Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC3PPqCMHmWyW9fqfHT7BsWKyS0066-782X201900080020710.5935/abc.20190134Original ArticlePresystolic Wave is Associated with Subclinical Left Ventricular Dysfunction Assessed by Myocardial Performance Index in Type 2 Diabetes Mellitus0000-0001-8329-4603KulSelim1Dursunİhsan1AyhanSemiha2SayinMuhammet Rasit1ÜçüncüÖzge2BülbülNilgün Esen3AteşAhmet Hakan4AkyüzAli Rıza1Trabzon Ahi Evren Gogus Kalp Ve Damar Cerrahisi Egitim Ve Arastirma HastanesiCardiologyTrabzonTurkeyTrabzon Ahi Evren Gogus Kalp Ve Damar Cerrahisi Egitim Ve Arastirma Hastanesi - Cardiology, Trabzon - TurkeyTrabzon Kanuni Egitim Ve Arastirma HastanesiEndocrinologyTrabzonTurkeyTrabzon Kanuni Egitim Ve Arastirma Hastanesi - Endocrinology, Trabzon - TurkeyTrabzon Ahi Evren Gogus Kalp Ve Damar Cerrahisi Egitim Ve Arastirma HastanesiInternal MedicineTrabzonTurkeyTrabzon Ahi Evren Gogus Kalp Ve Damar Cerrahisi Egitim Ve Arastirma Hastanesi - Internal Medicine, Trabzon - TurkeySamsun Egitim ve Arastirma HastanesiCardiologyTrabzonTurkeySamsun Egitim ve Arastirma Hastanesi - Cardiology, Samsun - TurkeyMailing Address: Selim Kul Trabzon Ahi Evren Gogus Kalp Ve Damar Cerrahisi Egitim Ve Arastirma Hastanesi - Cardiology - Soğuksu Mahallesi Vatan Caddesi N°: 9 Ortahisar 61040, Trabzon, 61700 - Turkey E-mail: selimkul@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Kul S, Dursun I, Ayhan S, Sayin MR, Üçüncü Ö, Bülbül NE, Akyüz AR; Acquisition of data: Kul S, Ayhan S, Üçüncü Ö, Bülbül NE, Akyüz AR; Analysis and interpretation of the data: Kul S, Akyüz AR; Statistical analysis: Kul S, Dursun I, Sayin MR, Ateş AH; Writing of the manuscript: Kul S; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Kul S, Dursun I, Ayhan S, Sayin MR, Üçüncü Ö, Bülbül NE, Ateş AH, Akyüz AR.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
290720190820191132207215120720180511201814112018This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseAbstractBackground:
Myocardial performance index (MPI), demonstrates both systolic and diastolic functions of the left ventricle. Presystolic wave (PSW) is frequently detected on Doppler examination of the left ventricular outflow tract and possible mechanism of PSW is impaired LV compliance and left ventricular stiffness.
Objective:
To investigate the relationship between PSW and MPI in type 2 diabetic patients.
Method:
A total of 129 type 2 diabetic patients were included in this study. Patients were divided into two groups according to the presence of PSW on Doppler echocardiography. There were 90 patients (38 male, mean age 57.77 ± 10.91 years) in the PSW-positive group and 39 patients (13 male; mean age: 55.31 ± 11.29 years) in the PSW-negative group. The p values of < 0.05 were considered statistically significant.
Results:
MPI was higher in PSW- positive group (0.63 ± 0.17vs 0.52 ± 0.13, p < 0.001). In addition, subclinical left ventricle dysfunction (LVD) was higher in the PSW- positive group (p = 0.029). Univariate analysis showed that the presence of PSW associated with abnormal MPI (p = 0.031). Pearson correlation analysis showed that PSW velocity correlated with MPI (r: 0.286, p = 0.006).
Conclusion:
Presence of the PSW on Doppler examination was associated with subclinical LV dysfunction in patients with DM type 2. This easy-to-perform echocardiographic parameter may be related to subclinical LVD among patients with type 2 DM.
Keywords:Heart/physiopathologyDiabetes Mellitus Type 2Ventricular Dysfunction,LeftHeart FailureRisk FactorsIntroduction
Diabetic cardiomyopathy is a common, albeit frequently missed, clinical entity affecting even asymptomatic patients with type 2 diabetes mellitus (DM).1 These patients suffer excessive left ventricular (LV) enlargement, which starts as a normal functional consequence but later progresses to subclinical LV dysfunction (LVD).2,3 Patients with type 2 DM actually suffer subclinical LVD at variable rates between 25% and 60%.4-6 The earliest stages of diabetic cardiomyopathy are reportedly characterized by both subclinical LV systolic dysfunction (LVSD) and subclinical LV diastolic dysfunction (LVDD).7-9 Importantly, the latest studies have indicated a continuum in the progress of subclinical LVD despite fine glycemic control over a period of 5 years.10 This phenomenon may be indicative of a heightened risk of new-onset heart failure in even well-controlled type 2 DM.11
First defined by Tei et al.,12 myocardial performance index (MPI) is a surrogate marker of both ventricular systolic and diastolic functions. Its utility has been investigated in a variety of cardiac conditions including myocardial infarction, hypertension (HT), diabetes, and heart failure, and an increased MPI is reportedly an ominous prognostic sign and independent predictor for morbidity and mortality.13,14 A presystolic wave (PSW) is commonly found when the LV outflow tract (LVOT) is examined with the Doppler examination.15 PSW may theoretically be associated with poor LV compliance and increased LV stiffness.16,17 Given the hypothetical link between PSW and subclinical LVD in type 2 DM, we theorized that PSW may be associated with subclinical LVD in patients with type 2 DM.
