Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCcvc54SdhhqVvf9w7CmLXynpS0066-782X2019000900357S0066-782X201900501410310.5935/abc.20190146Original ArticleHigh Residual Platelet Reactivity during Aspirin Therapy in Patients with Non-St Segment Elevation Acute Coronary Syndrome: Comparison Between Initial and Late Phases0000-0001-5521-5955DracoulakisMarianna Deway Andrade1GurbelPaul2CattaneoMarco3MartinsHerlon Saraiva40000-0002-9680-3689NicolauJosé Carlos4KalilRobertoFilho4Instituto de Ensino e PesquisaHospital da BahiaSalvadorBABrazilHospital da Bahia - Instituto de Ensino e Pesquisa, Salvador, BA - BrazilSinai Hospital of BaltimoreSinai Center for Thrombosis ResearchBaltimoreEUASinai Hospital of Baltimore - Sinai Center for Thrombosis Research, Baltimore - EUAUniversita Degli Studi Di MilanoUnita di Medicina IIIMilãoItáliaUniversita Degli Studi Di Milano - Unita di Medicina III, Milão - ItáliaUniversidade de São PauloFaculdade de MedicinaHospital das ClínicasSão PauloSPBrazilUniversidade de São Paulo - Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas, São Paulo, SP - BrazilMailing Address: Marianna Deway Andrade Dracoulakis, Hospital da Bahia - Instituto de Ensino e Pesquisa - Av. Professor Magalhães Neto, 1541. Postal Code 41810-020, Salvador, BA - Brazil. E-mail: madeway@hotmail.com, marianna.andrade@hospitaldabahia.com.br
Author contributions
Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data: Dracoulakis MDA, Martins HS, Nicolau JC; Acquisition of data: Dracoulakis MDA; Statistical analysis, Obtaining financing and Writing of the manuscript: Dracoulakis MDA, Nicolau JC; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Dracoulakis MDA, Gurbel P, Cattaneo M, Martins HS, Nicolau JC, Kalil Filho R.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
150820190920191133357363310720182007201819122018This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedAbstractBackground:
High platelet reactivity (HPR) during therapy with acetylsalicylic acid (ASA) is a poor prognostic factor in acute coronary syndromes (ACS). The prevalence of HPR during ACS is greater than that reported in stable diseases. However, it is unclear whether this prevalence of HPR is a transient phenomenon or a characteristic of this high-risk population.
Objective:
The main objective is to compare the effects of ASA on platelet function in the initial and late phases of ACS in a single population. Secondary objectives are: correlation between the tests between themselves and the relationship between the tests and the variation of the inflammatory markers (C-reactive protein and interleukin-6).
Methods:
Seventy patients with non-ST segment elevation (NSTE) ACS in use of 100-200 mg of ASA per day for at least 7 days were prospectively studied. Platelet function was assessed in the first 48 hours and subsequently after 3 months using four methods: VerifyNow™ (VFN), whole blood platelet aggregation (WBPA) with arachidonic acid (AA) and collagen as agonists, and platelet function analyzer (PFA). The level of statistical significance considered was < 0.05.
Results:
According to the more specific methods (WBPA with AA and VFN), the incidence of HPR was significantly higher in the early phase than in the late phase: WBPA with AA: 31% versus 13%, p = 0.015; VFN: 32% versus 16%, p = 0.049. The other methods tested, which were less specific for ASA, did not show significant differences between phases. The correlation between the methods was weak or moderate (r ranging from 0.3 to 0.5, p < 0.05), and there were no significant associations between HPR and inflammatory markers.
Conclusion:
The prevalence of HPR during AAS therapy, assessed by specific methods for cyclooxygenase 1 (COX-1), is higher during the acute phase than in the late phase of NSTE ACS.
Acetylsalicylic acid (ASA) is widely used as first-line antiplatelet therapy for acute coronary syndromes (ACS) and is recommended by the guidelines of the American Heart Association and the American College of Cardiology,1 European Society of Cardiology2 and the Brazilian Society of Cardiology3 for patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes (NSTE ACS).
AAS has been tested with proven efficacy in several randomized clinical trials across the spectrum of both acute and chronic coronary artery disease.4-7 However, some studies have demonstrated high variability in the individual antiplatelet response to ASA in different populations and scenarios.8 This variability may contribute, at least in part, to the high rate of recurrence of ischemic events in patients with coronary artery disease.9,10
The prevalence of high platelet reactivity (HPR) in patients using ASA depends, among other factors, on the laboratory test and cut-off point used, as well as on the clinical picture. In patients with chronic arterial disease, the prevalence ranges from 0 to 57% (24%, on average).10-13 More importantly, patients with HPR have been described to have a poorer clinical outcome, with a higher incidence of serious cardiovascular events, including mortality.10,11,14
In ACS, the estimated prevalence of HPR is supposedly higher.15 Previous studies have suggested that atherosclerotic load and systemic inflammation may have a significant influence on platelet reactivity.16,17 However, it is not clear whether this high prevalence of HPR is a transient acute phase phenomenon or a permanent characteristic of this high risk population, since, to the best of our knowledge, no study has analyzed the response to ASA during the acute and chronic phases in the same population. The present study was designed to give a definitive answer on this important question.
