Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCqzZ8JrdXrvrHbFDq9s4HTytS0066-782X2019000600758S0066-782X201900500410510.5935/abc.20190037Original ArticleSubclinical Thyroid Dysfunction was not Associated with Cardiac Arrhythmias in a Cross-Sectional Analysis of the ELSA-Brasil Study0000-0003-3463-0951RajãoKamilla Maria Araújo Brandão10000-0002-2740-0042RibeiroAntônio Luiz Pinho230000-0003-2829-5798PassosValéria Maria Azeredo20000-0002-6723-5678BenseñorIsabela Judith Martins40000-0001-8035-1350VidigalPedro Guatimosim50000-0002-8653-0031CamachoCleber Pinto60000-0001-9146-5003DinizMaria de Fátima Haueisen Sander12Universidade Federal de Minas GeraisHospital das ClínicasServiço de Endocrinologia e MetabologiaBelo HorizonteMGBrazilServiço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG - BrazilUniversidade Federal de Minas GeraisFaculdade de MedicinaDepartamento de Clínica MédicaBelo HorizonteMGBrazilDepartamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (FM-UFMG), Belo Horizonte, MG - BrazilUniversidade Federal de Minas GeraisHospital das ClínicasServiço de Cardiologia e Cirurgia CardiovascularBelo HorizonteMGBrazilServiço de Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular - Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG - BrazilUniversidade de São PauloCentro de Pesquisa Clínica e EpidemiológicaSão PauloSPBrazilCentro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP - BrazilUniversidade Federal de Minas GeraisFaculdade de MedicinaDepartamento de PropedêuticaBelo HorizonteMGBrazilDepartamento de Propedêutica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG - BrazilUniversidade Nove de JulhoSão PauloSPBrazilUniversidade Nove de Julho (UNINOVE), São Paulo, SP - BrazilMailing Address: Kamilla Maria Araújo Brandão Rajão, Rua Rubens Carvalho de Andrade, 60/502. Postal Code 30575-810, Buritis, Belo Horizonte, MG - Brazil. E-mail: kamillarajao@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Ribeiro ALP, Rajão KMAB, Passos VMA, Benseñor IJM, Diniz MFHS; Acquisition of data: Ribeiro ALP, Passos VMA, Benseñor IJM, Vidigal PG; Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Ribeiro ALP, Rajão KMAB, Passos VMA, Benseñor IJM, Vidigal PG, Camacho CP, Diniz MFHS; Statistical analysis and Writing of the manuscript: Rajão KMAB, Passos VMA, Camacho CP, Diniz MFHS; Obtaining financing: Passos VMA, Benseñor IJM,.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
280220190620191126758766270520181710201817102018This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedAbstractBackground:
The association of subclinical thyroid dysfunction (STD) with cardiac arrhythmias remains controversial, particularly in the non-elderly population.
Objective:
To investigate whether STD was associated with cardiac arrhythmias in a cohort of middle-aged and older adults.
Methods:
Baseline data of the Longitudinal Study of Adult Health, ELSA-Brasil (35-74 years) were collected from 2008 to 2010. After exclusion of clinical hypothyroidism and hyperthyroidism, participants were categorized as euthyroidism (TSH = 0.4-4.0 µU/mL), subclinical hypothyroidism (TSH > 4.0 µU/mL; FT4 = 0.8-1.9 ng/dL), and subclinical hyperthyroidism (TSH < 0.4 µU/mL; FT4 = 0.8-1.9 ng/dL). The prevalence rates of tachycardia (HR > 100) and bradycardia (HR < 60), atrial fibrillation/flutter, conduction disorders, extrasystoles, low QRS voltage, prolonged QT intervals, and persistent supraventricular rhythms were compared between groups after adjusting for age, sex, comorbidities, lifestyle, body mass index and medications.
Results:
The HR data of 13,341 participants (52% female; median age, 51 years) and the electrocardiogram readings of 11,795 were analyzed; 698 participants (5.23%) were classified as subclinical hypothyroidism, 193 (1.45%) as subclinical hyperthyroidism, and 12,450 (93.32%) as euthyroidism. The prevalence of rhythm and conduction disorders was similar, as were HR medians, even in the subgroups with TSH < 0.01 UI/mL or > 10.0 UI/mL or in older adults. Conduction disorders were less prevalent in older adults with subclinical hypothyroidism (adjusted OR = 0.44; 95% CI 0.24 to 0.80).
Conclusion:
In this large, multicenter and cross-sectional study, STD was not associated with cardiac arrhythmias, but a longitudinal assessment is necessary.
Subclinical thyroid dysfunctions (STD), which include subclinical hypothyroidism (SCHypoTh) and subclinical hyperthyroidism (SCHyperTh), are characterized by elevated or suppressed thyroid-stimulating hormone (TSH), without clinical alterations or abnormalities in thyroid hormone levels.1 Diagnosis of STD has been increasing with the dissemination of ultrasensitive TSH assays; however, the clinical repercussions of STD and the benefits associated with thyroid dysfunction screening are still the object of scientific debate, and further research is needed.
The prevalence of SCHyperTh ranges from 1% to 16% in large population-based studies, while that of SCHypoTh varies from 4% to 20%.1,2 Those prevalence rates can vary according to sex, age, degree of iodine sufficiency, and the TSH reference values adopted in each study.3 In Brazil, population-based studies have shown prevalence rates of SCHyperTh ranging from 2.4% in older adults4 to 6.2% in Japanese Brazilians aged > 30 years,5 while SCHypoTh varied from 6.5% among older adults4 to 12.3% in women aged > 35 years.6
There is no consistent evidence of the clinical relevance of STD, particularly regarding the cardiovascular system. Although some meta-analyses and population-based cohort studies have indicated a higher cardiovascular risk and mortality associated with STD,5,7 other studies do not corroborate those results.8-10 Regarding arrhythmias, SCHyperTh has been associated with a two- to three-fold risk of tachyarrhythmias, especially sinus tachycardia, atrial fibrillation (AF) and atrial flutter, extrasystoles, supraventricular and ventricular arrhythmias,11-17 and prolonged QT intervals (QTi).18 Fewer studies have explored the relationship between SCHypoTh and cardiac arrhythmias. Weak evidence, mostly in the form of case reports, suggests that SCHypoTh can lead to bradyarrhythmias, including sinus bradycardia and atrioventricular blocks, atrial arrhythmias, prolonged QTi, and severe ventricular arrhythmias.19,20 Most of the related studies have focused on older adults.
The aim of the present study was to investigate whether STD was associated with cardiac arrhythmias in a cohort of middle-aged and older adults in the baseline of the Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil), the largest cohort of a Brazilian adult population to date.
MethodsStudy population
The present investigation is a subproject of ELSA-Brasil, in which the baseline cohort comprised 15,105 civil servants aged 35-74 years from six Brazilian cities, who were enrolled between August 2008 and December 2010. The majority of participants were young adults (78% aged < 60 years), with 54% female. The ELSA-Brasil protocol conforms to the ethical guidelines of the 1975 Declaration of Helsinki and was approved by the research ethics committees at all six centers. All participants provided a written informed consent.21
Participants were excluded if they were using any drugs that could interfere with TSH or free thyroxine (FT4) laboratory assays (levodopa, carbidopa, metoclopramide, haloperidol, valproic acid, propranolol, heparin, prazosin, rifampicin, carbamazepine, primidone, phenytoin, and furosemide).22 Participants with serum TSH and FT4 alterations indicating clinical thyroid dysfunction, including those with normal serum FT4 levels and TSH > 20 µU/mL, or if they were using levothyroxine or antithyroid agents (thiamazole or propylthiouracil) were excluded. All participants who did not present exclusion criteria were included.
Study protocol
Standardized interviews were conducted with participants at their workplaces and at the research center. Clinical examinations and laboratory tests were performed according to standardized protocols developed for the study. Participants were instructed to present all medical prescriptions and medications they had used in the preceding month.21
Skin color was self-reported. Anthropometric parameters, including height and weight, were measured using standardized techniques and materials. Resting heart rate (HR) and blood pressure (BP) were measured three times, with the mean values for the second and third measurements considered for analysis.23
Standard 12-lead resting electrocardiograms (ECGs) were recorded and analyzed according to the Minnesota code criteria24 using a digital device (Atria 6100, Burdick, Cardiac Science Corporation, Bothel, WA, USA) with automated readings of HR; duration, range, and axes of P, QRS, and T waves; QT intervals, and QTc (Bazett’s correction). The ECG tracings were analyzed at the ECG Reading Center of ELSA-Brasil in Minas Gerais. In total, 11,795 ECGs were available for analysis.