MethodsStudy population
Patients with Type 2 DM who were referred to the Cardiology and Endocrinology clinic of the Trabzon Kanuni Education and Research Hospital were enrolled by the study. A total of 129 patients were included in this study consecutively. Patients were divided into two groups according to the presence of PSW on Doppler echocardiography. There were 90 patients (38 male, mean age 57.77 ± 10.91 years) in the PSW- positive group and 39 patients (13 male; mean age: 55.31 ± 11.29 years) in the PSW-negative group. Demographic characteristics, biochemical parameters, and echocardiographic characteristics of the patients were compared between the groups. The following subjects were excluded: those with a history of hypertrophic obstructive cardiomyopathy, angina pectoris, recent myocardial infarction, coronary artery bypass surgery, peripheral arterial disease, cardiac failure, moderate to severe valvular heart disease, valvular operation, history of stroke and transient ischemic attack, atrial fibrillation, chronic renal failure, chronic liver diseases, hematological disorders, malignancy, thromboembolic disorders, congenital heart disease, congestive heart failure, and acute bacterial endocarditis. The study was approved by the local ethics committee, and all patients provided informed consent.
Cardiovascular risk factor assessment
History of arterial HT, DM, hyperlipidemia (HL), and smoking, as well as a family history of coronary artery disease (CAD), were recorded for all patients. Type 2 DM was diagnosed on the basis of a history of treated DM and/or had a fasting blood glucose level equal to or greater than 126 mg/dl. HL was considered to exist when fasting total cholesterol level was ≥ 200 mg/dl, fasting low-density lipoprotein level ≥ 160 mg/dl, fasting triglyceride (TG) level ≥ 200 mg/dl, or using medication for HL. HT was said to be present in the case of a history of treated or untreated HT or when a mean systolic blood pressure of ≥ 140 mmHg and/or a mean diastolic blood pressure of ≥ 90 mmHg were obtained by averaging two blood pressure readings taken from each arm. The family history of CAD included a history of CAD or sudden cardiac death in first-degree male relative younger than 55 years or a first-degree female relative younger than 65 years.
Echocardiography
All subjects underwent a transthoracic echocardiographic examination using the Philips Epic 7 system (Philips Epic 7 Ultrasound AS) unit with a 2.5 MHz FPA probe. The conventional M-mode, B-mode, and Doppler parameters were done in compliance with the American Society of Echocardiography guidelines.18 All echocardiographic examinations were performed by an experienced echocardiographer who was unaware of the patients’ clinical and demographic data. Quantification of LV end-diastolic and end-systolic diameters and posterior and septal wall thicknesses were carried out. The Devereux equation was used to derive LV mass (LVM): LVM = 0.8 × [1.04 (LVEDD + IVST + PWT)3-(LVEDD3)] + 0.6, where LVEDD denotes LV end-diastolic diameter, IVST denotes intraventricular septal wall thickness, and PWT denotes posterior wall thickness. The LVM index was calculated by the formula: LVM/body surface area. Body surface area (BSA) was calculated using the ‘BSA (m2) = 0.007184 x Height (cm)0.725 x Weight (kg)0.425 ‘ formula. LV hypertrophy was considered positive if LVM index was above 115 g/m2 for men and above 95 g/m2 for women.19 LVOT’s portion just proximal to the aortic valve was interrogated with pulsed wave Doppler in the apical five-chamber window in order to check the presence of a PSW just before the LVOT flow. PSW peak velocity was quantified whenever a quantifiable PSW signal was present Figure 1. Tissue Doppler evaluation of the left ventricle was performed from the apical four-chamber view with a frame rate of greater than 80/s. All quantifications were performed on frozen images obtained from three to five cardiac cycles. Mitral annular velocities were quantified with the sample volume being placed at the junction of the mitral valve annulus and the septal myocardial wall. Time elapsed between the end of A’ wave and the beginning of the E’ wave and between the beginning of and the end of the S wave was defined as (a) and ejection time (ET), respectively, in tissue Doppler recordings done from the apical four-chamber. MPI was calculated using the ‘MPI = (IVCT + IVRT)/ET = [(a) − (ET)]/(ET)’ formula20,21 (Figure 2). There existed intraobserver and interobserver variability of 3% to 5% for conventional Doppler and TDI-derived variables (PSW velocity, Em, Am, and MPI). 0.5 and over MPI level was defined as subclinical LVD.
Arrow shows the PSW. PSW, presystolic wave.
Myocardial performance index calculation. ET: ejection time; IVCT: isovolumetric contraction time; IVRT: isovolumetric relaxation time; A - time spent between closure and reopening of tricuspid valve. MPI = (IVCT+IVRT)/ET = ((A)-(ET))/(ET). MPI: myocardial performance index.
Statistical analyses
The minimum number of subjects required in each group was determined to be 32 in order to find a significant difference between the two groups. Type I Error = 0.05, Test Power 0.80. All statistical analyses were performed using SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 19 (SPSS Inc. Chicago, IL, USA) software package. The continuous variables were reported as mean±SD or median (interquartile range) while the categorical variables were reported as frequency and percentage. Kolmogorov Smirnov test was used to test the distribution of the quantitative variables. Independent samples t-test was used to make inter-group comparisons for normally distributed quantitative data and Mann Whitney-U test for non-normally distributed data between. Qualitative variables were compared were with the Chi-square test. Univariate analysis was performed to assess the relations between the abnormal MPI and clinical and echocardiographic variables. Pearson correlation analysis was carried out to investigate the association between PSW peak velocity and mitral A and septal A' velocities. Spearman correlation analysis was carried out to investigate the association between PSW peak velocity and Em to Am ratio and septal E’ to A’ ratio. The confidence interval was set at 95 % and statistical significance was set at p < 0.05.
Results
Clinical and demographic characteristics of the patients are shown in Table 1. Age, sex, HT, current smoking, dyslipidemia, and family history for CAD were similar in the PSW-positive and negative groups. There was no difference between the groups in terms of left ventricular mass (LVM), left ventricular mass index (LVMI), body mass index (BMI), BSA and duration of DM. There were no patients with LVH in both groups.