MethodsStudy population
Prospective inclusion of 70 consecutive patients admitted to the emergency department (ED) of a tertiary cardiology hospital with a diagnosis of NSTE ACS, with initial evaluation at admission (acute phase) and subsequently 3 months after discharge (late phase). Patients were considered eligible for inclusion if aged ≥ 18 years, had been diagnosed with unstable angina or non-ST segment elevation myocardial infarction within the first 48 hours of clinical onset, and were using 100 mg to 200 mg of AAS for at least 7 days prior to the event.
The main exclusion criteria were the use of another antiplatelet agent in addition to ASA, oral or parenteral anticoagulation, percutaneous coronary intervention (PCI) in the last 30 days or myocardial revascularization surgery in the last 90 days. Other exclusion criteria were hemoglobin < 10 g/dL; platelets < 100,000/mm3 or > 500,000/mm3; creatinine clearance < 30 mL/min; decompensated heart failure (Killip III or IV); current use of inotropes or vasopressors; and known hematological or neoplastic diseases.
Model
Patients were evaluated at two different moments: initially, at admission to ED, prior to the administration of any other antithrombotic treatment except ASA, and 3 months after hospital discharge, when they should also be on ASA as the only antiplatelet agent. At each evaluation, patients were evaluated and interviewed, and underwent blood collection 1 to 4 hours after the use of ASA. Adherence to ASA treatment was systematically evaluated during face-to-face medical interviews. The study is in accordance with the Helsinki Declaration and was approved by the local Ethics Committee; patients provided their informed consent.
Objectives
The primary objective of the study was to compare platelet aggregation in patients with NSTE ACS in the acute phase (the first 48 hours of the clinical picture) in relation to the late phase (3 months after) using four different methods of evaluating platelet aggregation: VerifyNow™ aspirin (VFN) (Accumetrics, Inc., San Diego, California, USA); whole blood platelet aggregation (WBPA) using arachidonic acid (AA) (Sigma-Aldrich, Saint Louis, Missouri, USA) and collagen (Chrono-Log®; Chrono-Log Co., Havertown, Pennsylvania, USA); PFA-100® Platelet Function Analyzer with collagen/ADP cartridge (COL/EPI) (Siemens Healthcare Diagnostics, Newark, Delaware, USA). Secondary objectives were the correlation between the four tests in the acute phase and the relationship between each of the tests with inflammatory markers (C-reactive protein and interleukin-6).
Blood collection
All blood samples were collected through antecubital venous puncture with a 21 gauge needle between 10:00 am and 1:00 pm. The four tests were performed within two hours of the collection.
Definition of HPR
The cut-off values used to define HPR were: PFA-100®, closure time (CT) < 150 seconds;18 VFN, aspirin reaction units (ARU) ≥ 550 (according to the manufacturer); WBPA with AA, Ω ≥ 3;19 WBPA with collagen, Ω ≥ 10.20
Statistical analysis
The sample size was calculated based on the expected mean result of the PFA-100® test, which was 191 seconds ± 10021 during the acute phase, and the 25-second reduction estimate of that value in the chronic phase. According to the McNemar test, with 80% power and alpha of 0.05, 70 patients were required. The continuous variables were evaluated for their distribution (Gaussian or not) using the Kolmogorov-Smirnov test.
Parametric continuous variables were presented as mean ± standard deviation, and nonparametric variables as medians and interquartile ranges (25-75). The unpaired Mann-Whitney (non-Gaussian variables) or Student’s T (Gaussian variables) tests were used with the Welch correction when indicated. When comparing two different moments, the Wilcoxon test was used for the non-Gaussian variables and the paired Student’s T for Gaussian samples. The categorical variables were presented in relative and absolute frequencies. Contingency distribution tables were analyzed using the chi-square test and Fisher’s exact test. Analysis of the correlation between the tests was done with Spearman's correlation coefficient. Values of p < 0.05 were considered statistically significant. The software used was SPSS (IBM Corporation), version 11.
ResultsPatients’ characteristics
The demographic and baseline characteristics of the patients are summarized in Table 1. Almost half of the patients reported a previous history of diabetes. The majority (64%) had a classification for thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) with risk for non-ST segment elevation ACS equal to 3 or 4 on admission. All patients were on 100 to 200 mg ASA as the only antiplatelet agent in the last 7 days prior to the collection of the tests, both in the acute phase and in the late phase.
Demographic and baseline characteristics of patients
Platelet aggregation tests were divided into COX-1-specific (WBPA with AA and VFN) and COX-1-nonspecific (WBPA with collagen and PFA-100®). COX-1-specific tests were associated with higher platelet reactivity in the acute phase, compared to the late phase (Figure 1). Comparisons between the phases by the nonspecific COX-1 tests did not show significant differences (PFA = 215.9 ± 83.75 seconds versus 200.51 ± 84.63 seconds, respectively, in the acute and late phases, p = 0.233; WBPA with collagen, 7.19 ± 5.64 Ω versus 6.46 ± 5.09 Ω, p = 0.658).
Comparison of COX-1-specific tests (WBPA with AA and VFN) between the acute and late phases. WBPA: whole blood platelet aggregation; AA: arachidonic acid; VFN: VerifyNow™; URA: units of reaction to acetylsalicylic acid.
