Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCs7gRbQwSyD5wmBjSyY6Cj5gS0066-782X2019000800197S0066-782X201900500120210.5935/abc.20190120Original ArticleHigh Level of Lipoprotein(a) as Predictor for Recurrent Heart Failure in Patients with Chronic Heart Failure: a Cohort Study0000-0002-9565-1855YanJianlong1*PanYanbin2*0000-0001-5196-1950XiaoJunhui1MaWenxue1LiLi1ZhongMingjiang1LongHaiquan1KongFanliang1ShaoWenming3Southern Medical UniversityHuadu District People's HospitalGuangzhouChinaHuadu District People's Hospital, Southern Medical University - Cardiology, Guangzhou - ChinaSouthern Medical UniversityHuadu District People's HospitalGuangzhouChinaHuadu District People's Hospital, Southern Medical University - Intensive Care Unit., Guangzhou - ChinaJinan UniversityGuangzhouChinaThe First Affiliated Hospital of Jinan University - Emergency, Guangzhou - ChinaMailing Address: Junhui Xiao, Huadu District People’s Hospital, Southern Medical University, 48 Xinhua Road, Huadu, Guangzhou, Guangdong, 510800 - China. E-mail: xiaojunhui2009@hotmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Yan J, Pan Y, Xiao J; Acquisition of data: Yan J, Pan Y; Analysis and interpretation of the data: Yan J, Pan Y, Xiao J, Zhong M, Long H; Statistical analysis: Yan J, Pan Y, Xiao J, Ma W, Li L, Zhong M, Long H, Kong F; Writing of the manuscript: Yan J, Pan Y, Shao W; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Yan J, Pan Y, Ma W, Li L, Kong F, Shao W.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
180720190820191132197204180920180311201814112018This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedAbstractBackground:
Elevated plasma levels of Lipoprotein(a) [Lp(a)] are recognized as a significant risk factor for atherosclerotic vascular disease. However, there are limited data regarding association between Lp(a) and recurrent heart failure (HF) in patients with chronic HF caused by coronary heart disease (CHD).
Objective:
Elevated levels of Lp(a) might have a prognostic impact on recurrent HF in patients with chronic HF caused by CHD.
Methods:
A total of 309 patients with chronic HF caused by CHD were consecutively enrolled in this study. The patients were divided into 2 groups according to whether Lp(a) levels were above or below the median level for the entire cohort (20.6 mg/dL): the high Lp(a) group (n = 155) and the low Lp(a) group (n = 154). A 2-sided p < 0.05 was statistically considered significant.
Results:
During the median follow-up period of 186 days, 31 cases out of a total of 309 patients (10.03%) could not be reached during follow-up. A Kaplan-Meier analysis demonstrated that patients with higher Lp(a) levels had a higher incidence of recurrent HF than those with lower Lp(a) levels (log-rank < 0.0001). A multivariate Cox regression analysis revealed that Lp(a) levels were independently correlated with the incidence of recurrent HF after adjustment of potential confounders (hazard ratio: 2.720, 95 % confidence interval: 1.730-4.277, p < 0.0001).
Conclusions:
In Chinese patients with chronic HF caused by CHD, elevated levels of Lp(a) are independently associated with recurrent HF.
Heart failure (HF) is a global, severe public health issue.1 According to previous reports, the prevalence of HF is stable, at approximately 1% to 2% of the general population, but this number sharply increases to 20% in those aged over 80 years.2 Among most developed and developing countries, the increasing number of HF patients has already become a significant epidemic and a major cause of hospitalizations, morbidity, and mortality despite advances in the treatment of HF.3-6
Elevated plasma levels of Lipoprotein(a) [Lp(a)] are recognized as a significant risk factor for atherosclerotic cardiac and cerebrovascular disease.7-11 Lp(a) consists of one molecule of a low density lipoprotein (LDL)-like particle, containing apolipoprotein B-100 (apoB) and one molecule of a large highly polymorphic glycoprotein, named apolipoprotein(a) (apoA), which are connected by a single disulfide bond.12 Studies have shown that Lp(a) contributes to cardiovascular disease (CVD) risk through multiple mechanisms, such as proatherogenic, proinflammatory, and potentially antifibrinolytic mechanisms.13-15
In the current studies, high levels of Lp(a) have been shown to be an independent risk factor for myocardial infarction,8 stroke,7 aortic stenosis,16 and, as now shown, HF.17 However, no studies have illustrated the significant association between Lp(a) levels and recurrent HF in participants with chronic HF caused by coronary heart disease (CHD). Therefore, our study sought to evaluate the association between plasma levels of Lp(a) and recurrent HF in patients with chronic HF caused by CHD.
MethodsResearch design and population
In total, 309 hospitalized patients who were diagnosed with chronic HF due to CHD in the First Affiliated Hospital of Jinan University Guangzhou, China, were consecutively enrolled over a continuous period between January 2014 and December 2016. Chronic HF was diagnosed by two cardiologists based on 2016 European Society of Cardiology guidelines.18 Patients were enrolled based on the following criteria: 1) The etiology of chronic HF is CHD; 2) patients with HF in New York Heart Association functional class II to IV. Patients were excluded according to the following criteria: 1) chronic HF secondary to other heart diseases, such as valvular heart disease, obstructive hypertrophic cardiomyopathy, and myocarditis and pericardial disease; 2) complicated with infectious diseases, autoimmune diseases, malignant tumors, severe liver and end-stage kidney disease with dialysis and systemic disease such as hyperthyroidism; 3) removal of patients who lack clinical data; 4) administration of medications that affect Lp(a) levels (nicotinic acid including niceritrol, tocopherol nicotinate, and nicomol).
Data at the first admission were collected for patients with multiple hospitalizations. Hypertension was defined as systolic blood pressure (BP) ≥ 140 mmHg or diastolic BP ≥ 90 mmHg on repeated measurements, or the use of antihypertensive medication. Diabetes mellitus (DM) was defined according to the World Health Organization criteria.19 We assessed the estimated glomerular filtration rate (eGFR) according to the Chinese Modification of Diet in Renal Diseases equation based on serum creatinine, age, and gender.20 This study was approved by the ethics committee of the First Affiliated Hospital of Jinan University and is in accordance with the Declaration of Helsinki. Written informed consent was obtained from the participants involved in the study.
Laboratory measurements
The venous blood samples were usually obtained on the 2(nd) morning of admission after an 8-hour fasting. Serum Lp(a) levels were measured by latex agglutination immunoassays and apolipoproteins were determined by fixed-rate immunonephelometric assay using a HITACHI 7600 chemistry autoanalyzer (Hitachi High-Technologies Corporation, Tokyo, Japan).
