Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC Knds3ttz7CD5WDM93SNWGdC S0066-782X2019000800294 10.5935/abc.20190165 Case Report Exertional Rhabdomyolysis after Military Training Paralleled by Systemic Microvascular Dysfunction and Plasma Cytokine Increase: A Case Report 0000-0002-0162-7476 Pereira Flavio 1 0000-0002-0019-4074 Moraes Roger de 2 0000-0002-5455-1540 Bavel Diogo 1 0000-0001-8522-6612 Lorenzo Andrea Rocha de 1 0000-0002-3406-9300 Tibirica Eduardo 1 Instituto Nacional de Cardiologia Rio de Janeiro RJ Brazil Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ - Brazil Universidade Estácio de Sá Rio de Janeiro RJ Brazil Universidade Estácio de Sá, Rio de Janeiro, RJ - Brazil Mailing Address: Eduardo Tibirica, Instituto Nacional de Cardiologia - Rua da Laranjeiras, 374. Postal Code 22240-006, Rio de Janeiro, RJ - Brazil. E-mail: etibi@uol.com.br

Author contributions

Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Pereira F, Moraes R, Bavel D, Lorenzo AR, Tibirica E; Acquisition of data: Pereira F, Bavel D; Statistical analysis and Obtaining financing: Tibirica E; Writing of the manuscript: Pereira F, Moraes R, Lorenzo AR, Tibirica E.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 02 09 2019 08 2019 113 2 294 298 16 06 2018 06 09 2018 02 10 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Rhabdomyolosis Exercise High-Intensity Interval Training Myalgia Cytokinase/blood Creatine Kinase Muscle, Skeletal Introduction

Exertional rhabdomyolysis (ER) is diagnosed by the presence of intense muscular pain and sudden elevation of total plasma levels of the enzyme creatine kinase (CK), with or without myoglobinuria,1 is closely associated with acute fatigue during exercise,2 as well to the associated risk of acute renal injury, disseminated intravascular coagulation, cardiac arrhythmias, and electrolyte disturbances.3

ER is highly prevalent in military training, particularly when performed in adverse climatic conditions, and many cases progress rapidly to acute, life-threatening renal failure. Moreover, it is estimated that about one-third of the cases of ER involve young male afro-descendants with low physical conditioning and extreme dehydration, occurring during summer military training courses.4 In those situations, clinically healthy young subjects are submitted to strenuous exercise routines performed with combat uniforms and equipment and without adequate hydration possibilities.4

The assessment of systemic endothelial microvascular reactivity has already been proven to be essential in the investigation of the pathophysiology of cardiovascular and metabolic diseases.5 Additionally, the cutaneous microcirculation is now considered as an accessible and representative vascular bed for the assessment of systemic microcirculatory reactivity and density.5 Considering that ER has already been shown to be related to decreased systemic endothelium-dependent vasodilation in the systemic circulation in the experimental setting,6 it is reasonable to speculate that ER is also associated with significant systemic microcirculatory dysfunction. Moreover, there is no description in the specialized literature of the association of ER with microvascular endothelial function is humans. To the best of our knowledge, this is the first report on the detrimental outcomes of ER on endothelium-dependent systemic microvascular reactivity in human beings.

Case report

This case report is part of an observational research study without any intervention investigating the impact of special military training courses on cytokine profile and microvascular reactivity and the risk of developing ER in Brazilian Air Force military personnel who fully completed a five-week training period. This study was performed in accordance with the Declaration of Helsinki of 1975 (revised in 2013). The case report was approved by the Institutional Review Board (IRB) of the National Institute of Cardiology of the Ministry of Health, Rio de Janeiro, Brazil under protocol number # CAAE 49792515.6.0000.5272. The subject read and signed the informed consent form approved by the IRB. The patient was encouraged to share his perception of the clinical event that occurred during special military training with his colleagues.

