Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC MhXHgpbsVdK7LTDTydwhxyj S0066-782X2019000600739 S0066-782X2019005008101 10.5935/abc.20190061 Original Article Sympatho-Vagal Imbalance is Associated with Sarcopenia in Male Patients with Heart Failure 0000-0001-6477-8741 Fonseca Guilherme Wesley Peixoto da 1 0000-0003-2926-1311 Santos Marcelo Rodrigues dos 1 0000-0001-8709-8706 Souza Francis Ribeiro de 1 Costa Marcel Jose A. da 1 0000-0002-9818-042X Haehling Stephan von 2 0000-0001-5845-4230 Takayama Liliam 3 0000-0002-3723-5028 Pereira Rosa Maria R. 3 0000-0003-4652-1226 Negrão Carlos Eduardo 1 0000-0003-3331-7314 Anker Stefan D. 2 0000-0003-3207-623X Alves Maria Janieire de Nazaré Nunes 1 Instituto do Coração São Paulo SP Brazil Instituto do Coração (InCor), São Paulo, SP - Brazil University of Göttingen Medical Centre Department of Cardiology and Pneumology Göttingen Germany Department of Cardiology and Pneumology - University of Göttingen Medical Centre, Göttingen - Germany Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Laboratório de Metabolismo Ósseo São Paulo SP Brazil Divisão de Reumatologia - Laboratório de Metabolismo Ósseo da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Maria Janieire de Nazaré Nunes Alves • Avenida Doutor Enéas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-900, Jardim Paulista, São Paulo, SP - Brazil E-mail: janieire.ja@gmail.com, guilhermefonseca@usp.br

Author contributions

Conception and design of the research: Fonseca GWP, dos Santos MR, Alves MJNN; Acquisition of data: Fonseca GWP, dos Santos MR, Souza FR, Costa MJA, Takayama L, Pereira RMR, Alves MJNN; Analysis and interpretation of the data: Fonseca GWP, dos Santos MR, Costa MJA,Souza FR, Pereira RMR, Negrão CE, Alves MJNN; Statistical analysis: Fonseca GWP, dos Santos MR; Obtaining financing: Negrão CE, Alves MJNN; Writing of the manuscript: Fonseca GWP, Souza FR, Alves MJNN; Critical revision of the manuscript for intellectual content: dos Santos MR, von Haehling S, Pereira RMR, Negrão CE, Anker SD, Alves MJNN.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 08 04 2019 06 2019 112 6 739 746 11 06 2018 14 09 2018 02 10 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Resting sympathetic hyperactivity and impaired parasympathetic reactivation after exercise have been described in patients with heart failure (HF). However, the association of these autonomic changes in patients with HF and sarcopenia is unknown.

 Objective:

The aim of this study was to evaluate the impact of autonomic modulation on sarcopenia in male patients with HF.

 Methods:

We enrolled 116 male patients with HF and left ventricular ejection fraction < 40%. All patients underwent a maximal cardiopulmonary exercise testing. Maximal heart rate was recorded and delta heart rate recovery (∆HRR) was assessed at 1st and 2nd minutes after exercise. Muscle sympathetic nerve activity (MSNA) was recorded by microneurography. Dual-energy X-ray absorptiometry was used to measure body composition and sarcopenia was defined by the sum of appendicular lean muscle mass (ALM) divided by height in meters squared and handgrip strength.

 Results:

Sarcopenia was identified in 33 patients (28%). Patients with sarcopenia had higher MSNA than those without (47 [41-52] vs. 40 [34-48] bursts/min, p = 0.028). Sarcopenic patients showed lower ∆HRR at 1st (15 [10-21] vs. 22 [16-30] beats/min, p < 0.001) and 2nd min (25 [19-39] vs. 35 [24-48] beats/min, p = 0.017) than non-sarcopenic. There was a positive correlation between ALM and ∆HRR at 1st (r = 0.26, p = 0.008) and 2nd min (r = 0.25, p = 0.012). We observed a negative correlation between ALM and MSNA (r = -0.29, p = 0.003).

 Conclusion:

Sympatho-vagal imbalance seems to be associated with sarcopenia in male patients with HF. These results highlight the importance of a therapeutic approach in patients with muscle wasting and increased peripheral sympathetic outflow.

