Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 8QQV9TqbdFRfz46nP6sctVD S0066-782X2019000700040 10.5935/abc.20190131 Short Editorial Biomarkers in Acute Myocardial Infarction Diagnosis and Prognosis 0000-0001-9477-3386 Martinez Paula F. 1 0000-0002-8895-9456 Oliveira-Junior Silvio A. 1 0000-0002-2875-9532 Polegato Bertha F. 2 0000-0001-8980-8839 Okoshi Katashi 2 0000-0001-7728-4505 Okoshi Marina P. 2 Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Instituto Integrado de Saúde Campo Grande MS Brazil Instituto Integrado de Saúde, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, MS - Brazil Universidade Estadual Paulista Faculdade de Medicina de Botucatu Departamento de Medicina Interna Botucatu SP Brazil Faculdade de Medicina de Botucatu - Departamento de Medicina Interna - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, SP - Brazil Mailing Address: Marina P. Okoshi • Departamento de Clinica Medica, Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP. Rubião Junior, S/N. Postal Code 18.618-687 Botucatu, SP - Brazil E-mail: marina.okoshi@unesp.br 08 08 2019 07 2019 113 1 40 41 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Keywords: Cardiovascular Diseases Diagnosis Prognosis Mortality Biomarkers Sirtuins Myocardial Infarction Molecular Biology CNPq 310876/2018-4 153424/2018-4

Biomarkers have become a helpful tool for clinicians to establish acute and chronic diseases diagnosis and prognosis more accurately. The rapid expansion of researches in this field has been stimulated by molecular biology and omics techniques development.1

In cardiovascular disease, the release of the intracellular components into the bloodstream in higher concentrations than usual are related to pathological conditions, such as necrosis, inflammation, hemodynamic stress, and thrombosis, and considered potential biomarkers.2 Although a large number of cardiac biomarkers has been described, only a few of them were incorporated in clinical practice. Their usefulness depends on their specificity and sensitivity for detecting myocardial injury, reproducibility, accuracy, and the discriminatory limits to distinguish between pathologic from physiologic levels.2

Cardiac troponin (cTn) is a biomarker that has been established for diagnosis and that also provides robust prognostic information in acute myocardial infarction (AMI).1 It is still the most recommended biomarker for detecting myocardial injury, especially due to its sensibility and specificity, even though it does not indicate the underlying etiology and pathophysiological mechanism.3 On the Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction, myocardial infarction is defined when acute injury with abnormal cardiac biomarkers is detected (a rising and/or falling pattern of cTn values with at least one value above the 99th percentile upper reference limit) in association with evidence of acute myocardial ischaemia.3

Several other biomarkers representing different pathophysiological axes have been considered as a potential tool for diagnosis and risk stratification in AMI patients. These emerging biomarkers, including suppression of tumorigenicity 2 (ST2), galectin-3, copeptin, myeloperoxidase (MPO), high sensitivity C-reactive protein (CRP), pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A), growth-differentiation factor-15 (GDF-15), and others, have been studied individually or using a multimarker strategy.4,5 However, further studies are still required to determine their usefulness for AMI diagnosis and prognosis.

More recently, sirtuins have attracted great interest for their protective roles against inflammation, cancer, cardiovascular disease, vascular aging, and glucose homeostasis changes. Sirtuins were first discovered in the 1970s; their main action is the removal of acetylated groups from histone and non-histone proteins in the presence of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+).6 Members of the sirtuin family are widely distributed throughout nature; this family has seven isoforms in the human body (Sirtuin1-7).7 Among sirtuins, the isoforms 1, 3, and 6 are the best characterized; they exert important effects in the cardiovascular system against atherosclerosis, myocyte hypertrophy, ischemia/reperfusion injury, oxidative stress, inflammation, and endoplasmic reticulum stress.8-10 Therefore, several studies have focused on the modulation of sirtuins with pharmacological and natural dietary compounds.9

In this issue of the Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Kızıltunç et al.11 published an interesting study in which they hypothesized serum sirtuin 1, 3 and 6 levels as possible biomarkers of myocardial infarct size and prognosis in AMI patients. Temporal levels of serum sirtuin 1, 3 and 6 and their association with AMI prognostic markers were examined. Patients with AMI (n = 40) and patients with normal coronary arteries (n = 40) were included and evaluated regarding left ventricular ejection fraction (LVEF), serum proBNP, CRP, and serum levels of sirtuin1, sirtuin 3, and sirtuin 6. Peak troponin T, GRACE score, and first day/second-day sirtuin levels were recorded for AMI patients. The authors found that sirtuin 1, 3 and 6 levels in AMI were similar to those in normal coronary patients, and no temporal change in sirtuins levels was observed during infarction course. Furthermore, there was no significant correlation between sirtuins levels and traditional markers of infarct size such as proBNP, peak troponin T, or LVEF. However, baseline sirtuin 1 and 6 levels were positively correlated with reperfusion duration, and baseline sirtuin 3 was negatively correlated with GRACE score. As pointed out by the authors, the negative correlation between sirtuin 3 and GRACE score suggests a possible role of sirtuin 3 for risk assessment in AMI patients.