Blood samples were collected after an overnight fast. Participants were instructed to reschedule their appointment at the research center if they had a fever or developed any acute disease symptoms. All laboratory analyses were centralized in a single research center (University of São Paulo).25 The quality and management of data collection and storage were ensured through training sessions, certifications, and renewal of certifications of the interviewers and technicians in charge of the clinical examinations and laboratory tests of the study protocol.21
The methods, reagents, and equipment used in the assays conducted at the central laboratory were as follows: 1) TSH: immunoenzymatic bead-based technique, Siemens reagent L2KTS2, analytical sensitivity of 0.004 mU/L, conducted for all participants; 2) FT4: immunoenzymatic bead-based technique, analytical sensitivity of 0.3 ng/dL, only for those patients with abnormal TSH levels (both the TSH and FT4 assays were performed using a Siemens IMMULITE 2000 Immunoassay System® - Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, IL, USA); 3) Total cholesterol: enzymatic colorimetric method, Siemens reagent (code 99301390); 4) Triglycerides: enzymatic colorimetric method with glycerol phosphate peroxidase according to Trinder; 5) HDL cholesterol: homogeneous enzymatic colorimetric method without precipitation; 6) LDL cholesterol: Friedewald equation for triglycerides < 400 mg/dL; otherwise, measured directly using a homogeneous enzymatic colorimetric assay without precipitation; 7) Serum blood sugar: enzymatic hexokinase method; 8) Hemoglobin A1C: high-pressure liquid chromatography (HPLC), Bio-Rad D-10 Hemoglobin A1c Program (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, USA). All biochemical tests were analyzed using the ADVIA 1200 Chemistry System (Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, IL, USA); and 9) Chagas disease serology: ELISA method using a solid-phase microplate (CHAGATEST, Wiener Laboratorios S.A.I.C., Rosario, Argentina).25
Definition of cases
Participants were allocated into one of three groups: euthyroidism (TSH = 0.4-4.0 µU/mL), SCHypoTh (TSH > 4.0 and ≤ 20 µU/mL with FT4 = 0.8-1.9 ng/dL), and SCHyperTh (TSH < 0.4 µU/mL and FT4 = 0.8-1.9 ng/dL). =
Abnormalities on ECG were categorized into rhythm disorders (AF and flutter: Minnesota codes 8.3.1, 8.3.2, 8.3.3, 8.3.4; supraventricular extrasystoles (SVES): 8.1.1; ventricular extrasystoles (VES): 8.1.2; persistent supraventricular rhythm: 8.4.1) and blocks or conduction disorders (complete right and left bundle branch block: 7.2.1, 7.2.2, 7.1.1, 7.1.2; incomplete right and left bundle branch block: 7.3 and 7.6; nonspecific intraventricular block: 7.4, and atrioventricular blocks: 6.1; 6,2,1; 6.2.2; 6.2.3; 6.3). The presence of long QTi (> 115%) and low QRS complex voltage (9.1) was also investigated.24,26
Abnormalities on heart rate measured by clinical examination were classified as bradycardia (HR < 60 or < 50 beats per minute [bpm]) and tachycardia (HR > 100 or >110 bpm).
Diabetes mellitus was defined by abnormal laboratory findings according to American Diabetes Association criteria (fasting blood glucose ≥ 126 mg/dL, blood glucose levels two hours after a 75 g load of anhydrous glucose ≥ 200 mg/dL, or hemoglobin A1c ≥ 6.5%) or the use of insulin or oral/subcutaneous hypoglycemic drugs. Arterial hypertension was defined by a self-reported medical diagnosis of hypertension, use of anti-hypertensive agents, or blood pressure ≥ 140/90 mmHg. Dyslipidemia was defined as total serum cholesterol ≥ 200 mg/dL or triglycerides ≥ 150 mg/dL or LDL cholesterol ≥ 130 mg/dL, or the use of hypolipidemic medication. Congestive heart failure, coronary artery disease, and chronic obstructive pulmonary disease were defined by a self-reported medical diagnosis. Chagas disease was defined by positive serology in the Chagas test - ELISA assay. Excessive alcohol use was defined as the intake of more than 140 g of alcohol per week for women and more than 210 g of alcohol per week for men.
Medications considered for statistical adjustments were those that could interfere with thyroid or cardiac function and included antiarrhythmic drugs, β-blockers other than propranolol (which had been excluded previously), β2-agonists, adrenergic agonists and nondihydropyridine calcium channel blockers, lithium carbonate, potassium iodide, amiodarone, interferon-α, systemic glucocorticoids, dopaminergic agonists, carbamazepine, and oxcarbazepine.27,28
Statistical analysis
The statistical analysis was performed using the STATA™ software, v. 12.0. The data are described as medians and interquartile ranges or proportions, since they did not present a normal distribution, according to test of Shapiro-Wilk. The nonparametric tests of Mann-Whitney and Kruskal-Wallis were used to compare medians, Pearson’s chi-squared and Fisher’s exact tests to compare proportions, and Spearman's correlation coefficient to estimate correlations between continuous variables. Logistic regression analysis was delineated between SCHyperTh or SCHypoTh and serum TSH and FT4 levels and the presence of arrhythmias/electrocardiographic abnormalities. Age, sex, skin color, body mass index (BMI), smoking status, excessive alcohol use, comorbidities (dyslipidemia, diabetes, hypertension, coronary disease, congestive heart failure, chronic obstructive pulmonary disease, and Chagas disease), and medication use were considered for adjustment. The p value < 0.20 was considered for the multivariate model, and statistical significance was p < 0.05. Subgroup analyses were performed for older individuals (age 65-74 years) and those with extreme TSH values (< 0.1 µU/mL or > 10 µU/mL).
Results
This study included 13,341 (88.32%) of the 15,105 participants enrolled at the baseline of the ELSA-Brasil study. The 1,764 excluded participants are shown in Figure 1.
Inclusion of participants from the ELSA-Brasil study baseline, 2008-2010. TSH: thyroid-stimulating hormone; FT4: free thyroxine; ECG: electrocardiogram.
The profile of the participants for the overall study population categorized by thyroid function group is shown in Table 1.
Characteristics of participants categorized by thyroid function group, Longitudinal Study of Adult Health, ELSA-Brasil, 2008-2010
Subclinical hypothyroidism
Euthyroidism
Subclinical hyperthyroidism
Total
N (%)
698 (5.23%)
12,450 (93.32%)
193 (1.45%)
13,341 (100%)
Age, y *
54 (47-61) †
51 (45-58)
53 (46-59) †
51 (45-58)
Female sex (%)
381 (54.58%)‡
6,433 (51.67%)
123 (63.73%)‡
6,937 (52.00%)
BMI (kg/m2) *
26.80 (24.03-29.96) §
26.27 (23.63-29.48)
26.16 (23.55-29.39) †
26.30 (23.65-29.52)
Education ≥ completed secondary education (%)
589 (84.38%)
10,887 (87.45%)
163 (84.46%)
11,639 (87.24%)
Skin color (%)
white
426 (61.03%)§
6,283 (50.47%)
72 (37.30%)§
6,781 (50.82%)
brown
177 (25.36%)
3,547 (28.49%)
54 (27.98%)
3,778 (28.32%)
black
60 (8.60%)§
2,032 (16.32%)
54 (27.98%)§
2,146 (16.09%)
others
35 (5.01%)
588 (4.72%)
13 (6.74%)
636 (4.77%)
Hypertension (%)
243 (34.81%)
4,258 (34.20%)
87 (45.08%)§
4,588 (34.39%)
Diabetes mellitus (%)
145 (20.77%)
2,493 (20.02%)
46 (23.83%)
2,684 (20.12%)
Dyslipidemia (%)
547 (78.37%)†
9,338 (75.00%)
138 (71.50%)
10,023 (75.13%)
LDL > 130
395 (56.59%)
7,059 (56.70%)
112 (58.03%)
7,566 (56.71%)
TGC > 150
254 (36.39%)§
3,850 (30.92%)
58 (30.05%)
4,162 (31.20%)
Coronary artery disease (%)
44 (6.30%)†
531 (4.27%)
10 (5.18%)
585 (4.39%)
CHF (%)
14 (2.01%)
170 (1.37%)
4 (2.07%)
188 (1.41%)
COPD (%)
17 (2.44%)†
241 (1.94%)
6 (3.11%)
264 (1.98%)
Chagas' disease (%)
9 (1.29%)
112 (0.90%)
0 (0.00%)
121 (0.91%)
Excessive alcohol (%)
43 (6.16%)
992 (7.97%)
10 (5.18%)
1,045 (7.83%)
Smoking status
Current smoker
66 (9.46%)§
1,689 (13.56%)
38 (19.69%)§
1,793 (13.43%)
Former smoker
247 (35.39%)§
3,639 (29.23%)
64 (33.16%)
3,950 (29.61%)
No smoking
385 (55.16%)
7,122 (57.21%)
91 (47.15%)§
7,598 (56.96%)
TSH (µU/mL) *
5.065 (4.43-6.26) §
1.48 (1.04-2.18)
0.28 (0.17-0.34) §
1.53 (1.04-2.32)
FT4 (ng/dl) *
1.10 (1.0-1.2)
1.145 (1.05-1.235)
1.20 (1.10-1.40) §
1.10 (1.00-1.24)
BMI: body mass index; LDL: lipoprotein low density; TGC: triglycerides; CHF: congestive heart failure; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; Chagas disease: positive serology in the Chagatest - ELISA assay; TSH: thyroid-stimulating hormone; FT4: free thyroxine;
Median (Interquartile range);
Statistically significant difference (p < 0.05) without adjustment, compared to the euthyroidism;
p < 0.05 after adjustment by age;
p < 0.05 after adjustment by age and sex.
STD was found in 891 (6.68%) participants, with a greater prevalence of SCHypoTh (5.23%) over SCHyperTh (1.45%). SCHypoTh was slightly associated with older age (odds ratio [OR] 1.03, 95% confidence interval [CI] 1.02-1.04), female sex (OR 1.18, 95% CI 1.01- 1.38), higher BMI (OR 1.03, 95% CI 1.01-1.04), and white skin color (OR 1.30, 95% CI 1.10-1.55) when compared to the euthyroidism. Black skin color (OR 0.56, 95% CI 0.41- 0.75) and smoking (OR 0.72, 95% CI 0.56-0.94) were independently and negatively correlated with SCHypoTh.
SCHyperTh was slightly associated with older age (OR 1.02, 95% CI 1.01-1.04), female sex (OR 1.71, 95% CI 1.26- 2.31), and black skin color (OR 1.61, 95% CI 1.11- 2.33). White skin color (OR 0.71, 95% CI 0.50-0.99) and non-smoking (OR 0.65, 95% CI 0.49-0.88) were independently and negatively associated with SCHyperTh. Increased BMI was associated with SCHyperTh only in the univariate analysis (OR 1.03, 95% CI 1.01-1.04) (Table 1).
There were no significant differences in the HR medians of participants with normal thyroid function (35-130 bpm, median 70), SCHypoTh (42.5-111 bpm, median 70; p = 0.087) and SCHyperTh (42-104 bpm, median 71.5, p = 0.084).
No correlation was found between HR and serum TSH or FT4 values, whether for the total study population or within each STD group. The multivariate linear regression indicated a relationship between TSH levels and HR in the participants with SCHypoTh (p = 0.001, after adjustment). No relationship was found between TSH levels and HR in the SCHyperTh group, or between FT4 levels and HR in any of the groups.