Demographic and biochemical characteristics of PSW positive and negative patients with type 2 DM
Variables
PSW - negative (n = 39)
PSW- positive (n = 90)
p
Age (years)
55.31 ± 11.29
57.77 ± 10.91
0.190
Sex, male, n
13
38
0.343
Hypertension, n
16
47
0.257
Current smokers, n
3
10
0,541
Family CAD, n
3
17
0.102
Dyslipidemia, n
7
13
0.632
BMI (kg/m2)
30.42 ± 4.97
31.29 ± 5.80
0.423
BSA (m2)
1.86 ± 0.18
1.87 ± 0.15
0.847
DM year
7 ( 1-10)
7 (4-12)
0.190
LVM, gr
124.17 ± 19.95
123.51 ± 32.86
0.908
LVMI, gr/m2
67.37 ± 10.15
66.04 ± 16.40
0.647
Biochemical parameters
Glucose, mgr/dl
173.43 ± 60.14
179.38 ± 64.60
0.760
Serum creatinine, mg/dL
0.69 ± 0.18
0.78 ± 0.17
0.108
GFR,%
103.14 ± 17.71
91.10 ± 21.85
0.065
Triglyceride,mgr/dl
145.91 ± 90.44
127.67 ± 68.20
0.481
LDL-c, mgr/dl
120.72 ± 44.32
126.85 ± 30.68
0.607
HDL-c, mgr/dl
49.70 ± 11.86
47.73 ± 10.97
0.627
HbA1c, %
8.15 ± 1.74
8.26 ± 1.83
0.844
HbA1c mmol
65.57 ± 19.03
66.87± 19.97
0.842
WBC, x109/L
7.77 ± 2.12
7.47 ± 1.78
0.614
PLT, x109/L
240.85 ± 63.80
244.41 ± 77.61
0.881
Hb, gr/dL
13.44 ± 1.49
13.57 ± 1.59
0.789
RDW, fL
13.6 (12.9-14.9)
13.5 (13.05-14.20)
0.863
MPV, fL
9.31 ± 1.00
8.80 ± 0.94
0.104
BMI: body mass index; BSA: body surface area; CAD: coronary artery disease; DM: diabetes mellitus; LVM: left ventricle mass; LVMI: left ventricle mass index; GFR: glomerular filtration rate; LDL-c: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-c: High density lipoprotein cholesterol; WBC: white blood cell; Hb: hemoglobin; RDW: red distribution weight; MPV: mean platelet volume; PLT: platelet.
Biochemical parameters of the study population are shown in Table 1. Serum fasting glucose, serum creatinine, high-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, TG, and hemoglobin A1C were not different between both groups. There was no difference between the glomerular filtration rate of both groups. There was no difference between white blood cells, hemoglobin, platelet, mean platelet volume and red distribution width between the two groups.
The echocardiographic characteristics of the PSW-positive and negative groups are shown in Table 2. Left ventricular ejection fraction, left atrial diameter, interventricular septal diameter, S velocity, mitral E deceleration time were similar in the PSW-positive and negative groups. Left ventricular end diastolic diameter (LVEDd) and posterior wall diameter was similiar in both groups.
Echocardioographic variables of PSW positive and negative patients with type 2 DM
Variables
PSW negative (n = 39)
PSW positive (n = 90)
p
LVEF, %
65 (60-65)
65 (65-65)
0.858
LVEDd, cm
4.33 ± 0.36
4.26 ± 0.39
0.338
LVESd, cm
2.61 ± 0.37
2.57 ± 0.40
0.584
LAD, cm
3.22 ± 0.40
3.27 ± 0.39
0.531
IVSd, cm
0.89 ± 0.10
0.92 ± 0.16
0.265
PWd, cm
0.86 ± 0.86
0.89 ± 0.13
0.177
S velocity, cm/sn
6.29 ± 1.23
6.39 ± 1.41
0.731
E' velocity, cm/sn
9.18 ± 2.40
7.47 ± 2.35
< 0.001
A' velocity, cm/sn
8.50 ± 1.87
10.18 ± 2.21
< 0.001
Em velocity, cm/sn
94.95 ± 17.23
80.20 ± 18.81
< 0.001
Am velocity, cm/sn
82.23 ± 14,00
91.69 ± 20.50
0.010
MEdt, msn
169.35 ± 37.39
160,32 ± 34.69
0.209
MPI
0.52 ± 0.13
0.63 ± 0.17
< 0.001
Subclinic LV dysfunction
23
70
0.029
Em to Am ratio
1.14 (1.07-1.35)
0.81 (0.72 -1.13)
< 0.001
E' to A' ratio
1.18 (0.81-1.39)
0.70 (0.56-0.85)
< 0.001
LVEF: left ventricle ejection fraction; IVSd: interventricular septal diameter; PWd: posterior wall diameter; LVEDd: left ventricle end-diastolic diameter; LVESd: left ventricle end-systolic diameter; LAD: left atral diameter; MPI: myocardial performance index; MEdt: mitral E wave deceleration time; LV: left ventricle.
Doppler echocardiographic variables are shown in Table 2. Em, and septal E' wave velocities were greater in the PSW-negative group but Am and septal A' wave velocities were greater in the PSW-positive group. Em to Am ratio and septal E’ to A’ ratio were greater in the PSW-negative group. MPI was greater in the PSW-positive group (0.52 ± 0.13 vs 0.63 ± 0.17, p < 0.001) (Figure 3). Univariate analysis showed that the presence of PSW associated with abnormal MPI (p = 0.031) (Table 3). In addition, subclinical left ventricle dysfunction was more prevalent in the PSW-positive group (p = 0.029).
MPI level of PSW-positive and PSW-negative subjects. MPI: myocardial performance index; PSW: presystolic wave.
The Pearson correlation analysis showed that PSW velocity was significantly correlated with mitral A wave (r: 0.402, p < 0.001) and septal A’ (r: 0.493, p < 0.001) velocities. PSW velocity was correlated with MPI (r: 0.286, p = 0.006) (Figure 4). The Spearman correlation analysis demonstrated that PSW velocity was significantly negatively correlated with Em to Am ratio (r: -0,527, p < 0.001) and septal E’ to A’ ratio (r: -0.572, p < 0.001).
Correlation analysis between PSW velocity and MPI. PSW: presystolic wave; MPI: myocardial performance index.
Discussion
We demonstrated an overall prevalence of PSW of 69% among type 2 DM with preserved LV ejection fraction. As compared to those without, patients with PSW had a significantly higher prevalence of subclinical LVD. Furthermore, PSW had a correlation with subclinical LVD among these patients.
