Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC ssZ5WQb78XSMXPf87rVPRsg S0066-782X2019000800229 10.5935/abc.20190152 Short Editorial Group Means and Inter-Individual Analysis in Post-exercise Hypotension: Effects of Citrulline Malate Oral Supplementation 0000-0001-9902-7390 Brito Leandro C. Universidade de São Paulo Escola de Educação Física e Esporte São Paulo SP Brazil Universidade de São Paulo - Escola de Educação Física e Esporte, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Leandro Brito, Universidade de São Paulo - Escola de Educação Física e Esporte - Av. Prof. Mello Moraes, 65. Postal Code: 05508-030, Cidade Universitária, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: leandrobrito@usp.br 02 09 2019 08 2019 113 2 229 230 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Cardiovascular Diseases Blood Pressure Hypertension Mortality & Morbidity Exercise Post-Exercise Hypotension Citrulline

Hypertension is pointed out as one of the most aggressive risk factor for cardiovascular morbidity and mortality, since it is directly associated with nearly 8 million obits per year related to cardiovascular diseases such as cardiac arrest or stroke.1 Hypertensives with low levels of physical activity present higher risk of cardiovascular morbidity and mortality even when receiving anti-hypertensive medication.2 The regular practice of exercise, mainly aerobic exercises, is highly recommended due to its hypotensive effect.3 Actually, a single session of exercise is already able to promote a sustained reduction of blood pressure, this phenomenon is called post-exercise hypotension (PEH).4-6

Kenney and Seals6 were the first to term the most accepted version of PEH as a phenomenon - It is the decrease of systolic and/or diastolic blood pressure after an acute session of exercise to below a control value followed by no clinical hypotensive symptom. PEH has been faced as a clinically relevant tool, mainly due to its known magnitude and for lasting many hours.5 In this context, a meta-analysis including 65 studies recently showed reductions of blood pressure averaging from 6/4 mmHg for systolic/diastolic after aerobic exercise session,7 while hour-to-hour analysis reported a decrease for 16 hours.8

Despite established, PEH presents a large variation in magnitude and duration across the literature, which suggest that many factors of influence and different mechanisms are involved in promoting PEH.4 Along this line, Casonatto et al.9 suggested that citrulline malate oral supplementation might favor a greater PEH in middle-age treated hypertensives. For this, the authors supplemented the subjects with citrulline malate in a randomized double-blinded study controlled by placebo. The supplementation of citrulline malate increases arginine plasma levels, which favors the augment of nitric oxide through the cycle of citrulline-nitric oxide.10 Thus, the authors suggest that greater levels of nitric oxide were responsible for a greater decrease in systemic vascular resistance and subsequently PEH. However, in healthy subjects, Halliwill et al.11 did not observe any influence on blood pressure, calf and forearm vascular resistance post-exercise after inhibiting systemic nitric oxide synthase. It is also important to highlight that citrulline malate did not promote hypotensive effect stand-alone, which suggests a greater effect only when it is associated to exercise. Such results bring an open field for future studies to investigate how citrulline malate and aerobic exercise can together promote a greater PEH and the mechanisms behind it.

Although reproducibility is good for PEH,12 subjects present not uniform blood pressure responses post-exercise. Such pattern has encouraged researchers to explore individual analysis as an additional approach to show their data and not only the statistical difference for group means.13,14 The authors of the study discussed in this Short Editorial also highlighted inter-individual analysis in which they categorized “responders” (i.e. who the blood pressure decrease post-exercise) and “non-responders” (i.e. who the blood pressure did not change or was increased post-exercise). This type of analysis allows even though is observed no mean differences, most of the subjects might present clinically relevant blood pressure decrease post-exercise, which occurred for some variables in the discussed study. However, it is not still totally settled which is the best approach to interpret inter-individual data, and researchers should be careful about assumptions and conclusions when introduce this analysis.

The best strategy is still to be matched to define a “responder” and a “non-responder”, and the debate remains whether it needs to be based on changes clinically relevant or representing a measure defined by a mathematical approach. Concerning the magnitude of PEH to determine a clinically relevant change for PEH is also not still determined; a quite acceptable option might be employing the error of blood pressure measurement to be overcame by exercise reducing blood pressure below these values.15 Nonetheless, few well-designed studies have adequately investigated the reproducibility of PEH to characterize a universal error measurement. Then, to calculate the error in each study would be the best approach, taking blood pressure measurements at rest in two different days considering the subjects and the same evaluator involved in the study.

