Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC Vr34J4y4DpkZSjynPQYrSKd S0066-782X2019000800274 10.5935/abc.20190144 Review Article Importance of Genetic Testing in Dilated Cardiomyopathy: Applications and Challenges in Clinical Practice Lamounier Arsonval Júnior 1 2 0000-0001-6929-8392 Ferrari Filipe 3 4 Max Renato 5 0000-0001-9320-7999 Ritt Luiz Eduardo Fonteles 6 7 0000-0003-2357-5176 Stein Ricardo 3 4 Health in Code S.L. Scientific Department A Coruña Spain Health in Code S.L., Scientific Department, A Coruña - Spain Universidade da Coruña GRINCAR (Cardiovascular Research Group) A Coruña Spain Universidade da Coruña, GRINCAR (Cardiovascular Research Group), A Coruña - Spain Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre Graduate Program in Cardiology and Cardiovascular Sciences Porto Alegre RS Brazil Graduate Program in Cardiology and Cardiovascular Sciences, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre Exercise Cardiology Research Group (CardioEx) Porto Alegre RS Brazil Exercise Cardiology Research Group (CardioEx), Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brazil Hospital Universitário Onofre Lopes Natal RN Brazil Hospital Universitário Onofre Lopes, Natal, RN - Brazil Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública Salvador BA Brazil Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - Brazil Hospital Cárdio Pulmonar Salvador BA Brazil Hospital Cárdio Pulmonar, Salvador, BA - Brazil Mailing Address: Ricardo Stein, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Rua João Caetano, 20 Apt 402. Postal Code 90040-060, Porto Alegre, RS - Brazil. E-mail: rstein@cardiol.br

Author contributions

Conception and design of the research: Lamounier Júnior A, Stein R; Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data: Lamounier Júnior A, Ferrari F, Stein R; Obtaining financing: Stein R; Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Lamounier Júnior A, Ferrari F, Max R, Ritt LEF, Stein R.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 02 09 2019 08 2019 113 2 274 281 13 01 2019 13 03 2019 10 04 2019 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract

Dilated cardiomyopathy (DCM) is a clinical syndrome characterized by left ventricular dilatation and contractile dysfunction. It is the most common cause of heart failure in young adults. The advent of next-generation sequencing has contributed to the discovery of a large amount of genomic data related to DCM. Mutations involving genes that encode cytoskeletal proteins, the sarcomere, and ion channels account for approximately 40% of cases previously classified as idiopathic DCM. In this scenario, geneticists and cardiovascular genetics specialists have begun to work together, building knowledge and establishing more accurate diagnoses. However, proper interpretation of genetic results is essential and multidisciplinary teams dedicated to the management and analysis of the obtained information should be considered. In this review, we approach genetic factors associated with DCM and their prognostic relevance and discuss how the use of genetic testing, when well recommended, can help cardiologists in the decision-making process.

 Keywords Cardiomyopathy, Dilated/genetics Ventricular Dysfunction, Left Heart Failure Genetic Testing/methods Heart Transplantation Introduction

Primary cardiomyopathies (PCMs) are a heterogeneous group composed predominantly by genetic diseases associated with pathological alterations of myocardial structure and function.1-3 These diseases often progress to heart failure (HF), with dilated cardiomyopathy (DCM) being the main indication for heart transplantation (HTx).3 Currently, the prevalence of idiopathic DCM is estimated at around 1 case per 2,500 population, but authors such as Hershberger et al.4 describe a frequency ten times greater.4 Particularly in the last two decades, a greater understanding on the etiology and clinical course of many of these diseases has been achieved.5,6 This has been possible by substantial advances in the use of genetic diagnosis at cardiomyopathy clinics and research centers around the world.

Traditionally, DCM is defined as dilatation of the left ventricle or both ventricles, with consequent impairment in myocardial contractility, in the absence of abnormal overload and/or ischemic heart disease.4-6 However, this syndrome can encompass a wide range of genetic and acquired disorders that can be expressed to a greater or lesser impact over the patient’s life course. Some individuals with specific mutations detected in the early DCM-stages may present intermediate phenotypes that do not meet the classical definition of the disease.2,4 For this reason, the formulation of some concepts that define subgroups of patients with this syndrome would be relevant, such as the case of hypokinetic non-DCM,2 where systolic dysfunction may occur without left ventricular dilatation. In fact, the observed clinical heterogeneity is the partial reflex of the various genes related to sarcomere proteins, cytoskeleton, intercellular connections, the cell membrane, and ion channels (Table 1),2,4,7,8 which have been implicated in DCM. Many of these genes have been also associated with other forms of cardiomyopathies (left ventricle non-compaction [LVNC], arrhythmogenic, hypertrophic, and restrictive), and the prevalence of pathogenic variants in each of these genes is distinct for each disorder.4,7 Mutations with pathogenic potential are identified in up to 40% of cases described as idiopathic DCM, depending on the cohort.9,10 Indeed, it has been suggested that genetic testing would have a higher yield (up to 70%) in cohorts of patients with idiopathic DCM already waitlisted for HTx.11,12

Main genes associated with dilated cardiomyopathy
Gene Protein Estimatedcontribution Association with othercardiomyopathies Other phenotypes Inheritance Level ofevidence*
Sarcomere
TTN Titin 18-25% LVNC Myopathies AD 1
TNNT2 Troponin T type 2 2-3% HCM, LVNC - AD 1
TNNI3 Troponin I3, cardiac type 1-2% HCM, RCM - AR 1
TPM1 Tropomyosin 1 1-2% HCM, LVNC Congenital heart disease AD 1
MYH7 Miosina-7 (beta-myosin heavy chain) 3-5% HCM, LVNC Myopathies AD 1
MYBPC3 Myosin-binding protein C 2% HCM, LVNC - AD 1
BAG3 Bcl-2-associated athanogene 3 2% - Myofibrillar myopathy AD 1
ACTC1 Actin alpha cardiac muscle 1 <1% HCM, LVNC - AD 1
Cytoskeleton
ACTN2 Actin alpha cardiac muscle 2 < 1% HCM Congenital heart disease AD 2
FLNC Filamin C 2.2% HCM, RCM - 1
LDB3 LIM domain binding 3 <1% NA Myofibrillar myopathy AD 2
ANKRD1 Ankyrin repeat domain 1 < 1% HCM Congenital heart disease AD 3
VCL Vinculin 1% NA - AD 3
JUP Junction plakoglobin 1 % ACM Naxos disease AD/AR 1
DMD Dystrophin 1% NA Duchenne and Beckermuscular dystrophy X-linked 1
DES Desmin 1-2% HCM, RCM Myofibrillar myopathy AD 1
Cell Membrane
LMNA Lamin A/C 5-10% HCM Muscle myopathies,lipodystrophies, progeria AD 1
EMD Emerin NA ACM Emery-Dreifuss musculardystrophy X-linked 1
Ion Channels
SCN5A Sodium voltage-gated channel alphasubunit 5 2-3% LVNC Brugada syndrome/LQTS AD 1
ABCC9 ATP binding cassette subfamily Cmember 9 < 1% - Osteochondrodysplasia AD 3
Desmosome
DSC2 Desmoscollin-2 1-2% ACM Palmoplantarkeratoderma AD 1
DSG2 Desmoglein 2 1-2% ACM - AD/digenic 1
DSP Desmoplakin 3% ACM Carvajal syndrome AR 1
PKP2 Plakophilin 2 <5% ACM - AD 1
Lysosome
LAMP2 Lysosome-associated membraneprotein 2 4% HCM Danon disease X-linked 1
Sarcoplasmic Reticulum
PNL Phospholamban 1% HCM, ACM - AD 1
RYR2 Ryanodine receptor 2 NA - CPVT AD 2
RBM20 RNA binding motif protein 20 2% LVNC - AD 1