Echocardiography
Transthoracic echocardiographic examination was performed on each enrolled patient by an experienced ultrasonographist using a Philips IE33 (Philips Healthcare, the Netherlands) cardiac ultrasound system machine within 24 to 48 hours after admission and within 24 hours after the primary PCI. Left ventricular ejection fraction (LVEF) was estimated with the modified Simpson method.
Clinical outcome and follow-up
The primary outcome evaluated in the present study was recurrent HF. The patients included in this study were followed for 1, 3, 6, 9, and 12 months after discharge with 1) access to medical records, outpatient electronic workstations, and medical insurance system; 2) telephone or face-to-face visits. For follow-up failures, we contacted the patients' family or neighbors, or even their workplaces.
Statistical analysis
First, continuous variables with normal distribution were expressed as mean (standard deviation [SD]); non-normal variables were reported as median (interquartile range [IQR]). Categorical variables were described as numbers and/or percentages. Means of 2 continuous normally distributed variables were compared by independent samples Student’s t test. Mann-Whitney U test was employed to compare means of 2 groups of variables not normally distributed. The frequencies of categorical variables were compared using Pearson χ2test.
Second, patients were divided into 2 groups according to whether Lp(a) levels were above or below the median level for the entire cohort (20.6 mg/dL): the high Lp(a) group (n = 155) and the low Lp(a) group (n = 154). The event-free rate for recurrent HF was plotted using Kaplan−Meier method with the log-rank test.
Third, we analyzed the association of plasma Lp(a) levels as a continuous variable and as categorical variables with recurrent HF. Cox proportional hazards models were used to evaluate these associations, both with and without adjustment for confounding variables. In the adjusted regression model I, number of stents, multiple lesions, aldosterone antagonists, LN-NT-proBNP, SBP, and NYHA class were included. Model II was further adjusted for the same variables as Model I plus the following risk factors: gender, DM, atrial fibrillation (AF), hypertension, LAD lesion, prior PCI, two lesions, diuretics, ACEI/ARBs, digoxin, beta-blockers, anti-diabetic drugs, heart rate, total cholesterol (TC), potassium, high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C), low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C), triglycerides, hemoglobin, LVEF, age, body mass index (BMI), and eGFR.
The MedCalc software, version 15.2.2, was used to calculate the clinical outcomes with relative risk and 95% confidence interval (CI). The Cox proportional hazards models analyses was performed using the EmpowerStats statistical software (http://www.empowerstats.com, X&Y Solutions, Inc. Boston, MA) and the statistical package R (http://www.R-project.org). A 2-sided p < 0.05 was considered statistically significant.
ResultsBaseline characteristics
A total of 309 patients with chronic HF caused by CHD were enrolled in this study. 31 patients (10.03%) could not be reached during follow-up. The mean age of the patients was 68.6 ± 11.6 years, and 174 (56.3%) were males. The medians (IQR) of two groups of Lp(a) levels were 12.0 (7.6-16.6) mg/dL and 35.3 (25.4-52.0) mg/dL, respectively (p < 0.001).
Baseline characteristics and laboratory results, past medical history, and medications at discharge are shown in Table 1. There were differences in NYHA class, LVEF, NT-proBNP and Lp(a) levels, prior MI, prior PCI, multiple lesions, and number of stents between 2 groups. Meanwhile, there were no differences regarding medication at discharge, age, male gender, current smoker, BMI, heart rate, eGFR, conventional lipid profile, DM, AF, hypertension, and prior CABG.
Baseline characteristics of the study population
Variables
All patients (n = 309)
Low-Lp (a) Group (n = 154)
High-Lp (a) Group (n = 155)
p value
Age (years)
68.6 ± 11.6
68.5 ± 11.7
68.8 ± 11.6
0.833
Male gender (%)
174 (56.3)
79 (51.3)
95 (61.3)
0.077
Current smokers (%)
72 (23.3)
31 (20.1)
41 (26.5)
0.189
Alcohol intake (%)
15 (4.9)
6 (3.9)
9 (5.8)
0.435
Heart rate (beats/min)
81.6 ± 18.5
81.7 ± 18.0
81.5 ± 19.1
0.920
BMI (kg/m2)
21.9 ± 4.5
22.4 ± 4.5
21.5 ± 4.5
0.087
SBP (mmHg)
142.5 ± 28.1
146.0 ± 29.3
139.0 ± 26.4
0.801
NYHA class (%)
< 0.001
II
154 (49.8)
103 (66.9)
51 (32.9)
III
102 (33.0)
32 (20.8)
70 (45.2)
IV
53 (17.2)
19 (12.3)
34 (21.9)
Potassium (mmol/L)
3.9 ± 0.4
3.9 ± 0.4
4.0 ± 0.4
0.754
Sodium (mmol/L)
141.1 ± 4.2
141.2 ± 3.9
141.0 ± 4.4
0.633
Hemoglobin (g/dL)
131.0 ± 17.8
130.6 ± 16.3
131.2 ± 19.2
0.760
NT-proBNP (pg/ml)
3109.0 (1500.0-6313.0)
1534.5 (1075.0-2523.5)
5977.0 (3222.0-8835.0)
< 0.001
LN-NT-proBNP (pg/ml*)
8.0 ± 0.8
7.4 ± 0.7
8.6 ± 0.6
< 0.001
LVEF (%)
48.3 ± 4.2
49.2 ± 3.8
47.4 ± 4.4
< 0.001
eGFR (mL/min/1.73 m2)
85.3 ± 29.8
88.4 ± 28.1
82.1 ± 31.1
0.063
TC (mg/dL)
156.7 (129.7-190.4)
161.0 (135.3-187.9)
156.0 (127.3-191.9)
0.974
Lp(a) (mg/dL)
20.6 (12.0-35.3)
12.0 (7.6-16.6)
35.3 (25.4-52.0)
< 0.001
HDL-C (mg/dL)
42.6 (36.4-50.3)
42.8 (36.1-50.3)
42.6 (37.0-49.5)
0.762
LDL-C (mg/dL)
90.3 (72.6-118.1)
92.1 (74.9-111.2)
88.4 (64.3-121.8)
0.609
TG (mg/dL)
117.8 (82.3-167.3)
125.7 (81.5-189.5)
112.5 (83.7-155.4)
0.133
LAD lesion(%)
278 (90.0)
137 (89.0)
141 (91.0)
0.557
Two lesions(%)
91 (29.4)
41 (26.6)
50 (32.3)
0.277
Multiple lesions(%)
89 (28.8)
34 (22.1)
55 (35.5)
0.009
Number of stents (%)
< 0.001
0
141 (45.6)
87 (56.5)
54 (34.8)
1
96 (31.0)
47 (30.5)
49 (31.6)
2
50 (16.2)
11 (7.1)
39 (25.2)
3
14 (4.5)
5 (3.2)
9 (5.8)
4
8 (2.6)
4 (2.6)
4 (2.6)
History of
DM(%)
130 (42.1)
57 (37.0)
73 (47.1)
0.073
AF(%)
32 (10.4)
18 (11.7)
14 (9.0)
0.444
Hypertension (%)
251 (81.2)
131 (85.1)
120 (77.4)
0.085
Prior MI(%)
91 (29.4)
33 (21.4)
58 (37.4)
0.002
Prior CABG(%)
2 (0.6)
2 (1.3)
0 (0.0)
0.475
Prior PCI(%)
164 (53.1)
66 (42.9)
98 (63.2)
<0.001
Medications at discharge
Diuretics (%)
183 (59.2)
88 (57.1)
95 (61.3)
0.458
Digoxin (%)
12 (3.9)
5 (3.2)
7 (4.5)
0.564
ACEI/ARBs (%)
285 (92.2)
140 (90.9)
145 (93.5)
0.386
Beta-blockers (%)
276 (89.3)
133 (86.4)
143 (92.3)
0.093
Aldosterone antagonists (%)
171 (55.3)
83 (53.9)
88 (56.8)
0.611
antiplatelet drugs(%)
296 (95.8)
146 (94.8)
150 (96.8)
0.389
Statins (%)
303 (98.1)
150 (97.4)
153 (98.7)
0.405
Anti-diabetic drugs(%)
125 (40.5)
55 (35.7)
70 (45.2)
0.091
AF: atrial fibrillation; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker; BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; Lp(a): lipoprotein(a); LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; LVEF: left ventricular ejection fraction; LAD: lesion left anterior descending artery lesion; NYHA class: New York Heart Association class; NT-proBNP: N-terminal pro-B type natriuretic peptide; Prior MI: prior myocardial infarction; Prior CABG: prior coronary artery bypass grafting; Prior PCI: prior percutaneous coronary intervention; SBP: systolic blood pressure; TC: total cholesterol; TG: triglycerides.