 Keywords: Heart Failure Sarcopenia Sympathetic Hyperactivity Blunted Vagal Reactivation. FAPESP 2015/22814-5 2016/24306-0 2015/22814-5 CNPq 148758/2016-9 FAPESP 2015/22814-5 This study was funded by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP; 2015/22814-5). Fonseca GWP was supported by Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq; 148758/2016-9); Dos Santos MR by FAPESP (2016/24306-0); Negrão CE by FAPESP (2015/22814-5). All foundations are from São Paulo-SP, Brazil. Introduction

Changes in body composition play an important role in the pathogenesis and progression of chronic heart failure (HF).1 Sarcopenia, which is characterized by a decrease in skeletal muscle mass and strength, affects 19.5% of ambulatory patients with HF,2 and is associated with several alterations such as impaired endothelial function, reduced 6-minute walking distance, and attenuated peak VO2.2,3 Although sarcopenia has been frequently described in elderly patients as a consequence of the ageing process, it can also be present in younger patients with HF.4

Resting sympathoexcitation is a hallmark in chronic HF.5 In addition, accumulated evidence shows that this autonomic dysregulation is highly associated with increased morbidity and mortality.5 In normal conditions, sympathetic nervous system exerts anabolic action via β2-adrenoceptors on skeletal muscle,6 but in experimental model of HF, the exacerbated sympathetic nervous activity contributes to downregulation of β2-adrenoceptors favoring skeletal muscle atrophy and weight loss.7

Reduced parasympathetic activity has also been reported in patients with HF.8,9 Binkley and colleagues 10 showed impaired parasympathetic activity in patients with HF evaluated by heart rate variability. Moreover, heart rate recovery (HRR), an important cardiac deceleration mechanism after maximum effort, can also be used to assess parasympathetic activity immediately after maximal exercise testing.11 Furthermore, HRR is an easy, low-cost, and clinical assessment of vagal reactivation, and provides additional prognostic information.12-14

Muscle sympathetic nerve activity (MSNA) and HRR, as measures of sympathetic and parasympathetic activity, respectively, have not been studied in sarcopenic patients with HF. Therefore, the aim of this study was to evaluate the impact of autonomic modulation assessed by MSNA (by microneurography technique) and HRR immediately after maximal exercise testing in patients with HF and sarcopenia.

 Methods Study population

Between May 1, 2016 and December 31, 2017, we prospectively enrolled 116 male outpatients with stable chronic HF. Inclusion criteria were: (1) age between 18 and 65 years old; (2) at least 1 year of HF diagnosis; (3) left ventricular ejection fraction (LVEF) lower than 40% measured by echocardiography; (4) non-ischemic and ischemic etiologies; (5) compensated HF with optimal medication for at least three months prior the study; and (6) New York Heart Association (NYHA) class I to IV.

Patients with autonomic diabetic neuropathy, chronic renal failure with haemodialysis, heart transplantation, pacemaker, muscular dystrophy (i.e. Duchenne muscular dystrophy), any hormonal treatment, history of cancer, ongoing infection, and myocardial infarction with percutaneous coronary intervention or revascularization up to 6 months prior to the study entry, were not included.

 Muscle sympathetic nerve activity

MSNA was directly recorded from the peroneal nerve using the microneurography technique.15,16 Multiunit post-ganglionic muscle sympathetic nerve recordings were made using a tungsten microelectrode placed in the peroneal nerve near the fibular head. Nerve signals were amplified by a factor of 50,000 to 100,000 and band-pass filtered (700 to 2000 Hz). For recording and analysis, nerve activity was rectified and integrated (time constant 0.1 second) to obtain a mean voltage display of sympathetic nerve activity. MSNA was expressed as burst frequency (bursts per minute).