HCM: hypertrophic cardiomyopathy; RCM: restrictive cardiomyopathy; LVNC: Left ventricle non-compaction cardiomyopathy; ACM: arrhythmogenic cardiomyopathy; CPVT: catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia; LQTS: long QT syndrome; NA: not available; AD: autosomal dominant; AR: autosomal recessive.

The genes were classified according to three levels.

Level 1: Multiple studies, variants and families reported and cosegregation with established disease. Level 2: Single or few studies, variants and families reported and limited cosegregation observed. Level 3: Single or few studies, variants and families reported and unestablished cosegregation.

In the last decade, recommendations for the use of genetic testing in familial DCM have been established by respective guidelines.9 Genetic testing can help in the management of patients and their relatives, as well as optimize the risk stratification. Careful clinical evaluation, a thorough family history, and the results of genetic testing are the cornerstones of this approach. Considering the incipient use of genetics in DCM management in Brazil, the aim of this review is to present and discuss the importance of molecular testing in the DCM spectrum.

Methods for genetic diagnosis in dilated cardiomyopathy

The use of next-generation sequencing (NGS) platforms has enabled two approaches for the genetic diagnosis of DCM:

Whole-exome sequencing: this approach covers “all” exons and flanking regions of the human genome (in practice, it considers only those genes for which correlated clinical information already exists). Exome sequencing has been more used in applied clinical research, resulting in the discovery of new genes potentially associated with DCM.13,14 These “new” genes are also called candidate genes because the level of evidence supporting its pathogenic potential is still low or uncertain. It would result in a greater number of unknown clinical significance variants;

Targeted NGS: NGS panels sequence a certain number of genes for which there is higher evidence of a causal association with DCM (Table 1).15,16 The large volume of cases already described in carriers of pathogenic/likely pathogenic variants in these genes raised useful information for clinical decision-making;17 it is important to emphasize that most of the mutations reported in DCM are exclusive to a single family, which leads to barriers in the interpretation of the genetic data. Therefore, integration of clinical manifestations and family history is essential in the decision-making process.17 There are around a hundred genes associated with DCM, with different levels of evidence for their associations. Furthermore, it bears stressing that the presence of a genetic mutation does not always mean that the disease will develop.18 The best-documented genes are listed in Table 1.

In recent years, the increasingly widespread use of NGS panels has allowed the identification of a significant number of individuals with variants in the same gene. This population has been enabling relevant clinical descriptions in DCM, as in the most recent studies addressing different genes (TTN, LMNA, FLNC, or BAG3).19-21 Cosegregation of variants in these genes has been demonstrated as disease-causing in multiple DCM-families, and the ever-increasing number of identified carriers has enabled genotype-phenotype correlation analyses on the prognosis of the disease.22,23

Briefly, genetic testing through the aforementioned techniques can help cardiologists in three important clinical scenarios:8-10,24,25

familial management;

etiological definition and;

assertive risk stratification.

Importance of family screening in dilated cardiomyopathy

A cohort study with advanced HF patients waiting in the transplant list shows that the diagnosis of familial DCM (FDCM) was systematically neglected.26 The mere use of the pedigree tool increased the prevalence of this diagnosis from 4.1%to 26%. Prospective cohorts have since found that 25 to 40% of non-ischemic DCM cases are in fact familial,9,24 drawing attention to the hereditary component of this syndrome, as well as to the importance of early detection and treatment of affected relatives. In this context, pedigree with at least three generations and the use of genetic testing is strongly recommended.9

The identification of a pathogenic or a likely pathogenic variant in an index case (proband) allows the entire family of the patient may benefit from genetic screening.4,9 This is particularly useful in cases where clinical evaluation alone has not been able to establish the diagnosis in a relative.2,4 In addition, the early identification of a family member carrier who is asymptomatic, or in the subclinical phase of the disease, may be particularly relevant when genetic testing reveals etiologies with greater arrhythmogenic potential or known to evolve faster.19,20 Moreover, in this scenario, it would be possible to apply measures to delay disease progression or even avert a fulminant outcome. On the other hand, regular follow-up of the index case's relatives that are identified as non-carriers of a pathogenic variant is not recommended;9 this avoids unnecessary health expenditures and prevents additional psychological stress to the patient/family.

 Etiological definition and associated prognosis

TTN truncating variants: a milestone in knowledge about the role of genetics in DCM was a study by Herman et al.11 In this publication, titin-truncating variants (TTNtv) were identified in 25% of cases of FDCM and in 18% of sporadic DCM-cases. These prevalence were obtained across three different cohorts, with a frequency of TTNtv between 8 and 40%. It is worth noting that higher frequencies were observed in subjects undergoing HTx or with severe systolic dysfunction. Since then, other studies have sought to ascertain the natural history of DCM by assessing TTNtv patients.24,27,28 No difference was observed in the incidence of outcomes among affected carriers vs. non-carriers,27 as there was no difference in mesocardial fibrosis between these groups.28 However, males with TTNtv manifested the disease at younger ages than female carries (78% vs. 30% of women at age 40).27 Other authors have identified that affected TTNtv carriers would have an earlier outcome event (death from any cause, waiting for HTx, or requiring a ventricular-assist device) than non-carriers.28 In this same line, male carriers had a lower survival rate (28% of men had a cardiovascular event vs. 8% of women before age 50), considering the outcomes death by HF, HTx, or use of a ventricular assist device.27

In a robust sample (n = 558), a high incidence of cardiovascular death starting at age 40 years was observed in patients with TTNtv.29 In this cohort, the incidence of cardiovascular events was again higher in men than in women “(1.25% vs. 0.75%/year between the ages of 40-60), with sudden cardiac death being the most frequent outcome. In addition, several publications have described a high incidence of atrial fibrillation, as well as sustained and non-sustained ventricular tachycardia, in these patients.24,25,28,30

Although according to the literature, the presence of TTNtv is associated with early onset of arrhythmic manifestations, it has not yet been possible to define a characteristic phenotype for these patients, unlike for patients with mutations in other DCM-related genes. Moreover, it has been proposed that TTNtv may be acting as a susceptibility genetic substrate to different DCM-types (anthracycline-induced, peripartum, and alcoholic).27-29 Finally, patients with titin cardiomyopathy appear to have a more favorable clinical course and respond better to drug therapy than those affected by variants in the lamin (LMNA) gene.31-33

