Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC PyGJx3KRfSdcJWXFvwShDYm S0066-782X2019000800231 S0066-782X2019005011105 10.5935/abc.20190116 Original Article Test-Retest Reliability of Non-Invasive Cardiac Output Measurement during Exercise in Healthy Volunteers in Daily Clinical Routine Barroso Michael Thomas Coll 1 0000-0001-9929-4253 Hoppe Matthias Wilhelm 2 3 Boehme Philip 1 4 Krahn Thomas 5 Kiefer Christian 1 Kramer Frank 6 Mondritzki Thomas 1 7 Pirez Phillipe 6 Dinh Wilfried 1 6 University Hospital Witten/Herdecke Department of Cardiology Helios Clinics Wuppertal Germany Helios Clinics Wuppertal - Department of Cardiology, University Hospital Witten/Herdecke, Wuppertal - Germany University Wuppertal Department of Movement and Training Science Wuppertal Germany University Wuppertal - Department of Movement and Training Science, Wuppertal - Germany Klinikum Osnabrück GmbH Department of Orthopedic, Trauma, Hand and Neuro Surgery Osnabrück Germany Department of Orthopedic, Trauma, Hand and Neuro Surgery, Klinikum Osnabrück GmbH, Osnabrück - Germany Bayer AG - Open Innovation & Digital Technologies Wuppertal Germany Bayer AG - Open Innovation & Digital Technologies, Wuppertal - Germany Bayer AG - Research & Development, Pharmaceuticals Wuppertal Germany Bayer AG - Research & Development, Pharmaceuticals, Biomarker Research, Wuppertal - Germany Bayer AG - Translational Science, Clinical Sciences Experimental Wuppertal Germany Bayer AG - Translational Science, Clinical Sciences Experimental, Wuppertal - Germany Bayer AG - Research & Development, Pharmaceutical Wuppertal Germany Bayer AG - Research & Development, Pharmaceutical, Preclinical Research, Wuppertal - Germany Mailing Address: Wilfried Dinh, Bayer Pharma AG - Drug Discovery, Clinical Sciences, Experimental Medicine, Aprather Weg 18a Wuppertal 46414 - Germany. E-mail: wilfried.dinh@bayer.com

Author contributions

Conception and design of the research: Coll MT, Dinh W; Acquisition of data: Coll MT, Kiefer C, Dinh W; Analysis and interpretation of the data: Hoppe MW, Dinh W; Statistical analysis: Hoppe MW; Obtaining financing: Krahn T, Mondritzki T, Dinh W; Writing of the manuscript: Coll MT, Hoppe MW, Boehme P, Dinh W; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Coll MT, Boehme P, Krahn T, Kiefer C, Kramer F, Mondritzki T, Pirez P.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 10 07 2019 08 2019 113 2 231 239 19 07 2018 31 10 2018 14 11 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Thoracic bioreactance (TB), a noninvasive method for the measurement of cardiac output (CO), shows good test-retest reliability in healthy adults examined under research and resting conditions.

 Objective:

In this study, we evaluate the test-retest reliability of CO and cardiac power (CPO) output assessment during exercise assessed by TB in healthy adults under routine clinical conditions.

 Methods:

25 test persons performed a symptom-limited graded cycling test in an outpatient office on two different days separated by one week. Cardiorespiratory (power output, VO2peak) and hemodynamic parameters (heart rate, stroke volume, CO, mean arterial pressure, CPO) were measured at rest and continuously under exercise using a spiroergometric system and bioreactance cardiograph (NICOM, Cheetah Medical).

 Results:

After 8 participants were excluded due to measurement errors (outliers), there was no systematic bias in all parameters under all conditions (effect size: 0.2-0.6). We found that all noninvasively measured CO showed acceptable test-retest-reliability (intraclass correlation coefficient: 0.59-0.98; typical error: 0.3-1.8). Moreover, peak CPO showed better reliability (intraclass correlation coefficient: 0.80-0.85; effect size: 0.9-1.1) then the TB CO, thanks only to the superior reliability of MAP (intraclass correlation coefficient: 0.59-0.98; effect size: 0.3-1.8).

 Conclusion:

Our findings preclude the clinical use of TB in healthy subject population when outliers are not identified.

 Keywords: Cardiac Output Cardiography, Impedance/methods Exercise Exercise Test/methods Echocardiography/methods Reproducibility of Results Adult Introduction

Cardiac output (CO) is an important physiological surrogate parameter, reflecting the hemodynamic demands of the organism. CO measuring has a wide application spectrum1 and can provide information on hemodynamic status in patients2 as well as athletes.3 In chronic heart failure, CO is decreased and patients suffer from exercise intolerance.4,5 In contrast, the athlete's heart shows structural and functional adaptations due to training6 resulting in a higher CO.7 Interestingly altered cardiac structure and function do not predict exercise intolerance8,9 or CO response3 in both cases. Thus, cardiopulmonary exercise testing is necessary and peak oxygen consumption (VO2peak) is measured to determine exercise capacity.10,11 But, estimation of VO2 is influenced by several non-cardiac factors,4,12 and can, therefore, be misleading.9,13,14 Furthermore, CO cannot be accurately predicted from cardiopulmonary exercise testing.4,15

However, to evaluate hemodynamic status, catheter-based measuring (i.e., Fick method, thermodilution method) is considered as the clinical standard.16,17 Since such invasive methods are associated with high risk, their applicability is restricted.18,19 Therefore, noninvasive measuring methods (i.e., transoesophageal echocardiography, lithium dilution CO, pulse contour CO, partial CO2 rebreathing, thoracic electrical bioimpedance) were developed.17 Of the noninvasive measuring methods, especially the thoracic electrical bioimpedance was frequently used in clinical studies and evaluated for its reliability.20 However, thoracic bioreactance (TB) is a further promising technology to noninvasively monitor CO.21 TB is based on the measurement of blood flow-related phase shifts of transthoracic electric signals to monitor noninvasively and continuously CO. Therefore theoretically, TB is superior to other methods22,23 and has been used in several clinical settings.21,23-25 But, before TB can be adopted for clinical and performance decision making, test's quality criteria, as the test-retest reliability, must be fulfilled.

Jones et al.26 tested the test-retest reliability in a healthy study population. 22 healthy adults performed twice a symptom-limited exercise test. Standard cardiorespiratory data were measured via spiroergometry and the hemodynamic response was monitored via TB using the NICOM® system. The authors state that TB allows good test-retest reliability for hemodynamic measurement at rest as well as under submaximal and maximal exertion. This particular study was the first to confirm that TB might be a feasible test method. Noteworthy, the study was performed under tightly controlled research conditions. Overall, three visits were necessary to determine individual cardiorespiratory capability and to perform both exercise tests. Furthermore, to exclude confounders, certain inclusion criteria had to be fulfilled (e.g., non-smokers, empty stomach for > 2 h, no vigorous exercise 24 h before testing, no alcohol or caffeine consumption). Such scientific testing conditions are often difficult to guarantee in daily clinical routine. Thus, it remains unclear, if TB is an appropriate examination procedure not only in a research setting but also in daily clinical routine.

Contrary to CO based on heart rate (HR) and stroke volume (SV), cardiac power output (CPO) indicates the overall function of the heart.27 CPO is the product of the CO and mean arterial pressure (MAP) and therefore is a measure of cardiac pumping.28 Peak cardiac power output (CPOpeak), the CPO achieved during maximal stress, is a major determinant of exercise intolerance and performance in cardiac patients and healthy persons, respectively.29,30

Worth mentioning, CPO measuring can improve medical management31,32 and risk stratification33-35 in cardiac patients. In chronic heart failure, CPO is a powerful and independent predictor of survival outcome.35 CPO also reflects cardiovascular adaptions and training status in athletes.6 In fact, compared to non-athletes,36 CPO is higher in athletes.3,37 Thus, CPO might be an additive performance diagnostic parameter, which could help to guide training modalities.37,38 Like other established measures of exercise capacity, CPO cannot be predicted from resting cardiac parameters.3

Under this background, the aims of the present study were: 1) to evaluate the test-retest reliability of TB in healthy adults during the daily clinical routine, and 2) to assess the relationships between CPO and resting measures of cardiac structure and function as well as traditional cardiopulmonary exercise parameters. Here, we applied a progressive statistic approach to provide thresholds above which effects might be meaningful and to present CO and CPO values that may be used as reference values in future studies.

 Methods Participants

In the study, 25 test persons were included into the study. All participants had no history of cardiovascular or pulmonary diseases, no cardioactive medication, a blood pressure of ≤ 140/90 mmHg, a body mass index < 25, a normal electrocardiogram, and a normal echocardiogram at the time of inclusion.

 Study design

This study is a prospective non-interventional diagnostic single-center study. Participants were recruited in a cardiologic and internal medicine facility. The study was approved by the ethics committee of the University Witten/Herdecke and written informed consent was obtained. A standard echocardiogram was performed to exclude structural heart diseases and to investigate the relationships between established echocardiographic parameters and cardiopulmonary and hemodynamic values. Heart size, wall thickness, systolic, and diastolic function were all in physiological limits. All participants underwent two cardiopulmonary exercise tests separated by on week. During testing, TB using the NICOMTM device was applied.

 Transthoracic echocardiography

Echocardiography was performed to assess cardiac structure and function using a standard ultrasound system (Vivid 7, General Electric, Milwaukee, Wisconsin). A complete transthoracic study was performed, including 2D, M-mode, spectral, and color Doppler techniques according to current recommendations and guidelines.39,40 Standard parameters were: interventricular septal wall thickness in diastole, left ventricle end-diastolic diameter, left ventricular posterior wall thickness in diastole, and fractional shortening. Left ventricular ejection fraction was measured by means of modified biplane Simpson's method. Doppler tissue imaging was performed at the junction of the septal and lateral mitral annulus in apical 4-chamber view to determine peak mitral annular velocity during early filling (E`) and the ratio between early mitral inflow velocity and mitral annular early diastolic velocity (V).

 Cardiopulmonary exercise testing

A symptom-limited incremental exercise test was performed in a seated position on a cycling ergometer (ec-3000, customed GmbH, Germany). The tests were performed by trained personal. After 5 min of rest, participants started at 0 W and the workload increased every 2 min by 25 W (standard WHO protocol). HR, blood pressure on the right arm using a sphygmomanometer, and a 12-lead electrocardiogram were obtained at rest and each stage as well as for 3 min post-exercise. The respiratory gas analysis was performed using a spiroergometry system (Cortex Metalyzer® 3B, Leipzig, Germany, software Metasoft studio 5.1.2 SR1). Ventilatory oxygen consumption and standard gas exchange data were measured breath-by-breath and averaged over 30 s. The following standard parameters were measured: Time to exhaustion, maximum workload, ventilatory anaerobic threshold (VAT) and peak oxygen uptake (VO2peak). The anaerobic threshold was determined using the V-slope method.41 The submaximal load was determined as the second last completed incremental. VO2peak was defined as the highest VO2 observed during testing.