 Maximal cardiopulmonary exercise test

All patients underwent symptom-limited cardiopulmonary exercise test (Vmax Encore 29 System; VIASYS Healthcare Inc., Palm Springs, California, USA) performed on a cycle ergometer (Ergometer 800S; SensorMedics, Yorba Linda, California, USA), using a ramp protocol with workload increments of 5 or 10 Watts per minute. Oxygen consumption (VO2) and carbon dioxide output (VCO2) were measured by means of gas exchange on a breath-by-breath basis and expressed as 30-s averages. The patients were initially monitored for 2 minutes at rest when seated on the ergometer; then they were instructed to pedal at a pace of 60-70 rpm and the completion of the test occurred when, in spite of verbal encouragement, the patient reached maximal volitional fatigue. A respiratory exchange ratio (RER) higher than 1.10 was reached for all patients. Heart rate (HR) was monitored continuously at rest, during the test and recovery phase, using a 12-lead digital electrocardiogram (CardioSoft 6.51 ECG/CAM-14, GE Medical Systems Information Technologies, Wisconsin, USA).17

After achieving peak workload, the patients continued to pedal at 10 watts for 2 minutes, followed by 4 minutes seated on the ergometer, this 6-min period was considered the recovery phase. Delta (∆) HRR was calculated by subtracting the HR values at 1st (∆HRR1) and 2nd (∆HRR2) minutes of the recovery phase from the peak HR.12

Body composition and muscle strength

Body composition measurements - total lean and fat mass - were performed using dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) (Lunar iDXA; GE Medical Systems Lunar, Madison, USA). Then, skeletal muscle mass index (SMI) was calculated as the sum of appendicular lean muscle mass of both arms and legs divided by height in meters squared.18

After adjusting handle position, muscle strength was assessed by handgrip dynamometer (Model J00105; Jamar Hydraulic Hand Dynamometer) using the dominant hand in a supinated position with elbow flexed at 90º. There was 1-min rest interval between efforts and the maximum value of three attempts was used.19

Sarcopenia was defined as SMI and muscle strength lower than 7.26 kg/m2 and 30 kg, respectively.20

Laboratory Measurements

Blood samples were drawn in the morning after 12h overnight fasting. The laboratory tests included B-type natriuretic peptide (BNP; pg/mL) plasma level, serum sodium (mEq/L), serum potassium (mEq/L), creatinine (mg/dL), haemoglobin level (g/dL), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP; mg/L), lipid profile (triglyceride, total cholesterol, high-density lipoprotein, and low-density lipoprotein; mg/dL), and fasting glucose (mg/dL).

 Statistical analysis

Data are presented as mean ± standard deviation and median with lower and upper quartile (95%CI). One-sample Kolmogorov-Smirnov test was used to evaluate the distribution normality of the studied variables. Student's t-test and Mann-Whitney U test were used to compare parametric and nonparametric variables, respectively. Chi-square test and Spearman's correlation were used as appropriate. The Statistical Package for the Social Sciences version 23 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) was used to perform all the statistical analysis. P value lower than 0.05 was considered statistically significant.

 Results Clinical-demographic data

We prospectively enrolled 116 male patients (Table 1) with stable chronic HF, 33 of whom were identified to have sarcopenia (28%). Patients with sarcopenia were older, had higher BNP concentration, and lower hemoglobin compared with patients without sarcopenia. No difference was found between sarcopenic and non-sarcopenic patients regarding the dosage of β-blocker medication (20 ± 9.6 vs. 23 ± 10.5 mg b.i.d., p = 0.39; respectively) and medication in general (Table 1).

Demographic and clinical characteristics of the study population
Variables All patients (n = 116) Patients with sarcopenia (n = 33) Patients without sarcopenia (n = 83) P value
Age (y) 55 ± 9 59 ± 6 54 ± 9 0.002
Weight (kg) 71.1 ± 14.4 59.4 ± 7.4 75.8 ± 13.8 < 0.001
Height (m) 1.67 ± 0.07 1.66 ± 0.07 1.67 ± 0.07 0.401
BMI (kg/m2) 25.5 ± 4.5 21.6 ± 2.5 27.1 ± 4.2 < 0.001
Aetiology (Ischaemic/non-ischaemic) 30/86 8/25 22/61 1.000
NYHA class (I/II/III/IV) 40/41/28/7 9/11/11/2 31/30/17/5 0.500
LVEF (%) 28 ± 8 26 ± 7 29 ± 8 0.124
BNP (pg/mL) 773 ± 877 1159 ± 924 621 ± 816 0.006
Sodium (mEq/L) 139 ± 3 138 ± 4 139 ± 3 0.383
Potassium (mEq/L) 4.6 ± 0.4 4.6 ± 0.3 4.6 ± 0.4 0.535
Creatinine (mg/dL) 1.24 ± 0.39 1.27 ± 0.47 1.23 ± 0.35 0.568
Haemoglobin (g/dL) 13.9 ± 1.7 13.3 ± 1.6 14.1 ± 1.7 0.022
hs-CRP (mg/L) 8.96 ± 16.0 12.4 ± 13.6 7.6 ± 16.7 0.147
Triglyceride (mg/dL) 118 ± 68 96 ± 38 127 ± 75 0.031
Cholesterol (mg/dL) 170 ± 45 159 ± 37 174 ± 48 0.111
HDL (mg/dL) 44 ± 15 47 ± 16 44 ± 14 0.306
LDL (mg/dL) 103 ± 35 95 ± 25 106 ± 38 0.155
Fasting glucose (mg/dL) 108 ± 21 106 ± 24 109 ± 20 0.510
Medication
β-blocker 33 (100) 78 (94) 0.319
Statins 18 (55) 49 (59) 0.682
ACEI/ARB 31 (94) 76 (92) 1.000
Diuretics 26 (79) 62 (75) 0.811
Anticoagulants 12 (36) 32 (39) 1.000
Hydralazine 6 (18) 18 (22) 0.802
Isosorbide 6 (18) 18 (22) 0.802
Spironolactone 24 (73) 58 (70) 0.824