In this study, it should be pointed out that 95% of AMI patients were classified as Killip I functional class. Therefore, although the authors have observed similar sirtuins levels in AMI and normal coronary patients, further investigation is needed to clarify whether serum sirtuin levels modify in AMI patients with worse cardiac function.12

In the literature, experimental artery occlusion-mediated infarction was combined with decreased sirtuin 3 expression in rats.13 Furthermore, sirtuin 3 knockout induced coronary microvascular dysfunction and cardiac remodeling impairment, while sirtuin 3 upregulation improved cardiac function in post-infarction mice.8 On the other hand, sirtuin 3 deficiency did not change infarction size or cardiac function.14 Therefore, additional studies are needed to clarify the role of sirtuins in the pathophysiology of myocardial infarction.

Short Editorial related to the article: Serum Sirtuin 1, 3 and 6 Levels in Acute Myocardial Infarction Patients

Acknowledgment

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), process number 310876/2018-4 and 153424/2018-4).

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Losartan protects the heart against ischemia reperfusion injury: Sirtuin3 involvement. J Pharm Pharm Sci. 2015;18(1):112-23. Klishadi MS Zarei F Hejazian SH Moradi A Hemati M Safari F Losartan protects the heart against ischemia reperfusion injury: Sirtuin3 involvement J Pharm Pharm Sci 2015 18 1 112 123 14 Koentges C, Pfeil K, Meyer-Steenbuck M, Lother A, Hoffmann MM, Odening KE, et al. Preserved recovery of cardiac function following ischemia-reperfusion in mice lacking SIRT3. Can J Physiol Pharmacol. 2016;94(1):72-80. Koentges C Pfeil K Meyer-Steenbuck M Lother A Hoffmann MM Odening KE Preserved recovery of cardiac function following ischemia-reperfusion in mice lacking SIRT3 Can J Physiol Pharmacol 2016 94 1 72 80 Minieditorial Biomarcadores no Diagnóstico e Prognóstico do Infarto Agudo do Miocárdio 0000-0001-9477-3386 Martinez Paula F. 1 0000-0002-8895-9456 Oliveira-Junior Silvio A. 1 0000-0002-2875-9532 Polegato Bertha F. 2 0000-0001-8980-8839 Okoshi Katashi 2 0000-0001-7728-4505 Okoshi Marina P. 2 Instituto Integrado de Saúde, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, MS - Brasil Faculdade de Medicina de Botucatu - Departamento de Medicina Interna - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, SP - Brasil Correspondência: Marina P. Okoshi • Departamento de Clinica Medica, Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP. Rubião Junior, S/N. CEP 18618-687 Botucatu, SP - Brasil E-mail: marina.okoshi@unesp.br Palavras-chave: Doenças Cardiovasculares Diagnóstico Prognóstico Mortalidade Biomarcadores Sirtuínas Infarto do Miocárdio Biologia Molecular CNPq 310876/2018-4 153424/2018-4

Os biomarcadores se tornaram uma ferramenta útil para os médicos estabelecerem o diagnóstico e o prognóstico das doenças agudas e crônicas com maior precisão. A rápida expansão das pesquisas nesse campo tem sido estimulada pelo desenvolvimento de técnicas de biologia molecular e ômicas.1

Na doença cardiovascular, a liberação de componentes intracelulares na corrente sanguínea em concentrações mais elevadas que as usuais está relacionada a condições patológicas, como necrose, inflamação, estresse hemodinâmico e trombose, que são considerados potenciais biomarcadores.2 Embora um grande número de biomarcadores cardíacos tenha sido descrito, apenas alguns deles foram incorporados na prática clínica. Sua utilidade depende de sua especificidade e sensibilidade para detectar lesões miocárdicas, reprodutibilidade, precisão e limites discriminatórios para distinguir entre níveis patológicos e fisiológicos.2

A troponina cardíaca (cTn) é um biomarcador que foi estabelecido para o diagnóstico e que também fornece informações prognósticas robustas no infarto agudo do miocárdio (IAM).1 Ela ainda é o biomarcador mais recomendado para detectar lesões miocárdicas, especialmente devido à sua sensibilidade e especificidade, ainda que não indique a etiologia subjacente e o mecanismo fisiopatológico.3 Na Quarta Definição Universal de Infarto do Miocárdio, este é definido quando uma lesão aguda com biomarcadores cardíacos anormais é detectada (um padrão crescente e/ou decrescente de valores de cTn com pelo menos um valor acima do limite de referência superior do percentil 99) associado com evidência de isquemia miocárdica aguda.3