LN-NT-proBNP was the natural logarithm of NT-proBNP. Data are presented as mean ± standard deviation (SD), median (interquartile range [IQR]) or n (%).
Clinical outcomes
The median follow-up period was 186 days, with a maximum of 365 days. Clinical outcomes between groups are summarized in Table 2. The recurrent HF was significantly different between the 2 groups, but cardiac death, acute coronary syndrome, and ischemic stroke were not. The presence of elevated Lp(a) levels was associated with a greater rate of the recurrent HF (51.3% vs 78.1%, p < 0.0001).
Clinical outcomes
Variables
Low-Lp (a) Group (n = 154)
High-Lp (a) Group (n = 155)
RR
95% CI
p value
Recurrent HF
79 (51.3)
121 (78.1)
1.52
1.28-1.81
< 0.0001
Ischemic stroke
1 (0.6)
3 (1.9)
2.98
0.31-28.34
0.3419
ACS
1 (0.6)
5 (3.2)
4.97
0.59-42.03
0.1412
NSTEMI
0 (0)
2 (1.3)
4.97
0.24-102.65
0.2995
STEMI
1 (0.6)
3 (1.9)
2.98
0.31-28.34
0.3419
Cardiac death
0 (0)
2 (1.3)
4.97
0.24-102.65
0.2995
ACS: acute coronary syndrome; CI: confidence interval; HF: heart failure; NSTEMI: non-ST-segment elevation myocardial infarction; RR: relative risk; STEMI: ST‑segment elevation myocardial infarction. Data are presented as n (%).
Kaplan-Meier survival analysis
Kaplan-Meier survival analysis demonstrated that patients in the high Lp(a) group had a significantly higher incidence rate of the recurrent HF compared with those in the low Lp(a) group (log-rank p < 0.0001) (Figure 1).
Kaplan-Meier curve for recurrent HF free rate according to Lp(a) levels. HF: heart failure.
Hazard ratio (95% confidence interval) for recurrent HF events
Considering Lp(a) < 20.6 as the reference group, Lp(a) ≥ 20.6 had higher risks for recurrent HF, with HR of 3.071 (95% CI, 2.283-4.130, p<0.0001). When adjusted for clinical parameters such as number of stents, multiple lesions, aldosterone antagonists, LN-NT-proBNP, SBP, NYHA class, the HR of Lp(a) ≥ 20.6 was 2.244 (95% CI, 1.493-3.371, p = 0.0001). The HR from adjusted II was further increased after further adjustment for other known confounding variables. Compared with the reference, the HR of Lp(a) ≥ 20.6 was 2.720 (95% CI, 1.730-4.277, p = 0.0001). In addition, analyses with the plasma Lp(a) levels as a continuous variable were conducted for the overall population, which showed these associations remained statistically significant after adjustment in Adjust I and Adjust II (Table 3).
Associations between baseline Lp(a) with recurrent heart failure
Exposure
Non-adjusted HR (95%Cl)
p value
Adjust I HR (95%Cl)
p value
Adjust II HR (95%Cl)
p value
LP(a)
1.022 (1.016-1.028)
< 0.0001
1.014 (1.006-1.023)
0.0008
1.018 (1.009-1.027)
0.0001
LP(a)
< 20.6
1.0
1.0
1.0
≥ 20.6
3.071 (2.283-4.130)
< 0.0001
2.244 (1.493-3.371)
0.0001
2.720 (1.730-4.277)
< 0.0001
AF: atrial fibrillation; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker; BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LVEF: left ventricular ejection fraction; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; LAD: lesion left anterior descending artery lesion; Lp(a): lipoprotein(a); NYHA class: New York Heart Association class; NT-proBNP: N-terminal pro-B type natriuretic peptide; Prior PCI: prior percutaneous coronary intervention; SBP: systolic blood pressure; TC: total cholesterol; TG: triglycerides. Non-adjusted model adjust for: none. Adjust I model adjust for: number of stent, multiple lesions, aldosterone antagonists, LN-NT-proBNP, SBP, NYHA class.
Discussion
To our knowledge, this is the first study to analyze the association between baseline Lp(a) levels and recurrent HF in patients with chronic HF due to CHD. We found that a higher Lp(a) level is an independent predictor of the occurrence of recurrent HF in patients with chronic HF caused by CHD.