Data are presented as mean ± SD or %. P value referred to Student's t-test and Chi-square test for medication. ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers; BMI: body mass index; BNP: B-type natriuretic peptide; HDL: high-density lipoprotein; hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein; LDL: low-density lipoprotein; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association.

 Muscle sympathetic nerve activity, heart rate recovery and functional capacity

Patients with sarcopenia had higher MSNA (Figure 1) and lower ∆HRR1 and ∆HRR2 (Figure 2) when compared with non-sarcopenic patients. There was no statistical difference in resting HR and peak HR between sarcopenic and non-sarcopenic patients.

Muscle sympathetic nerve activity (MSNA) in bursts/min. Values are presented as medians with lower and upper quartiles (CI 95%). Note that sarcopenic patients showed an increase of 18% in MSNA.

Delta heart rate recovery at 1st (∆HRR1) and 2nd (∆HRR2) minutes immediately after maximal exercise testing. Values are presented as medians with lower and upper quartiles (CI 95%). Note that sarcopenic patients showed a lower HRR at 1st (47% difference) and 2nd minutes (40% difference).

Spearman’s correlation showed a positive correlation between appendicular lean muscle mass and ∆HRR1 and ∆HRR2 (Figures 3A and 3B, respectively). In addition, we observed a negative correlation between appendicular lean muscle mass and MSNA (Figure 3C).

(A) Spearman’s correlation between appendicular lean muscle mass and delta heart rate recovery at 1st minute (∆HRR1). (B) Spearman’s correlation between appendicular lean muscle mass and delta heart rate recovery at 2nd minute (∆HRR2). (C) Spearman’s correlation between appendicular lean muscle mass and muscle sympathetic nerve activity (MSNA).

Absolute VO2peak, relative VO2peak, and peak workload were significantly lower in patients with sarcopenia than those without. Sarcopenic patients also showed higher ventilatory equivalent for carbon dioxide (VE/VCO2) slope and dead space to tidal volume (VD/VTpeak) than non-sarcopenic patients, whereas VEpeak was lower in patients with sarcopenia than those without (Table 2).

Cardiopulmonary, body composition and strength variables of the patients
Variables All patients (n = 116) Patients with sarcopenia (n = 33) Patients without sarcopenia (n = 83) P value
Absolute VO2peak (L/min) 1.43 ± 0.48 1.09 ± 0.31 1.58 ± 0.47 < 0.001
Relative VO2peak (ml/(kg/min)) 20.1 ± 6.3 18.3 ± 5.3 21.0 ± 6.5 0.036
Peak workload (Watts) 103 ± 47 77 ± 27 115 ± 51 < 0.001
Resting HR (beats/min) 72 ± 13 75 ± 16 71 ± 12 0.254
HRpeak (beats/min) 134 ± 27 130 ± 27 135 ± 28 0.323
VE/VCO2 slope 35 ± 7 37 ± 8 33 ± 7 0.015
VD/VTpeak 0.17 ± 0.02 0.19 ± 0.04 0.16 ± 0.04 < 0.001
VEpeak (L/min) 62.5 ± 18.3 53.5 ± 14.1 66.4 ± 18.4 < 0.001
Body composition and strength
Total LM (kg) 49.6 ± 8.4 43.0 ± 5.2 52.5 ± 8.0 < 0.001
ALM (kg) 22.2 ± 4.3 18.3 ± 2.3 23.9 ± 3.8 < 0.001
SMI (kg/m2) 7.97 ± 1.21 6.63 ± 0.58 8.54 ± 0.92 < 0.001
Fat mass (kg) 18.2 ± 8.5 12.9 ± 4.9 20.5 ± 8.8 < 0.001
Fat (%) 26 ± 8 22 ± 7 27 ± 8 < 0.001
Handgrip strength (kg) 33 ± 8 26 ± 3 36 ± 8 < 0.001