The patient was a 21-year-old and physically fit afro-descendant Brazilian Air Force military trainee, who spontaneously applied for riot control military training. The military was considered to have excellent aerobic endurance for his age range (20-29 years of age), using the Cooper run test (VO2max of 54.66 ml/kg/min). The patient presented no significant information on past personal or familial past medical history, including ER, and did not use any medication nor oral supplements during the period of military training. We tested the patient’s blood using hemoglobin electrophoresis, which showed the absence of hemoglobin S. Thus, we can consider that the patient did not present sickle-cell trait. He was diagnosed with ER on the second day of military training. He had performed running exercise in a combat uniform and transporting a 15 Kg kit including shield and gun, with a limited intake of water, and after being exposed to tear and pepper gases for 45 minutes. On the day before, he had run 2,400 meters in 12 minutes, and on both occasions, the running exercises were performed in warm (32oC) and humid (86% relative humidity) conditions typical of the summer season in Rio de Janeiro, Brazil.

The patient had vomiting, postural hypotension, myalgia and muscle weakness in the hip region and lower limbs and was promptly referred to the Air Force Hospital. He soon developed fever (41oC axillary temperature), dark-colored urine, lower limb edema and gait difficulty.

The evaluations of microvascular reactivity were performed one day before the beginning of military training and one day after hospital discharge, both in the morning between 8 and 12 AM and after a 12-hour fast. Microcirculatory tests were performed after a 20-minute rest in the supine position in a temperature-controlled room (23 ± 1°C). Microvascular reactivity was evaluated using a laser speckle contrast imaging system (PeriCam PSI system, Perimed, Järfälla, Sweden) in combination with skin iontophoresis of acetylcholine (ACh) for noninvasive and continuous measurement of cutaneous microvascular perfusion changes (in arbitrary perfusion units, APU).7 During the post-occlusive reactive hyperemia (PORH) test, arterial occlusion was performed with supra-systolic pressure using a sphygmomanometer for 3 min. Following the release of pressure, the maximum flux was measured. Measurements of skin blood flow were divided by the mean arterial pressure to yield the cutaneous vascular conductance (CVC) in APU/mmHg. The capillary density, defined as the number of perfused capillaries per mm2 of skin area, was assessed by high-resolution intra-vital color microscopy (Moritex, Cambridge, UK). The dorsum of the non-dominant middle phalanx was used for image acquisition. Images were acquired and saved for posterior off-line analysis using a semi-automatic integrated system (Microvision Instruments, Evry, France). The mean capillary density was calculated as the arithmetic mean of the number of visible (i.e., spontaneously perfused) capillaries in three contiguous microscopic fields of 1 mm2 each, as described previously.8

Laboratory testing of the subject is shown in table 1. The plasma levels of the enzyme CK were more than 5 times higher than reference laboratory ranges, and together with the symptoms suggested the diagnosis of ER. The creatinine clearance, calculated using the Cockcroft-Gault formula, was markedly reduced. Treatment consisted primarily of intravenous infusion of saline solution (≥ 2,5 L/day) with bicarbonate for pH normalization and myoglobin washout9 and to maintain adequate urine output. The plasma cytokine analysis is presented in table 2, showing increased levels of IL-1b, IL-6, IL-10, IL-1Ra even after hospital discharge.

Laboratory testing of the patient before military training, during hospitalization (D, days) and one day after hospital discharge
Parameters BEFORE D1 D2 D3 D4 D5 AFTER Reference ranges
Red blood cells (106/µL) 5.3 5.8 5.0 4.6 4.4 4.9 5.3 4.5 – 6.2
Hemoglobin (g/dL) 15.8 16.9 14.5 13.5 13.0 15.1 15.4 13.5 – 18.0
Hematocrit (%) 47.5 51.5 43.3 40.5 38.1 43.2 47.0 40 – 54
White Blood Cell Count (µL) 9,000 18,600 9,580 7,120 6,470 8,920 9,200 5,000 – 10,000
Platelet counts (x1000/µL) 278 313 233 201 195 267 269 150 – 450
Urea (mg/dL) 39 67 47 31 25 27 40 15 – 40
Creatinine (mg/dL) 1.05 2.1 1.3 1.6 1.4 1.2 1.03 0.6 – 1.2
Creatinine Clearance (mL/min) 121 60 98 80 106 123 120 97 – 137
Calcium (mmol/L) 2.34 10.9 9.8 8.7 8.2 9.6 2.72 2.23 – 2.55
Magnesium (mg/dL) 1.9 2.3 2.1 1.8 2.5 2.4 2.1 1.6 – 2.6
Sodium (mmol/L) 138 140 136 142 155 141 138 137 – 145
Potassium (mmol/L) 3.6 4.2 3.6 3.7 3.3 4.2 4.1 3.6 – 5.0
Creatine kinase (U/L) 370 1,100 2,116 1,496 306 211 158 30 – 170
TSH (µIU/mL) 2.10 - - - - - 2.60 0.35 – 4.94
T3 (ng/ml) 1.13 - - - - - 1.49 0.59 – 1.49
T4 (ng/dl) 1.19 - - - - - 1.16 0.70 – 1.48