 Thoracic bioreactance

TB (NICOM®, Cheetah Medical, Portland, Oregon, USA) was added for noninvasive hemodynamic monitoring during rest and exercise. The examination was performed according to the manufacturer's protocol, as described previously.2,21,42 Table 1 shows the parameters that were calculated by the Cheetah NICOM® system. The NICOM® system uses four sensors applied to the right and left sides of the chest. Each sensor consists of an outer transmitting electrode and an inner receiving electrode. The outer electrodes transmit a low amplitude alternating electrical current with a frequency of 75 kHz to the thoracic cavity. The electrical properties of the thorax cyclically change due to the pulsatile volume of blood ejected from the heart. The pulsatile blood flow in the large thoracic arteries causes time delays (phase shifts) between the applied alternating electrical current and the thoracic voltage measured by the inner electrodes. Based on the measured phase shift the maximum aortic flow (dX/dtmax) and the ventricular ejection time (time from aortic valve opening to aortic valve closure, VET) were measured. Finally, the SV was obtained as SV = DX/DT × VET. Thereon, the CO, and finally the CPO, was derived.43 The SV data were measured beat-by-beat and averaged over 60 s.

Parameters calculated by the Cheetah NICOM® system
Parameter Equation measuring unit
Stroke Volume (SV) CO / HR x 1000 ml/beat
Stroke Volume Index SV / BSA ml/m2/beat
Cardiac Output (CO) HR x SV / 1000 l/min
Cardiac Index (CI) CO / BSA l/min/m2
Mean arterial pressure (MAP) SBP + 2 x DBP / 3 mmHg
Total Peripheral Resistance 80 x MAP / CO dynes x sec/cm5
Total Peripheral Resistance Index 80 x MAP / Cl dynes x sec/cm5/m2

HR: heart rate; BSA: body surface area; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure.

Statistical analysis

In a first step, participants were excluded from statistical analyses due to measurement errors (outliers), which were defined as ≥mean ± twofold pooled standard deviation.44

The test-retest reliability of cardiopulmonary and hemodynamic parameters was analyzed by (1) the difference in means to detect systematic bias, (2) intraclass correlation coefficients (ICC) to examine the relative reliability, and (3) typical error (TE) of measurements to quantify the absolute reliability.45 To examine the difference in means, a progressive statistical approach using magnitude-based inferences for practical significance were computed.46 Compared to traditional null-hypothesis testing, that is influenced by the sample size, magnitude-based inferences ground an analysis, how big the observed effect is, and if the effect is lower, similar, or higher than the smallest worthwhile difference (SWD).46 Therefore, means and 90% confidence intervals (CIs) was computed first. Then, the disposition of the mean differences in relation to the SDWs were investigated. While the SDW for the maximal workload was calculated from the pooled standard deviation multiplied by 0.2, the SWD for all other physiological variables were calculated from the pooled standard deviations multiplied by 0.6, because it is well known that physiological variables showed a clearly higher spontaneous variability than biomechanical measures.47 Finally, the likelihoods for test 2 showing “true” higher, similar, or lower values than test 1 were determined and qualitatively described using the following probabilistic scale: <1%, most unlikely; 1 to <5%, very unlikely; 5 to <25%, unlikely; 25 to <75%, possibly; 75 to <95%, likely; 95 to <99%, very likely, and ≥99%, most likely. If the likelihoods for having both higher and lower values were ≥5%, the differences were described as unclear. Otherwise, the differences were interpreted according to the observed likelihoods. To clarify the meaningfulness of the differences, standardized differences labeled as effect sizes (ESs) were calculated and interpreted accordingly: 0.2 to <0.6, small; 0.6 to <1.2, moderate; 1.2 to <2.0, large; 2.0 to <4.0, very large; and ≥4.0, extreme large. To express the relative reliability, ICCS and 90% CIs were computed. The coefficients were described as follows: <0.20, very low; 0.20 to <0.50, low; 0.50 to <0.75, moderate; 0.75 to <0.90, high; 0.90 to <0.99, very high; and ≥0.99, extremely high. To quantify the absolute reliability, TEs and 90% CIs were calculated. The meaningfulness of the TEs was expressed via standardization for which the aforementioned scale for standardized differences was applied.47

The relationships between the CPO and measures of cardiac structure and function as well as traditional cardiopulmonary exercise parameters were investigated using Pearson correlation coefficients (r) that were interpreted accordingly: <0.1, trivial; 0.1 to <0.3, small, 0.3 to <0.5, moderate; 0.5 to <0.7, large; 0.7 to <0.9, very large; 0.9 to 1.0, almost perfect.47 Lastly, common variances from coefficients of determinations (R2) were computed. Thereby, a cutting-off value of 50% was defined to clarify, if two variables are dependent or independent from each other.48

Results

25 participants completed both exercise tests. 17 participants (10 male, 7 female) were finally included. 8 participants were excluded due to measurement errors (outliers). Anthropometric, echocardiographic, and spiroergometric data of the participants are presented in Table 2.

Anthropometric, echocardiographic, and maximal exercise characteristics of the participants (male: n = 10; female: n = 7)
Variable Mean ± 90% CI
Age (years) 46 ± 1
BMI (kg/m2) 23.9 ± 0.9
IVSd (mm) 9.6 ± 0.5
LVed (mm) 46.9 ± 1.8
PLWd (mm) 9.9 ± 0.5
FS (%) 26.9 ± 2.0
EF (%) 66.0 ± 2.2
E´ (cm/s) 9.9 ± 1.1
E/E´ 8.5 ± 1.3
Tlim (min:s) 19:42 ± 4:39
Pmax (W) 187 ± 23
VO2peak (ml/min/kg) 33 ± 4
VAT (%VO2peak) 60.7 ± 4.0

CI: confidence interval; BMI: body mass index; IVSd: interventricular septal diastole; LVed: left ventricle end-diastolic diameter; PLWd: left ventricular posterior wall thickness; FS: fractional shortening; EF: ejection fraction; E': peak mitral annular velocity during early filling; E/E`: ratio between early mitral inflow velocity and mitral annular early diastolic velocity; Tlim: time to exhaustion; Pmax: maximum workload; VO2peak: peak oxygen uptake; VAT: ventilatory anaerobic threshold.

Reliability

Data concerning systematic bias are presented in Table 3. It shows the differences in means between test 1 and test 2 for all hemodynamic and cardiopulmonary parameters measured at rest and during submaximal and peak exercise conditions. For all parameters, there were unclear to very likely trivial differences with small to moderate ESs (ES: 0.2-0.6).

Changes in means of the resting, submaximal and maximal hemodynamic and cardiorespiratory characteristics
Variable Test 1 Test 2 Bias SWD Likelihood (%) for Bias beeing higher/trivial/lower than SWD ES ± 90% CI
Mean ± 90% CI Mean ± 90% CI Mean ± 90% CI
Rest
CPO (W) 1.2 ± 0.1 1.2 ± 0.1 0.0 ± 0.1 0.1 11.3/77.4/11.3 (unclear) 0.2 ± 0.3 (small)
CO (l/min) 5.61 ± 0.30 6.04 ± 0.31 +0.43 ± 0.19 0.47 43.6/56.4/0.0 (possibly trivial) 0.6 ± 0.3 (moderate)
SV (ml) 83 ± 6 87 ± 7 +4 ± 3 10 13.2/86.2/0.6 (likely trivial) 0.3 ± 0.2 (small)
HR (1/min) 71 ± 4 74 ± 5 +3 ± 2 7 15.1/84.4/0.5 (likely trivial) 0.3 ± 0.2 (small)
MAP (mmHg) 96 ± 4 92 ± 4 -4 ± 3 6 8.5/53/38.5 (unclear) 0.2 ± 0.2 (small)
Submaximal
CPO (W) 3.6 ± 0.5 3.4 ± 0.4 -0.2 ± 0.3 0.7 9.1/89.9/1.0 (likely trivial) 0.2 ± 0.3 (small)
CO (l/min) 13.95 ± 1.23 13.66 ± 1.04 -0.29 ± 1.07 1.77 1.6/92.5/5.9 (likely trivial) 0.1 ± 0.5 (small)
SV (ml) 100 ± 7 100 ± 8 -1 ± 6 12 2.9/94.2/2.9 (likely trivial) 0.1 ± 0.4 (small)
HR (1/min) 133 ± 10 131 ± 10 -3 ± 2 15 2.4/91.1/6.5 (likely trivial) 0.1 ± 0.1 (small)
MAP (mmHg) 115 ± 6 112 ± 6 -3 ± 1 9 0.8/90.7/8.5 (likely trivial) 0.2 ± 0.1 (small)
Maximal
CPO (W) 4.4 ± 0.5 4.2 ± 0.5 -0.2 ± 0.3 0.7 11.3/87.0/1.7 (likely trivial) 0.2 ± 0.3 (small)
CO (l/min) 16.09 ± 1.31 15.51 ± 1.28 -0.58 ± 1.01 2.01 1.0/89.9/9.1 (likely trivial) 0.2 ± 0.4 (small)
SV (ml) 98 ± 9 95 ± 10 -3 ± 7 14 1.7/90.1/8.2 (likely trivial) 0.2 ± 0.4 (small)
HR (1/min) 164 ± 7 161 ± 7 -3 ± 3 11 1.0/89.9/9.1 (likely trivial) 0.2 ± 0.2 (small)
MAP (mmHg) 123 ± 6 122 ± 6 -1 ± 4 9 1.8/94.2/4.0 (likely trivial) 0.1 ± 0.3 (small)
P (W) 187 ± 23 190 ± 25 +3 ± 6 38 3.2/95.0/1.8 (very likely trivial) 0.1 ± 0.1 (small)
VO2 (l/min) 2.40 ± 0.27 2.39 ± 0.29 -0.01 ± 0.07 0.43 3.1/93.2/3.7 (likely trivial) 0.0 ± 0.1 (small)

CI: confidence interval; SWD: smallest worthwhile differences; ES: effect size; CPO: cardiac power output; CO: cardiac output; SV: stroke volume; HR: heart rate; MAP: mean aterial pressure; P: workload; VO2: oxygen uptake.

Table 4 summarizes the relative and absolute reliability expressed by ICCs and TEs, respectively, for all measured parameters. The ICCS ranged from moderate (ICC: 0.59) to very high (ICC: 0.98), whereas the TEs ranged from small (ES: 0.3) to large (ES: 1.8). CPO demonstrated superior relative and absolute reliability under all measurement conditions (ICC: 0.80-0.85; ES: 0.9-1.1) than its underlying parameters (ICC: 0.59-0.98; ES: 0.3-1.8).

