Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC fmPCSvwCJWRC3XPFYLLNCfR S0066-782X2019000700085 10.5935/abc.20190126 Short Editorial Description of a New GLA Gene Variant in a Patient with Hypertrophic Cardiomyopathy. Is it Fabry Disease? 0000-0003-1206-9489 Bittencourt Marcelo Imbroinise 1 Universidade do Estado do Rio de Janeiro Hospital Universitário Pedro Ernesto Rio de Janeiro RJ Brazil Hospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil Mailing Address: Marcelo Imbroinise Bittencourt • Rua Dona Maria, 71 BL 1 Apto 902. Postal Code 20541-030, Vila Isabel, Rio de Janeiro, RJ - Brazil E-mail: mib@cardiol.br, marceloibittencourt@gmail.com 08 08 2019 07 2019 113 1 85 86 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Keywords: Alpha-Galactosidase/deficiency Fabry Disease/genetics Fabry Disease/metabolismo cardiomyopathy, Hypertrophic Multiple Chronic Conditions

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common monogenic cardiovascular disease in Brazil, with a prevalence of approximately 1:500 individuals. The autosomal dominant inheritance pattern is the most common one. More than 20 genes have been reported as being associated with the disease, and most of them encode sarcomeric proteins.1,2

Fabry disease (FD) is a lysosomal storage disorder caused by a-galactosidase-A deficiency due to a mutation in the GLA gene, with X-linked inheritance. It causes alterations in multiple organs, including the heart, mimicking HCM.3

In a publication by Favalli et al.,4 a prospective 10-year FD screening study, hypertrophy with wall thickness >13 mm was the most common finding of the disease, occurring in approximately 50% of individuals with mutations in the GLA gene, followed by acroparesthesia and renal failure.4

A better understanding of the disease prevalence has been attained as its screening has been carried out in several populations. A Chinese study published in the past decade Indicates a prevalence of 1: 1600 men.5 Some mutations can cause the disease with limited heart manifestations, and this has already been reported in previous studies.6,7 The hypertrophy pattern may be useful to differentiate FD from HCM, but it is not an easy task. In HCM, the distribution of the left ventricular hypertrophy is characteristically asymmetric and heterogeneous, with several possible phenotypes. In FD, the hypertrophy is typically concentric, without obstruction of the left ventricular outflow tract, and the tapering of the basal portion of the left ventricular posterior wall is a characteristic of the final stage of the disease.

In the current issue of the Brazilian Archives of Cardiology, Chaves-Markman et al.8 found mutations in the GLA gene in 6.7% of a cohort of 60 HCM patients and reported a new variant, c.967C>A (p.Pro323Thr), a missense mutation. This mutation has not been previously described, showing the originality of this work.8 Two other variants were described in this group of patients: c.937G>T (p.Asp313Tyr) and c.352C>T (p.Arg118Cys). Interestingly, three of the four patients who had mutations in the GLA gene were females, a phenomenon also found in the article published by Csányi B et al.,7 when they described the Ile239Met variant.7 This finding is little expected in patients with FD due to inactivation of the X chromosome in heterozygous women, resulting in milder symptoms.9

The main question of this article to be discussed is whether the new mutation is in fact responsible for the left ventricular hypertrophy. The detection of any rare missense variant represents a challenge for the conclusion of causality in any genetic condition, and FD is no different. Therefore, since only the analysis of the GLA gene was performed, one cannot rule out the possibility that another pathogenic variant in some other gene that causes HCM may be present in the patient in which the c.967C>A (p.Pro323Thr) variant was detected, as it was correctly highlighted in the study limitations.

Nevertheless, it is a very relevant finding, as the genetic alteration is in a highly conserved area of the protein and this has an impact on the definition of pathogenicity of a new variant. It should be emphasized that the patient had a transient ischemic attack among the extracardiac symptoms, without any documentation of atrial fibrillation, which could be associated with FD.

As emphasized by the author, the histopathological study is important for the diagnosis of FD, and it may help the groups that are discovering new variants of uncertain significance in the GLA gene to define its actual importance, especially in patients with the isolated cardiac form.

Every diagnostic method has its limitations, and the identification of a complex condition such as FD will increasingly require a multiple approach by integrating several modalities (genetics, biochemistry, imaging and histology), which will generate more evidence for each experiment. Definitely, the study carried out by Chaves-Markman et al. represents an important step in the genetic screening and knowledge acquisition of the association between HCM and FD in the Brazilian population.

Short editorial related to the article: GLA Gene Mutation in Hypertrophic Cardiomyopathy with a New Variant Description: Is it Fabry’s Disease?