T3: triiodothyronine; T4: thyroxine; TSH: Thyroid-Stimulating Hormone.

Cytokine plasma levels (in pg/mL) of the patient before military training and one day after hospital discharge
Cytokines BEFORE AFTER
IL-1β 0.29 29.44
IL-6 0.41 0.74
IL-10 0.038 6.089
IL-1Ra 5.86 156.57
TNF-α 19.28 3.75
INF-γ 0.88 0.69

IL-1β: Interleukin-1 beta; IL-6: Interleukin-6; IL-10: Interleukin-10; IL-1Ra: IL-1 receptor antagonist; TNFα: tumour necrosis factor alpha; INF-γ: Interferon gamma.

Of note, one day after hospital discharge, systemic endothelium-dependent microvascular reactivity was severely impaired. These results can be observed both in the pharmacological (acetylcholine-induced) and physiological (PORH-induced) microvascular vasodilator responses (Figure 1). Finally, cutaneous endothelium-dependent capillary recruitment was also impaired (Figure 1).

Effects of skin iontophoresis of acetylcholine (ACH) on cutaneous microvascular conductance (A, expressed in arbitrary perfusion units, APU, divided by mean arterial pressure, in mmHg) before military training (BEFORE) and one day after hospital discharge (AFTER). (B) Effects of forearm post-occlusive reactive hyperemia (PORH) on cutaneous microvascular conductance. (C) Functional capillary density before (BASAL) and during post-occlusive reactive hyperemia (PORH) before military training (BEFORE) and one day after hospital discharge (AFTER). (D) Percentage change in endothelial-dependent increase in capillary density after PORH before military training (BEFORE) and one day after hospital discharge (AFTER). BASAL: values before PORH; PEAK: maximum values after PORH; INCREASE: the difference between peak and basal values.

After six days of hospitalization and two additional weeks of rest at home, the subject had fully recovered and was able to return to his normal activities. Prognosis of ER is generally good if full recovery occurs.9

Discussion

This case report demonstrates that ER after strenuous physical exercise, performed in adverse environmental conditions and with limited water access, can be paralleled by persistent systemic microvascular dysfunction, detectable up to 1 week after the beginning of symptoms and even after normalization of muscle enzymes and complete resolution of renal dysfunction. In fact, a marked reduction of the endothelium-dependent systemic microvascular reactivity induced by both pharmacological (acetylcholine) and physiological (post-occlusive reactive hyperemia, PORH) stimuli was observed one week after the diagnosis of ER. Moreover, skin capillary function, measured as post-ischemic capillary recruitment, was also significantly impaired, suggesting a loss of vasodilatory reserve and autoregulatory capacity and the existence of severe microvascular endothelial dysfunction.

Exercise training of moderate intensity is well-known to induce beneficial effects on the occurrence of cardiovascular diseases through the preservation of vascular endothelial function.10 On the other hand, strenuous exercise increases oxidative metabolism and produces a pro-oxidant environment, and consequent endothelial dysfunction,11 while regular and moderate physical activity promotes an antioxidant state and preserves endothelial function.10 Thus, high-intensity exercise training in previously untrained individuals, such as that of special military training, could be detrimental to the promotion of vascular health.