Previous several studies have demonstrated the association between Lp(a) levels and cardiac and cerebrovascular events. High levels of Lp(a) are associated with increased risk of myocardial infarction in a prospective general population study with 16 years of follow-up.8 One study revealed that Lp(a) levels at admission were independently correlated with the occurrence of MACCE in patients with STEMI.21 Another study suggested that an elevated Lp(a) level was significantly associated with long-term mortality following coronary angiography or percutaneous coronary intervention.22 Although many studies have shown that LP(a) is an independent risk factor for adverse cardiac and cerebrovascular outcomes, limited data are available on the association between baseline Lp(a) levels and recurrent HF. In our study, we showed that baseline levels of Lp(a) ≥ 20.6 mg/dL was associated with significantly increased risk of recurrent HF with an HR of 2.720 (95% CI, 1.730-4.277; p<0.0001) in patients with chronic HF due to CHD during the one-year follow-up, even after adjustment for major covariables. This observed association is consistent with the findings from a large-scale prospective study in a Danish overall population that consisted of 98,097 participants aged 48-67 y at baseline, followed for up to 21 years (mean of 7). The population attributable risk of HF was 9% for elevated Lp(a) levels.17
Currently, there are a few possible reasons for HF. Two possible mechanisms might explain this association between Lp(a) and HF occurrence:1) The increased HF risk due to elevated Lp(a) levels was partially mediated by myocardial infarction and/or aortic valve stenosis,17,23 which can also be observed in our study. However, most part cannot be explained through both sides. 2) Given its proatherogenic properties, increased arterial stiffness, including vascular noncompliance in the aorta, was strongly associated with increased risk of HF.24 Because echocardiography data were not collected, we could not assess the associations of Lp(a) levels, aortic stenosis, arterial stiffness and HF in our study. Compared with previous studies, our study included patients with a history of chronic HF. In addition, patients have poor left ventricular systolic function. The abovementioned fact is the possible cause of HF recurrence.
Additionally, the median value of Lp(a) is also different among different ethnicities, such as non-Hispanic Caucasians (median, 12 mg/dL [IQR, 5-32 mg/dL]), and Japanese individuals (median, 13 mg/dL [IQR, 5-26 mg/dL]).25 In our study, Lp(a) was higher than in other populations (median, 20.6 mg/dL [IQR, 12.0-35.5 mg/dL]). Apo (a) contains 10 KIV repeated subtypes comprised of a single copy of KIV1, multiple copies of KIV2, a single copy of KIV3 ~ 10.12 Lp(a) levels are genetically determined by the variation of the copy number of kringle IV type 2 (KIV-2) repeats on the LPA gene and various single nucleotide polymorphisms.25 The number of repeats was inversely associated with Lp(a) levels.25 In addition, Frischmann et al.26 observed that increased plasma LP(a) levels were associated with renal dysfunction. In our study, the included subjects had lower glomerular filtration rate, which led to reduced clearance of Lp(a), and higher plasma levels than in other previously studied Chinese populations.
In our study, the rates of statin use were up to 97.4% and 98.7% in patients with low-Lp(a) group and high-Lp(a) group, respectively, and most patients adhered to statin therapy during follow-up, but statins were originally intended to lower LDL-C levels. Moreover, previous studies have shown that statin therapy did not easily alter Lp(a) levels.27,28 About the Lp(a) reduction treatment, early treatment with nicotinic acid, with the increase in nicotinic acid treatment dose, also correspondingly resulted in lower serum levels of Lp(a), and a maximum reduction in Lp(a) levels of up to 30-40%.29 Because of the significant side effects such as facial blushing and liver toxicity, it is no longer widely used.30 Recently, new Lp(a)-lowering treatments have emerged. The novel lipid-lowering drug Mipomersen is a synthetic inhibitor of apoB that indirectly reduces the synthesis of Lp(a) by reducing the synthesis of apo B, which can significantly reduce Lp(a) levels in patients with CHD.31 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors reduce the level of LP(a) by inhibiting the degradation of low-density lipoprotein receptors (LDLR).32 In the present study, none of the subjects used the abovementioned drugs. For patients with chronic HF due to CHD, further multicenter prospective randomized controlled trials are needed to verify whether lowering the levels of serum Lp(a) can reduce the risk of cardiovascular and cerebrovascular events.
Conclusion
In conclusion, in Chinese patients with chronic HF caused by CHD, our study demonstrates that elevated levels of Lp(a) significantly predict recurrent HF.
Limitations
Our study has several limitations. First, it was a retrospective, observational and single-center study with selection bias. Therefore, whether the associations between LPA, B and HF are actually established, further multicenter prospective randomized controlled trials are needed to verify them in the future. Second, although we adjusted several known confounding variables in the multivariable Cox proportional hazards models, other unknown factors might have played roles in recurrent HF. Third, the detection of events may have been incomplete due to follow-up failures. 31 cases out of a total of 309 patients (10.03%) could not be reached during follow-up. Fourth, our study did not differ between HF with preserved and reduced ejection fraction when assessing the association between Lp(a) and recurrent HF in patients with chronic HF who have CHD.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the The First Affiliated Hospital of Jinan University under the protocol number 017. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
Jianlong Yan and Yanbin Pan were co-first authors, they contributed equally to this study.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Yan J, Pan Y, Xiao J; Obtenção de dados: Yan J, Pan Y; Análise e interpretação dos dados: Yan J, Pan Y, Xiao J, Zhong M, Long H; Análise estatística: Yan J, Pan Y, Xiao J, Ma W, Li L, Zhong M, Long H, Kong F; Redação do manuscrito: Yan J, Pan Y, Shao W; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Yan J, Pan Y, Ma W, Li L, Kong F, Shao W.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
Níveis plasmáticos elevados de lipoproteína (a) [Lp(a)] são reconhecidos como um fator de risco significativo para doença vascular aterosclerótica. No entanto, existem dados limitados sobre a associação entre a Lp(a) e insuficiência cardíaca (IC) recorrente em pacientes com IC crônica causada por doença arterial coronariana (DAC).
Objetivo:
Níveis elevados de Lp(a) podem ter um impacto prognóstico na IC recorrente em pacientes com IC crônica por DAC.
Métodos:
Um total de 309 pacientes com IC crônica causada por DAC foram consecutivamente incluídos neste estudo. Os pacientes foram divididos em 2 grupos de acordo com os níveis de Lp(a), acima ou abaixo do nível mediano de toda a coorte (20,6 mg/dL): o grupo Lp(a) alto (n = 155) e o grupo Lp ( a) baixo (n = 154). Um p < 0,05 bicaudal foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados:
Durante a mediana do período de seguimento de 186 dias, 31 casos de um total de 309 pacientes (10,03%) não puderam ser contatados durante o acompanhamento. A análise de Kaplan-Meier demonstrou que pacientes com níveis mais elevados de Lp(a) apresentavam maior incidência de IC recorrente do que aqueles com níveis mais baixos de Lp(a) (log-rank < 0,0001). Uma análise de regressão multivariada de Cox revelou que os níveis de Lp(a) foram independentemente correlacionados com a incidência de IC recorrente após ajuste de potenciais fatores de confusão (hazard ratio 2,720, intervalo de confiança de 95%: 1,730-4,277, p < 0,0001).