A PSW is formed late in diastole commonly encountered on Doppler examination of the LVOT, which has been linked to LVDD.16 Mittal et al.16 showed a direct correlation between PSW velocity and transmitral A wave velocity; significant inverse correlation with the Em to Am ratio; and no correlation with age and LVM.16 Joshi et al.22 reported a significant correlation between PSW velocity with mitral A- wave velocity and septal A’ velocity.21 Among hypertensive patients, Akyuz et al.23 showed that PSW velocity was directly correlated with lateral A’ wave velocity and inversely with the Em to Am ratio.23 We detected a significant direct correlation between PSW velocity and mitral A-wave velocity, septal A’ wave velocity but there was a significant inverse relation with the mitral E to A ratio and septal E’ to A’ ratio. Akyuz et al.23 demonstrated a significant correlation between PSW velocity and age, LVM among hypertensive patients.23 Similar to Akyuz et al.,23 we showed a correlation between PSW velocity and age. Unlike they, however, we failed to show any correlation between PSW velocity and LVM.
As of 2015, DM affects a total of 30.3 million Americans or 9.4% of the US population. Of these individuals, 7.2 million had clinically silent DM. Moreover, 1.5 million Americans yearly are added to the diabetic population in the US.24 Diabetes is characterized by an increased risk of cardiovascular complications, mainly in the form of CAD, as the main source of morbidity and mortality among affected persons.25 Simone et al.26 recently reported that the risk of heart failure is heightened among type 2 diabetics and that this effect still occurs even persons do not sustain myocardial infarction or suffer HT.26 Hence, the term diabetic cardiomyopathy has been recommended by medical communities, referring to the dysfunctional ventricle in the absence of CAD and HT.27 Hyperglycemia is the source of advanced glycosylation end products (AGE). The latter are proteins with longer half-lives that have altered functional properties after being exposed to sugars and becoming glycated.28
When in excess, AGE formation may alter myocardial proteins structure and lead to stiff myocardium. The latter is a direct consequence of AGEs forming crosslinks between collagen molecules, which limits their degradation and leads to their accumulation in myocardial tissue, with resulting myocardial stiffness and reduced myocardial relaxation.29 Diabetics suffer altered myocardial function largely due to hypertrophied ventricles, metabolic abnormalities, extracellular matrix remodelling, fibrosis, vascular changes, insulin resistance, oxidative stress and apoptosis.30,31 Hyperglycemia may also promote myocyte apoptosis necrosis,32 resulting in net myocardial cell loss,33 reduced ventricular contractility, and systolic dysfunction. In combination, these phenomena cause reduced LV systolic and diastolic function among diabetics.
We used MPI to detect subclinical LVD. MPI is a noninvasive tool reflecting both systolic and diastolic ventricular functions, which is easy-to-perform.34 Its use may predict future LV impairment and development of clinical heart failure long before they become clinically apparent.35 It has been conclusively reported that MPI independent of blood pressure, heart rate, valvular regurgitation, ventricular geometry, preload, and afterload in patients who are lying flat.36,37
It is important for the clinician to determine subclinical LVD before apparent LVD occurs. For this purpose, we used MPI to identify subclinical LVD in type 2 DM. We demonstrated that MPI was significantly greater in PSW positive type 2 DM patients. This means that subclinical LVD is higher in the PSW positive group in type 2 DM. In addition, we found a correlation with PSW velocity and MPI in type 2 DM in this study. According to our study results, the presence of PSW on Doppler echocardiography and increased PSW velocity may be related to subclinical LVD in type 2 DM patients.
We did not aim to investigate the causal relationship between PSW and subclinical LVD in our study, but this relationship can be explained by several theories. The increased formation of AGEs secondary to hyperglycemia may alter structural proteins and lead to increased myocardial stiffness and impaired LV relaxation.29 A possible mechanism of PSW is impaired LV compliance and increased LV stiffness.16,17 Impaired left ventricle compliance and increased stiffness may cause the occurrence of PSW in diabetic patients. In addition, PSW is associated with LVDD.16 Development of LVDD may be one of the reasons for the occurrence of PSW in diabetic patients. As a result, PSW can be expected to occur in diabetic patients with subclinical LVD.
Conclusion
Presystolic wave on echocardiography was associated with subclinical LVD in patients with DM type 2. PSW is a simple and easily detectable echocardiographic parameter seen in late diastole and may associated with subclinical left ventricle dysfunction in type 2 DM.
Limitations of the study
Myocardial structural changes were not tested using imaging modalities. Type 2 diabetic patients alone were included in our study, limiting the use of our findings for the general population. Our findings may have been altered by antidiabetic drugs used by our patients. As our study is a cross-sectional study, its findings do fall short in making a causal relationship between MPI and PSW.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Trabzon Kanuni Education and Research Hospital under the protocol number 2017-64. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Kul S, Dursun I, Ayhan S, Sayin MR, Üçüncü Ö, Bülbül NE, Akyüz AR; Obtenção de dados: Kul S, Ayhan S, Üçüncü Ö, Bülbül NE, Akyüz AR; Análise e interpretação dos dados: Kul S, Akyüz AR; Análise estatística: Kul S, Dursun I, Sayin MR, Ateş AH; Redação do manuscrito: Kul S; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Kul S, Dursun I, Ayhan S, Sayin MR, Üçüncü Ö, Bülbül NE, Ateş AH, Akyüz AR.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
O índice de performance miocárdica (IPM) avalia as funções sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo. A onda pressistólica (OPS) é geralmente detectada no exame Doppler da via de saída do ventrículo esquerdo e seus possíveis mecanismos são complacência prejudicada e rigidez do ventrículo esquerdo.
Objetivo:
Investigar a relação entre OPS e IPM em pacientes com diabetes tipo 2.
Método:
129 pacientes com diabetes tipo 2 foram incluídos no estudo. Os sujeitos foram alocados em dois grupos, com base na presença de OPS no exame ecocardiográfico com Doppler. Foram incluídos 90 pacientes (38 homens, idade média 57,77 ± 10,91 anos) no grupo OPS-positiva e 39 pacientes (13 homens; idade média 55,31 ± 11,29 anos) no grupo OPS-negativa. Valor de p < 0,05 foi considerado para significância estatística.