Tachycardia was found in 3.10% of the participants and was not associated with STD, even among older adults or in those with extreme TSH values, as shown in Table 2. Likewise, bradycardia (14,72%) was not significantly associated with STD, even in those subgroups.
Association between Heart Rate and Subclinical Thyroid Dysfunction, ELSA-Brasil, 2008-2010
Subclinical Hypothyroidism
Euthyroidism
Subclinical Hyperthyroidism
Prevalence N (%)
OR (CI 95%)
"p"
Prevalence N (%)
Prevalence N (%)
OR (CI 95%)
"p"
Tachycardia > 100 bpm 413 (3.10%)
23 (3.76%)
1.04 (0.67-1.59)
0.874
385 (3.63%)
5 (2.89%)
0.79 (0.32-1.93)
0.604
> 110 bpm 344 (2.58%)
17 (2.81%)
0.91 (0.56-1.50)
0.715
323 (3.07%)
4 (2.33%)
0.75 (0.28-2.04)
0.576
Bradycardia < 60 bpm 1,964 (14.72%)
86 (12.74%)
0.80 (0.64-1.01)
0.062
1,858 (15.40%)
20 (10.64%)
0.65 (0.41-1.04)
0.074
< 50 bpm 211 (1.58%)
12 (2.00%)
1.07 (0.59-1.92)
0.830
195 (1.87%)
4 (2.33%)
1.25 (0.46-3.39)
0.667
The relationship between TSH and FT4 levels and heart rate is shown in Table 3. Median TSH levels were significantly higher for individuals with tachycardia compared to those with normal HR, even after adjustments, and medians for FT4 levels were significantly higher in individuals with tachycardia.
Relationship between Heart Rate and TSH and FT4 Levels, ELSA-Brasil, 2008 2010
Considering the 11,795 ECGs analyzed in this study, no abnormality was associated with STD (Table 4), even in the subgroup of older adults or those with extreme TSH values. The only correlation found was a lower frequency of branch blocks in older adults with SCHypoTh compared to those who were euthyroid (14.29% vs. 26.13%; adjusted OR 0.44, 95% CI 0.24-0.80; p = 0.007).
Association between Abnormalities on the ECGs and Subclinical Thyroid Dysfunction, ELSA-Brasil, 2008-2010
A sensitivity analysis was performed excluding all participants in use of antiarrhythmic drugs, β-blockers, β2-agonists, adrenergic agonists and nondihydropyridine, calcium channel blockers, lithium carbonate, potassium iodide, amiodarone, interferon-α, systemic glucocorticoids, dopaminergic agonists, carbamazepine, and oxcarbazepine, and most of the results were the same, without any association between STD and abnormalities in ECG, and no correlation or relationship was found between HR and serum TSH or FT4 values, whether for the total study population or within each STD group. The only association found was the lower frequency of bradycardia (HR < 60 bpm) in participants with SCHyperTh compared to those who were euthyroid (8,23% vs. 13,54%; adjusted OR 0.62, 95% CI 0.41-0.93; p = 0.021).
Discussion
This cross-sectional analysis of 13,341 individuals of this Brazilian cohort found no association of STD with HR, rhythm alterations, or conduction disorders, which suggests a limited influence of STD on cardiac rhythm and conduction. The only association found was an unexpected lower frequency of conduction disorders among the older participants with SCHypoTh compared to euthyroid participants, and it may be due to some unknown confounding factor not estimated or controlled for.
Of note, no population-based study has assessed the association between electrocardiographic abnormalities such as conduction disorders, low QRS complex voltage, prolonged QTi, and persistent supraventricular rhythms and the presence of STD, particularly SCHypoTh. Most of the studies on this subject are case reports or relate those abnormalities to clinical, rather than subclinical, hypothyroidism.
There is a paucity of studies on the prevalence of cardiac arrhythmias in the general population, without known heart disease or comorbidities, and most of those available address older individuals in developed countries. This prevalence varies according to the type of arrhythmia, age, sex, presence of structural heart disease or cardiovascular risk factors, and the diagnostic method employed.29,30 AF was found in 0.35% of the participants in the present study, which is a similar result to those of population-based studies showing prevalence rates of 0.2% to 1.0%.28,30-32 However, considering that the prevalence of AF can be as high as 10% in individuals aged 70 years or older,32 the frequency of AF and flutter was low (1.32%) among older adults in this study.
Most longitudinal studies,9,12,17,33-35 but not all,36 have found AF to be associated with SCHyperTh. However, that association differs between cross-sectional studies. Interestingly, no participant with SCHyperTh in the present study manifested AF/atrial flutter. In line with this study, Cappola et al. showed no association between AF and STD at the baseline assessment of a community cohort of 2,639 older adults (mean age, 72.7 years).9 In contrast, Auer et al. reviewed the data of 23,838 individuals admitted to a hospital in Austria and found a prevalence rate of 12.7% for AF among the 613 patients (mean age, 67.9 years) with SCHyperTh (adjusted OR, 2.8; 95% CI 1.3-5.8), but the tests were not performed at a single laboratory.15 In a study by Gammage et al., the prevalence of AF was 9.5% among individuals with SCHyperTh in a cohort of 5,860 primary care patients with a median age of 72 years (adjusted OR, 1.89; 95% CI 1.01-3.57), however, the TSH levels adopted to define euthyroidism were higher (5.5 µU/mL).16
The prevalence of extrasystoles in the present study was also low (0.66% for SVES and 0.13% for VES), compared to the prevalence of VES in the HCHS/SOL study (0.98% in men and 0.53% in women).29 In general, the prevalence rates of the other arrhythmias were similar to those found in the aforementioned studies. No association was noted between SVES or VES and STD, and no differences were detected in HR means between the groups in the present study. Vadiveloo et al. demonstrated in baseline data a greater prevalence of arrhythmias among the participants with SCHyperTh (2.7% vs. 1.4%, p < 0.001), although there was a higher frequency of preexisting cardiovascular disease in their cohort.17
In the present study, higher FT4 medians were identified in participants with tachycardia, albeit still within the normal range, which could be explained by the physiological effect of the thyroid hormone on cardiac chronotropism.37 Gammage et al. found similar results, with a positive and direct correlation between FT4 levels and a tachyarrhythmia (AF) in their cross-sectional study.16 Surprisingly, higher TSH medians were also associated with tachycardia after adjustment for potential confounding factors, but the probable mechanism for this association is unknown.
It can be speculated that STD may result in greater electrocardiographic repercussions only in specific populations with more severe comorbidities. In the ELSA population, a lower median age (51 years) and the smaller prevalence of comorbidities than in the populations recruited in cardiology or emergency services, can explain the discrepancies in relation to previous studies, which may also be due to the different TSH thresholds used to define SCHypoTh (4.5 to 5.5 µU/mL vs. 4.0 µU/mL).9,12,16 The findings of the most relevant studies reporting concordant or discordant results with those of the present study are summarized in Table 5.
Comparison between Previous Studies and ELSA-Brasil Results, 2008-2010
Consistent Findings
Cross-Sectional Analysis:
Study/Author
Population
Design/enrollment
TSH level (µU/mL)
Ascertainment of Events
Results
Cappola 2006 (Cardiovascular Health Study, USA)
3,233 elderly people (mean age 72.7 years)
Population-based prospective cohort study
0.45 - 4.5
ECG
No difference in AF prevalence between SCHyperTh and euthyroidism groups (8.5% vs. 5.2%. p > 0.05)
Longitudinal analysis:
Nanchen 2012 (PROSPER Trial, Netherlands, Scotland and Ireland)
5,316 elderly people (mean age 75 years)
prospective cohort study;outpatients of centers study
0.45 - 4.5
ECG
No difference in AF incidence between SCHypoTh, SCHyperTh and euthyroidism groups in 3.5 years follow-up
DISCORDANT FINDINGS
Cross-sectional analysis
Auer 2001 (Austria)
23,838 patients (median 67.9 years old)
Cross-sectional Patients admitted in a hospital
0.4 - 4.0
ECG
Higher AF prevalence in SCHyperTh (12.7% vs. 2.3%. OR adjusted 2.8 CI95% 1.3-5.8)
Gammage 2007 (England)
5,860 elderly people (median 72 years old)
Cross-sectional; Primary care service
0.4 - 5.5
ECG
Higher AF prevalence in SCHyperTh (9.5% vs. 4.7%. OR adjusted 1.89 CI95% 1.01-3.57)
Vadiveloo 2011 (TEARS, Scotland)
2,004 cases (mean age 66.5 years) and 10,111 controls
Retrospective; Tayside health registry
0.4 - 4.0
ECG/ Holter
Higher arrhythmia frequency in SCHyperTh (2.7% vs. 1.4%. p < 0.001)
In line with previous studies,1,2,13 SCHypoTh was more frequent than SCHyperTh in the current study (5.23% vs. 1.45%). As expected, SCHypoTh was more frequent with increasing age, female sex, higher BMI, and white skin color. In contrast, SCHypoTh was negatively associated with black skin color and current smoking.1,2,6 SCHyperTh showed a positive and independent association with increasing age, female sex, and black skin color, which are also consistent with population-based studies.3,6
The strengths of the present study were the large multicenter samples, the methodological rigor in recruiting and data collection, and the centralized analysis of the laboratory tests and ECGs. The cohort was composed of volunteers, mostly middle-aged individuals, recruited outside of the hospital and evaluated in the absence of any acute illness, which most likely excluded non-thyroid diseases. The limitations of this study include the following: TSH was measured only once; FT4 concentrations were measured only for those participants with abnormal TSH levels, and a single ECG was used for the diagnosis of arrhythmias; and no other laboratory, clinical, or ecographic data were available to assess whether the laboratory test abnormalities indeed correspond to STD. This limitation should be kept in mind, especially considering the TSH medians that indicated mild STD. Not all of the ECGs were available for analysis, however the mean age of the participants whose ECGs were analyzed was greater than that of the total cohort sample, which might in fact overestimate the overall prevalence of arrhythmias e corroborates the lack of association with STD. Only 33 of the participants had TSH > 10 µU/mL (4.73% of SCHypoTh) while 35 showed TSH < 0.1 µU/mL (18.13% of SCHyperTh). Moreover, some ECG abnormalities were rather uncommon, as rhythm disorders, with a prevalence of less than 1%. Therefore, the statistical power to identify associations between those subgroups and rhythm and conduction alterations may have been insufficient. A longitudinal assessment is needed to determine the incidence of arrhythmias as well as their relative risk for each of the STD groups.