Conclusões:
Em pacientes chineses com IC crônica causada por DAC, níveis elevados de Lp(a) estão associados de forma independente à IC recorrente.
Palavras-chave:LipoproteínasApolipoproteínasInsuficiência CardíacaDoença da Artéria CoronarianaHipertensãoDiabetes MellitusEcocardiografia/métodosEstudos de CoortesIntrodução
A insuficiência cardíaca (IC) é um problema grave e global de saúde pública.1 De acordo com relatos anteriores, a prevalência de IC é estável em aproximadamente 1% a 2% da população em geral, mas esse número aumenta acentuadamente para 20% dos idosos acima dos 80 anos de idade.2 Na maioria dos países desenvolvidos e em desenvolvimento, o crescente número de pacientes com IC já se tornou uma epidemia significativa e uma das principais causas de hospitalizações, morbidade e mortalidade, apesar dos avanços no tratamento da IC.3-6
Níveis plasmáticos elevados de lipoproteína (a) [Lp(a)] são reconhecidos como um fator de risco significativo para doença cardíaca aterosclerótica e cerebrovascular.7-11 A Lp(a) consiste em uma molécula semelhante à partícula da lipoproteína de baixa densidade (LDL), contendo apolipoproteína B-100 (apoB) e uma molécula de uma glicoproteína grande, altamente polimórfica, denominada apolipoproteína (a) (apoA), que são ligadas por uma única ligação de dissulfeto.12 Estudos mostraram que a Lp(a) contribui para o risco de doença cardiovascular via múltiplos mecanismos, como mecanismos pró-aterogênicos, pró-inflamatórios e potencialmente, antifibrinolíticos.13-15
Nos estudos correntes, os níveis elevados de Lp(a) demonstraram ser um fator de risco independente para infarto do miocárdio,8 acidente vascular cerebral (AVC),7 estenose aórtica,16 e, como demonstrado agora, IC.17 No entanto, nenhum estudo mostrou uma associação significativa entre os níveis de Lp(a) e IC recorrente em participantes com IC crônica causada por doença arterial coronariana (DAC). Portanto, nosso estudo procurou avaliar a associação entre os níveis plasmáticos de Lp(a) e IC recorrente em pacientes com IC crônica causada por DAC.
MétodosDesenho e população do estudo
No total, 309 pacientes hospitalizados e diagnosticados com IC crônica devido a DAC, tratados no First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou, China, foram consecutivamente incluídos em um período contínuo entre janeiro de 2014 e dezembro de 2016. A IC crônica foi diagnosticada por dois cardiologistas com base nas diretrizes da European Society of Cardiology de 2016.18 Os pacientes foram incluídos com base nos seguintes critérios: 1) a etiologia relacionada à IC crônica e a DAC; 2) os pacientes apresentavam IC na classe funcional II a IV da New York Heart Association. Os seguintes critérios foram utilizados para exclusão de pacientes: 1) presença de IC crônica secundária a outras cardiopatias, como cardiopatia valvar, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, miocardite e doença pericárdica; 2) pacientes com complicações devido a doenças infecciosas, doenças autoimunes, tumor maligno, doença hepática grave, doença renal terminal com diálise e doença sistêmica, como hipertireoidismo; 3) pacientes sem dados clínicos; 4) pacientes em uso de medicamentos que afetam os níveis de Lp(a) (ácido nicotínico, incluindo niceritrol, nicotinato de tocoferol e nicomol).
Os dados na primeira admissão foram coletados para pacientes com múltiplas hospitalizações. A hipertensão foi definida como pressão arterial (PA) sistólica ≥ 140 mmHg ou PA diastólica ≥ 90 mmHg em medidas repetidas, ou o uso de medicação anti-hipertensiva. A diabetes mellitus (DM) foi definida de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde.19 Avaliamos a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de acordo com a equação Chinese Modification of Diet in Renal Diseases, considerando a creatinina sérica, idade e sexo.20 Este estudo foi aprovado pela Comitê de Ética do First Affiliated Hospital of Jinan University e está de acordo com a Declaração de Helsinque. O consentimento informado por escrito foi obtido dos participantes incluídos no estudo.
Medidas laboratoriais
De forma geral, as amostras de sangue venoso foram obtidas na 2ª manhã de internação após 8 horas de jejum. Os níveis séricos de Lp(a) foram medidos por imunoensaios de aglutinação em látex e as apolipoproteínas foram determinadas por imunonefelometria de taxa fixa (fixed-rate immunonephelometry) utilizando um analisador de química clínica HITACHI 7600 (Hitachi High-Technologies Corporation, Tóquio, Japão).
Ecocardiografia
O exame ecocardiográfico transtorácico foi realizado em cada paciente incluído no estudo por um ultrassonografista experiente, utilizando um sistema de ultrassom cardíaco Philips IE33 (Philips Healthcare, Holanda) no período de 24 a 48 horas após a internação e 24 horas após a intervenção coronária percutânea (ICP) primária. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi estimada pelo método de Simpson modificado.
Desfecho clínico e seguimento
O desfecho primário avaliado no presente estudo foi a recorrência de IC. Os pacientes incluídos neste estudo foram acompanhados por 1, 3, 6, 9 e 12 meses após a alta, com acesso a: 1) prontuários médicos, workstations eletrônicas ambulatoriais e sistema de seguro de saúde; 2) telefone ou visitas presenciais. No caso de falhas no seguimento, contatamos a família ou vizinhos do paciente ou até mesmo o seu local de trabalho.
Análise estatística
Primeiramente, as variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas como média (desvio padrão [DP]); as variáveis não-normais foram relatadas como mediana (intervalo interquartil [IIQ]). As variáveis categóricas foram descritas como números e/ou porcentagens. As médias de 2 variáveis contínuas normalmente distribuídas foram comparadas pelo teste t de Student para amostras independentes. O teste U de Mann-Whitney foi empregado para comparar médias de dois grupos de variáveis não distribuídas normalmente. As frequências das variáveis categóricas foram comparadas utilizando o teste χ2 de Pearson.
Em segundo lugar, os pacientes foram divididos em 2 grupos, de acordo com os níveis de Lp(a), acima ou abaixo do nível mediano de toda a coorte (20,6 mg/dL): o grupo Lp(a) alto (n = 155) e o grupo Lp(a) baixo (n = 154). A taxa livre de eventos para a IC recorrente foi plotada em um gráfico utilizando o método de Kaplan-Meier com o teste de log-rank.