Thus, the results presented by Casonatto et al.9 suggest a possible associated effect of citrulline malate oral supplementation in promoting greater PEH in hypertensives, and which mechanisms are involved in this response should be explored in the future. Another unsolved question was raised in this study; might oral supplementation with citrulline malate associated to aerobic exercise be a promising tool to promote other cardiovascular benefits, such as vascular function, in both, acute and chronic studies?

Regarding analysis to report data, studies investigating group mean data demonstrated the clinical implications for PEH, but inter-individual analysis may be a step forward in the comprehension of this phenomenon. Then, to identify whether and what are the clinical meanings for “responders” and “non-responders”.

Short Editorial related to the article: Inter-Individual Responses to Citrulline Malate Oral Supplementation on Post-Exercise Hypotension in Hypertensives: A 24-Hour Analysis

 References 1 Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A, International Society of H. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet. 2008;371(9623);1513-8. Lawes CM Vander Hoorn S Rodgers A International Society of H Global burden of blood-pressure-related disease, 2001 Lancet 2008 371 9623 1513 1518 2 Ratnaparkhe V, Bhangale A. Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Primary Hypertension and its Relation with Leisure Time Physical Activity. J Assoc Physicians India. 2015;63(7);20-4. Ratnaparkhe V Bhangale A Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Primary Hypertension and its Relation with Leisure Time Physical Activity J Assoc Physicians India 2015 63 7 20 24 3 Malachias MVB, Jardim PCV, Almeida FA, Lima EJ, Feitosa GS. 7th Brazilian Guideline of Arterial Hypertension: Chapter 7 - Pharmacological Treatment. Arq Bras Cardiol. 2016;107(3 Suppl 3);35-43. Malachias MVB Jardim PCV Almeida FA Lima EJ Feitosa GS 7th Brazilian Guideline of Arterial Hypertension: Chapter 7 - Pharmacological Treatment Arq Bras Cardiol 2016 107 3 Suppl 3 35 43 4 Brito L, Fecchio R, Peçanha T, Andrade-Lima A, Halliwill J, Forjaz C. Recommendations in Post-Exercise Hypotension: Concerns, Best Practices and Interpretation. Int J Sports Med. 2019;40;487-497. Brito L Fecchio R Peçanha T Andrade-Lima A Halliwill J Forjaz C Recommendations in Post-Exercise Hypotension: Concerns, Best Practices and Interpretation Int J Sports Med 2019 40 487 497 5 Brito LC, Fecchio RY, Pecanha T, Andrade-Lima A, Halliwill JR, Forjaz CLM. Postexercise hypotension as a clinical tool: a "single brick" in the wall. J Am Soc Hypertens. 2018;12(12);e59-e64. Brito LC Fecchio RY Pecanha T Andrade-Lima A Halliwill JR Forjaz CLM Postexercise hypotension as a clinical tool: a "single brick" in the wall J Am Soc Hypertens 2018 12 12 e59 e64 6 Kenney MJ, Seals DR. Postexercise hypotension. Key features, mechanisms, and clinical significance. Hypertension. 1993;22(5);653-64. Kenney MJ Seals DR Postexercise hypotension. Key features, mechanisms, and clinical significance Hypertension 1993 22 5 653 664 7 Carpio-Rivera E, Moncada-Jimenez J, Salazar-Rojas W, Solera-Herrera A. Acute Effects of Exercise on Blood Pressure: A Meta-Analytic Investigation. Arq Bras Cardiol. 2016;106(5);422-33. Carpio-Rivera E Moncada-Jimenez J Salazar-Rojas W Solera-Herrera A Acute Effects of Exercise on Blood Pressure: A Meta-Analytic Investigation Arq Bras Cardiol 2016 106 5 422 433 8 Taylor-Tolbert NS, Dengel DR, Brown MD, McCole SD, Pratley RE, Ferrell RE, et al. Ambulatory blood pressure after acute exercise in older men with essential hypertension. Am J Hypertens. 