Data are presented as mean ± standard deviation or %. P value referred to Student's t-test. ALM: appendicular lean muscle mass; HR: heart rate; LM: lean mass; SMI: skeletal muscle mass index; VE: ventilation; VE/VCO2: ventilatory equivalent for carbon dioxide; VD/VT: dead space to tidal volume; VO2: oxygen consumption.

 Body composition and muscle strength characteristics

Body mass index was lower in sarcopenic patients when compared with non-sarcopenic, with a significant reduction in appendicular lean muscle mass, total lean mass, fat mass, and fat percentage (Table 2). SMI and muscle strength assessed by handgrip dynamometer were also lower in patients with sarcopenia compared with those without sarcopenia.

 Discussion

The main and new findings of this study are that sarcopenic patients with HF have increased resting MSNA and blunted vagal reactivation after maximal exercise testing when compared with patients without sarcopenia. Moreover, the appendicular lean muscle mass seems to be associated with higher MSNA and blunted HRR. Additionally, as previously demonstrated,2 we also confirmed the reduction in exercise tolerance (decreased peak VO2 and peak workload) in patients with HF and muscle wasting.

HF is a complex disease associated with several comorbidities. One of the major co-morbidities observed in patients with advanced chronic HF is sarcopenia, which is associated with poor prognosis.21 Although the aetiology of sarcopenia is multifactorial, several mechanisms have been suggested to explain this decrease in muscle mass in patients with HF, such as increased inflammatory profile,22 increased oxidative stress,23 overactivation of ubiquitin-proteasome system,24 and increased C-terminal agrin fragment (CAF).25 These alterations, acting independently or in combination, may lead to excessive muscle protein degradation and reduced muscle protein synthesis.

Besides the mechanisms mentioned above, exacerbated sympathetic nerve activity seems to be an important pathophysiological feature in HF leading to the loss of skeletal muscle.6 In an experimental model of HF, Bacurau and colleagues 6 showed that sympathetic hyperactivity contributes to the development of skeletal myopathy by changing muscle morphology.6 β2-adrenoceptors play a key role in regulating skeletal muscle mass in both anabolic and catabolic state.26 However, chronic sympathetic hyperactivity may be toxic to skeletal muscle,27 which favors weight loss and sarcopenia in patients with HF. Moreover, increased sympathetic outflow is associated with higher chance of arrhythmias,28 and adverse remodeling of the heart.29

Interestingly, pharmacological treatment of HF is focused on blocking sympathetic activity, mainly by using cardio-selective and non-selective β-blockers. 30 Treatment with β-blockers can increase total body fat mass and total body fat content in patients with HF, without apparent improvement in muscle mass.30,31 In this study, we did not observe differences between groups in β-blocker treatment and dosage. In this context, future randomized clinical trials are required to assess the real impact of β-blocker therapy on skeletal muscle mass in patients with HF.

Previous studies showed that HRR has an important prognostic value in the general population 12 and in patients with HF.32 In addition, HRR is a very simple and easy way to indirectly evaluate the reactivation of the parasympathetic nervous system immediately after maximum effort in cardiopulmonary exercise testing.11 Several investigators showed that the kinetic of HRR in a 6-min recovery period was reduced in patients with HF 33 and this reduction seems to be independent of b-adrenergic blocker therapy.34 Ushijima et al.35 showed an association between norepinephrine and HRR in patients with myocardial infarction, arguing that increased sympathetic excitation at maximum exercise may suppress the parasympathetic reactivation leading to HRR attenuation.35

Taken together, the sympathovagal impairment in patients with HF is associated with poor outcome, and this autonomic imbalance may worsen the loss of muscle mass in these patients. In fact, we showed greater MSNA and lower decrease in HRR at 1st and 2nd minutes post-exercise in sarcopenic patients with HF. Furthermore, reduced appendicular lean muscle mass was correlated with lower HRR1 (r = 0.26), HRR2 (r = 0.25) and greater MSNA (r = -0.29).