When the results were categorized according to pre-established cutoff values for HPR diagnosis (Table 2), COX-1-specific tests were associated with significant differences between the acute and late phases (WBPA with AA, 31.4% versus 12.8%, p = 0.015; VFN, 32.1% versus 16%, p = 0.049), whereas nonspecific tests did not show significant differences (PFA, 34.2% versus 40%, p = 0.50; WBPA with collagen, 33.8% versus 30.8%, p = 0.86).
Comparison of HPR by different platelet tests between the acute and late phases
Test
Acute Phase
Late Phase
p
HPR
HPR
PFA
34.2%
40%
0.503
WBPA with AA
31.4%
12.8%
0.015
VFN
32.1%
16%
0.049
WBPA with Col
33.8%
30.8%
0.860
WBPA: whole blood platelet aggregation; AA: arachidonic acid; Col: collagen; PFA: Platelet Function Analyzer (PFA-100®); VFN: VerifyNow™; p: p value.
Secondary objectivesCorrelation between platelet tests
In the acute phase, the analyzed methods correlated significantly (Table 3). However, the magnitude of this correlation was only moderate (r > 0.4) between WBPA with AA and WBPA with collagen. The correlation between the other methods was only weak (r > 0.2 and < 0.4).
Correlation between platelet tests in the acute phase
Variation of inflammatory markers and platelet reactivity between acute and late phases
C-reactive protein (CRP) levels differed significantly between the acute and late phases [median CRP = 2.84 mg/dL (1.54 to 8.41) versus 1.41 mg/dL (0.73 to 5.64), p = 0.006], whereas interleukin-6 (IL-6) did not differ between the two phases [median IL-6 = 2.1 pg/mL (2.0 a 5.68) versus 2.0 pg/mL (2.0 to 3.25), p = 0.110]. When CRP (acute/late) variation was compared to the variation of the methods in the two phases analyzed, a weak but significant correlation (Figure 2) was demonstrated between CRP and VFN (r = 0.29, p= 0.03).
Correlation between the variation of CRP and VFN (acute/late). CRP: C-reactive protein; VFN: VerifyNow™; r: Spearman’s coefficient.
Discussion
Our data demonstrate significant differences in response to ASA during the acute and late phases of acute coronary disease.
Previous studies have unequivocally documented that ASA reduces the occurrence of cardiovascular events in patients with CAD.4-7 Even with the advent of the new antiplatelet agents that act by blocking the P2Y12 receptor, the role of ASA remains unchanged as it is considered, in all guidelines, a routine treatment in this population.1-2 However, it has been well established that there is significant variability in residual platelet function during ASA therapy, especially in the context of ACS, in which the prevalence of HPR is more evident.8,17 The reason for this variability is not fully understood. One hypothesis is that HPR is present in a subpopulation of patients with chronic CAD, leading to a decrease in the efficacy of ASA and, as a consequence, increasing the likelihood of developing ischemic cardiovascular events. Another hypothesis is that HPR develops during the acute ischemic episode, as a consequence of the increase in platelet reactivity due to phenomena occurring in the acute phase (increased inflammatory activity, increased rate of platelet renewal, activation of the coagulation system, among others).
To our knowledge, this study was the first to test both hypotheses in the same population of patients with NSTE ACS. Our results showed that, for most patients, HPR is labile, with a higher prevalence observed during the acute phase compared to the late phase. These results are consistent with the data reported by Hobikoglu et al.,21 who analyzed two different populations (one group of patients hospitalized with ACS and another group of patients with chronic CAD).
The present demonstrations can have a significant therapeutic impact, since approximately one third of our patients showed HPR during the initial phase of ACS, and new regimens, including change of dosage and use of more potent antiplatelet agents, may be proposed to reduce the risk of ischemic events. Neubauer et al.22 evaluated a therapeutic regimen of dose escalation of ASA and clopidogrel in patients with ACS or unstable angina undergoing PCI and considered nonresponders by WBPA with AA and adenosine diphosphate (ADP). Patients considered nonresponders to ASA were treated with increasing doses of 100 mg to 300 mg per day, and up to 500 mg, if necessary, with improved therapeutic response.
On the other hand, our data demonstrate that, although there is a significant decrease in the incidence of HPR during the chronic phase, a significant percentage of the population still present HPR at this stage.
The high rate of platelet turnover that occurs in several situations (including ACS) could be one of the explanations for our findings; however, this mechanism was not analyzed in the present study. As demonstrated in previous studies in diabetic patients in the postoperative period of cardiac surgery,23-25 the number of circulating immature platelets increases as a consequence of increased platelet consumption, leading to an exponential increase in the platelet turnover rate. In a study by Dillinger et al.,26 comparing different doses of ASA twice daily in diabetic patients with CAD and at least one risk factor, twice daily use of the drug reduced HPR rate when compared to the same dose administered once a day. However, in the CURRENT study, the use of a double dose of ASA showed no benefit when compared to the conventional dose.27
Another possibility would be the influence of the inflammatory process, which is characteristic of the acute phase, on platelet function, resulting in increased platelet activation and increased HPR in response to ASA. In the present study, there was a significant but weak association between inflammation and platelet reactivity, analyzed by PCR and VNF, respectively (r = 0.293, p = 0.03). In a stable CAD population, Bernlochner et al.28 showed a significant, positive and independent association between CRP levels and platelet aggregation, which were assessed by WBPA with ADP. Similarly, Tantry et al.29 reported a significant correlation between inflammatory markers (including CRP), markers of hypercoagulability and platelet function in different CAD spectra (asymptomatic, stable CAD and ACS). However, contrary to these findings, Ziegler et al.30 demonstrated that in patients with peripheral arterial disease, there was no significant correlation between CRP and platelet aggregation measured by PFA-100®. These conflicting results can be attributed, at least in part, to methodological differences.