Lamin: LMNA pathogenic variants produce a well-characterized DCM phenotype associated with conduction disease/malignant arrhythmias, also called cardiolaminopathies.34 Phenotypic expression have been described as a progressive atrioventricular conduction disease which usually precedes ventricular dysfunction and/or ventricular arrhythmias, although ventricular or supraventricular arrhythmias (especially atrial fibrillation) may be identified as the first manifestation.19,34 Diagnosis is usually established after age 20, with high penetrance (>90%) after 40 years.35 Once the first symptoms have manifested, cardiolaminopathies can progress to advanced HF faster than primary DCM of other etiologies.19,36LMNA mutations prevalence ranges from 5-10% in FDCM cohorts and 2-5% in sporadic cases, accounting for up to 30% of the DCM-cases associated with conduction disease/arrhythmias. Their prevalence is lower in cases of isolated DCM (non-arrhythmic).34,35

Between 2013 and 2015, Hasselberg et al.37 identified a 6% prevalence of LMNA gene mutations in a cohort of 79 Norwegians young with FDCM. A particularly high proportion of carriers (19%) required HTx. In another study, 122 affected LMNA carriers were followed for seven years; 27 progressed to terminal DCM or death. It is worth noting that, in this same cohort, asymptomatic carriers had a 9% annual incidence of any documented cardiac event over 4 years of follow-up.19 These findings suggest a significant unfavorable prognosis and faster progression to HTx/death than in DCMs with other etiologies.

These clinical and epidemiological profile supports the recommendations for genetic testing of patients with non-ischemic DCM. Furthermore, an early implant of a cardioverter/defibrillator (ICD) should be considered when a LMNA pathogenic variant is identified (Class of recommendation IIa, level of evidence B) in a patient with risk factors.38 Based on the study published in 2012 that enrolled 269 patients with cardiolaminopathy, the risk of cardiac events is highest when the patient has two or more of these risk criteria at the time of diagnosis: 1) non-sustained ventricular tachycardia; 2) left ventricular ejection fraction <45%; 3) male sex; and 4) a truncating-type variant.39 Since then, other authors have proposed that not only truncating variants but also missense-type genetic variants, would be relevant due to the potential for sudden death.40 Finally, a new risk score for patients with DCM associated with LMNA variants should be published soon. We hope that it will increase the accuracy of risk stratification in these patients.

Other genes: Some sarcomere genes more often associated with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) may also cause DCM.25 The beta-myosin heavy chain (MYH7), troponin T (TNNT2), and tropomyosin (TPM1) sarcomere genes are those for which associated prognostic information is available. Depending on the location of the genetic variant in the MYH7 gene, the natural history may be particularly severe, similarly to that observed occurs in cases of DCM caused by TNNT2 mutations.25TPM1 variants cause less than 1% of DCM cases but account for a significant portion of pediatric forms of this disease, in which rapid progression to death or HTx is not uncommon.25 A meta-analysis of nearly 8,100 patients evaluated genotype-phenotype correlations of DCM with the TTN and LMNA genes, as well as genes encoding sarcomere proteins such as myosin-binding protein C (MYBPC3), MYH7, TNNT2, troponin I (TNNI3), RNA-binding protein 20 (RBM20), and phospholamban (PLN).41 A significantly higher frequency of HTx was observed in patients with LMNA mutations (27%) than for carriers of RBM20 and MYBPC3mutations (~10% each). Across the different genes examined, those affected were predominantly male (79% for MYBPC3 mutations and 69% for LMNA and MYH7 variants), except for PLN mutations (46% men).

More recently, the filamin C (FLNC) and Bcl-2-associated athanogene 3 (BAG3) genes have had their role in the DCM natural history characterized in high-impact publications.20,21,42FLNC was associated with a more arrhythmogenic profile, and BAG3, with a greater number of HF-related events. FLNC truncating variants were found cosegregating in 28 affected families with a particular form of arrhythmogenic/DCM.20 The most prevalent clinical features were ventricular dilatation (68%), systolic dysfunction (46%), and myocardial fibrosis (67%). Ventricular arrhythmias were documented in 82% of the patients, and cases of sudden death were reported in 21/28 families. Another study identified FLNC truncation variants in 2.2% of DCM-patients, 85% of whom had ventricular arrhythmias and/or sudden death.42 Additional right-heart involvement was reported in 38% of the cases. Thus, early ICD implantation could be considered in these patients, even when they do not meet the criteria established in current DCM guidelines.9,20

In recent years, several isolated BAG3 reports have been described in DCM-families.43-47 In a meaningful way, BAG3 associated phenotype was recently defined with data from a cohort of 129 carriers.19 After a mean follow-up of 38 months, the number of carriers affected with DCM raised from 57% to 68%. It represents 26% of the carriers who initially had a negative phenotype but manifested the disease. Considering carriers over the age of 40, 80% were phenotype-positive. In this sample, the incidence of cardiac events in carriers of BAG3 variants with DCM was 5.1% per year (outcomes: sustained ventricular tachycardia, sudden death, HF death, need for ventricular assist device and HTx), with a predominance of HF-events versus a lower number of arrhythmic outcomes. Male patients, those with systolic dysfunction, or increased ventricular diameter had the highest incidence of events during the follow-up.21 Based on these findings, variants of the BAG3 gene do not appear to be related to a need for early ICD implantation, unlike FLNC mutations.

 Genetic heterogeneity and overlapping phenotype

Many of the genes described as disease-causing in patients with DCM are also associated with the development of other forms of PCMs (Table 1). This fact may result in the presence of more than one phenotype in the same pedigree or overlapping phenotypes in the same individual, as occurs, for example, with LVNC and DCM.48,49

In a cohort of 95 patients with LVNC (68 unrelated individuals and 27 relatives, 23% of cases familial), a genetic variant was identified in 38% of the cases.49 The most frequent genes were TTN, LMNA, and MYBPC3; one family was affected by a RBM20 mutation. In this family, three generations were affected on the maternal side, and the index case underwent to HTx at the age of 21 (3 years after diagnosis). The number of major cardiovascular events in this cohort was significantly higher in patients with LVNC than those probands with non-ischemic DCM of known etiology. Approximately 10% of the patients with LVNC required HTx vs. 2.8% in the non-ischemic DCM group.49 One of the families with LVNC in this cohort was found carrying a MYH7 gene variant which has been associated in different studies with malignant-HCM. Although the affected individuals did not meet definitive criteria for HCM, several had an appreciable increase in myocardial wall thickness.49 This should draw the attention of cardiologists to the phenotypic heterogeneity of PCMs, as well as to the need to bear in mind what an etiological diagnosis can represent in terms of the natural history of the disease.