Relative (ICC) and absolute reliability (TE) of the resting, submaximal, and maximal cardiorespiratory and hemodynamic characteristics
Variable Relative Reliability Absolute Reliability (SI)
ICC ± 90% CI TE ± 90% CI ES ± 90% CI
Rest
CPO (W) 0.80 ± 0.16 (high) 0.1 ± 0.0 1.1 ± 0.3 (moderate)
CO (l/min) 0.83 ± 0.14 (high) 0.33 ± 0.11 1.0 ± 0.3 (moderate)
SV (ml) 0.92 ± 0.07 (very high) 5 ± 1 0.6 ± 0.2 (moderate)
HR (1/min) 0.91 ± 0.08 (very high) 4 ± 1 0.7 ± 0.2 (moderate)
MAP (mmHg) 0.91 ± 0.08 (very high) 6 ± 2 0.7 ± 0.2 (moderate)
Submaximal
CPO (W) 0.85 ± 0.13 (high) 0.5 ± 0.1 0.9 ± 0.3 (moderate)
CO (l/min) 0.59 ± 0.28 (moderate) 1.89 ± 0.60 1.8 ± 0.6 (large)
SV (ml) 0.75 ± 0.19 (high) 10 ± 3 1.2 ± 0.4(large)
HR (1/min) 0.97 ± 0.03 (very high) 4 ± 1 0.4 ± 0.1 (small)
MAP (mmHg) 0.98 ± 0.02 (very high) 2 ± 1 0.3 ± 0.1(small)
Maximal
CPO (W) 0.82 ± 0.15 (high) 0.5 ± 0.2 1.0 ± 0.3 (moderate)
CO (l/min) 0.73 ± 0.20 (moderate) 1.78 ± 0.57 1.3 ± 0.4 (large)
SV (ml) 0.75 ± 0.19 (high) 12 ± 4 1.2 ± 0.4 (large)
HR (1/min) 0.91 ± 0.08 (very high) 6 ± 2 0.7 ± 0.2 (moderate)
MAP (mmHg) 0.82 ± 0.15 (high) 6 ± 2 1.0 ± 0.3 (moderate)
P (W) 0.97 ± 0.03 (very high) 11.2 ± 3.6 0.4 ± 0.1 (small)
VO2 (l/min) 0.97 ± 0.03 (very high) 0.13 ± 0.04 0.4 ± 0.1 (small)

ICC: intraclass correlation coefficient; CI: confidence interval; TE: typical error; ES: effect size; CV: coefficient of variation; CPO: cardiac power output; CO: cardiac output; SV: stroke volume; HR: heart rate; MAP: mean arterial pressure; P: workload; VO2: oxygen uptake.

Relationships

Figure 1 shows the relationships between echocardiographic measures of cardiac structure and function, traditional cardiopulmonary exercise parameters, and peak CPO. The peak CPO correlated moderately with VO2peak (Figure 1A: r = 0.68; R2= 0.47) and VAT (Figure 1B: r = 0.55; R2= 0.31), but only small with left ventricular wall thickness (Figure 1E: r = 0.33; R2= 0.11), left ventricular end-diastolic diameter (Figure 1F: r = 0.38; R2= 0.14), and systolic (Figure 1C: r = -0.32; R2= 0.11) as well as trivial with diastolic function (Figure 1D: r = 0.20; R2= 0.04).

Relationships between the CPO and established cardiorespiratory and echocardiographic characteristics. CPO: cardiac power output; VO<sub>2peak:</sub> peak oxygen uptake; VAT: ventilatory anaerobic threshold; EF: ejection fraction; E/E‘: ratio between early mitral inflow velocity and mitral annular early diastolic velocity; r: Pearson correlation coefficient; R<sup>2</sup>: coefficient of determination.

Discussion

Our main findings were: (1) there were no systematic bias for all measured parameters during all conditions, (2) all noninvasively measured hemodynamic parameters showed small to large test-retest-reliability, whereas the CPOpeak demonstrated a superior reliability than its underlying parameters, and (3) CPO was independent of measures of cardiac structure and function as well as traditional cardiopulmonary exercise parameters.

Our first finding was that there was no systematic bias during all examination conditions. These outcomes are in line with further studies, investigating hemodynamic and cardiopulmonary exercise parameters.26,49 Overall, in our study, systematic bias due to learning, subject motivation, and fatiguing effects as well as errors in calibration procedures can be excluded.45,50 This assumption supports our research design.

The second major finding was that all noninvasively measured hemodynamic parameters showed an acceptable test-retest reliability during rest, submaximal, and maximal exertion. Jones et al.26 first showed a good test-retest reliability of TB in a healthy population at rest as well as during submaximal and maximal exertion. However, acceptable test-retest reliability was impacted by the fact that we have previously excluded a significant number of outliers (n = 8) due to measurement errors. It is further noteworthy that the reliability of our TB measurements was to some degree inferior compared to a previous study in which the reliability of a comparable technology (beat by beat signal morphology impedance cardiography) to evaluate the hemodynamic response was assessed.20 One possible explanation for the differences may be that we investigated the reliability under less standardized conditions, another one could be related to significant technological differences.

Overall, when outliers are excluded, TB can be considered as an appropriate technology to not only assess hemodynamic status in a research setting but also in everyday practice.

The central task of the heart is to produce a sufficient CO and maintain an adequate MAP. Therefore, cardiac performance can be best explained by CPO, because it takes both the flow- and pressure-generating capacities of the heart into account.29

In chronic heart failure, the application of hemodynamic measuring to standard cardiopulmonary exercise testing may help to explain the underlying mechanism of exercise intolerance with impact on clinical decision making,31 therapy planning, and performance32 as well as risk stratification.51 Chomsky et al.31 showed that CO respond to exercise is a strong predictor of mortality in cardiac transplantation candidates. In addition, Lang et al.35 demonstrated CPO as the most powerful and independent predictor of survival chronic heart failure outcome in patients with chronic heart failure and that may enhance the prognostic power of traditional cardiopulmonary exercise testing.

In sports medicine, monitoring of the training status is essential to guide the training process. Training leads to significant structural and functional changes of the cardiovascular system.6 In a randomized cross-over study, Marshall et al.38 assessed the effect of moderate exercise training on cardiac performance in non-athletic adults. Due to training, the CPOpeak increased by 16%, whereas the CPO at rest remained unchanged. In highly trained endurance athletes, Schlader et al.37 found double CPOpeak values compared to non-athletes. These results have been confirmed by Klasnja et al.3 in football and basketball players.

In our study, the CPOpeak showed superior reliability than the underlying physiological single parameters. However, it should be noted that the reliability of the CPO was potentially influenced by the reliability of the MAP (which was higher) rather than that of the SV and CO (which were lower). Thus, CPO measuring by TB seems to be feasible due to its surrogate character. It is, however, important to mention that we have averaged all our beat-by-beat measured TB data, including the CPO, over 60 s, which might have also artificially improved our statistical outcomes. The reason for our data processing method was that we aimed to investigate the global cardiac performance. Such a data processing proceed is of course inadequately, when aiming to assess transient cardiac abnormalities during exercise like ischemia. Since the beat-by-beat reliability of our TB based measures remains unknown, we recommend other impedance-based technologies, which offer a reliable beat-by-beat analysis of hemodynamic parameters during exercise.20

The third major finding was that CPO was found to be independent of cardiac structure and function at rest as well as to traditional cardiopulmonary exercise parameters. Klasnja et al.3 previously demonstrated a weak correlation between CPOpeak and resting parameters of left ventricular morphology and function.3 We also did not find a strong relation between CPOpeak and echocardiographic findings at rest. Our findings show once again that resting parameters cannot be used to estimate maximal cardiovascular performance.

For the first time driven by our progressive statistics,47 we report the SWDs for all investigated TB parameters. From a practical point of view, the provided thresholds can be used as a framework to judge in healthy adults, whether observed differences in the analyzed parameters should be interpreted or not in a daily medical routine. Further, it is promising to use these thresholds as cutting-off values for minimal required effects detected by longitudinal or cross-sectional studies using the here investigated TB measures in the future. For example, in healthy adults, the calculated SWD of the CPO was 0.7 W, meaning that longitudinal or cross-sectional differences should only be interpreted, when this cut-off value is exceeded.

The major limitation of our study is the high dropout rate (n=8). However, to detect outliers, we objectively defined them as those values, which were greater than the pooled standard deviation. Based on this approach and our recruited healthy adults, it can be assumed that the detected outliers had not a physiological cause. Contrary, it is more likely that the identified outliers had rather an underlying technical reason. Therefore, further improvements in TB, for example, regarding the application and quality of electrodes are required. Consequently, technical errors must be executed by proprietary algorithms, before valid decisions are possible. When taken these aspects together, our findings indicate that TB can only be considered as a reliable technology for measuring hemodynamic parameters after outliers have been excluded.

 Conclusion

In conclusion, at this stage, our results preclude the clinical use of TB in healthy subject population when outliers are not identified even if a previous study seem to show its possible application in a strictly controlled research setting.

Sources of Funding

This study was funded by Bayer Pharma.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Christian Kiefer, from University Hospital Witten/Herdecke.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the University of Witten/Herdecke under the protocol number 131/2914. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