Resultados:
O IPM foi mais alto no grupo OPS-positiva (0,63 ± 0,17 vs 0,52 ± 0,13, p < 0,001). Além disso, a disfunção ventricular esquerda subclínica (DVE) foi maior no grupo OPS-positiva (p = 0,029). Análise univariada mostrou associação de OPS com IPM anormal (p = 0,031), assim como o coeficiente de correlação de Pearson mostrou correlação entre velocidade de OPS e IPM (r: 0,286, p = 0,006).
Conclusão:
Presença de OPS na ecocardiografia com Doppler foi associada à DVE subclínica em pacientes com diabetes tipo 2. Esse exame ecocardiográfico de fácil execução pode ser relacionado à DVE subclínica entre pacientes com diabetes tipo 2.
Palavras-chave:Coração/fisiopatologiaDiabetes Mellitus Tipo 2Disfunção do Ventrículo EsquerdoInsuficiência CardíacaEcocardiografia Doppler/métodosFatores de RiscoIntrodução
A cardiomiopatia diabética é uma entidade clínica comum, embora frequentemente não detectada, que acomete pacientes assintomáticos com diabetes mellitus tipo 2 (DM2).1 Esses pacientes têm um aumento excessivo do ventrículo esquerdo (VE), que começa como uma consequência funcional normal, mas progride para uma disfunção ventricular esquerda subclínica (DVE).2,3 A taxa de pacientes com DM2 que sofrem de DVE subclínica na verdade variam entre 25% e 60%.4-6 Os estágios iniciais da cardiomiopatia diabética são caracterizados pela disfunção sistólica ventricular esquerda subclínica (DSVE) e pela disfunção diastólica ventricular esquerda subclínica (DDVE).7-9 É importante ressaltar que os estudos mais recentes têm indicado uma tendência de progresso da DVE subclínica, apesar de um controle glicêmico preciso, dentro de cinco anos.10 Esse fenômeno pode indicar um risco elevado de insuficiência cardíaca mesmo quando o DM2 está bem controlado.11
Definido por Tei et al.,12 o índice de performance miocárdica (IPM) é um marcador substituto das funções sistólica e diastólica ventricular. Seu uso tem sido investigado em uma variedade de condições cardíacas, incluindo infarto do miocárdio, hipertensão, diabetes e insuficiência cardíaca, sendo que IPM aumentando é um sinal prognóstico de risco e preditor independente de morbidade e mortalidade.13,14 É comum detectar ondas pressistólicas (OPS) quando a via de saída de VE é examinada por Doppler.15 As OPS podem, teoricamente, estar associadas com baixa complacência e aumento da rigidez do VE.16,17 Dada a ligação hipotética entre OPS e DVE subclínica em casos de DM2, nossa teoria é que as OPS podem estar associadas com DVE subclínica em pacientes com DM2.
MétodosPopulação do estudo
Foram incluídos no estudo pacientes com DM2 encaminhados para o ambulatório de cardiologia e endocrinologia do Hospital de Educação e Pesquisa Trabzon Kanuni. Ao todo, 129 sujeitos foram incluídos consecutivamente na amostra. de OPS no exame ecocardiográfico com Doppler. Foram incluídos 90 pacientes (38 homens, idade média 57,77 ± 10,91 anos) no grupo OPS-positiva e 39 pacientes (13 homens; idade média 55,31 ± 11,29 anos) no grupo OPS-negativa. Informações demográficas, parâmetros bioquímicos e características ecocardiográficas dos pacientes foram as variáveis de comparação entre grupos. Foram excluídos os pacientes com histórico de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, angina pectoris, infarto do miocárdio recente, cirurgia de revascularização miocárdica, doença arterial periférica, insuficiência cardíaca, valvopatia moderada a grave, operação valvar, histórico de acidente vascular cerebral e isquemia transitória, fibrilação atrial de ataque, insuficiência renal crônica, doenças crônicas do fígado, distúrbios hematológicos, malignidade, distúrbios tromboembólicos, cardiopatias congênitas, insuficiência cardíaca congestiva e endocardite bacteriana aguda. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento informado.
Avaliação de fatores de risco cardiovascular
Histórico de hipertensão arterial, DM, hiperlipidemia (HL) e tabagismo, bem como histórico familiar de doença arterial coronariana (DAC), foi registrado para todos os pacientes. O DM2 foi diagnosticado com base na história de DM tratada e/ou após medição de glicose no sangue em jejum igual ou superior a 126 mg/dl. Considerou-se HL o nível de colesterol total em jejum ≥ 200 mg/dl, nível de lipoproteína de baixa densidade em jejum ≥ 160 mg/dl, nível de triglicerídeos em jejum (TG) ≥ 200 mg/dl ou uso de medicação para HL. Hipertensão foi considerada presente no caso de histórico da doença tratada ou não tratada, ou quando a pressão arterial sistólica média de ≥ 140 mmHg e/ou a pressão arterial diastólica média de ≥ 90 mmHg foram obtidas pela média de duas medições em cada braço. História familiar de DAC incluiu relato de DAC ou morte súbita cardíaca de um parente masculino de primeiro grau com menos de 55 anos, ou parente de primeiro grau com menos de 65 anos.
Ecocardiografia
Todos os indivíduos foram submetidos a um exame ecocardiográfico transtorácico usando a unidade Philips Epic 7 (Philips Epic 7 Ultrasound AS) com uma sonda FPA de 2,5 MHz. Os parâmetros convencionais do modo M, modo B e Doppler foram realizados em conformidade com as diretrizes da Sociedade Americana de Ecocardiografia.18 Os exames foram realizados por ecocardiografistas experientes que não tinham conhecimento dos dados clínicos e demográficos dos pacientes. Foi feita a quantificação dos diâmetros diastólico final e sistólico final do VE e da espessura das paredes posterior e septal.