In our study, different methods of determining platelet function were used simultaneously. The correlation between the tests during the acute phase was significant, but the magnitude of these correlations was only weak or moderate. Unexpectedly, even the methods classified as COX-1-specific showed medium to low correlation with each other. These findings are consistent with findings from previous studies: Lordkipanidzé et al.19 studied 201 patients with stable CAD undergoing aspirin therapy19 using six different tests. The prevalence of HPR varied from 4% when analyzed by optical aggregometry with AA, to 59.5%, when analyzed by PFA-100® (COL/EPI). In this study, as in ours, there were weak correlations between methods for determining platelet function, including COX-1 specific methods. The present study was the first to analyze different methods of platelet aggregation during the acute and late phases, in the same population of patients with NSTE ACS.
In summary, our findings may have important therapeutic implications in demonstrating that one-third of the patients showed HPR in the acute phase, leading to the hypothesis that new dosing regimens should be tested in this population. In addition, despite the fact that there is a significant decrease in the incidence of HPR during the chronic phase, a significant percentage of the population still presents HPR at this stage.
Study limitations
Firstly, our study had a relatively small sample size, but it was adequate to assess the primary outcome. However, the secondary results should be considered as hypothesis generators and interpreted with caution. Secondly, all patients were on chronic ASA use at a dose of 100 mg/day to 200 mg/day, but individual doses were not collected and may have influenced the results obtained.25 Lastly, in recent times, the role of young (immature) platelets has been valued; if they had been assessed in the present study (which was not done), they could have added important information.
Conclusion
In conclusion, the prevalence of HPR during ASA therapy measured by COX-1-specific methods is higher during the acute phase than in the late phase of patients with non-ST segment elevation ACS. However, the relationship between inflammation as indicated by CRP and IL-6 and platelet reactivity in these two phases is weak, suggesting that the variability in the inflammation state may not play a role in the temporal changes in platelet reactivity in this population.
Sources of Funding
This study was funded by Abbot Vascular.
Study Association
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Marianna Deway Andrade Dracoulakis, from Instituto do Coração - HCFMUSP.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the CAPPESQ - HCFMUSP under the protocol number 0992/08. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
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Professor Magalhães Neto, 1541. CEP 41810-020, Salvador, BA - Brasil. E-mail: madeway@hotmail.com, marianna.andrade@hospitaldabahia.com.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados: Dracoulakis MDA, Martins HS, Nicolau JC; Obtenção de dados: Dracoulakis MDA; Análise estatística, Obtenção de financiamento e Redação do manuscrito: Dracoulakis MDA, Nicolau JC; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Dracoulakis MDA, Gurbel P, Cattaneo M, Martins HS, Nicolau JC, Kalil Filho R.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A alta atividade plaquetária (AAP) durante a terapia com ácido acetilsalicílico (AAS) é fator de mau prognóstico nas síndromes coronarianas agudas (SCA). A prevalência de AAP durante a SCA é maior do que a relatada na doença estável. No entanto, não está claro se esta prevalência de AAP é um fenômeno transitório ou característica dessa população de alto risco.
Objetivo:
O objetivo principal é comparar, em uma mesma população, os efeitos do AAS sobre a função plaquetária nas fases inicial e tardia da SCA. Os objetivos secundários são: correlação entre os testes entre si e a relação entre os testes e a variação dos marcadores inflamatórios (proteína C reativa e interleucina-6).
Métodos:
Foram estudados prospectivamente 70 pacientes com SCA sem elevação de ST (SCSST) em uso de 100 a 200 mg de AAS por dia por pelo menos 7 dias. A função plaquetária foi avaliada nas primeiras 48 horas e 3 meses após por quatro métodos: VerifyNow™ (VFN), agregometria de sangue total (AST) com ácido araquidônico (AA) e colágeno como agonistas, e analisador de função plaquetária (PFA). O nível de significância estatístico considerado foi < 0,05.
Resultados:
A média de idade foi de 65 ±9,7 anos e 54% da população eram do sexo feminino. De acordo com os métodos mais específicos (AST com AA e VFN), a incidência de AAP foi significativamente maior na fase inicial, em relação à tardia: AST com AA 31% versus 13%, p = 0,015; VFN 32% versus 16%, p = 0,049. Os outros métodos testados, menos específicos para o AAS, não mostraram diferenças significativas entre as fases. A correlação entre os métodos foi fraca ou moderada (r variando de 0,3 a 0,5, p < 0,05), e não houve associações significativas entre AAP e marcadores inflamatórios.