 References 1 Jhanji S, Dawson J, Pearse RM. Cardiac output monitoring: basic science and clinical application. Anaesthesia. 2008;63(2):172-81. Jhanji S Dawson J Pearse RM Cardiac output monitoring: basic science and clinical application Anaesthesia 2008 63 2 172 181 2 Myers J, Gujja P, Neelagaru S, Burkhoff D. Cardiac output and cardiopulmonary responses to exercise in heart failure: application of a new bio-reactance device. J Card Fail. 2007;13(8):629-36. Myers J Gujja P Neelagaru S Burkhoff D Cardiac output and cardiopulmonary responses to exercise in heart failure: application of a new bio-reactance device J Card Fail 2007 13 8 629 636 3 Klasnja AV, Jakovljevic DG, Barak OF, Popadic Gacesa JZ, Lukac DD, Grujic NG. Cardiac power output and its response to exercise in athletes and non-athletes. Clin Physiol Funct Imaging. 2013;33(3):201-5. Klasnja AV Jakovljevic DG Barak OF Popadic Gacesa JZ Lukac DD Grujic NG Cardiac power output and its response to exercise in athletes and non-athletes Clin Physiol Funct Imaging 2013 33 3 201 205 4 Myers J, Froelicher VF. Hemodynamic determinants of exercise capacity in chronic heart failure. Ann Intern Med. 1991;115(5):377-86. Myers J Froelicher VF Hemodynamic determinants of exercise capacity in chronic heart failure Ann Intern Med 1991 115 5 377 386 5 Sullivan MJ, Knight JD, Higginbotham MB, Cobb FR. Relation between central and peripheral hemodynamics during exercise in patients with chronic heart failure. Muscle blood flow is reduced with maintenance of arterial perfusion pressure. Circulation. 1989;80(4):769-81. Sullivan MJ Knight JD Higginbotham MB Cobb FR Relation between central and peripheral hemodynamics during exercise in patients with chronic heart failure: Muscle blood flow is reduced with maintenance of arterial perfusion pressure Circulation 1989 80 4 769 781 6 Kovacs R, Baggish AL. Cardiovascular adaptation in athletes. Trends Cardiovasc Med. 2016;26(1):46-52. Kovacs R Baggish AL Cardiovascular adaptation in athletes Trends Cardiovasc Med 2016 26 1 46 52 7 Rerych SK, Scholz PM, Sabiston DC, Jr., Jones RH. Effects of exercise training on left ventricular function in normal subjects: a longitudinal study by radionuclide angiography. Am J Cardiol. 1980;45(2):244-52. Rerych SK Scholz PM Sabiston DC Jr Jones RH Effects of exercise training on left ventricular function in normal subjects: a longitudinal study by radionuclide angiography Am J Cardiol 1980 45 2 244 252 8 Franciosa JA, Park M, Levine TB. Lack of correlation between exercise capacity and indexes of resting left ventricular performance in heart failure. Am J Cardiol. 1981;47(1):33-9. Franciosa JA Park M Levine TB Lack of correlation between exercise capacity and indexes of resting left ventricular performance in heart failure Am J Cardiol 1981 47 1 33 39 9 Wilson JR, Rayos G, Yeoh TK, Gothard P, Bak K. Dissociation between exertional symptoms and circulatory function in patients with heart failure. Circulation. 1995;92(1):47-53. Wilson JR Rayos G Yeoh TK Gothard P Bak K Dissociation between exertional symptoms and circulatory function in patients with heart failure Circulation 1995 92 1 47 53 10 Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18(8):891-975. Ponikowski P Voors AA Anker SD Bueno H Cleland JG Coats AJ 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC Eur J Heart Fail 2016 18 8 891 975 11 Myers J. Applications of cardiopulmonary exercise testing in the management of cardiovascular and pulmonary disease. Int J Sports Med. 2005 Feb;26 (Suppl 1):S49-55. Myers J Applications of cardiopulmonary exercise testing in the management of cardiovascular and pulmonary disease Int J Sports Med 2005 02 26 Suppl 1 S49 S55 12 Lang CC, Agostoni P, Mancini DM. Prognostic significance and measurement of exercise-derived hemodynamic variables in patients with heart failure. J Card Fail. 2007;13(8):672-9. Lang CC Agostoni P Mancini DM Prognostic significance and measurement of exercise-derived hemodynamic variables in patients with heart failure J Card Fail 2007 13 8 672 679 13 Becklake MR, Frank H, Dagenais GR, Ostiguy GL, Guzman CA. Influence of age and sex on exercise cardiac output. J Appl Physiol. 1965;20(5):938-47. Becklake MR Frank H Dagenais GR Ostiguy GL Guzman CA Influence of age and sex on exercise cardiac output J Appl Physiol 1965 20 5 938 947 14 Wilson JR, Rayos G, Yeoh TK, Gothard P. Dissociation between peak exercise oxygen consumption and hemodynamic dysfunction in potential heart transplant candidates. J Am Coll Cardiol. 1995;26(2):429-35. Wilson JR Rayos G Yeoh TK Gothard P Dissociation between peak exercise oxygen consumption and hemodynamic dysfunction in potential heart transplant candidates J Am Coll Cardiol 1995 26 2 429 435 15 Nicoletti I, Cicoira M, Zanolla L, Franceschini L, Brighetti G, Pilati M, et al. Skeletal muscle abnormalities in chronic heart failure patients: relation to exercise capacity and therapeutic implications. Congest Heart Fail. 2003;9(3):148-54. Nicoletti I Cicoira M Zanolla L Franceschini L Brighetti G Pilati M Skeletal muscle abnormalities in chronic heart failure patients: relation to exercise capacity and therapeutic implications Congest Heart Fail 2003 9 3 148 154 16 Lund-Johansen P. The dye dilution method for measurement of cardiac output. Eur Heart J. 1990 Dec;11(Suppl I):6-12. Lund-Johansen P The dye dilution method for measurement of cardiac output Eur Heart J 1990 12 11 Suppl I 6 12 17 Warburton DE, Haykowsky MJ, Quinney HA, Humen DP, Teo KK. Reliability and validity of measures of cardiac output during incremental to maximal aerobic exercise. Part II: Novel techniques and new advances. Sports Med. 1999;27(4):241-60. Warburton DE Haykowsky MJ Quinney HA Humen DP Teo KK Reliability and validity of measures of cardiac output during incremental to maximal aerobic exercise. Part II: Novel techniques and new advances Sports Med 1999 27 4 241 260 18 Sandham JD, Hull RD, Brant RF, Knox L, Pineo GF, Doig CJ, et al. A randomized, controlled trial of the use of pulmonary-artery catheters in high-risk surgical patients. N Engl J Med. 2003;348(1):5-14. Sandham JD Hull RD Brant RF Knox L Pineo GF Doig CJ A randomized, controlled trial of the use of pulmonary-artery catheters in high-risk surgical patients N Engl J Med 2003 348 1 5 14 19 Harvey S, Stevens K, Harrison D, Young D, Brampton W, McCabe C, et al. An evaluation of the clinical and cost-effectiveness of pulmonary artery catheters in patient management in intensive care: a systematic review and a randomised controlled trial. Health Technol Assess. 2006;10(29):iii-iv, ix-xi, 1-133. Harvey S Stevens K Harrison D Young D Brampton W McCabe C An evaluation of the clinical and cost-effectiveness of pulmonary artery catheters in patient management in intensive care: a systematic review and a randomised controlled trial Health Technol Assess 2006 10 29 iii ix-xi iii-iv, ix-xi 1-133 20 Gordon N, Abbiss CR, Maiorana AJ, Marstron KJ, Peiffer JJ. Intrarater reliability and agreement of the physioflow bioimpedance cardiography device during rest, moderate and high-intensive exercise. Kinesiology. 2018;50(1 Suppl 1):140-9. Gordon N Abbiss CR Maiorana AJ Marstron KJ Peiffer JJ Intrarater reliability and agreement of the physioflow bioimpedance cardiography device during rest, moderate and high-intensive exercise Kinesiology 2018 50 1 Suppl 1 140 149 21 Maurer MM, Burkhoff D, Maybaum S, Franco V, Vittorio TJ, Williams P, et al. A multicenter study of noninvasive cardiac output by bioreactance during symptom-limited exercise. J Card Fail. 2009;15(8):689-99. Maurer MM Burkhoff D Maybaum S Franco V Vittorio TJ Williams P A multicenter study of noninvasive cardiac output by bioreactance during symptom-limited exercise J Card Fail 2009 15 8 689 699 22 Keren H, Burkhoff D, Squara P. Evaluation of a noninvasive continuous cardiac output monitoring system based on thoracic bioreactance. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293(1):H583-9. Keren H Burkhoff D Squara P Evaluation of a noninvasive continuous cardiac output monitoring system based on thoracic bioreactance Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007 293 1 H583 H589 23 Jakovljevic DG, Moore S, Hallsworth K, Fattakhova G, Thoma C, Trenell MI. Comparison of cardiac output determined by bioimpedance and bioreactance methods at rest and during exercise. J Clin Monit Comput. 2012;26(2):63-8. Jakovljevic DG Moore S Hallsworth K Fattakhova G Thoma C Trenell MI Comparison of cardiac output determined by bioimpedance and bioreactance methods at rest and during exercise J Clin Monit Comput 2012 26 2 63 68 24 Marik PE, Levitov A, Young A, Andrews L. The use of bioreactance and carotid Doppler to determine volume responsiveness and blood flow redistribution following passive leg raising in hemodynamically unstable patients. Chest. 2013;143(2):364-70. Marik PE Levitov A Young A Andrews L The use of bioreactance and carotid Doppler to determine volume responsiveness and blood flow redistribution following passive leg raising in hemodynamically unstable patients Chest 2013 143 2 364 370 25 Elliott A, Hull JH, Nunan D, Jakovljevic DG, Brodie D, Ansley L. Application of bioreactance for cardiac output assessment during exercise in healthy individuals. Eur J Appl Physiol. 2010;109(5):945-51. Elliott A Hull JH Nunan D Jakovljevic DG Brodie D Ansley L Application of bioreactance for cardiac output assessment during exercise in healthy individuals Eur J Appl Physiol 2010 109 5 945 951 26 Jones TW, Houghton D, Cassidy S, MacGowan GA, Trenell MI, Jakovljevic DG. Bioreactance is a reliable method for estimating cardiac output at rest and during exercise. Br J Anaesth. 2015;115(3):386-91. Jones TW Houghton D Cassidy S MacGowan GA Trenell MI Jakovljevic DG Bioreactance is a reliable method for estimating cardiac output at rest and during exercise Br J Anaesth 2015 115 3 386 391 27 Tan LB. Evaluation of cardiac dysfunction, cardiac reserve and inotropic response. Postgrad Med J. 1991;67(Suppl 1):S10-20. Tan LB Evaluation of cardiac dysfunction, cardiac reserve and inotropic response Postgrad Med J 1991 67 Suppl 1 S10 S20 28 Cotter G, Williams SG, Vered Z, Tan LB. Role of cardiac power in heart failure. Curr Opin Cardiol. 2003;18(3):215-22. Cotter G Williams SG Vered Z Tan LB Role of cardiac power in heart failure Curr Opin Cardiol 2003 18 3 215 222 29 Tan LB. Clinical and research implications of new concepts in the assessment of cardiac pumping performance in heart failure. Cardiovasc Res. 1987;21(8):615-22. Tan LB Clinical and research implications of new concepts in the assessment of cardiac pumping performance in heart failure Cardiovasc Res 1987 21 8 615 622 30 Cooke GA, Marshall P, al-Timman JK, Wright DJ, Riley R, Hainsworth R, et al. Physiological cardiac reserve: development of a non-invasive method and first estimates in man. Heart. 1998;79(3):289-94. Cooke GA Marshall P al-Timman JK Wright DJ Riley R Hainsworth R Physiological cardiac reserve: development of a non-invasive method and first estimates in man Heart 1998 79 3 289 294 31 Chomsky DB, Lang CC, Rayos GH, Shyr Y, Yeoh TK, Pierson RN 3rd, et al. Hemodynamic exercise testing. A valuable tool in the selection of cardiac transplantation candidates. Circulation. 1996;94(12):3176-83. Chomsky DB Lang CC Rayos GH Shyr Y Yeoh TK Pierson 3rd RN Hemodynamic exercise testing. A valuable tool in the selection of cardiac transplantation candidates Circulation 1996 94 12 3176 3183 32 Wilson JR, Groves J, Rayos G. Circulatory status and response to cardiac rehabilitation in patients with heart failure. Circulation. 1996;94(7):1567-72. Wilson JR Groves J Rayos G Circulatory status and response to cardiac rehabilitation in patients with heart failure Circulation 1996 94 7 1567 1572 33 Grodin JL, Mullens W, Dupont M, Wu Y, Taylor DO, Starling RC, et al. Prognostic role of cardiac power index in ambulatory patients with advanced heart failure. Eur J Heart Fail. 2015;17(7):689-96. Grodin JL Mullens W Dupont M Wu Y Taylor DO Starling RC Prognostic role of cardiac power index in ambulatory patients with advanced heart failure Eur J Heart Fail 2015 17 7 689 696 34 Williams SG, Cooke GA, Wright DJ, Parsons WJ, Riley RL, Marshall P, et al. Peak exercise cardiac power output; a direct indicator of cardiac function strongly predictive of prognosis in chronic heart failure. Eur Heart J. 2001;22(16):1496-503. Williams SG Cooke GA Wright DJ Parsons WJ Riley RL Marshall P Peak exercise cardiac power output; a direct indicator of cardiac function strongly predictive of prognosis in chronic heart failure Eur Heart J 2001 22 16 1496 1503 35 Lang CC, Karlin P, Haythe J, Lim TK, Mancini DM. Peak cardiac power output, measured noninvasively, is a powerful predictor of outcome in chronic heart failure. Circ Heart Fail. 2009;2(1):33-8. Lang CC Karlin P Haythe J Lim TK Mancini DM Peak cardiac power output, measured noninvasively, is a powerful predictor of outcome in chronic heart failure Circ Heart Fail 2009 2 1 33 38 36 Bromley PD, Hodges LD, Brodie DA. Physiological range of peak cardiac power output in healthy adults. Clin Physiol Funct Imaging. 2006;26(4):240-6. Bromley PD Hodges LD Brodie DA Physiological range of peak cardiac power output in healthy adults Clin Physiol Funct Imaging 2006 26 4 240 246 37 Schlader ZJ, Mundel T, Barnes MJ, Hodges LD. Peak cardiac power output in healthy, trained men. Clin Physiol Funct Imaging. 2010;30(6):480-4. Schlader ZJ Mundel T Barnes MJ Hodges LD Peak cardiac power output in healthy, trained men Clin Physiol Funct Imaging 2010 30 6 480 484 38 Marshall P, Al-Timman J, Riley R, Wright J, Williams S, Hainsworth R, et al. Randomized controlled trial of home-based exercise training to evaluate cardiac functional gains. Clin Sci (Lond). 2001;101(5):477-83. Marshall P Al-Timman J Riley R Wright J Williams S Hainsworth R Randomized controlled trial of home-based exercise training to evaluate cardiac functional gains Clin Sci (Lond) 2001 101 5 477 483 39 Evangelista A, Gaudio C, De Castro S, Faletra F, Nesser HJ, Kuvin JT, et al. Three-dimensional echocardiography--state-of-the-art. Indian Heart J. 2008;60(3 Suppl C):C3-9. Evangelista A Gaudio C De Castro S Faletra F Nesser HJ Kuvin JT Three-dimensional echocardiography--state-of-the-art Indian Heart J 2008 60 3 Suppl C C3 C9 40 Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(12):1440-63. Lang RM Bierig M Devereux RB Flachskampf FA Foster E Pellikka PA Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology J Am Soc Echocardiogr 2005 18 12 1440 1463 41 Hoppe MW, Sperlich B, Baumgart C, Janssen M, Freiwald J. Reliability of selected parameters of cycling ergospirometry from the powercube-ergo respiratory gas analyser. Sportverletz Sportschaden. 2015;29(3):173-9. Hoppe MW Sperlich B Baumgart C Janssen M Freiwald J Reliability of selected parameters of cycling ergospirometry from the powercube-ergo respiratory gas analyser Sportverletz Sportschaden 2015 29 3 173 179 42 Raval NY, Squara P, Cleman M, Yalamanchili K, Winklmaier M, Burkhoff D. Multicenter evaluation of noninvasive cardiac output measurement by bioreactance technique. J Clin Monit Comput. 2008;22(2):113-9. Raval NY Squara P Cleman M Yalamanchili K Winklmaier M Burkhoff D Multicenter evaluation of noninvasive cardiac output measurement by bioreactance technique J Clin Monit Comput 2008 22 2 113 119 43 Fincke R, Hochman JS, Lowe AM, Menon V, Slater JN, Webb JG, et al. Cardiac power is the strongest hemodynamic correlate of mortality in cardiogenic shock: a report from the SHOCK trial registry. J Am Coll Cardiol. 2004;44(2):340-8. Fincke R Hochman JS Lowe AM Menon V Slater JN Webb JG Cardiac power is the strongest hemodynamic correlate of mortality in cardiogenic shock: a report from the SHOCK trial registry J Am Coll Cardiol 2004 44 2 340 348 44 Vickery WM, Dascombe BJ, Baker JD, Higham DG, Spratford WA, Duffield R. Accuracy and reliability of GPS devices for measurement of sports-specific movement patterns related to cricket, tennis, and field-based team sports. J Strength Cond Res. 2014;28(6):1697-705. Vickery WM Dascombe BJ Baker JD Higham DG Spratford WA Duffield R Accuracy and reliability of GPS devices for measurement of sports-specific movement patterns related to cricket, tennis, and field-based team sports J Strength Cond Res 2014 28 6 1697 1705 45 Hopkins WG. Measures of reliability in sports medicine and science. Sports Med. 2000;30(1):1-15. Hopkins WG Measures of reliability in sports medicine and science Sports Med 2000 30 1 1 15 46 Batterham AM, Hopkins WG. Making meaningful inferences about magnitudes. Int J Sports Physiol Perform. 2006;1(1):50-7. Batterham AM Hopkins WG Making meaningful inferences about magnitudes Int J Sports Physiol Perform 2006 1 1 50 57 47 Hopkins WG, Marshall SW, Batterham AM, Hanin J. Progressive statistics for studies in sports medicine and exercise science. Med Sci Sports Exerc. 2009;41(1):3-13. Hopkins WG Marshall SW Batterham AM Hanin J Progressive statistics for studies in sports medicine and exercise science Med Sci Sports Exerc 2009 41 1 3 13 48 Thomas JR, Nelson JK, Silverman SJ. Research methods in physical activity. Champaign: Human Kinectcs; 2005. Thomas JR Nelson JK Silverman SJ Research methods in physical activity 2005 Champaign Human Kinectcs 49 Squara P, Denjean D, Estagnasie P, Brusset A, Dib JC, Dubois C. Noninvasive cardiac output monitoring (NICOM): a clinical validation. Intensive Care Med. 2007;33(7):1191-4. Squara P Denjean D Estagnasie P Brusset A Dib JC Dubois C Noninvasive cardiac output monitoring (NICOM): a clinical validation Intensive Care Med 2007 33 7 1191 1194 50 Atkinson G, Nevill AM. Statistical methods for assessing measurement error (reliability) in variables relevant to sports medicine. Sports Med. 1998;26(4):217-38. Atkinson G Nevill AM Statistical methods for assessing measurement error (reliability) in variables relevant to sports medicine Sports Med 1998 26 4 217 238 51 Metra M, Faggiano P, D'Aloia A, Nodari S, Gualeni A, Raccagni D, et al. Use of cardiopulmonary exercise testing with hemodynamic monitoring in the prognostic assessment of ambulatory patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1999;33(4):943-50. Metra M Faggiano P D'Aloia A Nodari S Gualeni A Raccagni D Use of cardiopulmonary exercise testing with hemodynamic monitoring in the prognostic assessment of ambulatory patients with chronic heart failure J Am Coll Cardiol 1999 33 4 943 950 Artigo Original Confiabilidade Teste-Reteste de Medição Não-Invasiva de Débito Cardíaco durante Exercício em Voluntários Saudáveis sob Condições Clínicas de Rotina Barroso Michael Thomas Coll 1 0000-0001-9929-4253 Hoppe Matthias Wilhelm 2 3 Boehme Philip 1 4 Krahn Thomas 5 Kiefer Christian 1 Kramer Frank 6 Mondritzki Thomas 1 7 Pirez Phillipe 6 Dinh Wilfried 1 6 Helios Clinics Wuppertal - Department of Cardiology, University Hospital Witten/Herdecke, Wuppertal - Germany University Wuppertal - Department of Movement and Training Science, Wuppertal - Germany Department of Orthopedic, Trauma, Hand and Neuro Surgery, Klinikum Osnabrück GmbH, Osnabrück - Germany Bayer AG - Open Innovation & Digital Technologies, Wuppertal - Germany Bayer AG - Research & Development, Pharmaceuticals, Biomarker Research, Wuppertal - Germany Bayer AG - Translational Science, Clinical Sciences Experimental, Wuppertal - Germany Bayer AG - Research & Development, Pharmaceutical, Preclinical Research, Wuppertal - Germany Correspondência: Wilfried Dinh, Bayer Pharma AG - Drug Discovery, Clinical Sciences, Experimental Medicine, Aprather Weg 18a Wuppertal 46414 - Alemanha. E-mail: wilfried.dinh@bayer.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Coll MT, Dinh W; Obtenção de dados: Coll MT, Kiefer C, Dinh W; Análise e interpretação dos dados: Hoppe MW, Dinh W; Análise estatística: Hoppe MW; Obtenção de financiamento: Krahn T, Mondritzki T, Dinh W; Redação do manuscrito: Coll MT, Hoppe MW, Boehme P, Dinh W; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Coll MT, Boehme P, Krahn T, Kiefer C, Kramer F, Mondritzki T, Pirez P.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A biorreatância torácica (BT), um método não invasivo destinado à medição do débito cardíaco (DC), mostra boa confiabilidade teste-reteste em adultos saudáveis examinados em condições de pesquisa e repouso.