Em terceiro lugar, analisamos a relação dos níveis plasmáticos da Lp(a) como uma variável contínua e como variáveis categóricas com a IC recorrente. Os modelos de riscos proporcionais de Cox foram utilizados para avaliar essas relações, tanto com ajuste quanto sem ajuste para as variáveis de confusão. No modelo I de regressão ajustado, foram incluídos o número de stents, lesões múltiplas, antagonistas de aldosterona, LN-NT-proBNP, pressão arterial sistólica (PAS), e classe NYHA. O modelo II foi ajustado para as mesmas variáveis do modelo I, acrescentando-se os seguintes fatores de riscos: sexo, DM, fibrilação atrial (FA), hipertensão, lesão de artéria descendente anterior, ICP anterior, duas lesões, uso de diuréticos, inibidor da enzima conversora de angiotensina/bloqueador do receptor da angiotensina II (BRAs), digoxina, betabloqueadores, medicamentos antidiabéticos, frequência cardíaca, colesterol total, potássio, lipoproteína de alta densidade-colesterol (HDL-C), lipoproteína de baixa densidade-colesterol (LDL-C), triglicérides, hemoglobina, FEVE, idade, índice de massa corporal (IMC), e TFGe.
O software MedCalc versão 15.2.2 foi utilizado para calcular os resultados clínicos com risco relativo e intervalo de confiança de 95% (IC95%). A análise de modelos de riscos proporcionais de Cox foi realizada utilizando o software estatístico EmpowerStats (http://www.empowerstats.com, X&Y Solutions, Inc.Boston, MA) e o pacote estatístico R (http://www.R-project.org). Um p < 0,05 bicaudal foi considerado estatisticamente significativo.
ResultadosCaracterísticas basais
Um total de 309 pacientes com IC crônica causada por DAC foram incluídos neste estudo. Trinta e um pacientes (10,03%) não puderam ser contatados durante o seguimento. A média de idade dos pacientes foi de 68,6 ± 11,6 anos, sendo 174 (56,3%) do sexo masculino. As medianas (IIQ) dos dois grupos, de nível baixo e alto de Lp(a), foram 12,0 (7,6-16,6) mg/dL e 35,3 (25,4-52,0) mg/dL, respectivamente (p < 0,001).
As características basais e os resultados laboratoriais, históricos médicos e medicamentos na alta hospitalar são mostrados na Tabela 1. Houve diferenças na classe NYHA, FEVE, NT-proBNP, Lp(a), IM anterior, ICP anterior, múltiplas lesões e número de stents entre os 2 grupos. Entretanto, não houve diferenças na medicação na alta hospitalar, idade, sexo masculino, tabagismo atual, IMC, frequência cardíaca, TFGe, perfil lipídico convencional, DM, FA, hipertensão, cirurgia de revascularização miocárdica anterior.
Características basais da população estudada
Variáveis
Todos os pacientes (n = 309)
Grupo Lp(a) baixo (n = 154)
Grupo Lp(a) alto (n = 155)
Valor de p
Idade (anos)
68,6 ± 11,6
68,5 ± 11,7
68,8 ± 11,6
0,833
Sexo masculino (%)
174 (56,3)
79 (51,3)
95 (61,3)
0,077
Fumante atual (%)
72 (23,3)
31 (20,1)
41 (26,5)
0,189
Consumo de álcool (%)
15 (4,9)
6 (3,9)
9 (5,8)
0,435
Frequência cardíaca (batimentos/min)
81,6 ± 18,5
81,7 ± 18,0
81,5 ± 19,1
0,920
IMC (kg/m2)
21,9 ± 4,5
22,4 ± 4,5
21,5 ± 4,5
0,087
PAS (mmHg)
142,5 ± 28,1
146,0 ± 29,3
139,0 ± 26,4
0,801
Classe NYHA (%)
< 0,001
II
154 (49,8)
103 (66,9)
51 (32,9)
III
102 (33,0)
32 (20,8)
70 (45,2)
IV
53 (17,2)
19 (12,3)
34 (21,9)
Potássio (mmol/L)
3,9 ± 0,4
3,9 ± 0,4
4,0 ± 0,4
0,754
Sódio (mmol/L)
141,1 ± 4,2
141,2 ± 3,9
141,0 ± 4,4
0,633
Hemoglobina (g/dL)
131,0 ± 17,8
130,6 ± 16,3
131,2 ± 19,2
0,760
NT-proBNP (pg/mL)
3109,0 (1500,0-6313,0)
1534,5 (1075,0-2523,5)
5977,0 (3222,0-8835,0)
< 0,001
LN-NT-proBNP (pg/mL*)
8,0 ± 0,8
7,4 ± 0,7
8,6 ± 0,6
< 0,001
FEVE (%)
48,3 ± 4,2
49,2 ± 3,8
47,4 ± 4,4
< 0,001
TFGe (mL/min/1,73 m2)
85,3 ± 29,8
88,4 ± 28,1
82,1 ± 31,1
0,063
CT (mg/dL)
156,7 (129,7-190,4)
161,0 (135,3-187,9)
156,0 (127,3-191,9)
0,974
Lp(a) (mg/dL)
20,6 (12,0-35,3)
12,0 (7,6-16,6)
35,3 (25,4-52,0)
< 0,001
HDL-C (mg/dL)
42,6 (36,4-50,3)
42,8 (36,1-50,3)
42,6 (37,0-49,5)
0,762
LDL-C (mg/dL)
90,3 (72,6-118,1)
92,1 (74,9-111,2)
88,4 (64,3-121,8)
0,609
TG (mg/dl)
117,8 (82,3-167,3)
125,7 (81,5-189,5)
112,5 (83,7-155,4)
0,133
Lesão ADA (%)
278 (90,0)
137 (89,0)
141 (91,0)
0,557
Duas lesões (%)
91 (29,4)
41 (26,6)
50 (32,3)
0,277
Lesões múltiplas (%)
89 (28,8)
34 (22,1)
55 (35,5)
0,009
Número de stents (%)
< 0,001
0
141 (45,6)
87 (56,5)
54 (34,8)
1
96 (31,0)
47 (30,5)
49 (31,6)
2
50 (16,2)
11 ( 7,1)
39 (25,2)
3
14 (4,5)
5 ( 3,2)
9 ( 5,8)
4
8 (2,6)
4 ( 2,6)
4 ( 2,6)
Histórico de
DM (%)
130 (42,1)
57 (37,0)
73 (47,1)
0,073
FA (%)
32 (10,4)
18 (11,7)
14 (9,0)
0,444
Hipertensão (%)
251 (81,2)
131 (85,1)
120 (77,4)
0,085
IM prévio (%)
91 (29,4)
33 (21,4)
58 (37,4)
0,002
CRM prévia (%)
2 (0,6)
2 (1,3)
0 (0,0)
0,475
ICP prévia (%)
164 (53,1)
66 (42,9)
98 (63,2)
< 0,001
Medicamentos na alta hospitalar
Diuréticos (%)
183 (59,2)
88 (57,1)
95 (61,3)
0,458
Digoxina (%)
12 (3,9)
5 (3,2)
7 (4,5)
0,564
IECA/BRA (%)
285 (92,2)
140 (90,9)
145 (93,5)
0,386
Bloqueadores beta (%)
276 (89,3)
133 (86,4)
143 (92,3)
0,093
Antagonistas de aldosterona (%)
171 (55,3)
83 (53,9)
88 (56,8)
0,611
Medicamentos antiplaquetários (%)
296 (95,8)
146 (94,8)
150 (96,8)
0,389
Estatinas (%)
303 (98,1)
150 (97,4)
153 (98,7)
0,405
Drogas antidiabéticas (%)
125 (40,5)
55 (35,7)
70 (45,2)
0,091
FA: fibrilação atrial; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina II; IMC: índice de massa corporal; DM: diabetes mellitus; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; HDL-C: lipoproteína de alta densidade-colesterol; Lp(a): lipoproteína (a); LDL-C: lipoproteína de baixa densidade‑colesterol; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; ADA: lesão da artéria descendente anterior esquerda; Classe NYHA: classe New York Heart Association; NT-proBNP: fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; IM prévio: infarto do miocárdio prévio; CRM prévia: Cirurgia de revascularização do miocárdio prévia; ICP prévia: intervenção coronária percutânea prévia; PAS: pressão arterial sistólica; CT: colesterol total; TG: triglicérides.