Conclusion
The present study provides contrary evidence to the association between electrocardiographic changes and STD in a seemingly healthy non-elderly population. Although, given the limitations inherent to a cross-sectional analysis, the lack of this association cannot be definitively excluded at this point, and a longitudinal assessment is needed.
Sources of Funding
This study was funded by Departamento de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde do Brasil (Decit); Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação; CNPq e FINEP.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Kamilla Maria Araújo Brandão, from Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of theFaculdade Federal de Minas Gerais under the protocol number ETIC 186/06. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
References1 Vanderpump M, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol. 1995;43(1):55-68.VanderpumpMTunbridgeWMFrenchJMAppletonDBatesDClarkFThe incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham SurveyClin Endocrinol199543155682 Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000;160(4):526-34.CanarisGJManowitzNRMayorGRidgwayECThe Colorado thyroid disease prevalence studyArch Intern Med200016045265343 Donangelo I, Braunstein G. Update on subclinical hyperthyroidism. Am Fam Physician. 2011;83(8):933-8.DonangeloIBraunsteinGUpdate on subclinical hyperthyroidismAm Fam Physician20118389339384 Benseñor IM, Goulart AC, Lotufo PA, Menezes PR, Scazufca M. Prevalence of thyroid disorders among older people: results from the São Paulo Ageing & Health Study. Cad Saude Publica. 2011;27(1):155-61.BenseñorIMGoulartACLotufoPAMenezesPRScazufcaMPrevalence of thyroid disorders among older people: results from the São Paulo Ageing & Health StudyCad Saude Publica20112711551615 Sgarbi JA, Matsumura LK, Kasamatsu TS, Ferreira SR, Maciel RM. STDs are independent risk factors for mortality in a 7.5-year follow-up: the Japanese-Brasilian thyroid study. Eur J Endocrinol. 2010;162(3):569-77.SgarbiJAMatsumuraLKKasamatsuTSFerreiraSRMacielRMSTDs are independent risk factors for mortality in a 7.5-year follow-up: the Japanese-Brasilian thyroid studyEur J Endocrinol201016235695776 Sichieri R, Baima J, Marante T, de Vasconcellos MT, Moura AS, Vaisman M. Low prevalence of hypothyroidism among black and Mulatto people in a population-based study of Brazilian women. Clin Endocrinol. 2007;66(6):803-7.SichieriRBaimaJMaranteTde VasconcellosMTMouraASVaismanMLow prevalence of hypothyroidism among black and Mulatto people in a population-based study of Brazilian womenClin Endocrinol20076668038077 Selmer C, Olesen JB, Hansen ML, von Kappelgaard LM, Madsen JC, Hansen PR, et al. Subclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: a large population study. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(7):2372-82.SelmerCOlesenJBHansenMLvon KappelgaardLMMadsenJCHansenPRSubclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: a large population studyJ Clin Endocrinol Metab2014997237223828 Ochs N, Auer R, Bauer DC, Nanchen D, Gussekloo J, Cornuz J, et al. Meta-analysis: Subclinical Thyroid Disfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med. 2008;148(11):832-45.OchsNAuerRBauerDCNanchenDGusseklooJCornuzJMeta-analysis: Subclinical Thyroid Disfunction and the risk for coronary heart disease and mortalityAnn Intern Med2008148118328459 Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke GL, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA. 2006;295(9):1033-41.CappolaARFriedLPArnoldAMDaneseMDKullerLHBurkeGLThyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adultsJAMA200629591033104110 Waring AC, Arnold AM, Newman AB, Bùzkova P, Hirsch C, Cappola AR. Longitudinal changes in thyroid function in the oldest old and survival: the cardiovascular health study all-stars study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):3944-50.WaringACArnoldAMNewmanABBùzkovaPHirschCCappolaARLongitudinal changes in thyroid function in the oldest old and survival: the cardiovascular health study all-stars studyJ Clin Endocrinol Metab201297113944395011 Kaminski G, Makowski K, Michalkiewicz D, Kowal J, Ruchala M, Szczepanek E, et al. The influence of subclinical hyperthyroidism on blood pressure, heart rate variability, and prevalence of arrhythmias. Thyroid. 2012;22(5):454-60.KaminskiGMakowskiKMichalkiewiczDKowalJRuchalaMSzczepanekEThe influence of subclinical hyperthyroidism on blood pressure, heart rate variability, and prevalence of arrhythmiasThyroid201222545446012 Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994;331(19):1249-52.SawinCTGellerAWolfPABelangerAJBakerEBacharachPLow serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older personsN Engl J Med1994331191249125213 Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, Cosco C, Nocera M, Saccà L, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(12):4701-5.BiondiBPalmieriEAFazioSCoscoCNoceraMSaccàLEndogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patientsJ Clin Endocrinol Metab200085124701470514 Petretta M, Bonaduce D, Spinelli L, Vicario ML, Nuzzo V, Marciano F, et al. Cardiovascular haemodynamics and cardiac autonomic control in patients with subclinical and overt hyperthyroidism. Eur J Endocrinol. 2001;145(6):691-6.PetrettaMBonaduceDSpinelliLVicarioMLNuzzoVMarcianoFCardiovascular haemodynamics and cardiac autonomic control in patients with subclinical and overt hyperthyroidismEur J Endocrinol2001145669169615 Auer J, Scheibner P, Mische T, Langsteger W, Eber O, Eber B. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. Am Heart J. 2001;142(5):838-42.AuerJScheibnerPMischeTLangstegerWEberOEberBSubclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillationAm Heart J2001142583884216 Gammage MD, Parle JV, Holder RL, Roberts LM, Hobbs FD, Wilson S, et al. Association between serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2007;167(9):928-34.GammageMDParleJVHolderRLRobertsLMHobbsFDWilsonSAssociation between serum free thyroxine concentration and atrial fibrillationArch Intern Med2007167992893417 Vadiveloo T, Donnan P, Cochrane L, Leese GP. The Thyroid Epidemiology, Audit, and Research Study (TEARS): morbidity in patients with endogenous subclinical hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1344-51.VadivelooTDonnanPCochraneLLeeseGPThe Thyroid Epidemiology, Audit, and Research Study (TEARS): morbidity in patients with endogenous subclinical hyperthyroidismJ Clin Endocrinol Metab20119651344135118 Owecki M, Michalak A, Nikisch E, Sowinski J. Prolonged ventricular repolarization measured by corrected QT interval (QTc) in subclinical hyperthyroidism. Horm Metab Res. 2006;38(1):44-7.OweckiMMichalakANikischESowinskiJProlonged ventricular repolarization measured by corrected QT interval (QTc) in subclinical hyperthyroidismHorm Metab Res2006381444719 Biondi B, Palmieri E, Lombardi G, Fazio S. Subclinical hypothyroidism and cardiac function. Thyroid. 2002;12(6):505-10.BiondiBPalmieriELombardiGFazioSSubclinical hypothyroidism and cardiac functionThyroid200212650551020 Sarma JS, Venkataraman K, Nicod P, Polikar R, Smith J, Schoenbaum MP, et al. Circadian Rhythmicity of rate-normalized QT interval in hypothyroidism and its significance for development of class III antiarrhythmic agents. Am J Cardiol. 1990;66(12):959-63.SarmaJSVenkataramanKNicodPPolikarRSmithJSchoenbaumMPCircadian Rhythmicity of rate-normalized QT interval in hypothyroidism and its significance for development of class III antiarrhythmic agentsAm J Cardiol1990661295996321 Aquino EM, Barreto SM, Benseñor IM, Carvalho MS, Chor D, Duncan BB, et al. Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil): objectives and design. Am J Epidemiol. 2012;175(4):315-24.AquinoEMBarretoSMBenseñorIMCarvalhoMSChorDDuncanBBBrazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil): objectives and designAm J Epidemiol2012175431532422 Kailajärvi M, Takala T, Grönros P, Tryding N, Viikari J, Irjala K, et al. Reminders of drug effects on laboratory tests results. Clin Chem. 2000;46(9):1395-400.KailajärviMTakalaTGrönrosPTrydingNViikariJIrjalaKReminders of drug effects on laboratory tests resultsClin Chem20004691395140023 Mill JG, Pinto K, Griep RH, Goulart A, Foppa M, Lotufo PA, et al. Medical assessments and measurements in ELSA-Brasil. Rev Saude Publica. 2013;47(Suppl 2):54-62.MillJGPintoKGriepRHGoulartAFoppaMLotufoPAMedical assessments and measurements in ELSA-BrasilRev Saude Publica201347Suppl 2546224 Prineas RJ, Crow RS, Blackburn HW. The Minnesota Code Manual of Electrocardiographic Findings: standards and procedures for measurement and classification. Boston, MA: John Wright; 1982.PrineasRJCrowRSBlackburnHWThe Minnesota Code Manual of Electrocardiographic Findings: standards and procedures for measurement and classificationBoston, MAJohn Wright198225 Fedeli LG, Vidigal PG, Leite CM, Castilhos CD, Pimentel RA, Maniero VC, et al. Logistics of collection and transportation of biological samples and the organization of the central laboratory in the ELSA-Brasil. Rev Saude Publica. 2013;47(Suppl 2):63-71.FedeliLGVidigalPGLeiteCMCastilhosCDPimentelRAManieroVCLogistics of collection and transportation of biological samples and the organization of the central laboratory in the ELSA-BrasilRev Saude Publica201347Suppl 2637126 Pinto- Filho MM, Brant LCC, Padilha-da-Silva JL, Foppa M, Lotufo PA, Mill JG, et al. Electrocardiographic Findings in Brazilian Adults without Heart Disease: ELSA-Brasil. Arq Bras Cardiol. 2017;109(5):416-24.Pinto-MMFilhoBrantLCCPadilha-da-SilvaJLFoppaMLotufoPAMillJGElectrocardiographic Findings in Brazilian Adults without Heart Disease: ELSA-BrasilArq Bras Cardiol2017109541642427 Haugen BR. Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(6):793-800.HaugenBRDrugs that suppress TSH or cause central hypothyroidismBest Pract Res Clin Endocrinol Metab200923679380028 Carvalho GA, Perez CLS, Ward LS. The clinical use of thyroid function tests. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(3):193-204.CarvalhoGAPerezCLSWardLSThe clinical use of thyroid function testsArq Bras Endocrinol Metab201357319320429 Denes P, Garsides DB, Lloyd-Jones D, Gouskova N, Soliman EZ, Ostfeld R, et al. Major and minor electrocardiographic abnormalities and their association with underlying cardiovascular disease and risk factors in Hispanics/Latinos (from the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos). Am J Cardiol. 2013;112(10):1667-75.DenesPGarsidesDBLloyd-JonesDGouskovaNSolimanEZOstfeldRMajor and minor electrocardiographic abnormalities and their association with underlying cardiovascular disease and risk factors in Hispanics/Latinos (from the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos)Am J Cardiol2013112101667167530 Pinto-Filho MM, Brant LCC, Foppa M, Garcia-Silva KB, Mendes de Oliveira RA, de Jesus Mendes da Fonseca M, et al. Major Electrocardiographic Abnormalities According to the Minnesota Coding System Among Brazilian Adults (from the ELSA-Brasil Cohort Study). Am J Cardiol. 2017;119(12):2081-87.Pinto-FilhoMMBrantLCCFoppaMGarcia-SilvaKBMendes de OliveiraRAde Jesus Mendes da FonsecaMMajor Electrocardiographic Abnormalities According to the Minnesota Coding System Among Brazilian Adults (from the ELSA-Brasil Cohort Study)Am J Cardiol2017119122081208731 Ribeiro AL, Marcolino MS, Prineas RJ, Lima-Costa MF. Electrocardiographic abnormalities in elderly Chagas disease patients: 10-year follow-up of the Bambui Cohort Study of Aging. J Am Heart Assoc. 2014;3(1):e000632.RibeiroALMarcolinoMSPrineasRJLima-CostaMFElectrocardiographic abnormalities in elderly Chagas disease patients: 10-year follow-up of the Bambui Cohort Study of AgingJ Am Heart Assoc201431e00063232 Camm AJ, Obel OA. Epidemiology and mechanism of atrial fibrillation and atrial flutter. Am J Cardiol. 1996;78(8A):3-11.CammAJObelOAEpidemiology and mechanism of atrial fibrillation and atrial flutterAm J Cardiol1996788A31133 Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, den Elzen WP, Cappola AR, Balmer P, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Arch Intern Med. 2012;172(10):799-809.ColletTHGusseklooJBauerDCden ElzenWPCappolaARBalmerPSubclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortalityArch Intern Med20121721079980934 Heeringa J, Hoogendoorn EH, van der Deure WM, Hofman A, Peeters RP, Hop WC, et al. High-normal thyroid function and risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Arch Intern Med. 2008;168(20):2219-24.HeeringaJHoogendoornEHvan der DeureWMHofmanAPeetersRPHopWCHigh-normal thyroid function and risk of atrial fibrillation: the Rotterdam studyArch Intern Med2008168202219222435 Selmer C, Olesen JB, Hansen ML, Lindhardsen J, Olsen AM, Madsen JC, et al. The spectrum of thyroid disease and risk of new onset atrial fibrillation: a large population cohort study. BMJ. 2012 Nov 27;345:e7895.SelmerCOlesenJBHansenMLLindhardsenJOlsenAMMadsenJCThe spectrum of thyroid disease and risk of new onset atrial fibrillation: a large population cohort studyBMJ20121127345e789536 Nanchen D, Gussekloo J, Westendorp RG, Stott DJ, Jukema JW, Trompet S, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure in older persons at high cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):852-61.NanchenDGusseklooJWestendorpRGStottDJJukemaJWTrompetSSubclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure in older persons at high cardiovascular riskJ Clin Endocrinol Metab201297385286137 Davis PJ, Davis FB. Nongenomic actions of thyroid hormone on the heart. Thyroid. 2002;12(6):459-66.DavisPJDavisFBNongenomic actions of thyroid hormone on the heartThyroid2002126459466Artigo OriginalDisfunção Tireoidiana Subclínica não foi Associada com Arritmias Cardíacas em Análise Transversal do Estudo ELSA-Brasil0000-0003-3463-0951RajãoKamilla Maria Araújo Brandão10000-0002-2740-0042RibeiroAntônio Luiz Pinho230000-0003-2829-5798PassosValéria Maria Azeredo20000-0002-6723-5678BenseñorIsabela Judith Martins40000-0001-8035-1350VidigalPedro Guatimosim50000-0002-8653-0031CamachoCleber Pinto60000-0001-9146-5003DinizMaria de Fátima Haueisen Sander12Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG - BrasilDepartamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (FM-UFMG), Belo Horizonte, MG - BrasilServiço de Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular - Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG - BrasilCentro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP - BrasilDepartamento de Propedêutica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG - BrasilUniversidade Nove de Julho (UNINOVE), São Paulo, SP - BrasilCorrespondência: Kamilla Maria Araújo Brandão Rajão, Rua Rubens Carvalho de Andrade, 60/502. CEP 30575-810, Buritis, Belo Horizonte, MG - Brasil. E-mail: kamillarajao@gmail.com
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Ribeiro ALP, Rajão KMAB, Passos VMA, Benseñor IJM, Diniz MFHS; Obtenção de dados: Ribeiro ALP, Passos VMA, Benseñor IJM, Vidigal PG; Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Ribeiro ALP, Rajão KMAB, Passos VMA, Benseñor IJM, Vidigal PG, Camacho CP, Diniz MFHS; Análise estatística e Redação do manuscrito: Rajão KMAB, Passos VMA, Camacho CP, Diniz MFHS; Obtenção de financiamento: Passos VMA, Benseñor IJM.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A associação de disfunção tireoidiana subclínica (DST) com arritmias cardíacas permanece controversa, particularmente na população não idosa.
Objetivo:
Investigar se a DST está associada a arritmias cardíacas em uma coorte de adultos de meia-idade e idosos.
Métodos:
Dados da linha de base do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto, ELSA-Brasil (35-74 anos) foram coletados de 2008 a 2010. Após exclusão de hipo e hipertireoidismo clínicos, os participantes foram categorizados como eutireoidismo (TSH = 0,4 a 4,0 µU/mL), hipotireoidismo subclínico (TSH > 4,0 µU/mL; T4L = 0,8-1,9 ng/dL) e hipertireoidismo subclínico (TSH <0,4 µU/mL; T4L = 0,8 a 1,9 ng/dL). As prevalências de taquicardia (Frequência cardíaca [FC] > 100) e bradicardia (FC < 60), fibrilação atrial/flutter, distúrbios de condução, extrassístoles, baixa voltagem do QRS, intervalos QT prolongados e ritmo supraventricular persistente foram comparadas entre os grupos após ajuste por idade, sexo, comorbidades, estilo de vida, índice de massa corporal e uso de medicamentos.
Resultados:
Foram analisados os dados da FC de 13.341 participantes (52% do sexo feminino; idade média de 51 anos) e das leituras de 11.795 ECG; 698 participantes (5,23%) foram classificados como hipotireoidismo subclínico, 193 (1,45%) como hipertireoidismo subclínico e 12.450 (93,32%) como eutireoidismo. A prevalência de distúrbios de ritmo e condução foi semelhante, assim como as médias de FC, mesmo nos subgrupos com TSH < 0,01 UI/mL ou > 10,0 UI/mL ou em idosos. Distúrbios de condução foram menos prevalentes em idosos com hipotireoidismo subclínico (OR ajustado = 0,44; IC95% 0,24-0,80).
Conclusão:
Neste grande estudo multicêntrico e transversal, a DST não foi associada a arritmias cardíacas, mas uma avaliação longitudinal é necessária.
Palavras-chave:Doenças da Glândula Tireoide/complicaçõesProcessos PatológicosTireotropina (TSH)Arritmias CardíacasAdultosIntrodução
As disfunções tireoidianas subclínicas (DTS), que incluem hipotireoidismo subclínico (HipoTS) e hipertireoidismo subclínico (HiperTS), são caracterizadas por uma elevação ou supressão do hormônio estimulante da tireoide (TSH), sem alterações clínicas ou anormalidades nos níveis dos hormônios tireoidianos.1 O diagnóstico de DTS tem aumentado com a disseminação de exames de TSH ultrassensíveis; no entanto, as repercussões clínicas das DTS e os benefícios associados à detecção de disfunções tireoidianas ainda são objeto de debate científico, sendo necessárias novas pesquisas.
A prevalência de HiperTS varia de 1% a 16% em grandes estudos de base populacional, enquanto a de HipoTS varia de 4% a 20%.1,2 Essas taxas de prevalência podem variar de acordo com o sexo, a idade, o grau de suficiência de iodo e os valores de referência de TSH adotados em cada estudo.3 No Brasil, estudos populacionais mostraram taxas de prevalência de HiperTS variando entre 2,4% em adultos idosos4 e 6,2% em nipo-brasileiros com mais de 30 anos de idade, 5 enquanto o HipoTS variou entre 6,5% em adultos idosos4 e 12,3% em mulheres com mais de 35 anos.6
Não há evidências consistentes da relevância clínica das DTS, particularmente com relação ao sistema cardiovascular. Embora algumas meta-análises e estudos de coorte populacional tenham indicado um maior risco cardiovascular e mortalidade associados às DTS, outros estudos5,7 não corroboram esses resultados.8-10 Com relação às arritmias, o HiperTS tem sido associado a um risco duas a três vezes maior de taquiarritmias, especialmente taquicardia sinusal, fibrilação atrial (FA) e flutter atrial; extra-sístoles, arritmias supraventriculares e ventriculares,11-17 e intervalo QT (iQT) prolongado.18 Ainda menos numerosos são os estudos que exploraram a relação entre HipoTS e arritmias cardíacas. Evidências fracas, principalmente na forma de relatos de casos, sugerem que o HipoTS pode levar a bradiarritmias, incluindo bradicardia sinusal e bloqueios atrioventriculares, arritmias atriais, intervalo QT prolongado e arritmias ventriculares graves.19,20 A maioria dos estudos relacionados concentrou-se em adultos idosos.