References 1 Task Force Members, Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, Borggrefe M, Cecchi F, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35(39):2733-79. Task Force Members Elliott PM Anastasakis A Borger MA Borggrefe M Cecchi F 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2014 35 39 2733 2779 2 Bittencourt MI, Mourilhe-Rocha R, Abanesi Filho FM. Hypertrophic cardiomyopathy. Rev Bras Cardiol. 2010;23(1):17-24. Bittencourt MI Mourilhe-Rocha R Abanesi FM Filho Hypertrophic cardiomyopathy Rev Bras Cardiol 2010 23 1 17 24 3 Monserrat L, Gimeno-Blanes JR, Marin F, Hermida-Prieto M, García-Honrubia A, Pérez I, et al. Prevalence of Fabry disease in a cohort of 508 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2007;50(25):2399-403. Monserrat L Gimeno-Blanes JR Marin F Hermida-Prieto M García-Honrubia A Pérez I Prevalence of Fabry disease in a cohort of 508 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy J Am Coll Cardiol 2007 50 25 2399 2403 4 Favalli V, Disabella E, Molinaro M, Tagliani M, Scarabotto A, Serio A, et al. Genetic screening of Anderson-Fabry disease in probands referred from multispecialty clinics. J Am Coll Cardiol. 2016;68(10):1037-50. Favalli V Disabella E Molinaro M Tagliani M Scarabotto A Serio A Genetic screening of Anderson-Fabry disease in probands referred from multispecialty clinics J Am Coll Cardiol 2016 68 10 1037 1050 5 Lin HY, Chong KW, Hsu JH, Yu HC, Shih CC, Huang CH, et al. High incidence of the cardiac variant of Fabry disease revealed by newborn screening in the Taiwan Chinese population. Circ Cardiovasc Genet. 2009;2(5):450-6. Lin HY Chong KW Hsu JH Yu HC Shih CC Huang CH High incidence of the cardiac variant of Fabry disease revealed by newborn screening in the Taiwan Chinese population Circ Cardiovasc Genet 2009 2 5 450 456 6 Nakao S, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Tanaka A, Tahara M, et al. An atypical variant of Fabry's disease in men with left ventricular hypertrophy. N Engl J Med. 1995;333(5):288-93. Nakao S Takenaka T Maeda M Kodama C Tanaka A Tahara M An atypical variant of Fabry's disease in men with left ventricular hypertrophy N Engl J Med 1995 333 5 288 293 7 Csányi B, Hategan L, Nagy V, Obál I, Varga ET, Borbás J, et al. Identification of a Novel GLA Gene Mutation, p.Ile239Met, in Fabry Disease with a predominant cardiac phenotype. Int Heart J. 2017;58(3):454-8. Csányi B Hategan L Nagy V Obál I Varga ET Borbás J Identification of a Novel GLA Gene Mutation, p.Ile239Met, in Fabry Disease with a predominant cardiac phenotype Int Heart J 2017 58 3 454 458 8 Chaves-Markman AV, Markman M, Calado EB, Pires RF, Santos-Veloso MAO, Pereira CMF, et al. GLA gene mutation in hypertrophic cardiomyopathy with a new variant description: Is it Fabry's disease? Arq Bras Cardiol. 2019; 113(1):77-84 Chaves-Markman AV Markman M Calado EB Pires RF Santos-Veloso MAO Pereira CMF GLA gene mutation in hypertrophic cardiomyopathy with a new variant description: Is it Fabry's disease? Arq Bras Cardiol 2019 113 1 77 84 9 Mehta A, Hughes DA. Fabry Disease: Synonyms: Anderson-Fabry disease, alpha galactosidase A deficiency. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 1993-2017. [Cited in 2002 Aug 2]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/. Mehta A Hughes DA Fabry Disease: Synonyms: Anderson-Fabry disease, alpha galactosidase A deficiency Pagon RA Adam MP Ardinger HH et al GeneReviews® [Internet] 1993-2017 Seattle, WA University of Washington, Seattle 2002 Aug 2 Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/ Minieditorial Descrição de Nova Variante do Gene GLA em Paciente com Cardiomiopatia Hipertrófica. É Doença de Fabry? 0000-0003-1206-9489 Bittencourt Marcelo Imbroinise 1 Hospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Correspondência: Marcelo Imbroinise Bittencourt • Rua Dona Maria, 71 BL 1 Apto 902. CEP 20541-030, Vila Isabel, Rio de Janeiro, RJ - Brasil E-mail: mib@cardiol.br, marceloibittencourt@gmail.com Palavras-chave: Alfa-Galactosidase/deficiência Doença de Fabry/genética Doença de Fabry/metabolismo Cardiomiopatia Hipertrófica Doenças Crônicas Múltiplas