LN-NT-proBNP: logaritmo natural do NT-proBNP. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão (DP), mediana (intervalo interquartil [IIQ]) ou n (%).
Desfechos clínicos
O período mediano de acompanhamento foi de 186 dias, com um máximo de 365 dias. Os desfechos clínicos dos grupos estão resumidos na Tabela 2. A IC recorrente foi significativamente diferente entre os dois grupos, mas a morte cardíaca, a síndrome coronariana aguda e o acidente vascular cerebral isquêmico não foram. A presença da Lp(a) elevada foi associada a uma taxa maior de IC recorrente (51,3% vs. 78,1%, p < 0,0001).
Desfechos clínicos
Variáveis
Grupo Lp(a) baixo (n = 154)
Grupo Lp(a) alto (n = 155)
RR
IC95%
Valor de p
IC recorrente
79 (51,3)
121 (78,1)
1,52
1,28-1,81
< 0,0001
AVC isquêmico
1 (0,6)
3 (1,9)
2,98
0,31-28,34
0,3419
SCA
1 (0,6)
5 (3,2)
4,97
0,59-42,03
0,1412
IAMSS-ST
0 (0)
2 (1,3)
4,97
0,24-102,65
0,2995
IAMCS-ST
1 (0,6)
3 (1,9)
2,98
0,31-28,34
0,3419
Morte cardíaca
0 (0)
2 (1,3)
4,97
0,24-102,65
0,2995
IC: insuficiência cardíaca; AVC: acidente vascular cerebral; SCA: síndrome coronariana aguda; IC: intervalo de confiança; IC: insuficiência cardíaca; IAMSS-ST: infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST; RR: risco relativo; IAMCS-ST: infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST. Os dados são apresentados como n (%).
Análise de sobrevida de Kaplan-Meier
A análise de sobrevida de Kaplan-Meier demonstrou que os pacientes do grupo com nível alto de Lp(a) apresentaram uma taxa de incidência significativamente maior de IC recorrente do que o grupo com nível baixo de Lp(a) (log-rank p < 0,0001) (Figura 1).
Curva de Kaplan-Meier para taxa livre de recorrência de IC de acordo com os níveis de Lp (a). IC: insuficiência cardíaca.
<italic>Hazard ratio</italic> (intervalo de confiança de 95%) para eventos recorrentes de HF
Considerando o grupo com Lp(a) <20,6 como grupo de referência, o grupo com Lp(a) ≥ 20,6 apresentou maiores riscos para IC recorrente, com HR de 3,071 (IC 95%, 2,283-4,130, p < 0,0001). Quando ajustada para parâmetros clínicos, como o número de stents, lesões múltiplas, antagonistas de aldosterona, LN-NT-proBNP, PAS, classe NYHA, o HR do grupo com Lp(a) ≥ 20,6 foi de 2,244 (IC 95%, 1,493-3,371, p = 0,0001). O HR do grupo com ajuste II aumentou após ajuste adicional para outras variáveis de confusão conhecidas. Em comparação com o grupo de referência, o HR do grupo com Lp(a) ≥ 20,6 foi de 2,720 (IC 95%, 1,730-4,277, p = 0,0001). Além disso, análises com os níveis plasmáticos de Lp(a) como uma variável contínua foram realizadas para a população total, o que mostra que essas associações permaneceram estatisticamente significativas após os ajustes I e II (tabela 3).
Associações entre níveis basais de LP(a) e a insuficiência cardíaca recorrente
Exposure
HR Não-ajustado (IC95%)
Valor de p
HR Ajuste I (95%Cl)
Valor de p
HR Ajuste II (95%Cl)
Valor de p
LP(a)
1,022 (1,016-1,028)
< 0,0001
1,014 (1,006-1,023)
0,0008
1,018 (1,009-1,027)
0,0001
LP(a)
< 20,6
1,0
1,0
1,0
≥ 20,6
3,071 (2,283-4,130)
< 0,0001
2,244 (1,493-3,371)
0,0001
2,720 (1,730-4,277)
< 0,0001
AF: fibrilação atrial; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina II; IMC: índice de massa corporal; DM: diabetes mellitus; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; HDL-C: lipoproteína de alta densidade-colesterol; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; LDL-C: lipoproteína de baixa densidade-colesterol; ADA: lesão da artéria descendente anterior esquerda; Lp (a): lipoproteína (a); Classe NYHA: classe New York Heart Association; NT-proBNP: fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; ICP anterior: intervenção coronária percutânea anterior; PAS: pressão arterial sistólica; CT: colesterol total; TG: triglicérides. Modelo não ajustado, ajustado para: nenhum. Ajuste I do modelo ajustado para: número de stents, lesões múltiplas, antagonistas da aldosterona, LN-NT-proBNP, SBP, classe NYHA.
Discussão
Que seja de nosso entendimento, este é o primeiro estudo a analisar a associação entre os níveis basais de Lp(a) e a IC recorrente em pacientes com IC crônica por DAC. Descobrimos que um nível mais alto de Lp(a) é um preditor independente da ocorrência de IC recorrente em pacientes com IC crônica causada por DAC.