O objetivo do presente estudo foi investigar se a DTS estava associada a arritmias cardíacas em uma coorte de adultos de meia-idade e idosos na linha de base do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil), a maior coorte de população adulta brasileira realizada até o momento.
MétodosPopulação do estudo
A presente investigação é um subprojeto do ELSA-Brasil, no qual a coorte de base compreendia 15.105 funcionários públicos com idades entre 35 e 74 anos, de seis cidades brasileiras, inscritos entre agosto de 2008 e dezembro de 2010. A maioria dos participantes eram adultos jovens (78% com menos de 60 anos), sendo 54% do sexo feminino. O protocolo do ELSA-Brasil segue as diretrizes éticas da Declaração de Helsinki de 1975, e foi aprovado pelos comitês de ética em pesquisa de todos os seis centros. Todos os participantes forneceram um consentimento informado escrito.21
Os participantes eram excluídos se estivessem usando medicações que pudessem interferir nas análises laboratoriais de TSH ou tiroxina livre (T4L) (levodopa, carbidopa, metoclopramida, haloperidol, ácido valpróico, propranolol, heparina, prazosina, rifampicina, carbamazepina, primidona, fenitoína e furosemida).22 Participantes com alterações séricas de TSH e T4L, indicando disfunção tireoidiana clínica, incluindo aqueles que apresentavam níveis normais de T4L sérico e TSH > 20 µU/mL, ou se estivessem utilizando levotiroxina ou antitireoidianos (tiamazol ou propiltiouracil), foram excluídos. Todos os participantes que não apresentavam critérios de exclusão foram incluídos.
Protocolo do estudo
Entrevistas padronizadas foram realizadas com os participantes em seus locais de trabalho e no centro de pesquisa. Exames clínicos e laboratoriais foram realizados conforme protocolos padronizados desenvolvidos para o estudo. Os participantes foram instruídos a apresentar todas as prescrições médicas e medicamentos que haviam utilizado no mês anterior.21
A cor da pele foi autodeclarada. Os parâmetros antropométricos, incluindo altura e peso, foram medidos por meio de técnicas e materiais padronizados. A frequência cardíaca de repouso (FCRep) e a pressão arterial (PA) foram medidas três vezes, sendo os valores médios da segunda e terceira medição considerados para análise.23
Eletrocardiogramas (ECGs) de repouso de 12 derivações padrão foram registrados e analisados segundo os critérios do código de Minnesota,24 utilizando um dispositivo digital (Atria 6100, Burdick, Cardiac Science Corporation, Bothel, WA, EUA) com leituras automatizadas de FC; duração, amplitude e eixos das ondas P, QRS e T; intervalos QT e QTc (correção de Bazett). Os traçados de ECG foram analisados no Centro de Leitura de ECG do ELSA-Brasil em Minas Gerais. No total, 11.795 ECGs foram disponibilizados para análise.
Amostras de sangue foram coletadas após jejum de uma noite. Os participantes eram instruídos a reagendar sua consulta no centro de pesquisa caso apresentassem febre ou desenvolvessem sintomas de doenças agudas. Todas as análises laboratoriais foram centralizadas em um único centro de pesquisa (Universidade de São Paulo).25 A qualidade e o gerenciamento da coleta e armazenamento de dados foram assegurados por meio de treinamentos, certificações e renovação de certificações dos entrevistadores e técnicos responsáveis pelos exames clínicos e testes laboratoriais do protocolo do estudo.21
Os métodos, reagentes e equipamentos utilizados nos testes realizados no laboratório central foram os seguintes: 1) TSH: técnica imunoenzimática com microesferas, Siemens L2KTS2, sensibilidade analítica de 0,004 mU/L, realizada para todos os participantes; 2) T4L: técnica imunoenzimática com microesferas, sensibilidade analítica de 0,3 ng/dL, somente para pacientes com níveis anormais de TSH (os testes de TSH e T4L foram realizados com o sistema de imunoensaios Siemens IMMULITE 2000 Immunoassay System® - Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, IL, USA); 3) Colesterol total: método colorimétrico enzimático, reagente Siemens (código 99301390); 4) Triglicérides: método colorimétrico enzimático com glicerol fosfato peroxidase conforme Trinder; colesterol HDL: método colorimétrico enzimático homogêneo sem precipitação; 6) colesterol LDL: equação de Friedewald para triglicerídeos < 400 mg/dL; caso contrário, medido diretamente, utilizando-se um ensaio colorimétrico enzimático homogêneo sem precipitação; 7) glicose no sangue sérico: método de hexoquinase enzimática; 8) Hemoglobina A1C: cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), Bio-Rad D-10 Hemoglobin A1c Program (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, EUA); e 9) sorologia para doença de Chagas: método ELISA, utilizando-se uma microplaca em fase sólida (CHAGATEST, Wiener Laboratorios S.A.I.C., Rosário, Argentina).25 Todos os testes bioquímicos foram analisados utilizando-se o ADVIA 1200 Chemistry System (Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, IL, EUA).
Definição de casos
Os participantes foram alocados em um destes três grupos: eutireoidismo (TSH = 0,4-4,0 µU/mL), HipoTS (TSH > 4,0 e ≤ 20 µU/mL com T4L = 0,8-1,9 ng/dL) e HiperTS (TSH < 0,4 µU/mL e T4L = 0,8-1,9 ng/dL).
As anormalidades no ECG foram categorizadas em distúrbios do ritmo cardíaco (FA e flutter: códigos de Minnesota 8.3.1, 8.3.2, 8.3.3, 8.3.4; extra-sístoles supraventriculares (ESV): 8.1.1; extra-sístoles ventriculares (EV): 8.1.2 ritmo supraventricular persistente: 8.4.1) e bloqueios ou distúrbios de condução (bloqueio completo dos ramos direito e esquerdo: 7.2.1, 7.2.2, 7.1.1, 7.1.2; bloqueio incompleto dos ramos direito e esquerdo: 7.3 e 7.6 bloqueio intraventricular inespecífico: 7,4; e bloqueios atrioventriculares: 6,1; 6,2,1; 6,2,2; 6,2,3; 6,3). Também se investigou a presença de iQT longo (> 115%) e baixa voltagem do complexo QRS (9,1).24,26
As anormalidades na frequência cardíaca medidas por exame clínico foram classificadas como bradicardia (FC < 60 ou < 50 batimentos por minuto [bpm]) e taquicardia (FC > 100 ou > 110 bpm).
O diabetes mellitus foi definido por achados laboratoriais anormais segundo os critérios da American Diabetes Association (glicemia em jejum ≥ 126 mg/dL, glicemia duas horas após sobrecarga de 75 g de glicose anidra ≥ 200 mg/dL ou hemoglobina A1c ≥ 6,5%) ou o uso de insulina ou hipoglicemiantes orais/subcutâneos. A hipertensão arterial foi definida por diagnóstico médico autodeclarado de hipertensão, uso de agentes anti-hipertensivos ou pressão arterial ≥ 140/90 mmHg. Dislipidemia foi definida como colesterol sérico total ≥ 200 mg dL, ou triglicérides ≥ 150 mg/dL, ou colesterol LDL ≥ 130 mg/dL, ou pelo uso de medicação hipolipemiante. A insuficiência cardíaca congestiva, a doença arterial coronariana e a doença pulmonar obstrutiva crônica foram definidas por diagnóstico médico autodeclarado. A doença de Chagas foi definida por sorologia positiva no teste de Chagas - ELISA. O uso excessivo de álcool foi definido como sendo a ingestão de mais de 140 g de álcool por semana para as mulheres e mais de 210 g de álcool por semana para os homens.
Os medicamentos considerados para fins de ajustes estatísticos foram aqueles que poderiam interferir na função tireoidiana ou cardíaca, e incluíram medicações antiarrítmicas, betabloqueadores diferentes do propranolol (que já havia sido excluído anteriormente), beta-agonistas, agonistas adrenérgicos e bloqueadores dos canais de cálcio não-diidropiridínicos, carbonato de lítio, iodeto de potássio, amiodarona, interferon alfa, glicocorticoides sistêmicos, agonistas dopaminérgicos, carbamazepina e oxcarbazepina.27,28
Análise estatística
A análise estatística foi realizada utilizando o software STATA®, v. 12.0. Os dados são descritos como medianas e intervalos interquartílicos ou proporções, uma vez que não apresentaram distribuição normal, segundo o teste de Shapiro-Wilk. Os testes não paramétricos de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis foram utilizados para comparar as medianas, os testes do qui-quadrado de Pearson e o exato de Fisher para comparar proporções, e o coeficiente de correlação de Spearman para estimar as correlações entre variáveis contínuas. Foi delineada a análise de regressão logística entre HiperTS ou HipoTS e os níveis séricos de TSH e T4L e a presença de arritmias/anormalidades eletrocardiográficas. Idade, sexo, cor da pele, índice de massa corporal (IMC), tabagismo, uso excessivo de álcool, comorbidades (dislipidemia, diabetes, hipertensão, doença coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença de Chagas) e uso de medicamentos foram considerados para fins de ajuste. Considerou-se o valor de p < 0,20 para o modelo multivariado, e a significância estatística foi de p < 0,05. Foram realizadas análises de subgrupos para indivíduos idosos (com idades entre 65 e 74 anos) e para aqueles com valores extremos de TSH (< 0,1 µU/mL ou > 10 µU/mL).