Genes usually related to arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) may produce indistinguishable clinical phenotype from those with DCM. Patients affected by desmoplakin (DSP) or FLNC truncating variants, for instance, may be affected by a form of ACM with exclusive left ventricle involvement.20,50,51 There are several reports of DCM-patients affected by mutations in desmosomal genes that do not fulfil any (or only some) of the arrhythmogenic right ventricular dysplasia diagnostic criteria.50-52

In a study of 89 unrelated end-stage DCM patients requiring HTx, screening of the five most common desmosomal genes (PKP2, DSP, JUP, DSC2, DSG2) identified genetic variants in 18% of the probands.51 Genetic testing in relatives identified additionally 38 carriers, including some with subclinical DCM. Histopathological analysis of explanted hearts was heterogeneous; some cases showed fibro-fatty infiltration of the right ventricle, some of the left ventricle, and some had no observable fibro-fatty replacement.52

Final considerations

In view of the foregoing, we conclude that the PCMs, particularly the dilated form (DCM), reflect a complex, highly heterogeneous syndrome of challenging diagnosis, prognosis, and treatment. In this scenario, molecular NGS diagnosis can be a very useful tool for clinical cardiologists practice. Although still incipient in Brazil, the use of genetic testing in DCM and HTx services should be considered, since etiological diagnosis often allows a more assertive clinical management and risk stratification. Moreover, clinical and genetic screening of patients' relatives with these conditions is somewhat neglected, although it is a recommended approach. In this way, cardiomyopathy units and HTx services, as well as correlated research groups, should address this topic more incisively and focus on disseminating knowledge among health professionals and in the society as a whole.

Despite its potential benefits, the limitations of genetic testing should not be overlooked. The possible psychological impact of the genetic testing results on patients and their families should be anticipated and discussed. In addition, genetic testing cannot determine whether the proband will develop symptoms, as well as the severity of these potential symptoms.53

Finally, we illustrate the present article with a clinical case from our practice in which genetic testing was part of the clinical evaluation.

Clinical case: A 30-year-old male was hospitalized due to congestive HF (NYHA functional class III). After 1 year of occasional palpitations, a diagnosis of DCM was established. Cardiac magnetic resonance imaging, which revealed diffuse hypokinesis, left ventricular dysfunction (left ventricular ejection fraction, 46%), and diffuse mesoepicardial fibrosis (Figure 1). Comparison with a previous echocardiogram performed two years latter suggested a rapid clinical progression (left ventricular ejection fraction, 32%); systolic and diastolic diameters, 49 and 58 mm, respectively; left atrial diameter, 44 mm. Echocardiogram showed atrial fibrillation and the coronary angiography did not reveal any evidence of coronary heart disease. Taking into consideration, the severity of the case and a positive family history of sudden death (Figure 2), genetic testing was performed (NGS panel for DCM). A LMNA p.Leu176Pro variant was identified, providing etiological confirmation for familial DCM. Based on these findings an ICD was implanted for primary prevention, despite of the left ventricular ejection fraction > 30%. Consistent with descriptions in the literature, cardiolaminopathy of the patient did not respond adequately to optimized clinical treatment and progressed rapidly to HTx. One year later, the patient developed anasarca and was hospitalized again, requiring positive inotropic supporting with intravenous agents. HTx was performed 2 months later. The patient’s children (both under 10 years of age) were apparently healthy. As the mean age of diagnosis of LMNA gene carriers is from the third decade of life onward, ethical recommendations for genetic testing in underage relatives were followed, respecting the appropriate age for genetic counseling.54 However, it is important to mention that cases of children affected by LMNA cardiomyopathy have been reported rarely, which should call into question the current expectant management of young children of patients with cardiolaminopathies.55

Cardiac magnetic resonance imaging showing extensive and diffuse area of mesocardial fibrosis.

Index case heredogram showing involvement in first, second and third degree relatives. AF: atrial fibrillation.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Filipe Ferrari, from Graduate Program in Cardiology and Cardiovascular Sciences, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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Van Berlo JH de Voogt WG van der Kooi AJ van Tintelen JP BonneG Yaou RB Meta-analysis of clinical characteristics of 299 carriers of LMNA gene mutations: do lamin A/C mutations :portend a high risk of sudden death¿ J Mol Med (Berl) 2005 83 1 79 83 Artigo de Revisão Importância do Teste Genético na Miocardiopatia Dilatada: Aplicações e Desafios na Prática Clínica Lamounier Arsonval Júnior 1 2 0000-0001-6929-8392 Ferrari Filipe 3 4 Max Renato 5 0000-0001-9320-7999 Ritt Luiz Eduardo Fonteles 6 7 0000-0003-2357-5176 Stein Ricardo 3 4 Health in Code S.L., Scientific Department, A Coruña - Espanha Universidade da Coruña, GRINCAR (Cardiovascular Research Group), A Coruña - Espanha Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil Grupo de Pesquisa em Cardiologia do Exercício (CardioEx) - Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brasil Hospital Universitário Onofre Lopes, Natal, RN - Brasil Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - Brasil Hospital Cárdio Pulmonar, Salvador, BA - Brasil Correspondência: Ricardo Stein, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Rua João Caetano, 20 Apt 402. CEP 90040-060, Porto Alegre, RS - Brasil. E-mail: rstein@cardiol.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Lamounier Júnior A, Stein R; Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados: Lamounier Júnior A, Ferrari F, Stein R; Obtenção de financiamento: Stein R; Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Lamounier Júnior A, Ferrari F, Max R, Ritt LEF, Stein R.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo

A miocardiopatia dilatada (MCD) é uma síndrome caracterizada por dilatação ventricular esquerda e disfunção contrátil, sendo considerada a causa mais comum de insuficiência cardíaca em adultos jovens. O uso do sequenciamento de nova geração tem contribuído com a descoberta de uma grande quantidade de dados genômicos relacionados à MCD, identificando mutações que envolvem genes que codificam proteínas do citoesqueleto, sarcômero e canais iônicos, os quais são responsáveis por aproximadamente 40% dos casos classificados como MCD idiopática. Nesse cenário, geneticistas e especialistas em genética cardiovascular passaram a atuar em conjunto, agregando conhecimento e estabelecendo diagnósticos mais precisos. No entanto, é fundamental interpretar corretamente os resultados genéticos, sendo necessário criar e fomentar equipes multidisciplinares dedicadas à gestão e análise das informações coletadas. Nesta revisão, abordamos os fatores genéticos associados à MCD, aspectos prognósticos, além de discutirmos como o emprego dos testes genéticos, quando bem indicados, pode ser útil na tomada de decisão na prática clínica dos cardiologistas.