 Objetivo:

No presente estudo, avaliamos a confiabilidade teste-reteste da avaliação do DC e trabalho cardíaco (TC) durante exercício, avaliado por BT em adultos saudáveis sob condições clínicas de rotina.

 Métodos:

25 indivíduos realizaram teste ergométrico gradual sintoma-limitante em ambiente ambulatorial em dois dias diferentes, com intervalo de uma semana. Parâmetros cardiorrespiratórios (trabalho cardíaco, VO2máx) e hemodinâmicos (frequência cardíaca, volume sistólico, DC, pressão arterial média, TC) foram medidos em repouso e continuamente sob exercício utilizando sistema espiroergométrico e cardiógrafo de biorreatância (NICOM, Cheetah Medical).

 Resultados:

Após 8 participantes terem sido excluídos devido a erros de medição (outliers), não houve viés sistemático em nenhum dos parâmetros em todas as condições (tamanho do efeito: 0,2-0,6). Observamos que todos os débitos cardíacos medidos de forma não invasiva apresentaram níveis aceitáveis de confiabilidade teste-reteste (coeficiente de correlação intraclasse: 0,59-0,98; erro típico: 0,3-1,8). Além disso, TC máximo apresentou melhor confiabilidade (coeficiente de correlação intraclasse: 0,80-0,85; tamanho do efeito: 0,9-1,1), seguido do DC pela BT, graças apenas à confiabilidade superior da PAM (coeficiente de correlação intraclasse: 0,59-0,98; tamanho do efeito: 0,3-1,8).