A equação de Devereux foi utilizada para derivar massa do VE (MVE): MVE = 0,8 × [1,04 (DDVE + EIPS + EPP)3- (DDVE3)] + 0,6, onde DDVE é o diâmetro diastólico final do VE, EIPS é a espessura intraventricular da parede septal e EPP a espessura da parede posterior. O índice MVE foi calculado pela fórmula: MVE/área de superfície corporal. A área de superfície corporal (ASC) foi calculada pela fórmula ASC (m2) = 0,007184 x Altura (cm)0,725 x Peso (kg)0,425. Hipertrofia do VE foi considerada positiva se o índice de MVE fosse superior a 115 g/m2 para homens e a 95 g/m2 para mulheres.19 A porção da via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE) imediatamente proximal à valva aórtica foi investigada com Doppler de onda pulsátil em janela apical de cinco câmaras para varificar a presença de OPS antes do fluxo da VSVE. O pico de velocidade da OPS era quantificado sempre que um sinal de OPS quantificável estava presente (Figura 1). A avaliação tecidual do ventrículo esquerdo por Doppler foi realizada a partir da visualização apical de quatro câmaras com taxa de quadros superior a 80/s. Todas as quantificações foram realizadas em imagens congeladas obtidas em três a cinco ciclos cardíacos. As velocidades anulares mitrais foram quantificadas com o volume da amostra adicionado à junção do anel valvar mitral e à parede miocárdica septal. O tempo decorrido entre o final da onda A and e o início da onda E, e entre o início e o final da onda S foi definido como (a) e tempo de ejeção (TE), respectivamente, nas gravações de Doppler tecidual em corte apical de quatro câmaras. O IPM foi calculado pela fórmula IPM = (TCIV + TRIV)/TE = [(a) - (TE)]/(TE)20,21 (Figura 2). Houve variação de 3% a 5% intraobservador e interobservador no Doppler e em variáveis derivadas de IDT (OPS, Em, Am e IPM). Valores a partir de 0,5 para o IPM foram a definição de DVE subclínica.
A seta indica a OPS. OPS: onda pressistólica.
Cálculo do índice de performance miocárdica. TE: tempo de ejeção; TCIV: tempo de contração isovolumétrica; TRIV: tempo de relaxamento isovolumétrico; A: tempo entre o fechamento e a reabertura da valva tricúspide. IPM = (TCIV+TRIV)/TE = ((A)-(TE))/(TE). IPM: índice de performance miocárdica.
Análises estatísticas
O número mínimo determinado de sujeitos necessários em cada grupo foi 32, para que houvesse uma diferença significativa entre os grupos. Erro tipo I = 0,05, Poder do teste = 0,80. Todas as análises estatísticas foram feitas no software SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) para Windows 19 (SPSS Inc. Chicago, IL, EUA). As variáveis contínuas foram expressadas em média ± DP ou mediana (intervalo interquartil), enquanto as variáveis categóricas foram expostas em frequência e porcentagem. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi usado para testar a distribuição das variáveis quantitativas. Com o teste t de amostras independentes, foram feitas comparações entre grupos para dados quantitativos normalmente distribuídos e, com o teste de Mann Whitney-U, para dados distribuídos não normalmente. Variáveis qualitativas foram comparadas por meio do teste do qui-quadrado. Realizou-se análise univariada para avaliar as relações entre IPM anormal e variáveis clínicas e ecocardiográficas. A correlação de Pearson foi usada para investigar a associação entre velocidade do pico da OPS e velocidades A' mitral e A' septal. A correlação de Spearman foi aplicada para avaliar a associação entre a velocidade do pico da OPS e a razão Em para Am e E' para A’ septal. Utilizou-se intervalo de confiança 95% (IC95%), e a significância estatística foi pautada por p < 0,05.
Resultados
As características clínicas e demográficas dos pacientes são apresentadas na Tabela 1. Idade, sexo, hipertensão, tabagismo no presente, dislipidemia e histórico familiar de DAC foram semelhantes nos grupos OPS-positiva e OPS-negativa. Não houve diferença entre os grupos em termos de massa do ventrículo esquerdo (MVE), índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE), índice de massa corporal (IMC), ASC e tempo de DM. Não havia pacientes com LVH em ambos os grupos.
Os parâmetros bioquímicos dos participantes do estudo estão listados também na Tabela 1. Não houve diferença entre grupos para glicemia de jejum, creatinina sérica, colesterol de lipoproteína de alta densidade, colesterol de lipoproteína de baixa densidade, triglicérides em jejum e hemoglobina A1C. A taxa de filtração glomerular também foi a mesma para ambos os grupos. Não houve diferença, ainda, no que diz respeito a glóbulos brancos, hemoglobina, plaquetas, volume médio de plaquetas e largura da distribuição das células vermelhas entre os dois grupos.
Características demográficas e bioquímicas dos pacientes com OPS positiva e negativa e DM tipo 2
Variáveis
OPS negativa (n = 39)
OPS positiva (n = 90)
p
Idade (anos)
55,31 ± 11,29
57,77 ± 10,91
0,190
Sexo, masculino, n
13
38
0,343
Hipertensão, n
16
47
0,257
Fumantes no presente, n
3
10
0,541
DAC na família, n
3
17
0,102
Dislipidemia, n
7
13
0,632
IMC (kg/m2)
30,42 ± 4,97
31,29 ± 5,80
0,423
ASC (m2)
1,86 ± 0,18
1,87 ± 0,15
0,847
DM em anos
7 (1-10)
7 (4-12)
0,190
MVE, gr
124,17 ± 19,95
123,51 ± 32,86
0,908
IMVE, gr/m2
67,37 ± 10,15
66,04 ± 16,40
0,647
Parâmetros bioquímicos
Glicose, mgr/dl
173,43 ± 60,14
179,38 ± 64,60
0,760
Creatinina sérica, mg/dl
0,69 ± 0,18
0,78 ± 0,17
0,108
TFG,%
103,14 ± 17,71
91,10 ± 21,85
0,065
Triglicérides, mgr/dl
145,91 ± 90,44
127,67 ± 68,20
0,481
LDL-c, mgr/dl
120,72 ± 44,32
126,85 ± 30,68
0,607
HDL-c, mgr/dl
49,70 ± 11,86
47,73 ± 10,97
0,627
HbA1c, %
8,15 ± 1,74
8,26 ± 1,83
0,844
HbA1c mmol
65,57 ± 19,03
66,87± 19,97
0,842
Glóbulos brancos x 109/L
7,77 ± 2,12
7,47 ± 1,78
0,614
Plaquetas x 109/l
240,85 ± 63,80
244,41 ± 77,61
0,881
Hemoglobina gr/dl
13,44 ± 1,49
13,57 ± 1,59
0,789
RDW
13,6 (12,9-14,9)
13,5 (13,05-14,20)
0,863
VPM
9,31 ± 1,00
8,80 ± 0,94
0,104
OPS: onda pressistólica; IMC: índice de massa corporal; ASC: área de superfície corporal; DAC: doença arterial coronariana; DM: diabetes mellitus; MVE: massa do ventrículo esquerdo; IMVE: índice de massa do ventrículo esquerdo; TFG: taxa de filtração glomerular; LDL-c: colesterol de lipoproteína de baixa densidade; HDL-c: colesterol de lipoproteína de alta densidade; Leucócitos: glóbulos brancos; Hb: hemoglobina; RDW: Largura da distribuição das células vermelhas; VPM: volume médio de plaquetas.