The microvascular alterations described above were simultaneous with alterations of the profile of plasma cytokines. Nevertheless, it is clearly not possible to establish a link between both phenomena in the present case report, since other metabolic changes could also be involved in the initiation of microvascular dysfunction. It is well known that ER is acutely associated with the production of pro-inflammatory cytokines.12 Even though we did not obtain cytokine plasma levels on the day of hospital admission, we observed an increase both in pro-inflammatory (IL-1b, IL-6) and anti-inflammatory (IL-10, IL-1Ra) cytokines after hospital discharge, compared to values obtained immediately before military training. The plasma levels of muscle-derived IL-6, which is considered to be a key mediator released during exhaustive exercise,13 usually starts to increase within the first hour of prolonged exercise and continues to rise depending on the duration of the exercise.13 In fact, it is well established that the elevation of pro-inflammatory cytokines at the time of muscle injury influences the synthesis of acute phase proteins and the expression of anti-inflammatory cytokines, as a physiological response to offset the inflammatory response.13 Moreover, it has been consistently shown that there is a rise in anti-inflammatory cytokines, IL-1ra and IL-10, following endurance exercise lasting longer than 2 h.13 Yet, the plasma levels of TNF-a were not increased one week after ER, suggesting that this cytokine has a different kinetics profile, compared with the aforementioned pro-inflammatory cytokines. Plasma levels of INF-g did not show important variations in the present case. Actually, most studies in the literature failed to demonstrate a significant rise in plasma IFN-g after exercise.13

Strengths and limitations of our experimental approach should be considered. The use of laser-based skin microvascular flowmetry, as well as the evaluation of the levels of plasma cytokines, is not yet possible in clinical practice. One major strength of the present case report is the demonstration of persistent systemic endothelial microvascular dysfunction and systemic inflammatory reaction after clinical and laboratory regression of ER. The long-lasting vascular inflammatory process observed in the present clinical case could have implications in the prognosis of patients presenting with ER. Nevertheless, it was impossible to retest these parameters in longer time intervals in the present case.

 Conclusion

ER may be accompanied by systemic microvascular dysfunction even after the resolution of symptoms and normalization of conventional laboratory tests. The microcirculatory disturbance is concurrent with alterations of plasma levels of both pro- and anti-inflammatory cytokines. Accordingly, ER should always be considered in the clinical scenario of muscle pain and disability, fever and dark urine after heavy exercise, including that performed for professional reasons. Besides that, the case report shows that ER may be associated with other complex and potentially severe conditions, which are microvascular dysfunction and systemic inflammation. These are novel findings which we would like to add to the clinicians´ reasoning. If the evaluation of microvascular function is made available clinically, it may be another potentially interesting evaluation to be performed in patients with ER. Nevertheless, more studies are needed to clarify the association between microvascular dysfunction and ER, as well as its clinical implications.

Sources of Funding

This study was funded by FAPERJ and CNPq.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Cytokine kinetics Exerc Immunol Rev 2002 8 6 48 Relato de Caso Rabdomiólise Exercional após Treinamento Militar Acompanhada de Disfunsão Microvascular Sistêmica e Aumento de Citocinas no Plasma: Um Relato de Caso 0000-0002-0162-7476 Pereira Flavio 1 0000-0002-0019-4074 Moraes Roger de 2 0000-0002-5455-1540 Bavel Diogo 1 0000-0001-8522-6612 Lorenzo Andrea Rocha de 1 0000-0002-3406-9300 Tibirica Eduardo 1 Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Universidade Estácio de Sá, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Correspondência: Eduardo Tibirica, Instituto Nacional de Cardiologia - Rua da Laranjeiras, 374. CEP 22240-006, Rio de Janeiro, RJ - Brasil. E-mail: etibi@uol.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Pereira F, Moraes R, Bavel D, Lorenzo AR, Tibirica E; Obtenção de dados: Pereira F, Bavel D; Análise estatística e Obtenção de financiamento: Tibirica E; Redação do manuscrito: Pereira F, Moraes R, Lorenzo AR, Tibirica E.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Palavras-chave Rabdomiólise Exercício Treinamento Intercalado de Alta Intensidade Mialgia Citocinas Creatina Quinase Músculo Esquelético Introdução