Resultados
Este estudo incluiu 13.341 (88,32%) dos 15.105 participantes inscritos na linha de base do estudo ELSA-Brasil. Os 1.764 participantes excluídos são mostrados na Figura 1.
Inclusão de participantes da linha de base do estudo ELSA-Brasil, 2008-2010. TSH: hormônio estimulante da tireoide; T4L: tiroxina livre; ECG: eletrocardiograma.
O perfil dos participantes da população geral do estudo, categorizados por grupo de função tireoidiana, é mostrado na Tabela 1.
Características dos participantes categorizados por grupo de função tireoidiana, Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto, ELSA‑Brasil, 2008-2010
Hipotireoidismo subclínico
Eutireoidismo
Hipertireoidismo subclínico
Total
N (%)
698 (5,23%)
12.450 (93,32%)
193 (1,45%)
13.341 (100%)
Idade, y *
54 (47-61) †
51 (45-58)
53 (46-59) †
51 (45-58)
Sexo feminino (%)
381 (54,58%)‡
6,433 (51,67%)
123 (63,73%)‡
6,937 (52,00%)
IMC (kg/m2)*
26,80 (24,03-29,96) §
26,27 (23,63-29,48)
26,16 (23,55-29,39) †
26,30 (23,65-29,52)
Escolaridade ≥ segundo grau completo (%)
589 (84,38%)
10,887 (87,45%)
163 (84,46%)
11,639 (87,24%)
Cor da pele (%)
Branco
426 (61,03%)§
6,283 (50,47%)
72 (37,30%)§
6,781 (50,82%)
Pardo
177 (25,36%)
3,547 (28,49%)
54 (27,98%)
3,778 (28,32%)
Negro
60 (8,60%)§
2,032 (16,32%)
54 (27,98%)§
2,146 (16,09%)
Outros
35 (5,01%)
588 (4,72%)
13 (6,74%)
636 (4,77%)
Hipertensão (%)
243 (34,81%)
4,258 (34,20%)
87 (45,08%)§
4,588 (34,39%)
Diabetes mellitus (%)
145 (20,77%)
2,493 (20,02%)
46 (23,83%)
2,684 (20,12%)
Dislipidemia (%)
547 (78,37%)†
9,338 (75,00%)
138 (71,50%)
10,023 (75,13%)
LDL > 130
395 (56,59%)
7,059 (56,70%)
112 (58,03%)
7,566 (56,71%)
TGC > 150
254 (36,39%)§
3,850 (30,92%)
58 (30,05%)
4,162 (31,20%)
Coronariopatia (%)
44 (6,30%)†
531 (4,27%)
10 (5,18%)
585 (4,39%)
ICC (%)
14 (2,01%)
170 (1,37%)
4 (2,07%)
188 (1,41%)
DPOC (%)
17 (2,44%)†
241 (1,94%)
6 (3,11%)
264 (1,98%)
Doença de Chagas (%)
9 (1,29%)
112 (0,90%)
0 (0,00%)
121 (0,91%)
Consumo excessivo de álcool (%)
43 (6,16%)
992 (7,97%)
10 (5,18%)
1,045 (7,83%)
Tabagismo
Fumante atual
66 (9,46%)§
1,689 (13,56%)
38 (19,69%)§
1,793 (13,43%)
Ex-fumante
247 (35,39%)§
3,639 (29,23%)
64 (33,16%)
3,950 (29,61%)
Não fumante
385 (55,16%)
7,122 (57,21%)
91 (47,15%)§
7,598 (56,96%)
TSH (µU/mL)*
5,065 (4,43-6,26) §
1,48 (1,04-2,18)
0,28 (0,17-0,34) §
1,53 (1,04-2,32)
T4L (ng/dl)*
1,10 (1,0-1,2)
1,145 (1,05-1,235)
1,20 (1,10-1,40) §
1,10 (1,00-1,24)
IMC: índice de massa corporal; LDL: lipoproteína de baixa densidade; TGC: triglicérides; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; Doença de Chagas: sorologia positiva no teste de Chagatest - ELISA; TSH: hormônio estimulante da tireoide; T4L: tiroxina livre;
Mediana (intervalo interquartil);
Diferença estatisticamente significante (p < 0,05) sem ajuste, em comparação com eutireoidismo;
p < 0,05 após ajuste pela idade;
p < 0,05 após ajuste por idade e sexo.
Identificou-se DTS em 891 (6,68%) participantes, com maior prevalência de HipoTS (5,23%) em relação ao HiperTS (1,45%). O HipoTS foi ligeiramente associado à idade avançada (razão de possibilidade [OR] 1,03, intervalo de confiança de 95% [IC] = 1,02-1,04), sexo feminino (OR 1,18, IC 95% 1,01-1,38), IMC mais elevado (OR 1,03, IC 95% 1,01-1,04) e cor da pele branca (OR 1,30; IC 95% 1,10-1,55) em comparação ao eutireoidismo. A cor da pele negra (OR 0,56, IC 95% 0,41-0,75) e o tabagismo (OR 0,72, IC 95% 0,56-0,94) mostraram-se independentemente e negativamente correlacionados com HipoTS.
O HiperTS mostrou-se ligeiramente associado à idade avançada (OR 1,02; IC95% 1,01-1,04), sexo feminino (OR 1,71, IC 95% 1,26-2,31) e cor da pele negra (OR 1,61; IC95% 1,11-2,33). A cor da pele branca (OR 0,71, IC 95% 0,50-0,99) e o não-tabagismo (OR 0,65, IC 95% 0,49-0,88) mostraram-se independentemente e negativamente associados ao HiperTS. O aumento do IMC mostrou-se associado ao HiperTS apenas na análise univariada (OR 1,03, IC 95% 1,01-1,04) (Tabela 1).
Não houve diferenças significativas nas medianas de FC dos participantes com função tireoidiana normal (35-130 bpm, mediana 70), HipoTS (42,5-111 bpm, mediana 70; p = 0,087) e HiperTS (42-104 bpm, mediana 71,5, p = 0,084).
Nenhuma correlação foi encontrada entre a FC e os valores séricos de TSH ou T4L, quer para a população total do estudo ou dentro de cada grupo de DTS. A regressão linear multivariada indicou uma relação entre os níveis de TSH e a FC nos participantes com HipoTS (p = 0,001, após ajuste). Não foi encontrada relação entre os níveis de TSH e FC no grupo HiperTS, ou entre os níveis de TL4 e FC em nenhum dos grupos.
Verificou-se taquicardia em 3,10% dos participantes, não estando associada a DTS, mesmo entre idosos ou nos indivíduos com valores extremos de TSH, como mostra a Tabela 2. Da mesma forma, não se verificou associação significativa entre bradicardia (14,72%) e DTS, mesmo nesses subgrupos.
Associação entre Frequência Cardíaca e Disfunção Tireoidiana Subclínica, ELSA Brasil, 2008-2010
Hipotireoidismo Subclínico
Eutireoidismo
Hipertireoidismo Subclínico
Prevalência N (%)
OR (IC 95%)
"p"
Prevalência N (%)
Prevalência N (%)
OR (IC 95%)
"p"
Taquicardia > 100 bpm 413 (3,10%)
23 (3,76%)
1,04 (0,67-1,59)
0,874
385 (3,63%)
5 (2,89%)
0,79 (0,32-1,93)
0,604
> 110 bpm 344 (2,58%)
17 (2,81%)
0,91 (0,56-1,50)
0,715
323 (3,07%)
4 (2,33%)
0,75 (0,28-2,04)
0,576
Bradicardia < 60 bpm 1,964 (14,72%)
86 (12,74%)
0,80 (0,64-1,01)
0,062
1,858 (15,40%)
20 (10,64%)
0,65 (0,41-1,04)
0,074
< 50 bpm 211 (1,58%)
12 (2,00%)
1,07 (0,59-1,92)
0,830
195 (1,87%)
4 (2,33%)
1,25 (0,46-3,39)
0,667
A relação entre os níveis de TSH e T4L e a frequência cardíaca é exibida na Tabela 3. Os níveis medianos de TSH mostraram-se significativamente mais elevados para indivíduos com taquicardia, em comparação àqueles com FC normal, mesmo após ajustes, e as medianas dos níveis de T4L mostraram-se significativamente mais elevadas em indivíduos com taquicardia.
Relação entre a frequência cardíaca e os níveis de TSH e T4L, ELSA-Brasil, 2008-2010
TSH
T4L
Mediana (µU/ml)
Valor-p*
Mediana (ng/dl)
Valor-p *
Taquicardia (> 100 bpm)
1,63
0,004
1,20
0,021
FC normal (60-100bpm)
1,52
1,10
Bradicardia (< 60 bpm)
1,54
0,311
1,10
0,233
TSH: hormônio estimulante da tireoide; T4L: tiroxina livre; FC:frequência cardíaca;
após o ajuste.
Considerando os 11.795 ECGs analisados neste estudo, não se verificou nenhuma anormalidade associada a DTS (Tabela 4), mesmo no subgrupo de idosos ou naqueles com valores extremos de TSH. A única correlação encontrada foi uma frequência menor de bloqueios de ramos em adultos mais velhos com HipoTS, em comparação com indivíduos eutireoidianos (14,29% vs. 26,13%; OR ajustado 0,44, IC 95% 0,24-0,80; p = 0,007).
Associação entre anormalidades nos ECGs e disfunção subclínica da tireoide, ELSA-Brasil, 2008-2010
Realizou-se uma análise de sensibilidade, excluindo todos os participantes que faziam uso de medicações antiarrítmicas, betabloqueadores, beta 2 agonistas, agonistas adrenérgicos e não-diidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, carbonato de lítio, iodeto de potássio, amiodarona, interferon alfa, glicocorticoides sistêmicos, agonistas dopaminérgicos, carbamazepina e oxcarbazepina, e a maioria dos resultados foi a mesma, sem qualquer associação entre DTS e anormalidades no ECG, e não se verificou nenhuma correlação ou relação entre a FC e os valores séricos de TSH ou T4L, seja para a população total do estudo ou dentro de cada grupo de DTS. A única associação encontrada foi uma menor frequência de bradicardia (FC <60 bpm) nos participantes com HiperTS, em comparação com indivíduos eutireoidianos (8,23% vs. 13,54%; OR ajustado 0,62; IC95% 0,41-0,93; p = 0,021).