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a doença cardiovascular monogênica mais comum em nosso meio, com prevalência de cerca de 1 para 500 pessoas. A herança autossômica dominante é a mais comumente vista. Mais de 20 genes já foram relatados associados à doença, e a maioria deles codificam proteínas sarcoméricas.1,2

Já a Doença de Fabry (DF) uma doença de armazenamento lisossomal, é causada por uma deficiência de a-galactosidase A devido à mutação no gene GLA, com herança ligada ao X. Causa alterações em múltiplos órgãos, entre eles o coração, mimetizando CMH.3

Em uma publicação realizada por Favalli et al.,4 de um estudo prospectivo de triagem da DF que durou 10 anos, a hipertrofia com espessura da parede > 13 mm foi o achado mais comum da doença, ocorrendo em cerca de metade dos indivíduos portadores de mutações no gene GLA, seguido de acroparestesia e insuficiência renal. Um melhor conhecimento da prevalência desta doença vem sendo alcançado a medida que o rastreamento vem sendo feito em diversas populações. Estudo chinês publicado na década passada aponta para uma prevalência de 1:1600 homens.5 Algumas mutações podem causar a doença com manifestações limitadas ao coração, e isto já foi reportada em experiências anteriores.6,7 O padrão de hipertrofia pode ser útil para distinguir a DF e a CMH, mas não é uma tarefa fácil. Na CMH, a distribuição da hipertrofia ventricular esquerda é caracteristicamente assimétrica e heterogênea, com vários fenótipos possíveis. Na DF, a hipertrofia é tipicamente concêntrica sem obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo, sendo o afilamento da porção basal da parede posterior do ventrículo esquerdo uma característica do estágio final da doença.

Na edição atual dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Chaves-Markman et al.,8 encontraram mutações no gene GLA em 6,7% de uma coorte de 60 pacientes com CMH e ainda relataram uma nova variante, c.967C>A (p.Pro323Thr), uma “missense”. Esta mutação nunca foi descrita anteriormente, mostrando a originalidade deste trabalho.8 Neste grupo de pacientes, duas outras variantes foram descritas: c.937G>T (p.Asp313Tyr) e c.352C>T (p.Arg118Cys). Curiosamente, três dos quatro pacientes que tinham mutações no gene GLA eram do sexo feminino, fenômeno também encontrado no artigo publicado por Csányi B et al.,7 quando descreveram a variante Ile239Met.7 Este achado é algo pouco esperado em pacientes com DF, devido a inativação do cromossomo X em mulheres heterozigotas, resultando em sintomas mais leves.9

A questão principal deste artigo a ser discutida é se a nova mutação é realmente a responsável pela hipertrofia ventricular esquerda. A detecção de toda variante missense rara representa um desafio para a conclusão de causalidade em qualquer condição genética, e a DF não é diferente. Neste sentido, como somente a análise do gene GLA foi realizada, não se pode afastar a possibilidade de que outra variante patogênica em algum outro gene causador de CMH possa estar presente na paciente onde foi detectada a variante c.967C>A (p.Pro323Thr), como foi corretamente destacada nas limitações do estudo. De qualquer forma é um achado bastante relevante, pois a alteração genética encontra-se em uma área altamente conservada da proteína e isso tem impacto na definição de patogenicidade de uma variante nova. Ressalte-se que a paciente apresentou entre os sintomas extracardíacos um ataque isquêmico transitório, sem documentação de fibrilação atrial, o que poderia estar associada à DF.

Como foi destacado pela autora, o estudo histopatológico é importante para o diagnóstico da DF, e pode orientar os grupos que estão descobrindo novas variantes de significado incerto no gene GLA a definir a sua real importância, especialmente nos pacientes que apresentam a forma cardíaca isolada.

Todo método diagnóstico apresenta limitações, e a identificação de uma condição complexa como a DF necessitará cada vez mais de uma abordagem múltipla integrando várias modalidades (genética, bioquímica, imagem e histologia), que a cada experiência vão gerar mais evidências. Certamente, o estudo conduzido por Chaves-Markman et al. representa um passo importante no rastreamento genético e no conhecimento da associação entre a CMH e a DF na população brasileira.

Minieditorial referente ao artigo: Mutação do Gene GLA na Cardiomiopatia Hipertrófica com Descrição de Nova Variante: É Doença de Fabry?