A rabdomiólise exercional (RE), diagnosticada pela presença de dor muscular intensa e elevação súbita dos níveis séricos totais da enzima creatina quinase (CK), com ou sem mioglobinúria,1 está intimamente relacionada com a fadiga aguda, durante o exercício,2 bem como com o risco associado de lesão renal aguda, coagulação intravascular disseminada, arritmias cardíacas, e distúrbios eletrolíticos.3

A RE é altamente prevalente no treinamento militar, especialmente quando realizado em condições climáticas adversas, e muitos casos progridem rapidamente para insuficiência renal aguda e fatal. Além disso, estima-se que aproximadamente um terço dos casos de RE envolva homens jovens afrodescendentes, com baixo condicionamento físico, e desidratação extrema, ocorrendo durante o treinamento militar de verão.4 Nesse contexto, jovens clinicamente saudáveis são submetidos a rotinas de exercícios extenuantes realizados com uniformes e quipamentos de guerra e sem possibilidade de hidratação adequada.4

A avaliação da reatividade microvascular endotelial sistêmica é comprovadamente essencial para o estudo da patofisiologia das doenças cardiovasculares e metabólicas.5 Adicionalmente, a microcirculação cutânea é considerada um leito vascular acessível e representativo na avaliação da reatividade e densidade microvascular sistêmicas.5 Considerando que a RE já mostrou estar realcionada com a diminuição da vasodilatação dependente do endotélio na circulação sistêmica no contexto experimental,6 é razoável especular que a RE também esteja associada à significativa disfunção sistêmica microcirculatória. Além disso, não há descrição na literatura especializada sobre a associação da RE com a função endotelial microvascular em humanos. Até onde sabemos, este é o primeiro relato dos efeitos prejudiciais da RE sobre a reatividade microvascular sistêmica dependente do endotélio em seres humanos.

Relato de Caso

Este relato de caso é parte de uma pesquisa observacional, sem qualquer intervenção, que investiga o impacto dos cursos de treinamento militar especial no perfil de citocinas e na reatividade microvascular, bem como o risco de desenvolvimento de RE por membros da Força Aérea Brasileira que concluírem totalmente um período de treinamento de cinco semanas. O relato de caso foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do Instituto Nacional de Cardiologia do Ministério da Saúde, Rio de Janeiro, Brasil, sob o número de protocolo CAAE 49792515.6.0000.5272. Todos os sujeitos leram e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido aprovado pelo CRI. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O paciente foi incentivado a compartilhar sua percepção acerca do evento clínico ocorrido durante o treinamento militar especial com seus colegas.

O paciente era um homem afrodescendente de 21 anos de idade, em boa forma física, Aspirante da Força Aérea Brasileira, que se candidatou voluntariamente para o treinamento militar de controle de distúrbios. O militar demonstrou excelente capacidade aeróbica para sua faixa etária (20-29 anos) no teste de corrida de Cooper (VO2 máx de 54,66 ml/kg/min). O paciente não forneceu informações significativas sobre o histórico médico pessoal ou familiar, inclusive em relação à RE, e não fez uso de nenhuma medicação ou suplementação oral durante o período de treinamento militar. O sangue do paciente foi testado através da eletroforese de hemoglobina, que mostrou ausência de hemoglobina S. Dessa forma, foi possível considerar que o paciente não era portador de traço falciforme. Ele foi diagnosticado com RE no segundo dia de treinamento militar. Ele havia feito exercício de corrida, usando uniforme de combate e transportando um kit de 15 Kg, incluindo escudo e arma, com ingestão limitada de água, e após ter sido exposto a gases de pimenta e lacrimogêneo durante 45 minutos. Um dia antes, ele havia corrido 2.400 metros em 12 minutos e, em ambas as ocasiões, os exercícios de corrida foram realizados em condições de calor (32oC) e umidade (86% umidade relativa) típicas do verão do Rio de Janeiro, Brasil.