As características ecocardiográficas dos grupos OPS-positiva e OPS-negativa são apresentadas na Tabela 2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo, diâmetro do átrio esquerdo, diâmetro do septo interventricular, velocidade S e tempo de desaceleração mitral foram semelhantes em ambos os grupos. O diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (dDVE) e o diâmetro da parede posterior também foram semelhantes nos dois grupos.
Variáveis ecocardiográficas dos pacientes com OPS positiva e negativa e DM tipo 2
Variáveis
OPS negativa (n = 39)
OPS positiva (n = 90)
p
FEVE, %
65 (60-65)
65 (65-65)
0,858
DDVE, cm
4,33 ± 0,36
4,26 ± 0,39
0,338
DSVE, cm
2,61 ± 0,37
2,57 ± 0,40
0,584
DAE, cm
3,22 ± 0,40
3,27 ± 0,39
0,531
DSIV, cm
0,89 ± 0,10
0,92 ± 0,16
0,265
DPP, cm
0,86 ± 0,86
0,89 ± 0,13
0,177
Velocidade da S, cm/sn
6,29 ± 1,23
6,39 ± 1,41
0,731
Velocidade da E', cm/sn
9,18 ± 2,40
7,47 ± 2,35
< 0,001
Velocidade da A', cm/sn
8,50 ± 1,87
10,18 ± 2,21
< 0,001
Velocidade da Em, cm/sn
94,95 ± 17,23
80,20 ± 18,81
< 0,001
Velocidade da Am, cm/sn
82,23 ± 14,00
91,69 ± 20,50
0,010
TDOE, msn
169,35 ± 37,39
160,32 ± 34,69
0,209
IPM
0,52 ± 0,13
0,63 ± 0,17
< 0,001
DVE subclínica
23
70
0,029
Ratio Em-Am
1,14 (1,07-1,35)
0,81 (0,72 -1,13)
< 0,001
Ratio E'-A'
1,18 (0,81-1,39)
0,70 (0,56-0,85)
< 0,001
FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DSIV: diâmetro do septo interventricular; DPP: diâmetro da parede posterior; DDVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; IPM: índice de performance miocárdica; TDOE: tempo de desaceleração da onda E mitral; VE: ventrículo esquerdo.
As variáveis ecocardiográficas Doppler são mostradas na Tabela 2. As velocidades de onda Em e E’ septal foram maiores no grupo OPS-negativa, mas as velocidades de onda A e A’ septal foram maiores no grupo OPS-positiva. As razões Em para Am e E' para A' septal foram maiores no grupo OPS-negativa. O IPM mostrou-se mais alto no grupo OPS-positiva (0,52 ± 0,13 vs 0,63 ± 0,17, p < 0,001) (Figura 3). Análise univariada mostrou que presença de OPS estava associada ao IPM anormal (p = 0,031) (Tabela 3). Além disso, a prevalência de DVE subclínica foi maior no grupo OPS-positiva (p = 0,029).
Nível de IPM dos indivíduos dos grupos OPS-positiva e OPS-negativa. IPM: índice de performance miocárdica; OPS: onda pressistólica.
Análise univariada para IPM anormal.
Variáveis
Odds Ratio (IC95%)
p
Duração do DM
1,026 (0,967 - 1,089)
0,402
Idade
1,014 (0,978 - 1,050)
0,445
Gênero
0,818 (0,369 - 1,813)
0,621
Hipertensão
2,057 (0,931 - 1,074)
0,075
Presença de OPS
2,435(1,084 - 5,466)
0,031
Hiperlipidemia
0,525 (0,195 - 1,417)
0,203
Tabagismo atual
1,153 (0,331 - 4,009)
0,823
Histórico familiar de DAC
4,135 (0,908 - 18,836)
0,067
IMC
1,012 (0,942 - 1,088)
0,741
Glicose
1,006 (0,995 - 1,017)
0,270
LDL-c
0,987 (0,965 - 1,009)
0,241
Triglicérides
0,999 (0,990 - 1,008)
0,812
IPM: índice de performance miocárdica; DM: diabetes mellitus; OPS: onda pressistólica; DAC: doença arterial coronariana; LDL-c: colesterol de lipoproteína de baixa densidade; IMC: índice de massa corporal.
A correlação de Pearson mostrou a velocidade da OPS significativamente correlacionada com as velocidades da onda A mitral (r: 0,402, p < 0,001) e A' septal (r: 0,493, p < 0,001). A velocidade da OPS foi correlacionada com o IPM (r: 0,286, p = 0,006) (Figura 4). A correlação de Spearman mostrou correlação negative e estatisticamente significativa da velocidade da OPS com as razões Em para Am (r: -0,527, p < 0,001) e E' para A’ septal (r: -0,572, p < 0,001).
Análise de correlação entre velocidade da OPS e IPM. OPS: onda pressistólica; IPM: índice de performance miocárdica.