Vários estudos anteriores demonstraram a associação entre os níveis de Lp(a) e eventos cardíacos e cerebrovasculares. Altos níveis de Lp(a) estão associados com risco aumentado de infarto do miocárdio em um estudo prospectivo da população em geral com 16 anos de seguimento.8 Um estudo revelou que os níveis de Lp(a) na hospitalização eram independentemente correlacionados com a ocorrência de eventos cardíacos e cerebrovasculares adversos maiores (ECCAM) em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST)21 Outro estudo sugeriu que um nível elevado de Lp(a) estava significativamente associado à mortalidade em longo prazo após angiografia coronariana ou intervenção coronariana percutânea.22 Embora muitos estudos tenham demonstrado que a Lp(a) é um dos fatores de risco independentes para desfechos cardíacos e cerebrovasculares adversos, há poucos dados basais disponíveis a respeito dos níveis de Lp(a) e a IC recorrente. Em nosso estudo, mostramos que os níveis basais de Lp(a) ≥ 20,6 mg/dL estavam associados a um risco significativamente aumentado de IC recorrente, com HR de 2.720 (IC95%, 1.730-4.277; p < 0,0001) em pacientes com IC crônica devido a DAC durante o seguimento de um ano, mesmo após o ajuste para covariáveis maiores. Essa associação observada é consistente com os achados de um estudo prospectivo em larga escala em uma população dinamarquesa com 98.097 participantes, com idades entre 48 e 67 anos na linha basal e acompanhados por até 21 anos (média 7). O risco de IC atribuível à população foi de 9% para níveis elevados de Lp(a).17
Atualmente, existem algumas possíveis razões para a IC. Dois possíveis mecanismos podem explicar essa relação entre a ocorrência de Lp(a) e IC: 1) O aumento do risco de IC devido aos níveis elevados de Lp(a) foi parcialmente mediado pelo infarto do miocárdio e/ou estenose da valva aórtica,17,23 cujo fenômeno também pode ser observado em nosso estudo. No entanto, a maior parte ainda não pode ser explicada por essas vias. 2) Devido às suas propriedades pró-aterogênicas, o aumento da rigidez arterial, incluindo a não complacência vascular na aorta, foi fortemente associado ao aumento do risco de IC.24 Como os dados ecocardiográficos não foram coletados, não foi possível examinar as associações dos níveis de Lp(a), estenose aórtica, rigidez arterial e IC em nosso estudo. Em comparação com estudos anteriores, nosso estudo incluiu pacientes com histórico de IC crônica. Além disso, os pacientes apresentavam função sistólica ventricular esquerda deficiente. Os fatores citados acima são possíveis causas de recorrência de IC.
Além disso, o valor mediano de Lp(a) também é diferente entre diferentes etnias, como caucasianos não-hispânicos (mediana, 12 mg/dL [IIQ, 5-32 mg/dL]) e japoneses (mediana, 13 mg/dL [IIQ, 5-26 mg/dL]).25 Em nosso estudo, a Lp(a) foi maior do que em outras populações (mediana, 20,6 mg/dL [IIQ, 12,0-35,5 mg/dL]). A Apo(a) contém 10 subtipos de KIV repetidos, compostos por uma única cópia de KIV1, múltiplas cópias de KIV2, uma única cópia de KIV3 ~ 10.12 Os níveis de Lp(a) são geneticamente determinados pela variação do número de cópias repetidas do kringle IV tipo 2 (KIV-2) no gene LPA e em vários polimorfismos de nucleotídeo único.25 O número de repetições foi inversamente associado aos níveis de Lp(a).25 Além disso, Frischmann et al.,26 observaram que níveis plasmáticos aumentados de LP(a) estão associados com disfunção renal. Em nosso estudo, os indivíduos incluídos apresentaram taxas mais baixas de filtração glomerular, o que leva a uma clearance (depuração) menor de Lp(a) e níveis plasmáticos mais elevados do que em outras populações chinesas estudadas anteriormente.
Em nosso estudo, as taxas de uso de estatinas foram de até 97,4% e 98,7% em pacientes dos grupos com Lp(a) baixo e Lp(a) alto, respectivamente, e a maioria dos pacientes recebeu terapia com estatinas durante o seguimento, embora o uso das estatinas tenha sido originalmente proposto para diminuir os níveis de LDL-C. Além disso, estudos anteriores mostraram que a terapia com estatinas não alterou facilmente os níveis de Lp(a).27,28 Sobre o tratamento de redução da Lp(a), o tratamento inicial com ácido nicotínico, com o aumento da dose, também resultou em níveis séricos mais baixos de Lp(a) e a uma redução máxima nos níveis de Lp(a) de até 30-40%.29 Devido aos efeitos colaterais significativos, como rubor facial e toxicidade hepática, o ácido nicotínico não é mais utilizado de forma ampla.30 Recentemente, surgiram novos tratamentos de redução da Lp(a). A nova droga hipolipemiante Mipomersen é um inibidor sintético da apoB que indiretamente reduz a síntese de Lp(a) através da redução da síntese de apo B, o que pode reduzir significativamente os níveis de Lp(a) em pacientes com doença cardíaca coronariana.31 Os inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) reduzem o nível de Lp(a) ao inibir a degradação dos receptores de lipoproteínas de baixa densidade.32 No presente estudo, nenhum dos indivíduos utilizou as drogas acima mencionadas. Para pacientes com IC crônica devido à DAC, mais ensaios multicêntricos, prospectivos, controlados e randomizados são necessários para confirmar se a redução do nível sérico de Lp(a) pode reduzir o risco de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares.
Conclusão
Em conclusão, em pacientes chineses com IC crônica causada por DAC, nosso estudo demonstrou que níveis elevados de Lp(a) podem predizer significativamente a IC recorrente.
Limitações
Nosso estudo tem várias limitações. Primeiro, foi um estudo retrospectivo, observacional e de centro único, com viés de seleção. Portanto, se as relações entre LPA, B e IC existem de fato, mais ensaios multicêntricos, prospectivos, randomizados e controlados são necessários para confirmá-las no futuro. Segundo, embora tenhamos ajustado diversas variáveis de confusão conhecidas nos modelos de riscos proporcionais multivariados de Cox, outros fatores desconhecidos podem ter desempenhado alguma função na IC recorrente. Terceiro, a detecção de eventos pode ter sido incompleta devido a falhas de seguimento. Trinta e um casos de um total de 309 pacientes (10,03%) não puderam ser contatados durante o seguimento. Em quarto lugar, nosso estudo não diferenciou entre IC com fração de ejeção preservada e reduzida ao avaliar a associação entre Lp(a) e IC recorrente em pacientes com IC crônica com doença coronariana.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do The First Affiliated Hospital of Jinan University sob o número de protocolo 017. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.
Jianlong Yan e Yanbin Pan contribuíram igualmente para este estudo