O paciente apresentou vômito, hipotensão postural, mialgia e fraqueza muscular na região do quadril e membros inferiores, sendo rapidamente encaminhado para o hospital da Força Aérea. Logo, desenvolveu um quadro de febre (temperatura axilar: 41oC), urina de coloração escura, edema nos membros inferiores e dificuldade de marcha.

As avaliações da reatividade microvascular foram realizadas um dia antes do início do treinamento e um dia após a alta hospitalar, na parte da manhã, entre 8h e 12h, após um jejum de 12 horas. Os testes microcirculatórios foram realizados após repouso de 20 minutos na posição supina e em uma sala com temperatura controlada (23 ± 1°C). A reatividade microvascular foi avaliada através do sistema de imagem laser speckle de contraste de imagem (PeriCam PSI-NR, Perimed AB, Järfälla, Suécia) em combinação com iontoforese da acetilcolina (ACh) para mensuração não invasiva e contínua das alterações na perfusão microvascular cutânea (em unidade de perfusão arbitrária, APU).7 Durante o teste de hiperemia reativa pós-oclusiva (HRPO), a oclusão arterial foi realizada com pressão supra-sistólica, utilizando-se um esfigmomanômetro por 3 minutos. Após a liberação da pressão, o fluxo máximo foi medido. A medida do fluxo sanguíneo microvascular cutâneo foi dividida pela pressão arterial média para obter a condutância vascular cutânea (CVC) em APU/mmHg. A densidade capilar, definida como o número de capilares perfundidos por mm2 de pele, foi avaliada através de microscopia intravital de alta resolução em cores (Moritex, Cambridge, UK). O dorso da segunda falange do dedo médio da mão não dominante foi usado para aquisição de imagem. As imagens foram adquiridas e armazenadas para posterior análise off-line através de sistema integrado semi-automático (Microvision Instruments, Evry, França). A densidade capilar média foi obtida pelo cálculo da média aritmética do número de capilares visíveis (ou seja, perfundidos espontaneamente) contados em três campos microscópicos contíguos de 1 mm2 cada, como descrito anteriormente.8

Os exames laboratoriais do paciente podem ser vistos na Tabela 1. Os níveis séricos da enzima CK foram mais de 5 vezes maiores do que os valores de referência laboratoriais e, em combinação com os sintomas, indicaram o diagnóstico de RE. O clearance da creatinina, calculada pela fórmula Cockcroft-Gault, foi sensivelmente reduzida. O tratamento consistiu principalmente de infusão intravenosa de solução salina (≥ 2,5 L/dia) com bicarbonato, para normalização do pH e lavagem da mioglobina9 e para manter a produção adequada de urina. A tabela 2 mostra a avaliação de citocinas séricas, com níveis elevados de IL-1b, IL-6, IL-10, IL-1Ra, mesmo após a alta hospitalar.

Exames laboratoriais do paciente antes do treinamento militar, durante a hospitalização (D, dias) e um dia após a alta hospitalar
Parâmetros ANTES D1 D2 D3 D4 D5 DEPOIS Valores de Referência
Células vermelhas (106/µL) 5,3 5,8 5,0 4,6 4,4 4,9 5,3 4,5 – 6,2
Hemoglobina (g/dL) 15,8 16,9 14,5 13,5 13,0 15,1 15,4 13,5 – 18,0
Hematócrito (%) 47,5 51,5 43,3 40,5 38,1 43,2 47,0 40 – 54
Contagem de células brancas (µL) 9.000 18.600 9.580 7.120 6.470 8.920 9.200 5.000 – 10.000
Contagem de plaquetas (x1000/µL) 278 313 233 201 195 267 269 150 – 450
Uréia (mg/dL) 39 67 47 31 25 27 40 15 – 40
Creatinina (mg/dL) 1,05 2,1 1,3 1,6 1,4 1,2 1,03 0,6 – 1,2
Clearance da creatinina (mL/min) 121 60 98 80 106 123 120 97 – 137
Cálcio (mmol/L) 2,34 10,9 9,8 8,7 8,2 9,6 2,72 2,23 – 2,55
Magnésio (mg/dL) 1,9 2,3 2,1 1,8 2,5 2,4 2,1 1,6 – 2,6
Sódio (mmol/L) 138 140 136 142 155 141 138 137 – 145
Potássio (mmol/L) 3,6 4,2 3,6 3,7 3,3 4,2 4,1 3,6 – 5,0
Creatina quinase (U/L) 370 1.100 2.116 1.496 306 211 158 30 – 170
TSH (µIU/mL) 2,10 - - - - - 2,60 0,35 – 4,94
T3 (ng/ml) 1,13 - - - - - 1,49 0,59 – 1,49
T4 (ng/dl) 1,19 - - - - - 1,16 0,70 – 1,48

