Conception and design of the research and Writing of the manuscript:: Beck-da-Silva L; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Beck-da-Silva L, Rohde LE.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Recently, patients with heart failure have been prescribed a novel and innovative drug. Sacubitril/valsartan is a new drug modality that brings a 16% reduction in total mortality, a 20% reduction in cardiovascular mortality and 21% reduction in hospital admissions due to heart failure. The benefit is undoubtedly clinically relevant and the clinical trial which have shown such benefit have achieved an unprecedented statistical significance.
The mechanism of action of sacubitril/valsartan combines the well-known vasodilatory effect of valsartan associated with the neutral endopeptidase (NEP) inhibition effect of sacubitril, which will ultimately result in increased serum levels of natriuretic peptides, increased action of endogenous natriuretic peptides in target tissues by prolonging its tissue half-life, and consequently increased vasodilatory, anti-proliferative and natriuretic effects.
Although the current approach of replacing enalapril with sacubitril/valsartan might sound as a switch of vasodilators in patients with heart failure, the addition of natriuretic effect provided by sacubitril may in fact be the driving force of the clinical benefits. In favor of this concept we can make a few comments:
Hypotension, more frequently seen in sacubitril/valsartan than in the enalapril group, could possibly be associated with hypovolemia caused by the natriuretic effect of sacubitril; Patients who received valsartan (160 mg twice daily) in the Val-HEFT trial A post hoc analysis of data from the PARADIGM-HF study revealed that the increase in the mean dose of furosemide was smaller in the sacubitril/valsartan group compared with the enalapril group, and that the median dose of furosemide increased in the enalapril group, but not in the sacubitril/valsartan group.
It is well known from observational studies and meta-analyses that increased doses of diuretics have been linked to worse prognosis in patients with heart failure. Despite inherent biases associated with observational studies, it is biologically plausible that diuretics are potentially harmful due to heir hyperreninemic, vasoconstrictive and hypokalemic effects. One of the few clinical trials conducted on diuretics in patients with heart failure, the DOSE trial, have shown greater kidney toxicity associated with higher doses of furosemide. Diuretic dose reduction associated with sacubitril/valsartan therapy might be a desired secondary effect of this compound in patients with heart failure.
In that sense, studies on diuretic withdrawal are mostly needed. The REBIC (REde Brasileira de Insuficiênia Cardíaca - Heart Failure Brazilian Network) trial is under way and is intended to be the largest clinical trial ever conducted designed to assess the effects of diuretic withdrawal in ambulatory patients with heart failure.
While no other data are available, it is reasonable to recommend closer attention to patients’ volume status and exercise a low threshold to decrease or even discontinue diuretics in heart failure patients on sacubitril/valsartan.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito: Beck-da-Silva L; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Beck-da-Silva L e Rohde LE.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Recentemente, um novo e inovador medicamento tem sido prescrito a pacientes com insuficiência cardíaca. O sacubitril/valsartana é uma nova modalidade de medicamento que promove uma redução de 16% na mortalidade, 20% na mortalidade cardiovascular e 21% nas internações hospitalares por insuficiência cardíaca. O benefício é clinicamente relevante, e o ensaio clínico que demonstrou tal benefício alcançou significância estatística sem precedentes.
O mecanismo de ação do sacubitril/valsartana combina o conhecido efeito vasodilatador da valsartana associado ao efeito inibitório do sacubitril sobre a neprilisina (NEP), o que resulta em níveis aumentados de peptídeos natriuréticos, ação aumentada de peptídeos natriuréticos endógenos nos tecidos alvos pelo aumento da meia vida nos tecidos, e consequentemente aumento no efeito vasodilatador, antiproliferativo e natriurético.
Apesar de a abordagem atual de se substituir o enalapril por sacubitril/valsartana possa parecer apenas uma substituição de vasodilatadores em pacientes com insuficiência cardíaca, a adição do efeito natriurético do sacubitril pode na verdade representar o agente condutor dos benefícios clínicos. A favor desse conceito, podemos fazer alguns comentários:
a. A hipotensão, mais frequentemente observada em pacientes que recebem sacubitril/valsartana que naqueles que recebem enalapril, poderia estar associada com a hipovolemia causada pelo efeito natriurético do sacubitril;
b. Pacientes que receberam valsartana (160 mg duas vezes por dia) no ensaio Val-HEFT trial
c. Uma análise post hoc dos dados do estudo PARADIGM-HF revelou que o aumento na dose média de furosemida foi menor no grupo que recebeu sacubitril/valsartana em comparação àquele que recebeu enalapril, e que a dose mediana de furosemida aumentou somente no grupo que recebeu enalapril.
Já está bem estabelecido, a partir de estudos observacionais e meta-análises, que doses aumentadas de diuréticos estão associadas a um pior prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca. Apesar dos vieses inerentes a estudos observacionais, é biologicamente plausível que os diuréticos sejam potencialmente prejudiciais devido ao aumento dos níveis plasmáticos de renina, ao efeito vasoconstritor e ao efeito hipocalêmico. Um dos poucos ensaios clínicos conduzidos com diuréticos em pacientes com insuficiência cardíaca, o estudo DOSE, mostrou maior toxicidade renal associada a maiores doses de furosemida. A redução na dose de diuréticos associada à terapia com sacubitril/valsartana pode ser um efeito secundário desejado desse composto em pacientes com insuficiência cardíaca.
Nesse sentido, estudos sobre a retirada de diuréticos são necessários. O estudo REBIC (REde Brasileira de Insuficiênia Cardíaca) está em andamento, e pretende ser o maior ensaio clínico já realizado que avalie os efeitos da retirada de diuréticos em pacientes ambulatoriais com insuficiência cardíaca.
Na ausência de outros dados disponíveis, recomenda-se uma maior atenção no status de volume dos pacientes e a prática de um limiar mais baixo para a diminuição ou mesmo a retirada de diuréticos em pacientes com insuficiência cardíaca recebendo sacubitril/valsartana.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.