 Palavras-chave Cardiomiopatia Dilatada/genética Disfunção Ventricular Esquerda Insuficiência Cardíaca Testes Genéticos/métodos Transplante de Coração Introdução

As miocardiopatias primárias (MCP) são um grupo heterogêneo de doenças predominantemente genéticas que podem apresentar alterações estruturais e funcionais patológicas do miocárdico.1-3 Estas doenças evoluem para insuficiência cardíaca (IC) com frequência, sendo a miocardiopatia dilatada (MCD) a principal indicação de transplante cardíaco (TxC).3 Atualmente, estima-se que a prevalência da MCD idiopática seja em torno de 1 caso para cada 2.500 indivíduos, mas autores como Hershberger et al.,4 descrevem uma frequência dez vezes maior.4 Particularmente nas últimas duas décadas obteve-se maior compreensão sobre a etiologia e o curso clínico de muitas destas doenças.5,6 Este cenário foi proporcionado por avanços substanciais no emprego do diagnóstico genético em serviços de miocardiopatia e centros de pesquisa por todo o mundo.

Tradicionalmente, a MCD é definida como dilatação do ventrículo esquerdo (VE) ou de ambos, com consequente prejuízo no desempenho contrátil do músculo cardíaco, na ausência de condições anormais de sobrecarga e/ou doença isquêmica do coração.4-6 Entretanto, essa síndrome pode englobar uma diversidade de distúrbios genéticos e adquiridos que podem se expressar mais ou menos com o passar dos anos. Nesse particular, alguns indivíduos portadores de mutações e também diagnosticados em estágios iniciais de MCD podem apresentar fenótipos intermediários que não atendem às clássicas definições da doença, criando, assim, limitações que dificultam o diagnóstico.2,4 Por esta razão, a reformulação de alguns conceitos que definem subgrupos de pacientes com esta síndrome torna-se importante, como é o caso da MCP hipocinética não dilatada,2 onde a disfunção sistólica pode não estar associada à dilatação do VE.

De fato, a heterogeneidade clínica observada é em parte reflexo dos diversos genes relacionados às proteínas do sarcômero, citoesqueleto, uniões intercelulares, membrana celular e canais iônicos (Tabela 1),2,4,7,8 que têm sido associados às MCD. Muitos destes genes também estão associados a outras formas de MCP (não compactada, arritmogênica, hipertrófica e restritiva), sendo distinta a prevalência de variantes patogênicas em cada um destes genes.4,7 Mutações com potencial patogênico são identificadas em até 40% dos casos descritos como MCD idiopática, dependendo da coorte.9,10 Inclusive, tem sido sugerido que a rentabilidade do estudo genético seria maior em coortes de pacientes com MCD dita idiopática já em lista de TxC, podendo alcançar os 70%.11,12

Principais genes associados à miocardiopatia dilatada
Gene Proteína Contribuiçãoestimada Associaçãocom outrasMiocardiopatias Outros fenótipos Herança Nível deevidência*
Sarcômero
TTN Titina 18-25% MNC Miopatias AD 1
TNNT2 Troponina T tipo 2 2-3% MCH, MCN - AD 1
TNNI3 Troponina tipo I3 1-2% MCH, MCR - AR 1
TPM1 Tropomiosina 1 1-2% MCH, MNC Doença cardíaca congênita AD 1
MYH7 Miosina-7 (cadeia pesada de β-miosina) 3-5% MCH, MNC Miopatias AD 1
MYBPC3 Proteína C de ligação de miosina cardíaca 2% MCH, MNC - AD 1
BAG3 BCL-2 associada ao athanogene 3 2% - Miopatiamiofibrilar AD 1
ACTC1 Actina cardíaca <1% MCH, MNC - AD 1
Citoesqueleto
ACTN2 α-actinina 2 < 1% MCH Doença cardíaca congênita AD 2
FLNC Filamina C 2.2% MCH, MCR - 1
LDB3 Proteína 3 de ligação ao domínio LIM <1% ND Miopatiamiofibrilar AD 2
ANKRD1 Domínio de repetição anquirin 1 < 1% MCH Doença cardíaca congênita AD 3
VCL Vinculina 1% ND - AD 3
JUP Placoglobina de junção 1 % DAVD Doença de Naxos AD/AR 1
DMD Distrofina 1% ND Distrofia muscular de Duchennee Becker Ligado ao X 1
DES Desmina 1-2% MCH, MCR Miopatiamiofibrilar AD 1
Membrama celular
LMNA Lamina A/C 5-10% MCH Miopatias musculares,lipodistrofias, progeria AD 1
EMD Emerina ND ND Distrofia muscular deEmery-Dreifuss Ligada ao X 1
Canais iônicos
SCN5A Canal de sódio cardíaco 2-3% MNC Síndrome de Brugada/SQTL AD 1
ABCC9 Canal de potássio sensível ao ATP < 1% - Osteocondrodisplasia AD 3
Desmossomo
DSC2 Desmoscolina 2 1-2% MCA Ceratodermiapalmoplantar AD 1
DSG2 Desmogleína 2 1-2% MCA - AD/digênica 1
DSP Desmoplaquina 3% MCA Síndrome de Carvajal AR 1
PKP2 Placofilina 2 <5% MCD - AD 1
Lisossomo
LAMP2 Proteína de membrana associadaao lisossoma 2 4% MCH Doença de Danon Ligada ao X 1
Retículo Sarcoplasmático
PNL Fosfolambano 1% MCH, MCA - AD 1
RYR2 Receptor 2 de rianodina ND - TVPC AD 2
RBM20 Proteína de ligação ao RNA 20 2% MNC - AD 1

MCPs: miocardiopatias; MCH: miocardiopatia hipertrófica; MCR: miocardiopatia restritiva; MNC: miocadiopatia não-compactada; MCA: miocardiopatia arritmogênica; DAVD: displasia arritmogênica do ventrículo direito; TVPC: taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica; SQTL: síndrome do QT longo; ND: Não disponível; AD: Autossômica dominante; AR: Autossômica recessiva.

Os genes foram classificados de acordo com três níveis. Nível 1: múltiplos estudos, variantes e famílias relatados e cosegregação com doença estabelecida. Nível 2: único ou poucos estudos, variantes e famílias relatados e cosegregação limitada observada. Nível 3: único ou poucos estudos, variantes e famílias relatados e cosegregação não estabelecida.

Nível 1: múltiplos estudos, variantes e famílias relatados e cosegregação com doença estabelecida. Nível 2: único ou poucos estudos, variantes e famílias relatados e cosegregação limitada observada. Nível 3: único ou poucos estudos, variantes e famílias relatados e cosegregação não estabelecida.

Há cerca de 10 anos, diretrizes estabeleceram critérios para a utilização dos testes genéticos na MCD.9 Estes, por sua vez, podem auxiliar no manejo de pacientes e de seus familiares, otimizando inclusive a estratificação de risco. Nesse âmbito, a avaliação clínica cuidadosa, assim como uma história familiar associada aos resultados genéticos, são pilares fundamentais. Assim sendo, o objetivo principal desta revisão é o de descrever aspectos clínicos e epidemiológicos das principais etiologias genéticas relacionadas ao espectro da MCD, uma vez que o emprego de testes moleculares no manejo de pacientes com esta doença ainda é uma realidade incipiente em nosso país.