T3: triiodotironina; T4: tiroxina; TSH: hormônio estimulante da tireoide.

Níveis séricos de citocina (em pg/mL) do paciente antes do treinamento militar e um dia após a alta hospitalar
Citocinas ANTES DEPOIS
IL-1β 0,29 29,44
IL-6 0,41 0,74
IL-10 0,038 6,089
IL-1Ra 5,86 156,57
TNF-α 19,28 3,75
INF-γ 0,88 0,69

IL-1β: Interleucina 1 beta; IL-6: Interleucina-6; IL-10: Interleucina-10; IL-1Ra: receptor antagonista da IL-1; TNFα: fator de necrose tumoral alfa; INF-γ: Interferon gama.

É de notar que, um dia após a alta hospitalar, a reatividade microvascular sistêmica dependente do endotélio foi gravemente prejudicada. Esses resultados podem ser observados tanto nas respostas vasodilatadoras microvasculares farmacológicas (acetilcolina induzida por), quanto fisiológicas (induzida por HRPO) (Figura 1). Finalmente, o recrutamento capilar cutâneo dependente de endotélio também foi prejudicado (Figura 1).

Efeitos da iontoforese da acetilcolina (ACH) sobre a condutância microvascular cutânea (A, expressa em unidade de perfusão arbitrária, APU, dividida pela pressão arterial média, em mmHg) antes do treinamento militar (ANTES) e um dia após a alta hospitalar (DEPOIS). (B) Efeitos da hiperemia reativa pós-oclusiva (HRPO) do antebraço sobre a condutância microvascular cutânea. (C) Densidade capilar funcional antes (BASAL) e durante a hiperemia reativa pós-oclusiva (HRPO), antes do treinamento militar (ANTES) e um dia após a alta hospitalar (DEPOIS). (D) Percentual de aumento das mudanças endotélio-dependentes na densidade capilar após a HRPO, antes do treinamento militar (ANTES) e um dia depois da alta hospitalar (DEPOIS).

Após seis dias de hospitalização e mais duas semanas de repouso domiciliar, o paciente estava totalmente recuperado e apto a retomar suas atividades normais. O prognóstico de RE é geralmente bom quando o restabelecimento total ocorre.9

Discussão

Este relato de caso demonstra que a RE após exercício físico extenuante, realizado em condições ambientais adversas e com acesso limitado a água, pode vir acompanhada de disfunção microvascular sistêmica persistente, detectável até 1 semana após o surgimento dos sintomas, até mesmo depois da normalização das dosagens enzimáticas e da resolução completa da disfunção renal. De fato, uma redução acentuada da reatividade microvascular sistêmica dependente do endotélio, induzida tanto por estímulos farmacológicos (acetilcolina) quanto fisiológicos (hyperemia reativa pós-oclusiva, HRPO), foi observada uma semana após o diagnóstico de RE. Além disso, a função capilar cutânea, mensurada como recrutamento capilar pós-isquêmico, também foi significativamente prejudicada, indicando uma perda da reserva vasodilatadora e da capacidade autorreguladora e a existência de disfunção endotelial microvascular grave.