Conclusão:
A prevalência de AAP durante a terapia com AAS, avaliada por métodos específicos para cicloxigenase 1 (COX-1), é maior durante a fase aguda do que na tardia da SCASST.
O ácido acetilsalicílico (AAS) é amplamente utilizado como tratamento antiplaquetário de primeira linha para as síndromes coronarianas agudas (SCA), sendo recomendado pelas diretrizes da American Heart Association e American College of Cardiology,1 European Society of Cardiology2 e Sociedade Brasileira de Cardiologia3 para pacientes com SCA sem supradesnível do segmento ST (SCASSST).
O AAS foi testado com eficácia comprovada em vários ensaios clínicos randomizados em todo o espectro da doença arterial coronariana, tanto aguda quanto crônica.4-7 No entanto, alguns estudos têm demonstrado alta variabilidade na resposta antiplaquetária individual ao AAS em diferentes populações e cenários.8 Esta variabilidade pode contribuir, pelo menos em parte, para a elevada taxa de recorrência de eventos isquêmicos em pacientes com doença arterial coronariana.9,10
A prevalência de alta atividade plaquetária (AAP) em pacientes utilizando AAS depende, entre outros fatores, do teste laboratorial e do ponto de corte utilizados, e também do cenário clínico. Nos portadores de doença arterial crônica a prevalência varia de 0 a 57% (24%, em média).10-13 Mais importante tem sido descrito que os pacientes portadores de AAP têm pior evolução clínica, com maior incidência de eventos cardiovasculares graves, incluindo mortalidade.10,11,14
Nas SCA, a prevalência estimada de AAP é supostamente maior.15 Estudos prévios sugerem que a carga aterosclerótica e a inflamação sistêmica podem ter influência importante na reatividade plaquetária.16,17 No entanto, não está claro se esta alta prevalência de AAP é um fenômeno transitório da fase aguda ou uma característica permanente dessa população de alto risco, já que nenhum estudo de nosso conhecimento analisou a resposta ao AAS durante as fases aguda e crônica em uma mesma população. O presente estudo foi desenhado para dar uma resposta definitiva sobre essa importante questão.
MétodosPopulação do estudo
Inclusão prospectiva de 70 pacientes consecutivos admitidos no departamento de emergência (DE) de um hospital terciário de cardiologia com diagnóstico de SCASSST, com avaliação inicial na admissão (fase aguda) e subsequentemente 3 meses após a alta (fase tardia). Os pacientes foram considerados elegíveis para inclusão se ≥ 18 anos de idade, tivessem sido diagnosticados com angina instável ou infarto agudo do miocárdio sem supradesnível do segmento ST nas primeiras 48 horas do início do quadro clínico, e estivessem em uso de 100 mg a 200 mg de AAS por, pelo menos, 7 dias antes do evento.
Os principais critérios de exclusão eram uso de outro antiagregante plaquetário além do AAS, uso de anticoagulação oral ou parenteral, realização de intervenção coronariana percutânea (ICP) nos últimos 30 dias ou cirurgia de revascularização miocárdica nos últimos 90 dias. Outros critérios de exclusão eram hemoglobina < 10 g/dL; plaquetas < 100.000/mm3 ou > 500.000/mm3; clearance de creatinina < 30 mL/minuto; insuficiência cardíaca descompensada (Killip III ou IV); uso atual de inotrópicos ou vasopressores; e doenças hematológicas ou neoplásicas conhecidas.
Modelo
Os pacientes foram avaliados em dois momentos diferentes: inicialmente, quando da admissão no DE, antes da administração de qualquer outro tratamento antitrombótico exceto AAS, e 3 meses após a alta hospitalar, quando também deveriam estar em uso de AAS como único antiagregante plaquetário. Em cada avaliação, os pacientes fizeram avaliação e entrevista médica e submeteram-se a coleta sanguínea 1 a 4 horas após o uso do AAS. Adesão ao tratamento com AAS era sistematicamente avaliada na entrevista médica presencial. O estudo está de acordo com a Declaração de Helsinki e foi aprovado pelo Comitê de Ética local, e os pacientes forneceram consentimento informado.
Objetivos
O objetivo primário do estudo foi comparar a agregação plaquetária, em pacientes com SCASSST, na fase aguda (primeiras 48 horas do quadro clínico) em relação à fase tardia (3 meses após), utilizando quatro métodos diferentes de avaliação da agregação plaquetária: VerifyNow™ aspirin (VFN) (Accumetrics, Inc., San Diego, Califórnia, EUA); agregometria de sangue total (AST) usando ácido araquidônico (AA) (Sigma-Aldrich, Saint Louis, Missouri, EUA) e colágeno (Chrono-Log®; Chrono-Log Co., Havertown, Pennsylvania, EUA); analisador de função plaquetária PFA-100® com o cartucho de colágeno e epinefrina (COL/EPI) (Siemens Healthcare Diagnostics, Newark, Delaware, EUA). Os objetivos secundários foram a correlação entre os quatro testes na fase aguda e a relação entre cada um dos testes com marcadores inflamatórios (proteína C reativa e interleucina-6).
Coleta de sangue
Todas as coletas sanguíneas foram realizadas por meio de punção venosa de veia antecubital com agulha de calibre 21, entre 10h00 e 13h00. Em até 2 horas da coleta os quatro testes eram realizados.
