspirina.4-7 Portanto, está bem demonstrada a importância da antiagregação plaquetária nas síndromes coronarianas agudas e crônicas.

Em artigo nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Dracoulakis et al.,8 relataram a constatação em sua pesquisa da alta variabilidade residual em resposta à aspirina em pacientes com síndrome coronariana aguda sem supra de ST, em comparação nas fases aguda e tardia, correlacionando com os testes laboratoriais de avaliação da agregação plaquetária e a variação dos marcadores inflamatórios (proteína C reativa e interleucina-6). Neste estudo, os autores demonstraram diferenças estatisticamente significativas quanto a resposta à aspirina durante as fases aguda e tardia da coronariopatia aguda.

O estresse oxidativo representa um desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (lipoproteínas oxidadas de baixa densidade (oxLDLs)) e a subunidade catalítica da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase (NOX2), entre outros e o sistema antioxidante celular (ascorbato/a-tocoferol, glutationa, glutationa peroxidase, heme oxigenase 1, superóxido dismutase 1 e 2 - SOD1 e SOD2, e catalase, entre outros), contribuindo para o desenvolvimento da aterosclerose que eventualmente leva à trombose, principal causa de infartos miocárdicos e acidentes vasculares cerebrais.1,9-12 As espécies reativas de oxigênio de plaquetas são geradas principalmente pela redução da NOX2.3,9 O NOX2 é uma isoforma da NADPH oxidase expressa em plaquetas e um importante regulador da trombose associada à ativação plaquetária.3 Portanto, o NOX2 tem um papel proeminente, como demonstrado pelos efeitos antiplaquetários causados pela inibição da atividade do NOX2, resultando em prejuízo na produção de O2 plaquetário, menor mobilização de cálcio, ativação de GP IIb/IIIa e geralmente inibição da agregação plaquetária.9 Há um aumento nos níveis plasmáticos de P-selectina e sCD40L associado ao aumento da atividade de NOX2, oxLDL desencadeando a formação de células espumosas e seu acúmulo nas placas ateroscleróticas, o que favorece a ativação plaquetária. Portanto, as LDL oxidam as plaquetas, com ativação dessas vias de receptores específicos de oxLDL, ambos os efeitos são mediados pela ativação de NOX2.13 Entretanto, existem vias enzimáticas e não enzimáticas complexas envolvidas na formação de espécies reativas de oxigênio pelas células, como demonstrado por Eduardo Fuentes et al.,1 A deficiência genética da enzima está associada a doença granulomatosa crônica (DGC) que é muito rara e se caracteriza pela ausência de NOX2 (DGC ligada ao X) ou, mais raramente, pela falta de subunidades citosólicas, como p47phox.9 Os achados foram corroborados pela descoberta do NOX2 na superfície plaquetária e pela demonstração da presença de leucócitos. Assim, o NOX2 plaquetário é essencial para a produção de espécies reativas de oxidantes. Consequentemente, as plaquetas de pacientes com deficiência hereditária de NOX2 não só mostraram redução de F2-isoprostanos, mas também de aumento na geração de óxido nítrico (ON).10 Além disso, o NOX2 é importante para a agregação plaquetária porque o O2- é rapidamente dismutado para H2O2.10 Animais tratados com apocinina, que dificulta a translocação p47phox para NOX2, revelaram redução da formação de H2O2 plaquetária e trombose relacionada à idade.10 Mais recentemente tem sido estudada a relevância do H2O2 como desencadeador de ativação plaquetária e trombose, e o papel da glutationa peroxidase (GPx), outra enzima que destrói H2O2. Já em animais com superexpressão de GPx1, a ativação plaquetária e a trombose plaquetária mostraram-se significativamente inibidos.10 Esses dados indicam que o NOX2 desempenha um papel importante na ativação plaquetária através de diferentes mecanismos: formação de F2-isoprostanos, inibição do ON e produção de H2O2.10

Pacientes com artérias coronárias ateroscleróticas têm uma maior reatividade plaquetária, que pode em parte resultar em um risco aumentado de infarto do miocárdio peri-procedimento de angioplastia. Aproximadamente um terço dos pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST, mesmo com implante de stent coronário, desenvolvem um fenômeno de “no reflow” que está associado ao aumento da atividade plaquetária ou inibição plaquetária inadequada no momento do infarto miocárdico.1 Portanto, o estresse oxidativo pode estar associado ao aumento da agregação plaquetária devido à diminuição da resposta à terapia antiplaquetária.1

Múltiplas vias contribuem para a ativação e agregação plaquetária, refletindo como elementos independentes, a tromboxane A2 (TXA2), o difosfato de adenosina (ADP) e a trombina ativada.13 Estas representam alvos da modulação terapêutica como inibidores da ciclooxigenase-1, inibidores P2Y12, receptores ativados por protease (PAR)-1, inibidores e determinantes da variabilidade interindividual na resposta a drogas.14

As plaquetas são heterogêneas no volume e na densidade plaquetária, variáveis biológicas que determinam a função plaquetária, desempenhando papel importante no desenvolvimento do trombo intravascular. Plaquetas grandes são metabolicamente e enzimaticamente mais ativas do que plaquetas pequenas, o que se reflete no aumento do volume plaquetário médio (VPM).15 No estudo de Hilal Bektas et al.,16 o valor de VPM acima de 10,4 é um preditor de aterosclerose grave com sensibilidade de 39% e especificidade de 90% (curva ROC: 0,631; IC95%: 0,549-0,708; p = 0,003) e pode ser usado como preditor de risco cardíaco em pacientes com coronariopatia. Outra via inclui biossíntese diminuída ou inativação de ON e/ou formação aumentada de isoprostanos, o que pode representar um objetivo no desenvolvimento futuro de drogas antiplaquetárias.17

A terapia antiplaquetária é importante na prevenção do infarto do miocárdio, e apesar de sua eficácia comprovada nas fases aguda e crônica, ainda há uma alta taxa de recorrência de eventos isquêmicos em pacientes com doença arterial coronariana.1,17 A resistência à aspirina pode estar presente em 5% a 75% dos pacientes.1 Hovens et al.,18 demonstraram em uma revisão sistemática a alta variabilidade na resposta individual à aspirina em diferentes populações. Existem métodos laboratoriais, como VerifyNow (VFN), agregometria de sangue total (AST) e analisador da função plaquetária (PFA-100) que podem avaliar essa variabilidade plaquetária.19-21 O estresse oxidativo pode estar associado ao aumento da agregação devido à diminuição da resposta ao antiagregante plaquetário. No entanto, a razão para essa alta variabilidade plaquetária ainda não está clara, apesar do uso rotineiro de aspirina, e da contribuição relativa de NOX2 como alvo-chave de diferentes vias de ativação plaquetária no tratamento da doença coronariana aguda e crônica. Portanto, antioxidantes específicos podem representar uma nova abordagem para limitar as complicações vasculares relacionadas às plaquetas, devido a presença de NOX2.

Minieditorial referente ao artigo: Alta Atividade Plaquetária Residual em Resposta ao Ácido Acetilsalicílico na Síndrome Coronariana Aguda Sem Supra de ST: Comparação entre as Fases Aguda e Tardia