É bem estabelecido que os exercícios de treinamento de intensidade moderada provocam efeitos benéficos sobre a ocorrência de doenças cardiovasculares, através da preservação da função endotelial vascular.10 Por outro lado, o exercício extenuante aumenta o metabolismo oxidativo e produz um ambiente pró-oxidante, e a consequente disfunção endotelial,11 ao passo que a atividade física regular e moderada promove um estado antioxidante e preserva a função endotelial.10 Dessa forma, o exercício de alta intensidade, como o treinamento militar especial, em indivíduos sem treinamento prévio, pode ser prejudicial para a promoção da saúde vascular.

As alterações microvasculares descritas anteriormente ocorreram simultaneamente às alterações do perfil de citocinas séricas. No entanto, certamente não é possível estabelecer uma ligação entre ambos os fenômenos no presente relato de caso, já que outras mudanças metabólicas também poderiam estar envolvidas no surgimento da disfunção microvascular. Sabe-se que a RE está criticamente associada à produção de citocinas pró-inflamatórias.12 Apesar de os níveis séricos de citocina não terem sido obtidos no dia da internação, foi observado um aumento tanto nas citocinas pró-inflamatórias (IL-1b, IL-6), quanto nas anti-inflamatórias (IL-10, IL-1Ra), após a alta hospitalar, em relação aos valores obtidos imediatamente antes do treinamento militar. Os níveis séricos de IL-6 derivada do músculo, que é considerada um mediador chave liberado durante o exercício extenuante,13 geralmente começam a subir dentro da primeira hora de exercício prolongado, e continua a aumentar dependendo da duração do exercício.13 De fato, é bem estabelecido que o aumento de citocinas pró-inflamatórias no momento da lesão muscular influencia a síntese de proteínas de fase aguda e a expressão de citocinas antiinflamatórias, como uma resposta fisiológica para neutralizer uma resposta inflamatória.13 Além disso, tem sido demonstrado repetidamente que há um aumento nas citocinas antiinflamatórias IL-1ra e IL-10, após o exercício físico com mais de 2 horas de duração.13 Apesar disso, os níveis séricos de TNF-a não aumentaram uma semana após a RE, indicando que essa citocina tem um perfil cinético diferente, quando comparada com as citocinas pró-inflamatórias mencionadas anteriormente. Os níveis séricos de INF-g não mostraram variações importantes no presente caso. Na realidade, a maioria dos estudos na literatura não conseguiram demonstrar um aumento significativo no plasma IFN-g após o exercício.13

Os pontos fortes e as limitações da nossa abordagem experimental devem ser considerados. O uso de fluxometria microvascular cutânea por laser, bem como a avaliação dos níveis séricos de citocinas, ainda não são possíveis na prática clínica. Um ponto forte importante do presente relato de caso é a demonstração de disfunção microvascular endotelial sistêmica persistente e de reação inflamatória sistêmica, após a regressão clínica e laboratorial da RE. O processo inflamatório vascular duradouro observado no presente caso clínico poderia ter implicações no prognóstico de pacientes com RE. Entretanto, não foi possível reavaliar esses parâmetros em intervalos de tempo mais longos no presente caso.

 Conclusão

A RE pode ser acompanhada de disfunção microvascular sistêmica, mesmo após a cessação dos sintomas e normalização dos testes laboratoriais convencionais. O distúrbio microcirculatório ocorre concomitantemente às alterações dos níveis séricos das citocinas pró- e antiinflamatórias. Portanto, a RE deve ser sempre considerada num quadro clínico de dor e incapacidade muscular, febre e urina escura após exercícios pesados, inclusive aqueles realizados por razões profissionais. Além disso, o relato de caso mostra que a RE pode estar associada com outras condições complexas e potencialmente graves, que são a disfunção microvascular e a inflamação sistêmica. Esses são achados recentes que nós gostaríamos de acrescentar ao raciocínio clínico. Se a avaliação da função microvascular estiver clinicamente disponível, ela pode ser outra avaliação potencialmente interessante a ser realizada nos pacientes com RE. Entretanto, mais estudos são necessários para esclarecer a associação entre a disfunção microvascular e a RE, bem como suas implicações clínicas.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela FAPERJ e CNPq.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.