Definição de AAP
Os valores de corte utilizados para definição de AAP foram: PFA-100®, tempo de fechamento (CT; do inglês, closure time) < 150 segundos;18 VFN, aspirin reaction units (ARU) ≥ 550 (de acordo com o fabricante); AST com AA, Ω ≥ 3;19 AST com colágeno, Ω ≥ 10.20
Análise estatística
O tamanho amostral foi calculado com base no resultado médio esperado do teste de PFA-100® de 191 segundos ± 10021 durante a fase aguda e a estimativa de redução de 25 segundos desse valor na fase crônica. De acordo com o teste de McNemar, com poder de 80% e alfa de 0,05, foram necessários 70 pacientes. As variáveis contínuas foram avaliadas quanto à sua distribuição (gaussiana ou não) pelo teste de Kolmogorov-Smirnov.
As variáveis contínuas paramétricas foram apresentadas com média ± desvio padrão, e as não paramétricas como medianas e intervalos interquartis (25-75). Os testes de Mann-Whitney (variáveis não gaussianas) ou T de Student (variáveis gaussianas) não pareado com a correção de Welch foram utilizados quando indicado. Ao comparar dois tempos diferentes, foram utilizados o teste de Wilcoxon para as variáveis não gaussianas e o T de Student pareado para amostras gaussianas. As variáveis categóricas foram apresentadas em frequências relativas e absolutas. As tabelas de distribuição de contingência foram analisadas usando o teste de qui quadrado e o teste exato de Fisher. A análise de correlação entre os testes foi feita com o coeficiente de correlação de Spearman. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. O software utilizado foi o SPSS (IBM Corporation), versão 11.
ResultadosCaracterísticas dos pacientes
As características demográficas e basais dos pacientes estão resumidas na Tabela 1. Quase metade dos pacientes relatava história prévia de diabetes. A maioria (64%) teve classificação para trombólise no infarto do miocárdio (TIMI) de risco para SCA sem supra de ST igual a 3 ou 4 na admissão. Todos os pacientes estavam em uso de AAS 100 a 200 mg como único antiagregante plaquetário nos últimos 7 dias antes da coleta dos exames, tanto na fase aguda quanto na fase tardia.
Características demográficas e basais dos pacientes
Número de pacientes
70
Idade, anos (média ± DP)
64,2 ± 9,7
Sexo feminino, n (%)
38 (54,3)
História médica
Diabetes melito, n (%)
34 (48,6)
Hipertensão, n (%)
61 (87,1)
Dislipidemia, n (%)
58 (82,9)
Tabagismo atual, n (%)
11 (15,7)
Obesidade, n (%)
16 (22,9)
História familiar de DAC, n (%)
28 (40)
IAM, n (%)
41 (58,6)
CRM ou ICP, n (%)
38 (54,3)
ICC, n (%)
6 (8,6)
Tipo de SCA
Angina instável, n (%)
54 (77,1)
IAM SST, n (%)
16 (22,9)
Escore TIMI de risco
0 a 2, n (%)
15 (21)
3 a 4, n (%)
45 (64)
≥ 5 (%)
10 (15)
Medicações de uso prévio
IBP, n (%)
32 (45,7)
Betabloqueadores, n (%)
55 (78,6)
Bloqueadores de canal de cálcio, n (%)
10 (15)
IECA/BRA, n (%)
45 (64,3)
Antagonistas da aldosterona, n (%)
3 (4,3)
Exames laboratoriais
Mediana (25º/75º)
Hemoglobina, g/dL
13.7 (12,8/14,7)
Leucócitos × 1.000/mm3
8.0 (6,5/9,2)
Plaquetas × 1.000/mm3
220 (179/273)
Creatinina, g/dL
1,0 (0,9/1,2)
BRA: bloqueadores do receptor da angiotensina; CRM: cirurgia de revascularização miocárdica; DAC: doença arterial coronariana; IAM: infarto agudo do miocárdio; IBP: inibidores de bomba de prótons; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; ICP: intervenção coronariana percutânea; IECA: inibidores da enzima conversora da angiotensina; SCA: síndrome coronariana aguda; SST: supradesnível do segmento ST; TIMI: thrombolysis in myocardial infarction.
Objetivo primário
Os testes de agregação plaquetária foram divididos em COX-1-específicos (AST com AA e VFN) e COX-1-não específicos (AST com colágeno e PFA-100®). Os testes COX-1-específicos foram associados a maior reatividade plaquetária na fase aguda, em relação à fase tardia (Figura 1). As comparações entre as fases pelos testes COX-1-não específicos não mostraram diferenças significativas (PFA = 215,9 ± 83,75 segundos versus 200,51 ± 84,63 segundos, respectivamente, nas fases aguda e tardia, p = 0,233; AST com colágeno, 7,19 ± 5,64 Ω versus 6,46 ± 5,09 Ω, p = 0,658).
Comparação dos testes COX-1-específicos (AST com AA e VFN) entre as fases aguda e tardia. AST: agregometria de sangue total; AA: ácido araquidônico; VFN: VerifyNow™; URA: unidades de reação ao ácido acetilsalicílico.