Técnicas utilizadas para o diagnóstico genético na miocardiopatia dilatada

A utilização de plataformas de sequenciamento genético de nova geração (do inglês, "NGS") possibilitou duas abordagens diagnósticas na MCD:

O estudo ampliado: através do exoma, o qual aborda “todos” éxons e regiões flanqueantes do genoma humano, na qual, de fato, se considera somente aqueles genes para os quais já exista informação clínica correlacionada. A utilização do exoma vem sendo mais empregada em contextos de pesquisa clínica aplicada, resultando na descoberta de novos genes de possível associação com MCD.13,14 Estes "novos" genes, também são chamados de genes candidatos, pois sua patogenicidade é de menor grau ou mesmo incerta, o que resultaria em um maior número de variantes de significado clínico incerto;

O estudo dirigido: através de painéis de NGS, sendo constituído por um determinado número de genes para o qual existe maior evidência de sua associação causal com a MCD (Tabela 1).15,16 Aqui, o maior volume de casos já descritos com variantes patogênicas/possivelmente patogênicas nestes genes possibilita informação mais embasada para a tomada de decisão clínica.17 É importante enfatizar que a maioria das mutações descritas na MCD são restritas a uma única família, o que dificulta a interpretação dos dados genéticos. Portanto, características clínicas e integração da história familiar são necessárias para aperfeiçoar a tomada de decisão.17 Existe em torno de uma centena de genes associados à MCD, com diferentes níveis de evidência. Para muitas etiologias, é importante mencionar que a presença de uma variante genética nem sempre significa que a doença irá se desenvolver. Existem diferenças na penetrância (porcentagem de portadores que desenvolverão o fenótipo) entre os diferentes genes.18 Os genes mais documentados são listados na Tabela 1.

Nos últimos anos, o aumento expressivo da utilização de painéis de NGS permitiu a identificação de um número significativo de indivíduos portadores com variantes em um mesmo gene. Essa amostra populacional vem possibilitando descrições clínicas relevantes na MCD, como nos estudos mais recentes que abordaram diferentes genes (TTN, LMNA, FLNC ou BAG3).19-21 Nestes genes, a cosegregação de variantes genéticas como causa de MCD em múltiplas famílias foi demonstrada, assim como o crescente número de portadores identificados viabilizou análises de correlação genótipo-fenótipo sobre o prognóstico da doença.22,23

De forma sucinta, o estudo genético, através das diferentes técnicas, pode auxiliar o cardiologista em três situações clínicas importantes:8-10,24,25

No manejo familiar;

Na definição etiológica;

Na estratificação de risco.

Importância do rastreamento familiar na miocardiopatia dilatada

Ao se estudar uma coorte de pacientes em estágio avançado de IC encaminhados para TxC, se identificou que o diagnóstico da MCD familiar (MCDF) vinha sendo sistematicamente negligenciado.26 O simples emprego do heredograma aumentou de 4,1% para 26% tal diagnóstico. Por sinal, em coortes prospectivas foi demonstrado que de 25 a 40% dos casos de MCD não isquêmica eram de fato de caráter familiar,9,24 chamando a atenção para o componente hereditário da síndrome, assim como para a importância da detecção precoce e tratamento dos familiares afetados. Neste contexto, a realização do heredograma com no mínimo três gerações, assim como a solicitação do teste genético na MCD, é fortemente recomendado.9

A identificação de uma variante patogênica/provavelmente patogênica em um caso índice (probando) permite que toda a família do paciente possa ser potencialmente beneficiada através do rastreamento genético em cascata (screening genético familiar).4,9 Isto é útil em casos onde somente a avaliação clínica não foi capaz de estabelecer o diagnóstico em um parente.2,4 Além disso, a identificação precoce de um familiar portador assintomático, ou em fase subclínica da doença, pode ser particularmente relevante quando o teste genético revela etiologias com maior potencial arritmogênico ou de evolução reconhecidamente mais célere.19,20 Mais ainda, nesse cenário seria possível instituir medidas para retardar a progressão da doença ou até mesmo de um desfecho súbito maligno. Por outro lado, o seguimento regular de familiares do caso índice que são identificados como não portadores de uma variante patogênica não é recomendado,9 o que evita gastos desnecessários de saúde, além do estresse psicológico do paciente/familiares.

 Definição etiológica e prognóstico associado

Truncamento na Titina: Um marco no conhecimento sobre a genética na MCD foi o estudo de Herman et al.,11 publicado em 2012. Nele, foram identificadas variantes do tipo truncamento da titina (vtTTN) em 25% dos casos de MCDF e em 18% dos casos esporádicos. Estas prevalências foram obtidas através de três diferentes coortes, com frequência de vtTTN entre 8 e 40%. Cabe salientar que frequência mais elevada foram observadas em sujeitos submetidos à TxC ou com disfunção sistólica grave.

Desde então, outros estudos buscaram conhecer a história natural da MCDF com base em portadores de pacientes com vtTTN.24,27,28 Não foi observada diferença na incidência dos desfechos entre portadores afetados vs. não portadores,27 assim como não houve diferença na fibrose mesocárdica entre estes grupos.28 No entanto, homens afetados por vtTTN manifestaram a doença em idades mais precoces (78% vs. 30% das mulheres aos 40 anos).27 Outros autores identificaram que afetados por vtTTN teriam desfecho mais precoce do que os não portadores, considerando morte por todas as causas, estar em lista de TxC e uso de dispositivo de assistência ventricular.28 Nessa mesma linha, os portadores do sexo masculino apresentaram uma menor sobrevida (28% dos homens tiveram um evento cardiovascular até os 50 anos de idade vs. 8% das mulheres), considerando os desfechos morte por IC, TxC ou uso de dispositivo de assistência ventricular.27

Em uma amostra robusta (n = 558) foi evidenciada uma elevada incidência de morte cardiovascular a partir dos 40 anos de idade em pacientes portadores de vtTTN.29 Nestes pacientes foi maior a ocorrência de eventos cardiovasculares nos homens (1,25% vs. 0,75% ao ano; entre os 40-60 anos), sendo a morte súbita cardíaca o desfecho mais frequente. Por sua vez, diferentes publicações descrevem alta incidência de fibrilação atrial, assim como taquicardia ventricular sustentada e não sustentada, nesses pacientes.24,25,28,30

Muito embora, segundo a literatura, a presença de vtTTN seja associada a um início precoce de manifestações arrítmicas, ainda não foi possível definir um fenótipo característico para esses pacientes, diferentemente do que ocorre com portadores de outras mutações em genes relacionados à MCD. Mais ainda, tem sido postulado que mutações do tipo vtTTN possam fazer parte de um substrato genético predisponente a diferentes tipos de MCPs (induzida por antraciclinas, periparto e alcoólica).27-29 Por fim, pacientes com MCD por vtTTN teriam um curso clínico mais favorável e responderiam melhor à terapia medicamentosa quando comparados àqueles afetados por variantes na lamina (gene LMNA).31-33