 Conclusão:

Nossos achados impedem o uso clínico da BT em indivíduos saudáveis quando outliers não forem identificados.

 Palavras-chave: Débito Cardíaco Cardiografia de Impedância/métodos Exercício Teste de Esforço/métodos Ecocardiografia/métodos Reprodutibilidade dos Testes Adulto Introdução

O débito cardíaco (DC) é um importante parâmetro fisiológico alternativo, refletindo as demandas hemodinâmicas do organismo. A medida do DC apresenta amplo espectro de aplicação,1 podendo fornecer informações sobre o estado hemodinâmico em pacientes2 e atletas.3 Na insuficiência cardíaca crônica, o DC diminui e os pacientes sofrem de intolerância ao exercício.4,5 Em contrapartida, o coração do atleta apresenta adaptações estruturais e funcionais devido ao treinamento,6 resultando em maior DC.7 É interessante notar que a estrutura e a função cardíaca não predizem intolerância ao exercício8,9 ou resposta de DC3 em nenhum dos casos. Assim, faz-se necessário o teste de esforço cardiopulmonar e o consumo máximo de oxigênio (VO2máx) é medido para determinar a capacidade de esforço.10,11 No entanto, a estimativa de VO2 é influenciada por diversos fatores não cardíacos,4,12 podendo, portanto, ser enganosa.9,13,14 Além disso, o DC não pode ser predito com precisão a partir de testes de esforço cardiopulmonar.4,15

No entanto, para avaliar o estado hemodinâmico, medições feitas por cateter (e.g.: o método de Fick, método de termodiluição) são consideradas como o padrão clínico.16,17 Como esses métodos invasivos estão associados a alto risco, sua aplicabilidade é restrita.18,19 Portanto, foram desenvolvidos métodos de medição não invasivos (e.g.: ecocardiografia transesofágica, DC com diluição de lítio, DC com contorno de pulso, reinalação parcial de CO2, bioimpedância elétrica torácica).17 Dos métodos de mensuração não invasivos, a bioimpedância elétrica torácica tem sido frequentemente utilizada em estudos clínicos e avaliada quanto à sua confiabilidade.20 Entretanto, a biorreatância torácica (BT) é uma tecnologia ainda mais promissora para o monitoramento não invasivo do DC.21 A BT se baseia na medição de mudanças de fase relacionadas ao fluxo sanguíneo de sinais elétricos transtorácicos para monitorar o DC de forma não invasiva e contínua. Portanto, teoricamente, a BT é superior a outros métodos22,23 e tem sido utilizada em diversos contextos clínicos.21,23-25 Porém, antes que a BT possa ser adotada na tomada de decisão clínica, deve-se atender alguns critérios relacionados à qualidade do teste, como a confiabilidade teste-reteste.

Jones et al.,26 testaram a confiabilidade teste-reteste em uma população saudável. Vinte e dois adultos saudáveis realizaram teste de esforço sintoma-limitante por duas vezes. Dados cardiorrespiratórios padrão foram medidos por meio de espirometria e a resposta hemodinâmica foi monitorada via BT pelo sistema NICOM®. Os autores afirmam que a BT permite boa confiabilidade teste-reteste para medidas hemodinâmicas em repouso e sob esforço submáximo e máximo. O presente estudo, em particular, foi o primeiro a confirmar que a BT pode ser um método de teste viável. É importante frisar que o estudo foi realizado sob condições de pesquisa rigorosamente controladas. No geral, três visitas foram necessárias para determinar a capacidade cardiorrespiratória individual e realizar os dois testes de esforço. Além disso, para excluir confundidores, certos critérios de inclusão tinham que ser cumpridos (e.g., não fumantes, estômago vazio por > 2 h, nenhum exercício vigoroso 24 h antes do teste, ausência de consumo de álcool ou cafeína). Geralmente, essas condições para testes científicos são difíceis de se garantir na rotina clínica diária. Assim, ainda não está claro se a BT é um procedimento apropriado, não apenas em um ambiente de pesquisa, mas também na rotina clínica diária.

Ao contrário do DC baseado na frequência cardíaca (FC) e no volume sistólico (VS), o trabalho cardíaco (TC) indica a função geral do coração.27 O TC é o produto do DC e da pressão arterial média (PAM) e, portanto, a medida do bombeamento cardíaco.28 O trabalho cardíaco máximo (TCmáx), ou seja, o TC alcançado durante esforço máximo, é um dos principais determinantes da intolerância ao exercício e do desempenho em pacientes cardíacos e pessoas saudáveis, respectivamente.29,30

É importante mencionar que a medição do TC pode melhorar o tratamento clínico31,32 e a estratificação de risco33-35 em pacientes cardíacos. Na insuficiência cardíaca crônica, o TC é um preditor poderoso e independente do desfecho de sobrevida.35 O TC também reflete adaptações cardiovasculares e o estado de treinamento em atletas.6 De fato, em comparação com não atletas,36 o TC é maior em atletas.3,37 Assim, o TC pode ser um parâmetro diagnóstico adicional de desempenho, o que poderia auxiliar nas modalidades de treinamento.37,38 Assim como outras medidas estabelecidas de capacidade de exercício, o TC não pode ser predito a partir de parâmetros cardíacos em repouso.3

Nesse contexto, os objetivos do presente estudo foram: 1) avaliar a confiabilidade teste-reteste da BT em adultos saudáveis durante a rotina clínica diária e 2) avaliar as relações entre TC e medidas de repouso da estrutura e função cardíacas, bem como parâmetros tradicionais de esforço cardiopulmonar. Aqui, aplicamos uma abordagem estatística progressiva para fornecer limiares acima dos quais os efeitos podem ser significativos e apresentar valores de DC e TC que podem ser usados como valores de referência em estudos futuros.

 Métodos Participantes

Neste estudo, 25 indivíduos foram incluídos. Nenhum dos participantes possuía histórico de doenças cardiovasculares ou pulmonares, nenhuma medicação cardioativa, pressão arterial <140/90 mmHg, índice de massa corporal <25, eletrocardiograma normal e ecocardiograma normal no momento da inclusão.

 Desenho do estudo

Este é um estudo prospectivo unicêntrico diagnóstico não intervencional. Os participantes foram recrutados em um centro cardiológico e de clínica médica. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da University Witten/Herdecke, com obtenção do consentimento livre e esclarecido. Realizou-se ecocardiograma padrão para excluir cardiopatias estruturais e investigar as relações entre os parâmetros ecocardiográficos estabelecidos e os valores cardiopulmonar e hemodinâmico. As dimensões cardíacas, espessura parietal, função sistólica e diastólica estavam todos dentro dos limites fisiológicos. Todos os participantes foram submetidos a dois testes de esforço cardiopulmonar com intervalo de uma semana. Durante o teste, aplicou-se BT com o dispositivo NICOMTM.

 Ecocardiografia transtorácica

Realizou-se ecocardiografia para avaliar a estrutura e a função cardíaca utilizando um sistema de ultrassom padrão (Vivid 7, General Electric, Milwaukee, Wisconsin). Realizou-se estudo transtorácico completo, incluindo as técnicas 2D, modo M, espectral e Doppler colorido, de acordo com as recomendações e diretrizes vigentes.39,40 Os parâmetros padrão foram: espessura da parede do septo interventricular na diástole, diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo, espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo na diástole e fração de encurtamento. A fração de ejeção ventricular esquerda foi medida pelo método biplanar modificado de Simpson. Realizou-se o exame Doppler tecidual na junção do anel mitral septal e lateral em corte apical de 4 câmaras para determinar a velocidade anular mitral máxima durante o enchimento precoce (E’) e a relação entre a velocidade de fluxo transmitral inicial e a velocidade diastólica inicial do anel mitral (V).

 Teste de esforço cardiopulmonar

O teste de esforço incremental sintoma-limitante foi realizado na posição sentada em um cicloergômetro (ec-3000, customed GmbH, Alemanha). Os testes foram realizados por uma equipe treinada. Após 5 min de descanso, os participantes começaram em 0 W e a carga de trabalho foi aumentada a cada 2 minutos em 25 W (protocolo padrão da OMS). FC, pressão arterial no braço direito com esfigmomanômetro e eletrocardiograma de 12 derivações foram obtidos em repouso e em cada estágio, bem como por 3 min pós-exercício. A análise de gases respiratórios foi realizada usando um sistema de espirometria (Cortex Metalyzer® 3B, Leipzig, Alemanha, software Metasoft studio 5.1.2 SR1). O consumo de oxigênio ventilatório e os dados de trocas gasosas padrão foram medidos respiração a respiração, obtendo-se a média de 30 s. Os seguintes parâmetros padrão foram medidos: Tempo até a exaustão, carga máxima de trabalho, limiar anaeróbio ventilatório (LAV) e consumo máximo de oxigênio (VO2máx). O limiar anaeróbico foi determinado pelo método V-slope.41 A carga submáxima foi determinada como o penúltimo estágio incremental concluído. O VO2máx foi definido como o maior VO2 observado durante o teste.

Biorreatância torácica

A BT (NICOM®, Cheetah Medical, Portland, Oregon, EUA) foi adotada para a monitorização hemodinâmica não invasiva durante a fase de repouso e a fase de esforço. O exame foi realizado de acordo com o protocolo do fabricante, conforme descrito anteriormente.2,21,42 A Tabela 1 mostra os parâmetros que foram calculados pelo sistema Cheetah NICOM®. O sistema NICOM® utiliza quatro sensores aplicados no lado direito e no lado esquerdo do tórax. Cada sensor consiste em um eletrodo transmissor externo e um eletrodo receptor interno. Os eletrodos externos transmitem uma corrente elétrica alternada de baixa amplitude com frequência de 75 kHz para a cavidade torácica. As propriedades elétricas do tórax se modificam ciclicamente devido ao volume pulsátil de sangue ejetado do coração. O fluxo sanguíneo pulsátil nas grandes artérias torácicas causa retardos (mudanças de fase) entre a corrente elétrica alternada aplicada e a tensão torácica medida pelos eletrodos internos. Com base na mudança de fase medida, o fluxo aórtico máximo (dX/dtmax) e o tempo de ejeção ventricular (tempo entre a abertura da válvula aórtica e o fechamento da válvula aórtica, VET) foram medidos. Por fim, o volume sistólico foi obtido como VS =DX/DT × VET. A partir daí, obteve-se o DC e, finalmente, o TC.43 Os dados de VS foram medidos batimento por batimento e calculados, tendo seu valor médio calculado ao longo de 60 s.

Parâmetros calculados pelo sistema Cheetah NICOM®
Parâmetro Equação unidade de medida
Volume sistólico (VS) DC / FC x 1000 ml/batimento
Índice do volume sistólico VS / ASC ml/m2/batimento
Débito Cardíaco (DC) FC x VS / 1000 l/min
Índice cardíaco (IC) DC / ASC l/min/m2
Pressão arterial média (PAM) PAS + 2 x PAD / 3 mmHg
Resistência periférica total 80 x PAM / DC dines x seg/cm5
Índice de Resistência Periférica Total 80 x PAM / IC dines x seg/cm5/m2

FC: frequência cardíaca; ASC: área de superfície corporal; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica.