2000;13(1 Pt 1);44-51. Taylor-Tolbert NS Dengel DR Brown MD McCole SD Pratley RE Ferrell RE Ambulatory blood pressure after acute exercise in older men with essential hypertension Am J Hypertens 2000 13 1 Pt 1 44 51 9 Casonatto J, Enokida D, Grandolfi K. Inter-Individual Responses to Citrulline Malate Oral Supplementation on Post-Exercise Hypotension in Hypertensives: A 24-Hour Analysis. Arq Bras Cardiol. 2019; 113(2):218-228. Casonatto J Enokida D Grandolfi K Inter-Individual Responses to Citrulline Malate Oral Supplementation on Post-Exercise Hypotension in Hypertensives: A 24-Hour Analysis Arq Bras Cardiol 2019 113 2 218 228 10 Schwedhelm E, Maas R, Freese R, Jung D, Lukacs Z, Jambrecina A, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism. Br J Clin Pharmacol. 2008;65(1);51-9. Schwedhelm E Maas R Freese R Jung D Lukacs Z Jambrecina A Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism Br J Clin Pharmacol 2008 65 1 51 59 11 Halliwill JR, Minson CT, Joyner MJ. Effect of systemic nitric oxide synthase inhibition on postexercise hypotension in humans. J Appl Physiol. (1985). 2000;89(5);1830-6. Halliwill JR Minson CT Joyner MJ Effect of systemic nitric oxide synthase inhibition on postexercise hypotension in humans J Appl Physiol. (1985) 2000 89 5 1830 1836 12 Fecchio RY, Chehuen M, Brito LC, Pecanha T, Queiroz ACC, de Moraes Forjaz CL. Reproducibility (Reliability and Agreement) of Post-exercise Hypotension. Int J Sports Med. 2017;38(13):1029-34. Fecchio RY Chehuen M Brito LC Pecanha T Queiroz ACC de Moraes Forjaz CL Reproducibility (Reliability and Agreement) of Post-exercise Hypotension Int J Sports Med 2017 38 13 1029 1034 13 Cavalcante BR, Ritti-Dias RM, Soares AH, Lima AH, Correia MA, De Matos LD, et al. A Single Bout of Arm-crank Exercise Promotes Positive Emotions and Post-Exercise Hypotension in Patients with Symptomatic Peripheral Artery Disease. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2017;53(2);223-8. Cavalcante BR Ritti-Dias RM Soares AH Lima AH Correia MA De Matos LD A Single Bout of Arm-crank Exercise Promotes Positive Emotions and Post-Exercise Hypotension in Patients with Symptomatic Peripheral Artery Disease Eur J Vasc Endovasc Surg 2017 53 2 223 228 14 Costa EC, Dantas TC, de Farias Junior LF, Frazao DT, Prestes J, Moreira SR, et al. Inter- and Intra-Individual Analysis of Post-Exercise Hypotension Following a Single Bout of High-Intensity Interval Exercise and Continuous Exercise: A Pilot Study. Int J Sports Med. 2016;37(13);1038-43. Costa EC Dantas TC de LF Farias Junior Frazao DT Prestes J Moreira SR Inter- and Intra-Individual Analysis of Post-Exercise Hypotension Following a Single Bout of High-Intensity Interval Exercise and Continuous Exercise: A Pilot Study Int J Sports Med 2016 37 13 1038 1043 15 Swinton PA, Hemingway BS, Saunders B, Gualano B, Dolan E. A Statistical Framework to Interpret Individual Response to Intervention: Paving the Way for Personalized Nutrition and Exercise Prescription. Front Nutr. 2018 May;5:41. Swinton PA Hemingway BS Saunders B Gualano B Dolan E A Statistical Framework to Interpret Individual Response to Intervention: Paving the Way for Personalized Nutrition and Exercise Prescription Front Nutr 05 2018 5 41 41 Minieditorial Médias de Grupos e Análise Interindividual na Hipotensão Pós-exercício: Efeitos da Suplementação Oral com Citrulina Malato 0000-0001-9902-7390 Brito Leandro C. Universidade de São Paulo - Escola de Educação Física e Esporte, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Leandro Brito, Universidade de São Paulo - Escola de Educação Física e Esporte - Av. Prof. Mello Moraes, 65. CEP: 05508-030, Cidade Universitária, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: leandrobrito@usp.br Palavras-chave Doenças Cardiovasculares Pressão Arterial Hipertensão Mortalidade & Morbidade Exercício Hipotensão Pós-Exercício Citrulina