Quando os resultados foram categorizados de acordo com os valores de corte preestabelecidos para o diagnóstico de AAP (Tabela 2), os testes COX-1-específicos foram associados a diferenças significativas entre as fases aguda e tardia (AST com AA, 31,4% versus 12,8%, p = 0,015; VFN, 32,1% versus 16%, p = 0,049), enquanto os não específicos não demonstraram diferenças significativas (PFA, 34,2% versus 40%, p = 0,50; AST com colágeno, 33,8% versus 30,8%, p = 0,86).
Comparação de AAP por meio de diferentes testes plaquetários entre as fases aguda e tardia
Teste
Fase Aguda
Fase Tardia
p
AAP
AAP
PFA
34,2%
40%
0,503
AST com AA
31,4%
12,8%
0,015
VFN
32,1%
16%
0,049
AST com Col
33,8%
30,8%
0,860
AST: agregometria com sangue total; AA: ácido araquidônico; Col: colágeno; PFA: Platelet Function Analyzer (PFA-100®); VFN: VerifyNow™; p: valor de p.
Objetivos secundáriosCorrelação entre os testes plaquetários
Na fase aguda, os métodos analisados correlacionaram-se significativamente (Tabela 3). Entretanto, a magnitude dessa correlação foi apenas moderada (r > 0,4) entre AST com AA e AST com colágeno. A correlação entre os outros métodos foi apenas fraca (r > 0,2 e < 0,4).
Correlação entre os testes plaquetários na fase aguda
AST com AA
AST com Col
VFN
PFA
rs
–0,429*
–0,281*
–0,279*
AST com AA
rs
0,498*
0,393*
AST com Col
rs
0,318*
p < 0,05. AA: ácido araquidônico; Col: colágeno; AST: agregometria de sangue total; PFA: PFA-100®; rs: coeficiente de correlação de Spearman; VFN: VerifyNow™.
Variação dos marcadores inflamatórios e da reatividade plaquetária entre as fases aguda e tardia
Os níveis de proteína C reativa (PCR) diferiram significativamente entre as fases aguda e tardia [mediana PCR = 2,84 mg/dL (1,54 a 8,41) versus 1,41 mg/dL (0,73 a 5,64), p = 0,006], enquanto a interleucina-6 (IL-6) não diferiu entre as duas fases [mediana IL-6 = 2,1 pg/mL (2,0 a 5,68) versus 2,0 pg/mL (2,0 a 3,25), p = 0,110]. Quando a variação da PCR (aguda/tardia) foi comparada com a variação dos métodos nas duas fases analisadas, uma correlação fraca, porém significativa (Figura 2), foi demonstrada entre a PCR e o VFN (r = 0,29, p= 0,03).
Correlação entre a variação da PCR e do VFN (aguda/tardia). PCR: proteína C reativa; VFN: VerifyNow™; r: coeficiente de Spearman.
Discussão
Nossos dados demonstram diferenças significativas quanto à resposta ao AAS durante as fases aguda e tardia da coronariopatia aguda.
Estudos prévios documentaram, de forma inequívoca, que o AAS reduz a ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes com DAC.4-7 Mesmo com o advento dos novos agentes antiplaquetários que atuam bloqueando o receptor P2Y12, o papel do AAS permanece, sendo considerado, em todas as diretrizes, como tratamento de uso rotineiro nessa população.1-2 No entanto, está bem estabelecido que existe uma variabilidade significativa na função plaquetária residual durante a terapia com AAS, especialmente no contexto da SCA, na qual a prevalência de AAP é mais evidente.8,17 O motivo dessa variabilidade não é totalmente compreendido. Uma hipótese é que a AAP esteja presente em uma subpopulação de pacientes com DAC crônica, levando a diminuição da eficácia do AAS e, como conseqüência, aumentando a probabilidade de desenvolver eventos cardiovasculares isquêmicos. Outra hipótese é a de que a AAP se desenvolva durante o episódio isquêmico agudo, em consequência do aumento da reatividade plaquetária pelos fenômenos que ocorrem na fase aguda (aumento da atividade inflamatória, aumento da taxa de renovação plaquetária, ativação do sistema de coagulação, entre outros).
Que seja do nosso conhecimento, este estudo foi o primeiro a testar ambas as hipóteses em uma mesma população de pacientes com SCASSST. Nossos resultados mostraram que, para a maioria dos pacientes, a AAP é lábil, com maior prevalência observada durante a fase aguda em comparação com a fase tardia. Esses resultados são consistentes com os dados relatados por Hobikoglu et al.,21 que analisaram duas populações diferentes (um grupo de pacientes hospitalizados com SCA e outro grupo de pacientes com DAC crônica). As presentes demonstrações podem ter um importante impacto terapêutico, já que aproximadamente um terço dos nossos pacientes apresentou AAP durante a fase inicial da SCA, e novos regimes, incluindo modificação da dosagem e utilização de antiplaquetários mais potentes, podem ser propostos para diminuir o risco de eventos isquêmicos. Neubauer et al.,22 avaliaram um esquema terapêutico de escalonamento de dose de AAS e clopidogrel em pacientes com SCA ou angina instável submetidos a ICP e considerados não respondedores pelo AST com AA e difosfato de adenosina (ADP). Os pacientes considerados não respondedores ao AAS foram tratados com doses crescentes de 100 mg a 300 mg por dia, e até 500 mg, se necessário, com melhora da resposta terapêutica.