Análise estatística

Em uma primeira etapa, os participantes foram excluídos das análises estatísticas devido a erros de medição (outliers), que foram definidos como ≥média ± dois desvios-padrão combinados.44

A confiabilidade teste-reteste dos parâmetros cardiopulmonares e hemodinâmicos foi analisada pela (1) diferença nas médias para detectar viés sistemático, (2) coeficientes de correlação intraclasse (CCI) para examinar a confiabilidade relativa e (3) erro típico (ET) das medições para quantificar a confiabilidade absoluta.45 Para examinar a diferença das médias, utilizou-se uma abordagem estatística progressiva com inferências baseadas em magnitude para significância prática.46 Em comparação com o teste de hipótese nula tradicional, que é influenciado pelo tamanho da amostra, inferências baseadas em magnitude fundamentam a análise, a magnitude do efeito observado e determinam se o efeito é menor, similar ou maior que a menor diferença detectável (MDD).46 Portanto, médias e intervalos de confiança (IC) de 90% foram computados primeiro. Em seguida, investigou-se a disposição das diferenças médias em relação às MDDs. Embora a MDD para a carga máxima foi calculada a partir do desvio padrão combinado multiplicado por 0,2, a MDD para todas as outras variáveis fisiológicas foi calculada a partir dos desvios padrão combinados multiplicados por 0,6, pois sabe-se que as variáveis fisiológicas mostram variabilidade espontânea claramente maior que medidas biomecânicas.47 Por fim, as probabilidades para o teste 2 mostrando valores “verdadeiros” maiores, semelhantes ou menores que o teste 1 foram determinadas e descritas qualitativamente utilizando-se a seguinte escala probabilística: <1%, mais improvável; 1 a <5%, muito improvável; 5 a <25%, improvável; 25 a <75%, possivelmente; 75 a <95%, provavelmente; 95 a <99%, muito provavelmente, e ≥99%, bem provável. Nos casos em que as probabilidades de se ter valores maiores e menores foram ≥5%, as diferenças foram descritas como pouco claras. Caso contrário, as diferenças foram interpretadas de acordo com as probabilidades observadas. Para esclarecer o significado das diferenças, diferenças padronizadas rotuladas como tamanhos de efeito (TE) foram calculadas e interpretadas de acordo: 0,2 a <0,6, pequeno; 0,6 a <1,2, moderado; 1,2 a <2,0, grande; 2,0 a <4,0, muito grande; e ≥4.0, extremamente grande. Para expressar a confiabilidade relativa, foram computados os CCI e IC 90%. Os coeficientes foram descritos da seguinte forma: <0,20, muito baixo; 0,20 a <0,50, baixo; 0,50 a <0,75, moderado; 0,75 a <0,90, alto; 0,90 a <0,99, muito alto; e ≥0.99, extremamente alto. Para quantificar a confiabilidade absoluta, foram calculados os TE e IC 90%. A significância dos TE foi expressa por meio de padronização para a qual foi aplicada a escala acima para diferenças padronizadas.47

As relações entre o TC e as medidas da estrutura e função cardíacas, assim como os parâmetros tradicionais de esforço cardiopulmonar, foram investigadas por meio dos coeficientes de correlação de Pearson (r) que foram adequadamente interpretados: <0,1, trivial; 0,1 a <0,3, pequeno; 0,3 a <0,5, moderado; 0,5 a <0,7, grande; 0,7 a <0,9, muito grande; 0,9 a 1,0, quase perfeito.47 Por fim, foram calculadas as variâncias comuns dos coeficientes de determinações (R2). Desse modo, definiu-se um valor de corte de 50% para esclarecer se duas variáveis são dependentes ou independentes umas das outras.48

Resultados

25 participantes concluíram os dois testes de esforço. 17 participantes (10 homens, 7 mulheres) foram incluídos. 8 participantes foram excluídos devido a erros de medição (outliers). Os dados antropométricos, ecocardiográficos e espiroergométricos dos participantes encontram-se na Tabela 2.

Características antropométricas, ecocardiográficas e de esforço máximo dos participantes (masculino: n = 10; feminino: n = 7)
Variável Média ± 90% IC
Idade (anos) 46 ± 1
IMC (kg/m2) 23,9 ± 0,9
EIVd (mm) 9,6 ± 0,5
VEdf (mm) 46,9 ± 1,8
PPEd (mm) 9,9 ± 0,5
FEN (%) 26,9 ± 2,0
FE (%) 66,0 ± 2,2
E’ (cm/s) 9,9 ± 1,1
E/E’ 8,5 ± 1,3
Tlim (min:s) 19:42 ± 4:39
Pmax (W) 187 ± 23
VO2máx (ml/min/kg) 33 ± 4
LAV (%VO2máx) 60,7 ± 4,0

IC: intervalo de confiança; IMC: índice de massa corporal; SIVd: diástole septal interventricular; VEdf: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; PPEd: espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo; FEN: fração de encurtamento; FE: fração de ejeção; E’: velocidade anular mitral máxima durante o enchimento precoce; E/E’: razão entre a velocidade de influxo mitral inicial e a velocidade diastólica inicial anular mitral; Tlim: tempo até a exaustão; Pmax: carga máxima de trabalho; VO2máx: consumo máximo de oxigênio; LAV: limiar anaeróbico ventilatório.

Confiabilidade

Os dados relativos ao viés sistemático encontram-se na Tabela 3. Os dados mostram as diferenças nas médias entre o teste 1 e o teste 2 para todos os parâmetros hemodinâmicos e cardiopulmonares medidos em repouso e durante condições submáximas e máximas de esforço. Para todos os parâmetros, havia diferenças pouco claras a triviais muito prováveis com TE pequeno a moderado (TE: 0,2-0,6).

Alterações nas médias das características hemodinâmicas e cardiorrespiratórias em repouso, submáximas e máximas
Variável Teste 1 Teste 2 Viés MDD Probabilidade (%) para Viés maior/ trivial/menor que MDD TE ± 90% CI
Média ± 90% IC Média ± 90% IC Média ± 90% IC
Repouso
TC (W) 1,2 ± 0,1 1,2 ± 0,1 0,0 ± 0,1 0,1 11,3/77,4/11,3 (pouco claro) 0,2 ± 0,3 (pequeno)
DC (l/min) 5,61 ± 0,30 6,04 ± 0,31 +0,43 ± 0,19 0,47 43,6/56,4/0,0 (provavelmente trivial) 0,6 ± 0,3 (moderado)
VS (ml) 83 ± 6 87 ± 7 +4 ± 3 10 13,2/86,2/0,6 (provavelmente trivial) 0,3 ± 0,2 (pequeno)
FC (1/min) 71 ± 4 74 ± 5 +3 ± 2 7 15,1/84,4/0,5 (provavelmente trivial) 0,3 ± 0,2 (pequeno)
PAM (mmHg) 96 ± 4 92 ± 4 -4 ± 3 6 8,5/53/38,5 (pouco claro) 0,2 ± 0,2 (pequeno)
Submáximo
TC (W) 3,6 ± 0,5 3,4 ± 0,4 -0,2 ± 0,3 0,7 9,1/89,9/1,0 (provavelmente trivial) 0,2 ± 0,3 (pequeno)
DC (l/min) 13,95 ± 1,23 13,66 ± 1,04 -0,29 ± 1,07 1,77 1,6/92,5/5,9 (provavelmente trivial) 0,1 ± 0,5 (pequeno)
VS (ml) 100 ± 7 100 ± 8 -1 ± 6 12 2,9/94,2/2,9 (provavelmente trivial) 0,1 ± 0,4 (pequeno)
FC (1/min) 133 ± 10 131 ± 10 -3 ± 2 15 2,4/91,1/6,5 (provavelmente trivial) 0,1 ± 0,1 (pequeno)
PAM (mmHg) 115 ± 6 112 ± 6 -3 ± 1 9 0,8/90,7/8,5 (provavelmente trivial) 0,2 ± 0,1 (pequeno)
Máximo
TC (W) 4,4 ± 0,5 4,2 ± 0,5 -0,2 ± 0,3 0,7 11,3/87,0/1,7 (provavelmente trivial) 0,2 ± 0,3 (pequeno)
DC (l/min) 16,09 ± 1,31 15,51 ± 1,28 -0,58 ± 1,01 2,01 1,0/89,9/9,1 (provavelmente trivial) 0,2 ± 0,4 (pequeno)
VS (ml) 98 ± 9 95 ± 10 -3 ± 7 14 1,7/90,1/8,2 (provavelmente trivial) 0,2 ± 0,4 (pequeno)
FC (1/min) 164 ± 7 161 ± 7 -3 ± 3 11 1,0/89,9/9,1 (provavelmente trivial) 0,2 ± 0,2 (pequeno)
PAM (mmHg) 123 ± 6 122 ± 6 -1 ± 4 9 1,8/94,2/4,0 (provavelmente trivial) 0,1 ± 0,3 (pequeno)
P (W) 187 ± 23 190 ± 25 +3 ± 6 38 3,2/95,0/1,8 (muito provavelmente trivial) 0,1 ± 0,1 (pequeno)
VO2 (l/min) 2,40 ± 0,27 2,39 ± 0,29 -0,01 ± 0,07 0,43 3,1/93,2/3,7 (provavelmente trivial) 0,0 ± 0,1 (pequeno)

IC: intervalo de confiança; MDD: menor diferença detectável; TE: tamanho do efeito; TC: trabalho cardíaco; DC: débito cardíaco; VS: volume sistólico; FC: frequência cardíaca; PAM: pressão arterial média; P: carga de trabalho; VO2: consumo de oxigênio.

A Tabela 4 resume a confiabilidade relativa e absoluta expressa por CCI e TE, respectivamente, para todos os parâmetros medidos. Os CCI variaram de moderado (CCI: 0,59) a muito alto (CCI: 0,98), ao passo que os TE variaram de pequeno (TE: 0,3) a grande (TE: 1,8). O TC demonstrou confiabilidade relativa e absoluta superior sob todas as condições de medição (CCI: 0,80-0,85; TE: 0,9-1,1) em comparação aos seus parâmetros subjacentes (CCI: 0,59-0,98; TE: 0,3-1,8).