A hipertensão é apontada como um dos fatores de risco mais agressivos para morbidade e mortalidade cardiovascular, estando diretamente associada a quase 8 milhões de mortes por ano relacionadas a doenças cardiovasculares, como parada cardíaca ou acidente vascular cerebral.1 Hipertensos com baixos níveis de atividade física apresentam maior risco de morbidade e mortalidade cardiovascular, mesmo quando recebem medicação anti-hipertensiva.2 A prática regular de exercícios, principalmente aeróbicos, é altamente recomendada por seu efeito hipotensor.3 De fato, uma única sessão de exercício já é capaz de promover uma redução sustentada da pressão arterial. Este fenômeno é chamado de hipotensão pós-exercício (HPE).4-6

Kenney e Seals6 foram os primeiros a definir a versão mais aceita da HPE como um fenômeno - diminuição da pressão arterial sistólica e/ou diastólica para níveis abaixo do valor de controle após uma única sessão de exercícios seguido pela falta de sintomas clínicos de hipotensão. A HPE vem sendo considerada uma ferramenta clinicamente relevante, particularmente por sua conhecida magnitude e por durar muitas horas.5 Neste contexto, uma metanálise recente com 65 estudos revelou reduções médias da pressão arterial sistólica/diastólica de 6 e 4 mmHg, respectivamente, após uma sessão de exercício aeróbico,7 enquanto uma análise hora-a-hora relatou diminuição por 16 horas.8

Apesar de estabelecida, a HPE apresenta uma grande variação de magnitude e duração na literatura, o que sugere o envolvimento de diversos fatores de influência e de mecanismos diferentes na promoção da HPE.4 Nesta mesma linha, Casonatto et al.,9 sugeriram que a suplementação oral com citrulina malato pode favorecer uma maior HPE em hipertensos de meia-idade em tratamento. Os autores chegaram a esta conclusão após realizarem um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo, no qual os participantes recebiam uma suplementação com citrulina malato. A suplementação com citrulina malato eleva os níveis plasmáticos de arginina, ajudando a aumentar o óxido nítrico por meio do ciclo citrulina-óxido nítrico.10 Assim, os autores indicaram que os níveis mais altos de óxido nítrico foram responsáveis pela maior diminuição da resistência vascular periférica e posteriormente da HPE. No entanto, em indivíduos saudáveis, Halliwill et al.,11 não observaram qualquer influência na pressão arterial ou na resistência vascular do antebraço e da perna pós-exercício após a inibição sistêmica de óxido nítrico sintase. Também é importante salientar que a citrulina malato não gerou um efeito hipotensor independente, sugerindo que seu efeito é maior apenas quando associada ao exercício. Tais resultados abrem caminho para que futuros estudos investiguem como a citrulina malato e o exercício aeróbico podem promover juntos uma HPE mais elevada e os mecanismos por trás deste processo.

Embora a reprodutibilidade da HPE seja boa,12 os participantes não apresentaram respostas uniformes de pressão arterial pós-exercício. Tal padrão tem incentivado os pesquisadores a explorar a análise individual como uma forma adicional de reportar dados e não apenas a diferença estatística das médias de grupo.13,14 Os autores do estudo discutido neste minieditorial destacaram também a análise interindividual, categorizada em "respondentes" (indivíduos que tiveram diminuição da pressão arterial pós-exercício) e "não-respondentes" (aqueles cuja pressão arterial não sofreu alteração ou aumentou pós-exercício). Apesar de não se observar diferença entre as médias, este tipo de análise permite observar que a maioria dos indivíduos apresenta diminuição clinicamente relevante da pressão arterial pós-exercício, o que ocorreu em algumas variáveis do estudo discutido. Contudo, a melhor maneira de interpretar dados interindividuais ainda não foi totalmente estabelecida e os pesquisadores devem ser cautelosos com hipóteses e conclusões ao introduzir esta análise.

A estratégia mais adequada para definir o conceito de "respondente" e "não-respondente" ainda precisa ser determinada, continuando o debate sobre se estes termos devem ser baseados em alterações clinicamente relevantes ou representarem uma medida estabelecida por uma abordagem matemática. A influência da magnitude na determinação de mudanças clinicamente relevantes da HPE também não foi definida; uma opção aceitável seria adotar o erro da medida da pressão arterial a ser superado pelo exercício e reduzir a pressão arterial abaixo desses valores.15 Entretanto, poucos estudos bem elaborados investigaram adequadamente a reprodutibilidade da HPE para caracterizar uma medição universal de erro. Portanto, calcular o erro em cada estudo seria a melhor opção, medindo a pressão arterial dos sujeitos em repouso em dois dias diferentes e com o mesmo avaliador envolvido no estudo.

Assim, os resultados apresentados por Casonatto et al.,9 indicam um possível efeito associado da suplementação oral com citrulina malato em promover maior HPE em hipertensos, e os mecanismos envolvidos nessa resposta deveriam ser explorados no futuro. Outra questão foi levantada no estudo: a suplementação oral com citrulina malato associada ao exercício aeróbico é uma ferramenta promissora na promoção de outros benefícios cardiovasculares, como na função vascular em casos tanto agudos quanto crônicos?

Quanto à análise para o relatório de dados, estudos que investigaram os dados médios de grupos mostraram as consequências clínicas da HPE, mas a análise interindividual pode ser um passo adiante na compreensão deste fenômeno. Subsequentemente, seria realizada a identificação de quais são os significados clínicos para "responsivos" e "não-responsivos".

Minieditorial referente ao artigo: Respostas Interindividuais à Suplementação Oral de Citrulina Malato na Hipotensão Pós-Exercício em Hipertensos: Uma Análise de 24 Horas