Por outro lado, nossos dados demonstram que, apesar de haver diminuição significativa na incidência de AAP durante a fase crônica, um percentual significativo da população ainda apresenta AAP nessa fase.
A alta taxa de renovação plaquetária que ocorre em diversas situações (inclusive nas SCA) poderia ser uma das explicações para os nossos achados; porém, esse mecanismo não foi analisado no presente estudo. Conforme demonstrado em estudos prévios em pacientes diabéticos e em pós-operatório de cirurgia cardíaca,23-25 o número de plaquetas imaturas circulantes aumenta em consequência ao aumento do consumo de plaquetas, levando a elevação exponencial da taxa de renovação plaquetária. Em estudo realizado por Dillinger et al.,26 comparando diferentes doses de AAS duas vezes ao dia em pacientes diabéticos com DAC e pelo menos um fator de risco, o uso do fármaco duas vezes ao dia reduziu a taxa de AAP quando comparado à mesma dose administrada uma vez ao dia. No entanto, no estudo CURRENT o uso de dose dobrada de AAS não demonstrou benefícios quando comparado à dose convencional.27
Outra possibilidade seria a influência do processo inflamatório, característico da fase aguda, sobre a função plaquetária, resultando em maior ativação plaquetária e aumento da AAP em resposta ao AAS. No presente estudo, observou-se associação significativa, porém fraca, entre inflamação e reatividade plaquetária, analisadas por PCR e VFN, respectivamente (r = 0,293, p = 0,03). Em população de DAC estável, Bernlochner et al.,28 mostraram associação significativa, positiva e independente entre níveis de PCR e de agregação plaquetária, esses avaliados por meio de AST com ADP. Na mesma direção, Tantry et al.,29 relataram correlação significativa entre marcadores inflamatórios (incluindo PCR), marcadores de hipercoagulabilidade e função plaquetária em diferentes espectros da DAC (assintomáticos, DAC estável e SCA). Entretanto, contrariamente a esses achados Ziegler et al.,30 demonstraram que, em pacientes com doença arterial periférica, não houve correlação significativa entre PCR e agregação plaquetária mensurada pelo PFA-100®. Esses resultados conflitantes podem ser atribuídos, pelo menos parcialmente, a diferenças metodológicas.
Em nosso estudo, foram utilizados simultaneamente diferentes métodos de determinação da função plaquetária. A correlação entre os testes durante a fase aguda foi significativa, mas a magnitude dessas correlações foi apenas fraca ou moderada. Inesperadamente, mesmo os métodos classificados como COX-1-específicos mostraram correlação de média a baixa entre si. Esses achados são consistentes com resultados de estudos anteriores: Lordkipanidzé et al.,19 estudaram 201 pacientes com DAC estável em uso aspirina19 usando seis testes diferentes. A prevalência de AAP variou de 4%, quando analisado por agregometria óptica com AA, a 59,5%, quando analisado por PFA-100® (COL/EPI). Nesse estudo, como no nosso, houve correlações fracas entre os métodos de determinação da função plaquetária, incluindo os métodos específicos da COX-1. O presente estudo foi o primeiro a analisar diferentes métodos de agregação plaquetária durante as fases aguda e tardia, em uma mesma população de portadores de SCASSST.
Em resumo, nossos achados podem ter importante implicação terapêutica ao demonstrar que um terço dos pacientes demonstraram AAP na fase aguda, gerando a hipótese de que novos regimes posológicos devam ser testados nessa população. Além disso, apesar do fato de haver diminuição significativa na incidência de AAP durante a fase crônica, um percentual significativo da população ainda apresenta AAP nessa fase.
Limitações do estudo
Em primeiro lugar, nosso estudo teve um tamanho amostral relativamente pequeno, mas foi adequado para avaliar o desfecho primário. No entanto, os resultados secundários devem ser considerados como geradores de hipóteses e ser interpretados com cautela; portanto, também devem ser analisados com igual cautela. Segundo, todos os pacientes faziam uso crônico de AAS em dose de 100 mg/dia a 200 mg/dia, mas as doses individuais não foram coletadas, e podem ter influenciado os resultados obtidos.25 Finalmente, em tempos recentes, o papel das plaquetas jovens (imaturas) tem sido valorizado; se tivessem sido avaliadas no presente estudo (o que não foi feito), poderiam ter acrescentado informações importantes.
Conclusão
Em conclusão, a prevalência de AAP durante a terapia com AAS medida por métodos COX-1-específicos é maior durante a fase aguda do que na fase tardia de pacientes com SCA sem supra de ST. No entanto, a relação entre a inflamação, como indicado pela PCR e pela IL-6, e a reatividade plaquetária nessas duas fases é fraca, sugerindo que a variabilidade no estado de inflamação pode não desempenhar um papel nas mudanças temporais da reatividade plaquetária nessa população.
Fontes de financiamento
O presente estudo foi financiado pela FAPESP.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Marianna Deway Andrade Dracoulakis pelo Instituto do Coração - HCFMUSP.
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da CAPPESQ - HCFMUSP sob o número de protocolo 0992/08. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.