Discussão
A presente análise transversal de 13.341 indivíduos desta coorte brasileira não encontrou qualquer associação entre DTS e FC, alterações de ritmo ou distúrbios de condução, o que sugere uma influência limitada das DTS no ritmo e condução cardíacos. A única associação encontrada foi uma frequência inesperadamente menor de distúrbios de condução entre os participantes idosos com HipoTS em comparação com os participantes eutireoidianos, a qual pode ser devida a algum fator de confusão desconhecido não estimado ou controlado.
É importante ressaltar que nenhum estudo de base populacional avaliou a associação entre anormalidades eletrocardiográficas, como distúrbios de condução, baixa voltagem do complexo QRS, iQT longo e ritmos supraventriculares persistentes e a presença de DST, particularmente HipoTS. A maioria dos estudos sobre o assunto são relatos de casos ou relacionam tais anormalidades ao hipotireoidismo clínico, e não ao subclínico.
Há uma escassez de estudos sobre a prevalência de arritmias cardíacas na população em geral, sem doença cardíaca ou comorbidades conhecidas, e a maioria dos estudos disponíveis concentram-se em indivíduos idosos de países desenvolvidos. Tal prevalência varia conforme o tipo de arritmia, a idade, o sexo, a presença de cardiopatia estrutural ou fatores de risco cardiovascular e o método diagnóstico utilizado.29,30 Verificou-se FA em 0,35% dos participantes do presente estudo, resultado semelhante ao dos estudos de base populacional que apresentam prevalências de 0,2% a 1,0%.28,30-32 Entretanto, considerando que a prevalência de FA pode chegar a 10% em indivíduos com 70 anos ou mais, 32 a frequência de FA e flutter foi baixa (1,32%) entre os idosos deste estudo.
A maioria dos estudos longitudinais, 9,12,17,33-35 mas não todos,36 encontrou uma associação entre FA e HiperTS. Entretanto, tal associação apresenta-se diferentemente entre estudos transversais. Curiosamente, nenhum participante com HiperTS no presente estudo manifestou FA/flutter atrial. Assim como neste estudo, Cappola et al. não apresentaram associação entre FA e DTS na avaliação inicial de uma coorte comunitária de 2.639 idosos (idade média de 72,7 anos).9 Em contraste, Auer et al. revisaram os dados de 23.838 indivíduos admitidos em um hospital na Áustria e encontraram uma taxa de prevalência de 12,7% para FA entre os 613 pacientes (idade média de 67,9 anos) com HiperTS (OR ajustado 2,8; IC 95% 1,3-5,8), mas os testes não foram realizados em um único laboratório. 15 Em um estudo de Gammage et al., a prevalência de FA foi de 9,5% entre indivíduos com HiperTS em uma coorte de 5.860 pacientes de cuidados primários com idade mediana de 72 anos (OR ajustado, 1,89; IC 95% 1,01-3,57), entretanto, os níveis de TSH adotados para definir o eutireoidismo eram mais elevados (5,5 µU/mL).16
A prevalência de extra-sístoles no presente estudo também foi baixa (0,66% para ESV e 0,13% para EV), comparada à prevalência de EV no estudo HCHS/SOL (0,98% em homens e 0,53% em mulheres).29 Em geral, as taxas de prevalência das outras arritmias foram semelhantes às encontradas nos estudos supracitados. Nenhuma associação foi observada entre ESV ou EV e TDS, e não foram detectadas diferenças nas médias de FC entre os grupos do presente estudo. Vadiveloo et al. demonstraram, nos dados de linha de base, uma maior prevalência de arritmias entre os participantes com HiperTS (2,7% vs. 1,4%, p < 0,001), embora houvesse uma maior frequência de doença cardiovascular preexistente em sua coorte.17
No presente estudo, foram identificadas medianas mais elevadas de T4L em participantes com taquicardia, embora ainda dentro dos limites da normalidade, o que poderia ser explicado pelo efeito fisiológico do hormônio tireoidiano no cronotropismo cardíaco.37 Gammage et al. encontraram resultados semelhantes, com uma correlação positiva e direta entre os níveis de T4L e uma taquiarritmia (FA) em seu estudo transversal.16 Surpreendentemente, as maiores medianas de TSH também foram associadas à taquicardia após ajuste para potenciais fatores de confusão, embora o provável mecanismo desta associação seja desconhecido.
Pode-se especular que a DTS pode resultar em maiores repercussões eletrocardiográficas apenas em populações específicas com comorbidades mais graves. Na população do ELSA, a média de idade mais baixa (51 anos) e a menor prevalência de comorbidades do que nas populações recrutadas em serviços de cardiologia ou emergência podem explicar as discrepâncias em relação aos estudos anteriores, as quais também podem ser devidas aos diferentes limiares de TSH utilizados para definir o HipoTS (4,5 a 5,5 µU/mL vs. 4,0 µU/mL).9,12,16 Os achados dos estudos mais relevantes relatando resultados concordantes ou discordantes com os do presente estudo estão resumidos na Tabela 5.
Comparação entre resultados de estudos anteriores e resultados do ELSA-Brasil, 2008-2010
Achados concordantes
Análise transversal
Estudo/autor
População
Desenho/inscrição
Nível de TSH (µU/mL)
Determinação de eventos
Resultados
Cappola 2006 (Cardiovascular Health Study, EUA)
3.233 idosos (idade média: 72,7 anos)
Estudo prospectivo de coorte de base populacional
0,45 - 4,5
ECG
Sem diferença na prevalência de FA entre os grupos HiperTS e eutireoidismo (8,5% vs. 5,2%. p > 0,05)
Análise longitudinal
Nanchen 2012 (PROSPER Trial, Países Baixos, Escócia e Irlanda)
5.316 idosos (idade média: 75 anos)
Estudo prospectivo de coorte;pacientes ambulatoriais dos centros de pesquisa
0,45 - 4,5
ECG
Sem diferença na incidência de FA entre os grupos HipoTS, HiperTS e eutireoidismo em acompanhamento de 3,5 anos
Achados discordantes
Análise transversal
Auer 2001 (Áustria)
23.838 pacientes (mediana: 67,9 anos)
Transversal Pacientes internados
0,4 - 4,0
ECG
Maior prevalência de FA em HiperTS (12,7% vs. 2,3%. OR ajustado 2,8 IC 95% 1,3-5,8)
Gammage 2007 (Inglaterra)
5.860 idosos (mediana: 72 anos)
Transversal; Cuidados de saúde primários
0,4 - 5,5
ECG
Maior prevalência de FA em HiperTS (9,5% vs. 4,7%. OR ajustado 1,89 IC 95% 1,01-3,57)
Vadiveloo 2011 (TEARS, Escócia)
2.004 casos (idade média 66,5 anos) e 10.111 controles
Retrospectivo; Registro de saúde de Tayside
0,4 - 4,0
ECG/Holter
Maior frequência de arritmia em HiperTS (2,7% vs. 1,4%. p < 0,001)
Em consonância com estudos anteriores,1,2,13 o HipoTS mostrou-se mais frequente do que o HiperTS no presente estudo (5,23% vs. 1,45%). Conforme esperado, o HipoTS mostrou-se mais frequente com o aumento da idade, sexo feminino, IMC mais alto e cor da pele branca. Em contraste, o HipoTS foi negativamente associado à cor da pele negra e ao status de ‘fumante atual’.1,2,6 O HiperTS apresentou uma associação positiva e independente com o aumento da idade, sexo feminino e cor da pele negra, o que também é consistente com estudos de base populacional.3,6
Os pontos fortes do presente estudo foram as grandes amostras multicêntricas, o rigor metodológico no recrutamento e coleta de dados, e a análise centralizada dos testes laboratoriais e ECGs. A coorte era composta por voluntários, majoritariamente indivíduos de meia-idade, recrutados fora do hospital e avaliados na ausência de qualquer doença aguda, o que provavelmente excluía doenças não-tireoidianas. As limitações deste estudo incluem as seguintes: o TSH foi medido apenas uma vez; as concentrações de T4L foram medidas apenas para aqueles participantes com níveis anormais de TSH, e um único ECG foi utilizado para o diagnóstico de arritmias; e não havia outros dados laboratoriais, clínicos ou ecográficos disponíveis para avaliar se as anormalidades dos testes laboratoriais realmente correspondem a DTS. Essa limitação deve ser levada em conta, especialmente considerando-se as medianas de TSH que indicaram DTS leve. Nem todos os ECGs estavam disponíveis para análise, porém, a idade média dos participantes cujos ECGs foram analisados era maior que a da amostra total, o que pode efetivamente superestimar a prevalência geral de arritmias, e também corrobora a falta de associação com DTS. Somente 33 dos participantes apresentaram TSH > 10 µU/mL (4,73% de HipoTS) enquanto 35 apresentaram TSH < 0,1 µU/mL (18,13% de HiperTS). Além disso, algumas anormalidades verificadas no ECG foram bastante incomuns, como distúrbios de ritmo, com uma prevalência de menos de 1%. Portanto, o poder estatístico para identificar associações entre esses subgrupos e alterações de ritmo e condução pode ter sido insuficiente. Uma avaliação longitudinal é necessária para determinar a incidência de arritmias, bem como seu risco relativo para cada um dos grupos de DTS.
Conclusão
O presente estudo fornece evidências contrárias à associação entre alterações eletrocardiográficas e DTS em uma população não-idosa aparentemente saudável. Entretanto, dadas as limitações inerentes a uma análise transversal, a falta dessa associação não pode ser definitivamente excluída neste momento, e uma avaliação longitudinal se faz necessária.
Fontes de financiamento
O presente estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde do Brasil (Decit); Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação; CNPq e FINEP.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Kamilla Maria Araújo Brandão Rajão pela Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG.
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Minas Gerais sob o número de protocolo ETIC 186/06. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.