Vários outros biomarcadores representando diferentes eixos fisiopatológicos têm sido considerados uma ferramenta potencial para o diagnóstico e estratificação de risco em pacientes com IAM. Esses biomarcadores emergentes, incluindo a supressão de tumorigenicidade 2 (ST2), galectina-3, copeptina, mieloperoxidase (MPO), proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-hs), proteína A plasmática associada à gestação (PAPP-A), fator de diferenciação de crescimento -15 (GDF-15), e outros, foram estudados individualmente ou usando uma estratégia multimarcador.4,5 No entanto, mais estudos ainda são necessários para determinar sua utilidade para o diagnóstico e prognóstico do IAM.

Mais recentemente, as sirtuínas têm atraído grande interesse por seus papéis protetores contra a inflamação, câncer, doenças cardiovasculares, envelhecimento vascular e alterações da homeostase da glicose. As sirtuínas foram descobertas pela primeira vez na década de 70; sua principal ação é a remoção de grupos acetilados das proteínas histonas e não histonas na presença de Dinucleótido de Nicotinamida e Adenina (NAD+).6 Os membros da família das sirtuínas estão amplamente distribuídos pela natureza; essa família possui sete isoformas no corpo humano (Sirtuin1-7).7 Entre as sirtuínas, as isoformas 1, 3 e 6 são as mais bem caracterizadas; eles exercem efeitos importantes no sistema cardiovascular contra a aterosclerose, hipertrofia de miócitos, lesão de isquemia-reperfusão, estresse oxidativo, inflamação e estresse do retículo endoplasmático.8-10 Portanto, vários estudos têm se concentrado na modulação de sirtuínas com compostos dietéticos naturais e farmacológicos.9

Nessa edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Kızıltunç et al.,11 publicaram um estudo interessante no qual hipotetizaram o uso do nível sérico das sirtuínas 1, 3 e 6 como possíveis biomarcadores do tamanho do infarto do miocárdio e prognóstico em pacientes com IAM. Os níveis temporais das sirtuínas séricas 1, 3 e 6 e sua associação com os marcadores prognósticos do IAM foram examinados. Pacientes com IAM (n = 40) e pacientes com coronárias normais (n = 40) foram incluídos e avaliados quanto à fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), e níveis séricos de pro-BNP, PCR e sirtuínas 1, 3 e 6. O pico de troponina T, o escore GRACE e os níveis de sirtuína no primeiro/segundo dia foram registrados para pacientes com IAM. Os autores verificaram que os níveis das sirtuínas 1, 3 e 6 no IAM eram semelhantes aos dos pacientes com coronárias normais e que não houve alteração temporal nos níveis de sirtuínas durante o curso do infarto. Além disso, não houve correlação significativa entre os níveis de sirtuínas e os marcadores tradicionais de tamanho do infarto, como pro-BNP, pico de troponina T ou FEVE. Entretanto, os níveis basais das sirtuínas 1 e 6 foram positivamente correlacionados com a duração da reperfusão, e a sirtuína 3 basal foi negativamente correlacionada com o escore GRACE. Como salientado pelos autores, a correlação negativa entre a sirtuína 3 e o escore GRACE sugere um possível papel da sirtuína 3 na avaliação de risco em pacientes com IAM.

Neste estudo, deve-se salientar que 95% dos pacientes com IAM foram classificados como classe funcional Killip I. Portanto, embora os autores tenham observado níveis semelhantes de sirtuínas em pacientes com infarto agudo do miocárdio e pacientes com coronárias normais, é necessária uma investigação mais aprofundada para esclarecer se os níveis séricos de sirtuínas apresentam modificações em pacientes com IAM e pior função cardíaca.12

Na literatura, infarto mediado por oclusão arterial experimental foi combinado com a diminuição da expressão de sirtuína 3 em ratos.13 Além disso, o knockout da sirtuína 3 induziu disfunção microvascular coronária e comprometimento da remodelação cardíaca, enquanto a upregulação da sirtuína 3 melhorou a função cardíaca em camundongos pós-infarto.8 Por outro lado, a deficiência de sirtuína 3 não alterou o tamanho do infarto ou a função cardíaca.14 Assim, estudos adicionais são necessários para esclarecer o papel das sirtuínas na fisiopatologia do infarto do miocárdio.

Minieditorial referente ao artigo: Níveis de Sirtuína 1, 3 e 6 em Pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio

Agradecimentos

Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), processo número 310876/2018-4 and 153424/2018-4).