Confiabilidade relativa (CCI) e absoluta (ET) das características cardiorrespiratórias e hemodinâmicas de repouso, submáximas e máximas
Variável Confiabilidade relativa Confiabilidade absoluta (SI)
CCI ± 90% IC ET ± 90% IC ET ± 90% IC
Repouso
TC (W) 0,80 ± 0,16 (alto) 0,1 ± 0,0 1,1 ± 0,3 (moderado)
DC (l/min) 0,83 ± 0,14 (alto) 0,33 ± 0,11 1,0 ± 0,3 (moderado)
VS (ml) 0,92 ± 0,07 (muito alto) 5 ± 1 0,6 ± 0,2 (moderado)
FC (1/min) 0,91 ± 0,08 (muito alto) 4 ± 1 0,7 ± 0,2 (moderado)
PAM (mmHg) 0,91 ± 0,08 (muito alto) 6 ± 2 0,7 ± 0,2 (moderado)
Submáximo
TC (W) 0,85 ± 0,13 (alto) 0,5 ± 0,1 0,9 ± 0,3 (moderado)
DC (l/min) 0,59 ± 0,28 (moderado) 1,89 ± 0,60 1,8 ± 0,6 (grande)
VS (ml) 0,75 ± 0,19 (alto) 10 ± 3 1,2 ± 0,4 (grande)
FC (1/min) 0,97 ± 0,03 (muito alto) 4 ± 1 0,4 ± 0,1 (pequeno)
PAM (mmHg) 0,98 ± 0,02 (muito alto) 2 ± 1 0,3 ± 0,1(pequeno)
Máximo
TC (W) 0,82 ± 0,15 (alto) 0,5 ± 0,2 1,0 ± 0,3 (moderado)
DC (l/min) 0,73 ± 0,20 (moderado) 1,78 ± 0,57 1,3 ± 0,4 (grande)
VS (ml) 0,75 ± 0,19 (alto) 12 ± 4 1,2 ± 0,4 (grande)
FC (1/min) 0,91 ± 0,08 (muito alto) 6 ± 2 0,7 ± 0,2 (moderado)
PAM (mmHg) 0,82 ± 0,15 (alto) 6 ± 2 1,0 ± 0,3 (moderado)
P (W) 0,97 ± 0,03 (muito alto) 11,2 ± 3,6 0,4 ± 0,1 (pequeno)
VO2 (l/min) 0,97 ± 0,03 (muito alto) 0,13 ± 0,04 0,4 ± 0,1 (pequeno)

CCI: coeficiente de correlação intraclasse; IC: intervalo de confiança; ET: erro típico; TE: tamanho do efeito; CV: coeficiente de variação; TC: trabalho cardíaco; DC: débito cardíaco; VS: volume sistólico; FC: frequência cardíaca; PAM: pressão arterial média; P: carga de trabalho; VO2: consumo de oxigênio.

Relações

A figura 1 mostra as relações entre as medidas ecocardiográficas da estrutura e função cardíacas, os parâmetros tradicionais de esforço cardiopulmonar e o TC máximo. O TC máximo apresentou correlação moderada com VO2máx (Figura 1A: r = 0,68; R2= 0,47) e LAV (Figura 1B: r = 0,55; R2= 0,31), porém apenas apresentou pequena correlação a com espessura da parede ventricular esquerda (Figura 1E: r = 0,33; R2= 0,11), diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (Figura 1F: r = 0,38; R2= 0,14) e sistólico (Figura 1C: r = -0,32; R2= 0,11), além de correlação trivial com a função diastólica (Figura 1D: r = 0,20; R2= 0,04).

Relações entre o TC e características cardiorrespiratórias e ecocardiográficas estabelecidas. TC: trabalho cardíaco; VO<sub>2máx</sub>: consumo máximo de oxigênio; LAV: limiar anaeróbico ventilatório; FE: fração de ejeção; E/E’: razão entre a velocidade inicial de influxo mitral e a velocidade diastólica inicial do anel mitral; r: Coeficiente de correlação de Pearson; R<sup>2</sup>: coeficiente de determinação.

Discussão

Nossos principais achados foram: (1) não houve viés sistemático para todos os parâmetros medidos durante todas as condições, (2) todos os parâmetros hemodinâmicos medidos não invasivamente mostraram confiabilidade teste-reteste pequena a grande, ao passo que o TCmáx demonstrou confiabilidade superior aos seus parâmetros subjacentes e (3) O TC mostrou-se independente das medidas da estrutura e função cardíacas, bem como dos parâmetros tradicionais do esforço cardiopulmonar.

Nosso primeiro achado foi que não houve viés sistemático durante todas as condições do exame. Esses resultados estão de acordo com estudos posteriores que investigaram os parâmetros de esforço hemodinâmicos e cardiopulmonares.26,49 No geral, em nosso estudo, o viés sistemático devido à aprendizagem, motivação do indivíduo e efeitos fatigantes, bem como erros nos procedimentos de calibração, podem ser excluídos.45,50 Essa hipótese sustenta o desenho da nossa pesquisa.

O segundo grande achado foi que todos os parâmetros hemodinâmicos medidos não invasivamente mostraram uma confiabilidade teste-reteste aceitável durante os esforços submáximo, máximo e em repouso. Jones et al.,26 mostraram, inicialmente, boa confiabilidade teste-reteste da BT em uma população sadia em repouso, bem como durante esforços submáximos e máximos. No entanto, a confiabilidade teste-reteste aceitável foi impactada pelo fato de que, anteriormente, excluímos um número significativo de outliers (n=8) devido a erros de medição. Vale ressaltar, ainda, que a confiabilidade de nossas medidas de BT foi, até certo ponto, inferior em comparação a um estudo anterior no qual foi avaliada a confiabilidade de uma tecnologia comparável (impedância cardiográfica baseada na morfologia do sinal batimento por batimento) para avaliar a resposta hemodinâmica.20 Uma possível explicação para as diferenças pode ser pelo fato de que investigamos a confiabilidade sob condições menos padronizadas, e outra explicação poderia estar relacionada a diferenças tecnológicas significativas.

No geral, quando se excluem os outliers, a BT pode ser considerada uma tecnologia apropriada para avaliar não apenas o estado hemodinâmico em um ambiente de pesquisa, mas também na prática cotidiana.

A tarefa central do coração é produzir CO suficiente e manter uma PAM adequada. Portanto, o desempenho cardíaco pode ser melhor explicado pelo TC, por considerar as capacidades de geração de fluxo e de geração pressão do coração.29

Na insuficiência cardíaca crônica, a aplicação da medida hemodinâmica ao teste de esforço cardiopulmonar padrão pode ajudar a explicar o mecanismo subjacente de intolerância ao exercício com impacto na tomada de decisão clínica,31 planejamento terapêutico e desempenho,32 bem como na estratificação de risco.51 Chomsky et al.,31 mostraram que a resposta do DC ao exercício é um forte preditor de mortalidade em candidatos a transplante cardíaco. Além disso, Lang et al.,35 demonstraram o TC como o preditor mais potente e independente do desfecho de sobrevida em pacientes com insuficiência cardíaca crônica, podendo aumentar o poder prognóstico do teste de esforço cardiopulmonar tradicional.

Na medicina esportiva, o monitoramento do estado do treinamento é essencial para orientar o processo de treinamento. O treinamento leva a mudanças estruturais e funcionais significativas do sistema cardiovascular.6 Em um estudo cruzado randomizado, Marshall et al.,38 avaliaram o efeito do treinamento físico moderado sobre o desempenho cardíaco em adultos não atletas. Devido ao treinamento, o TCmáx aumentou 16%, enquanto o TC em repouso permaneceu inalterado. Em atletas altamente treinados, que praticam treino de resistência, Schlader et al.,37 encontraram valores de TCmáx duplos em comparação com não atletas. Esses resultados foram confirmados por Klasnja et al.,3 em jogadores de futebol e basquete.

No nosso estudo, o TCmáx mostrou confiabilidade superior aos parâmetros individuais fisiológicos subjacentes. No entanto, deve-se notar que a confiabilidade do TC foi potencialmente influenciada pela confiabilidade da PAM (que foi maior) e não pela confiabilidade do VS e DC (que foram menores). Assim, o TC medido pela BT parece ser viável devido ao seu caráter alternativo. No entanto, é importante mencionar que obtivemos uma média de todos os dados da BT medidos batimento a batimento, incluindo o TC, ao longo de 60 s, o que pode também ter melhorado artificialmente nossos resultados estatísticos. O motivo da utilização do nosso método de processamento de dados foi que o nosso objetivo era investigar o desempenho cardíaco global. Essa abordagem de processamento de dados é evidentemente inadequada quando se pretende avaliar alterações cardíacas transitórias durante o esforço, como a isquemia. Tendo em vista que a confiabilidade batimento a batimento das medidas baseadas em BT permanece desconhecida, recomendamos outras tecnologias baseadas em impedância, que oferecem análises confiáveis batimento a batimento dos parâmetros hemodinâmicos durante o exercício.20

O terceiro achado principal foi que o TC foi considerado independente da estrutura e função cardíaca em repouso, bem como dos parâmetros tradicionais de esforço cardiopulmonar. Klasnja et al.,3 demonstraram anteriormente uma correlação fraca entre os parâmetros de TCmáx e em repouso da morfologia e função ventriculares esquerdas.3 Também não encontramos forte relação entre o TCmáx e os achados ecocardiográficos em repouso. Nossos achados mostram mais uma vez que os parâmetros de repouso não podem ser usados para estimar o desempenho cardiovascular máximo.

Pela primeira vez, motivados por nossas estatísticas progressivas,47 relatamos as MDDs de todos os parâmetros de BT investigados. Do ponto de vista prático, os limiares fornecidos podem ser usados como um arcabouço para avaliar adultos saudáveis, para determinar se as diferenças observadas nos parâmetros analisados devem ser interpretadas ou não na rotina médica diária. Além disso, é promissor utilizar esses limiares como valores de corte para efeitos mínimos requeridos detectados por estudos longitudinais ou transversais usando as medidas de BT aqui investigadas, no futuro. Por exemplo, em adultos saudáveis, a MDD calculada do TC foi de 0,7 W, o que significa que diferenças longitudinais ou transversais só devem ser interpretadas quando esse valor de corte é excedido.

A principal limitação do nosso estudo é a alta taxa de abandono (n = 8). No entanto, para detectar outliers, eles foram definidos objetivamente como valores maiores que o desvio padrão combinado. Com base nessa abordagem e nos adultos saudáveis recrutados, pode-se supor que os outliers detectados não apresentavam causa fisiológica. Ao contrário, é mais provável que os outliers identificados tenham uma causa técnica subjacente. Portanto, são necessárias melhorias adicionais na BT como, por exemplo, em relação à aplicação e à qualidade dos eletrodos. Consequentemente, erros técnicos devem ser executados por algoritmos próprios antes de se possibilitar decisões válidas. Quando reunidos esses aspectos, nossos achados indicam que a BT só pode ser considerada uma tecnologia confiável para medir parâmetros hemodinâmicos após a exclusão de outliers.

 Conclusão

Em conclusão, nesta fase, nossos resultados impedem o uso clínico da BT em indivíduos saudáveis quando os outliers não são identificados, mesmo que um estudo anterior pareça demonstrar sua possível aplicação em um ambiente de pesquisa estritamente controlado.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela Bayer Pharma.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Christian Kiefer pela University Hospital Witten/Herdecke.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da University of Witten/Herdecke sob o número de protocolo 131/2914. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.