Lamina: Variantes patogênicas no gene LMNA produzem um fenótipo bem caracterizado de MCD associada a transtornos de condução/arritmias malignas, denominado cardiolaminopatias.34 A expressão fenotípica se dá por distúrbio progressivo da condução atrioventricular, a qual geralmente precede a disfunção ventricular e/ou as arritmias ventriculares, embora possam ser identificadas arritmias ventriculares ou supraventriculares (em especial fibrilação atrial), como primeira manifestação.19,34 A idade de diagnóstico ocorre, em geral, após os 20 anos de idade com alta penetrância após os 40 anos (> 90%).35 Uma vez manifestado os primeiros sintomas, as cardiolaminopatias podem evoluir com maior rapidez para estágios avançados de IC quando comparadas a outras etiologias de MCD primária.19,36 A prevalência de mutações no gene LMNA varia entre 5-10% em coortes de MCDF e em torno de 2-5% em casos esporádicos, perfazendo até 30% dos casos de MCD associada a transtornos de condução/arritmias, sendo muito menos frequente em casos de MCD isolada (não arrítmica).34,35

Entre 2013 e 2015, Hasselberg et al.,37 identificaram prevalência de mutações no gene LMNA em torno de 6% em uma coorte de 79 jovens noruegueses com MCDF. Nestes, houve necessidade de TxC em uma alta proporção dos portadores (19%). Em outro estudo 122 afetados foram seguidos por 7 anos. Entre eles, 27 evoluíram para MCD terminal ou para óbito. É digno de nota citar que nesta mesma coorte, os portadores assintomáticos apresentaram incidência anual de 9% de um evento cardíaco documentado ao longo de 4 anos de seguimento.19 Estes dados sugerem um prognóstico bastante desfavorável e de evolução mais célere para TxC/óbito do que em MCD de outras etiologias.

Tais características clínicas e epidemiológicas corroboram com as recomendações para que o estudo genético seja realizado em pacientes com MCD não isquêmica, além de se considerar o implante precoce de cardiodesfibrilador (CDI) caso seja identificada uma variante patogênica no gene LMNA (Classe de Recomendação IIa, nível de evidência B).38 Neste contexto e, com base em um estudo publicado em 2012 que arrolou 269 pacientes com cardiolaminopatia, o risco de eventos será maior quando no momento do diagnóstico o paciente apresenta dois ou mais destes critérios de risco: 1) taquicardia ventricular não sustentada; 2) fração de ejeção do VE < 45%; 3) sexo masculino; 4) variante do tipo truncamento.39 Desde então, outros autores já propuseram que não apenas as variantes truncadas seriam relevantes, mas também variantes genéticas do tipo missense, as quais também seriam potencialmente malignas.40 Por fim, ainda não disponível, um escore de risco para pacientes com MCD afetados por variantes na LMNA deverá ser publicado muito em breve. Nesse particular, esperamos que o mesmo aumente a precisão na estratificação de risco destes indivíduos.

Outros Genes: Mais frequentemente associadas à miocardiopatia hipertrófica (MCH), algumas mutações sarcoméricas também podem causar MCD.25 Os genes sarcoméricos da cadeia pesada da beta miosina 7 (MYH7), troponina T tipo 2 (TNNT2) e tropomiosina 1 (TPM1) são aqueles que apresentam informação prognóstica associada. Dependendo da localização da variante genética no gene MYH7, a evolução pode ser particularmente grave, de forma similar ao que ocorre nos casos de MCD causadas pela TNNT2.25 Mutações genéticas observadas na TPM1 causam menos que 1% dos casos de MCD, mas correspondem a parcelas significativas dos casos pediátricos desta doença, nos quais o desfecho rápido para morte ou TxC não é incomum.25 Uma metanálise composta por quase 8.100 pacientes avaliou a correlação genótipo-fenótipo na MCD para os genes TTN e LMNA, assim como para proteínas sarcoméricas como a proteína C de ligação à miosina (MYBPC3), MYH7, TNNT2, troponina T tipo I3 (TNNI3), proteína 20 ligada ao RNA (RBM20) e fosfolambano (PLN).41 Maior frequência de TxC foi observado em portadores de mutações na LMNA (27%), percentual significativamente maior do que para mutações nos genes RBM20 e MYBPC3 (≈10% cada). Afetados do sexo masculino foram predominantes nos diferentes genes (79% no gene MYBPC3 e 69% nos genes LMNA e MYH7), com proporção significativamente menor entre os portadores do gene PLN (46% homens).

Mais recentemente, os genes Filamina C (FLNC) e Chaperona Reguladora 3 (BAG3) tiveram sua história natural da doença bem caracterizada em publicações de alto impacto.20,21,42 O primeiro deles apresentou um perfil mais arritmogênico e o segundo um maior número de eventos relacionados à IC. Variantes tipo truncamento na FLNC foram identificadas cosegregando em 28 famílias afetadas com uma forma particular de MCP arritmogênica/dilatada.20 Os achados clínicos mais prevalentes foram dilatação ventricular (68%), disfunção sistólica (46%) e fibrose miocárdica (67%). Arritmias ventriculares foram documentadas em 82% dos portadores e casos de morte súbita foram relatados em 21 das 28 famílias. Em torno de 95% dos portadores já expressavam o fenótipo aos 40 anos de idade.20 Outro estudo identificou variantes truncadas na FLNC em 2,2% dos pacientes com MCD, os quais apresentavam arritmias ventriculares e/ou morte súbita em 85% dos casos.42 O envolvimento adicional do coração direito foi relatado em 38% dos casos. Sendo assim, o implante precoce de CDI passou a ser considerado nestes pacientes, mesmo que os mesmos não preencham os critérios estabelecidos nas atuais diretrizes de MCD.9,20

Nos últimos anos, diversos relatos isolados da identificação de variantes genéticas em BAG3 foram descritos em famílias com MCD.43-47 De maior importância, o fenótipo associado ao gene foi melhor caracterizado com base em uma coorte de 129 portadores.19 Após seguimento médio de 38 meses, o número de portadores afetados com MCD subiu de 57% para 68%, representando 26% dos portadores, os quais apresentavam inicialmente fenótipo negativo, mas que acabaram por manifestar a doença. Considerando os portadores com idade acima dos 40 anos, 80% era fenótipo positivo. Nesta amostra, a incidência de eventos cardíacos nos portadores de variantes BAG3 com MCD foi de 5,1% (desfechos: taquicardia ventricular sustentada, morte súbita, morte por IC, necessidade de dispositivo de assistência ventricular e TxC), com predomínio de eventos relacionados à IC em relação aos arrítmicos. Durante o seguimento, os pacientes do sexo masculino, aqueles com deterioração da função sistólica e com aumento do diâmetro ventricular, foram os que apresentaram maior incidência de eventos.21 Diferentemente de mutações no gene da FLNC e com base nestes achados, variantes no gene BAG3 não parecem estar relacionado a necessidade de implante precoce de CDI.