Discussão
Demonstramos uma prevalência geral de OPS de 69% entre pacientes com DM2 com fração de ejeção do VE preservada. Os pacientes que apresentaram OPS tiveram prevalência significativamente maior de DVE subclínica em comparação aos que não apresentaram. Além disso, as OPS tiveram correlação DVE subventricular dentre esses pacientes.
A OPS é formada tardiamente na diástole e comumente identificada no exame Doppler da VSVE, ligada ao DDVE.16 Mittal et al.,16 reportaram uma correlação direta entre a velocidade da OPS e a velocidade da onda transmitral A; correlação inversa significativa com a razão Em para Am; e sem correlação com idade e MVE.16 Joshi et al.,22 relataram correlação significativa entre a velocidade da OPS e a velocidade da onda A mitral e velocidade da A’ septal.21 Entre os pacientes hipertensos, Akyuz et al.,23 mostraram que a velocidade da OPS estava diretamente correlacionada com a velocidade da onda A lateral e inversamente com a razão Em para Am.23 Detectamos correlação direta significativa entre a velocidade da OPS e a velocidade da onda A mitral, velocidade da onda A’ septal, mas houve relação inversa significativa com a razão E para A mitral e a razão E' para A' septal. Akyuz et al.,23 descreveram uma correlação significativa entre velocidade da OPS e idade, MVE entre hipertensos.23 Assim como Akyuz et al.,23 mostramos uma correlação entre a velocidade da OPS e a idade. Porém, diferente deles, não conseguimos demostrar qualquer correlação entre velocidade da OPS e MVE.
Desde 2015, o DM afeta um total de 30,3 milhões de americanos ou 9,4% da população dos Estados Unidos. Desses indivíduos, 7,2 milhões tinham DM silencioso clinicamente. Além disso, 1,5 milhão de americanos são anualmente adicionados à população diabética.24 O diabetes é caracterizado por risco aumentado de complicações cardiovasculares, principalmente na forma de DAC, como principal fonte de morbidade e mortalidade entre as pessoas afetadas.25 Simone et al.,26 relataram, recentemente, que o risco de insuficiência cardíaca é maior entre os paciente com DM2 e que esse efeito existe mesmo quando as pessoas não sofrem infarto do miocárdio ou têm hipertensão.26 Por isso, o termo cardiomiopatia diabética tem sido recomendado pelas comunidades médicas para fazer referência ao ventrículo disfuncional na ausência de DAC e hipertensão.27 A hiperglicemia é a fonte de formação dos produtos da glicação avançada (AGE) - proteínas com meia-vida mais longa cujas propriedades funcionais foram alteradas depois de serem expostas a açúcares, tornando-se glicadas.28
Em excesso, a formação de AGEs pode alterar a estrutura das proteínas miocárdicas e levar ao aumento do miocárdio. Esta última é uma consequência direta dos AGEs que formam ligações cruzadas entre as moléculas de colágeno, o que limita sua degradação e leva ao acúmulo no tecido miocárdico, resultando em rigidez e redução do relaxamento miocárdico.29 Os diabéticos têm sua função miocárdica alterada, em grande parte devido a ventrículos hipertrofiados, anormalidades metabólicas, remodelamento da matriz extracelular, fibrose, alterações vasculares, resistência à insulina, estresse oxidativo e apoptose.30,31 A hiperglicemia também pode causar necrose da apoptose de miócitos,32 resultando em perda de células miocárdicas,33 redução da contratilidade ventricular e disfunção sistólica. Em combinação, esses fenômenos reduzem a função sistólica e diastólica do VE em diabéticos.
Usamos o IPM para detectar DVE subclínica. Trata-se de uma ferramenta não invasiva e de fácil execução que identifica as funções ventriculares sistólica e diastólica.34 Pode prever o futuro comprometimento do VE e o desenvolvimento de insuficiência cardíaca clínica muito antes de se tornarem clinicamente aparentes.35 Foi relatado, de forma conclusiva, que o IPM independente da pressão arterial, frequência cardíaca, regurgitação valvar, geometria ventricular, pré-carga e pós-carga em pacientes em posição deitada.36,37
É importante que o médico determine a DVE subclínica antes que o DDVE aparente esteja presente. Para isso, utilizamos o IPM para identificar a DVE subclínica em pacientes com DM2. Demonstramos que o IPM foi significativamente mais alto em pacientes com DM2 positivos para OPS. Isso significa que a DVE subclínica é mais comum no grupo OPS-positiva no DM2. Além disso, encontramos uma correlação com a velocidade da OPS e IPM dentre pacientes com DM2 neste estudo. De acordo com nossos resultados, a presença de OPS na ecocardiografia com Doppler e o aumento de sua velocidade podem estar relacionados à DVE subclínica em pacientes com DM2.
Nossa pretenção não foi investigar a relação causal entre OPS e DVE subclínica, mas ela pode ser explicada por várias teorias. O aumento da formação de AGEs após hiperglicemia pode alterar as proteínas estruturais e levar ao aumento da rigidez miocárdica e ao relaxamento do VE comprometido.29 Um possível mecanismo da OPS é a complacência e o aumento da rigidez do VE.16,17 Essa complacência e rigidez aumentadas podem levar á formação de OPS em pacientes diabéticos. Além disso, a OPS está associada ao DDVE.16 O desenvolvimento de DDVE pode ser uma das causas de OPS em pacientes diabéticos. Logo, espera-se que OPS estejam presentes em pacientes diabéticos com DVE subclínica.
Conclusão
Ondas pressistólicas na ecocardiografia foram associadas à DVE subclínica em pacientes com DM2. Trata-se de um parâmetro ecocardiográfico simples e facilmente detectável, podendo ser visto no final da diástole e estar associado à DVE subclínica no DM2.
Limitações do estudo
Alterações estruturais miocárdicas não foram investigadas com exames de imagem. Apenas pacientes com DM2 foram incluídos na amostra, o que limitou o uso de nossos achados para a população em geral. Além disso, os resultados podem ter alterações causadas por medicações usadas por nossos pacientes pra tratar o diabetes. Como esse estudo é transversal, as descobertas não são suficientes para estabelecer uma relação causal entre IMP e OPS.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Trabzon Kanuni Education and Research Hospital sob o número de protocolo 2017-64. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.