 Heterogeneidade genética e sobreposição de fenótipos

Muitos dos genes descritos como patogênicos em pacientes com MCD são também associados ao desenvolvimento de outras formas de MCPs (Tabela 1). Este fato pode acarretar a presença de mais de um fenótipo no mesmo heredograma, ou de um fenótipo sobreposto em um mesmo indivíduo, como ocorre, por exemplo, entre a miocardiopatia não compactada (MCNC) e a MCD.48,49

Em uma coorte de 95 pacientes com MCNC (68 indivíduos não relacionados e 27 parentes, 23% dos casos eram de MCNC familiar), uma variante genética foi identificada em 38% dos casos.49 Os genes mais frequentes foram TTN, LMNA e MYBPC3, incluindo uma família afetada por mutação no gene RBM20. Nesta família, o caso índice foi transplantado aos 21 anos de idade (3 anos após o diagnóstico), havendo três gerações afetadas no lado materno. O número de eventos cardiovasculares maiores nesta coorte foi significativamente mais elevado nos pacientes com MCNC do que naqueles pareados com MCD não isquêmica de etiologia conhecida. Aproximadamente 10% dos pacientes afetados com MCNC evoluíram para TxC vs. 2,8% no grupo com MCD não isquêmica.49 Em uma das famílias com MCNC desta coorte foi identificada uma variante no gene MYH7, a qual estava associada em diferentes estudos a uma forma de MCH de prognóstico reservado. Neste caso, embora os indivíduos afetados não preenchessem critérios definitivos para tal doença, foi detectado um aumento na espessura da parede miocárdica em vários deles.49 Tal fato deve chamar a atenção do cardiologista para a heterogeneidade fenotípica destas doenças, assim como a necessidade de se observar o que o diagnóstico etiológico pode representar para a história natural da doença.

Genes relacionados geralmente à miocardiopatia arritmogênica (MCA) podem produzir quadros clínicos indistinguíveis daqueles de MCD. Pacientes afetados por truncamentos nos genes da desmoplaquina (DSP) e da FLNC, por exemplo, podem ser acometidos por uma forma de MCA com envolvimento exclusivo do VE.20,50,51 Existe na literatura diversos relatos de pessoas com MCD afetadas por genes desmossômicos que não preenchem nenhum (ou somente alguns) dos critérios diagnósticos para displasia arritmogênica do ventrículo direito.50-52

Em estudo que contou com 89 pacientes não relacionados, todos com MCD em fase terminal submetidos ao TxC, o screening genético dos cinco genes desmossomais mais comuns (PKP2, DSP, JUP, DSC2, DSG2) identificou variantes genéticas em 18% deles.51 O estudo genético dos familiares identificou outros 38 portadores, incluindo casos de MCD ainda em fase subclínica. A análise histopatológica dos corações explantados mostrou infiltração fibro-adiposa, a qual ocorreu em alguns casos no ventrículo direito, em outros no esquerdo, assim como situações nas quais não se observaram lesões fibro-adiposas.52

Considerações finais

Diante do exposto, é possível concluir que as MCPs, particularmente a forma dilatada, refletem uma síndrome complexa e de alta heterogeneidade, o que impõe desafios quanto ao seu diagnóstico, prognóstico e tratamento. Neste cenário, o diagnóstico molecular através do NGS torna-se uma ferramenta bastante útil na prática do cardiologista. Embora ainda incipiente no Brasil, o uso da genética em serviços de MCD e TxC deve ser considerada, pois o diagnóstico etiológico permite, em muitos casos, um manejo clínico e estratificação de risco mais assertivos. Mais ainda, o rastreamento clínico e genético em familiares é de certa forma negligenciado, apesar de ser uma conduta recomendada. Sendo assim, nos parece que os serviços de MCPs e de TxC no Brasil, assim como os grupos de pesquisa relacionados, discutam o tema de forma mais incisiva, com o intuito de divulgar o conhecimento atual, tanto aos profissionais de saúde quanto à sociedade. Apesar dos potenciais benefícios, as limitações dos testes genéticos não devem ser omitidas. O teste genético deve ser preferencialmente empregado em um contexto de aconselhamento genético multidisciplinar, com orientação pré e pós-teste sobre características do método empregado e possíveis repercussões do resultado genético sobre o paciente e sua família. É fundamental discutir questões associadas à penetrância associada a cada variante genética e aspectos relacionados à expressividade clínica variável, o que pode determinar que a doença não se manifeste da mesma forma em todos os portadores da família.53

Por fim, ilustramos o presente artigo com um caso clínico ocorrido no Brasil, nos quais a utilização do teste genético fez parte da propedêutica clínica:

Caso clínico: Paciente de 30 anos, sexo masculino, hospitalizado devido IC descompensada (classe funcional NYHA III). Diagnóstico de MCD há um ano após quadro de palpitações eventuais. Depois de ampla investigação propedêutica à época, realizou ressonância cardíaca que evidenciou hipocinesia difusa, disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção do VE de 46%), além de fibrose meso-epicárdica de forma difusa (Figura 1). A evolução clínica rápida foi sugerida a partir de ecocardiograma normal realizado há dois anos, quando comparado a um ecocardiograma desta internação (fração de ejeção do VE de 32%), diâmetros sistólico e diastólico de 49 e 58 mm, respectivamente, com átrio esquerdo apresentando diâmetro de 44 mm. O paciente apresentava fibrilação atrial e realizou ineangiocoronariografia que não evidenciou coronariopatia de qualquer natureza. Considerando a gravidade do caso e uma história familiar positiva de morte súbita (Figura 2), foi solicitado estudo genético através de um painel para MCD (NGS), tendo sido identificada a variante p.Leu176Pro no gene LMNA, esclarecendo a etiologia da doença nesta família. Diante do histórico familiar e da mutação encontrada foi implantado um CDI para prevenção primária, apesar da fração de ejeção > 30%. Conforme descrito na literatura, a cardiolaminopatia não respondeu adequadamente ao tratamento clínico otimizado e mostrou evolução célere para TxC. Após um ano o paciente evoluiu com anasarca. Uma nova internação foi necessária e o uso de drogas inotrópicas positivas intravenosas foi instituído. TxC foi realizado dois meses após. Os filhos do paciente eram duas crianças aparentemente saudáveis, menores de 10 anos de idade. Como a idade média de diagnóstico nos portadores do gene LMNA é mais tardia (a partir da terceira década de vida), a conduta seguiu recomendações éticas para o teste genético em menores, sendo respeitada a idade apropriada para aconselhamento genético.54 Entretanto, é importante mencionar que já foi relatado casos de crianças afetadas por variantes no gene LMNA, fato esse que poderia questionar a conduta vigente que é expectante em filhos pequenos de pacientes com cardiolaminopatias.55

Ressonância magnética do coração mostrando extensa e difusa área de fibrose no mesocárdio.

Heredograma do caso índice, mostrando acometimento em parentes de primeiro, segundo e terceiro grau. FA: fibrilação atrial.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Filipe Ferrari pelo Programa de Pós-graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.