We recognize limitations in our study. The present study included only male patients, so we are not able to generalize these results to female patients with HF. Further studies are necessary to investigate the influence of sarcopenia on gender-related differences. The date when HF was diagnosed was not available in patients’ medical records, and to compensate for this missing information, we included only patients with at least one year of diagnosis. We assessed parasympathetic activity using the HRR as a marker of vagal reactivation. Although our study has a clinical applicability, more studies using HR variability should clarify the role of cardiac autonomic control on sarcopenia in patients with HF.

 Conclusion

Sympatho-vagal imbalance seems to be associated with sarcopenia in male patients with HF. These results highlight the importance of a therapeutic approach in patients with muscle wasting and increased peripheral sympathetic outflow.

Sources of Funding

This study was funded by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP; 2015/22814-5). Fonseca GWP was supported by Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq; 148758/2016-9); Dos Santos MR by FAPESP (2016/24306-0); Negrão CE by FAPESP (2015/22814-5). All foundations are from São Paulo-SP, Brazil.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Guilherme Wesley Peixoto da Fonseca, from Universidade Federal de São Paulo.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the CAPPesq under the protocol number 0892/07. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Watanabe J Thamilarasan M Blackstone EH Thomas JD Lauer MS Heart rate recovery immediately after treadmill exercise and left ventricular systolic dysfunction as predictors of mortality: the case of stress echocardiography Circulation 2001 104 16 1911 1916 15 Vallbo AB, Hagbarth KE, Torebjork HE, Wallin BG. Somatosensory, proprioceptive, and sympathetic activity in human peripheral nerves. Physiol Rev. 1979;59(4):919-57. Vallbo AB Hagbarth KE Torebjork HE Wallin BG Somatosensory, proprioceptive, and sympathetic activity in human peripheral nerves Physiol Rev 1979 59 4 919 957 16 Delius W, Hagbarth KE, Hongell A, Wallin BG. Manoeuvres affecting sympathetic outflow in human muscle nerves. Acta Physiol Scand. 1972;84(1):82-94. Delius W Hagbarth KE Hongell A Wallin BG Manoeuvres affecting sympathetic outflow in human muscle nerves Acta Physiol Scand 1972 84 1 82 94 17 Dos Santos MR, Sayegh AL, Bacurau AV, Arap MA, Brum PC, Pereira RM, et al. 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Roberts HC Denison HJ Martin HJ Patel HP Syddall H Cooper C A review of the measurement of grip strength in clinical and epidemiological studies: towards a standardised approach Age Ageing 2011 40 4 423 429 20 Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, Boirie Y, Cederholm T, Landi F, et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing. 2010;39(4):412-23. Cruz-Jentoft AJ Baeyens JP Bauer JM Boirie Y Cederholm T Landi F Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People Age Ageing 2010 39 4 412 423 21 Narumi T, Watanabe T, Kadowaki S, Takahashi T, Yokoyama M, Kinoshita D, et al. Sarcopenia evaluated by fat-free mass index is an important prognostic factor in patients with chronic heart failure. Eur J Intern Med. 2015;26(2):118-22. Narumi T Watanabe T Kadowaki S Takahashi T Yokoyama M Kinoshita D Sarcopenia evaluated by fat-free mass index is an important prognostic factor in patients with chronic heart failure Eur J Intern Med 2015 26 2 118 122 22 Janssen SP, Gayan-Ramirez G, Van den Bergh A, Herijgers P, Maes K, Verbeken E, et al. Interleukin-6 causes myocardial failure and skeletal muscle atrophy in rats. Circulation. 2005;111(8):996-1005. Janssen SP Gayan-Ramirez G Van den Bergh A Herijgers P Maes K Verbeken E Interleukin-6 causes myocardial failure and skeletal muscle atrophy in rats Circulation 2005 111 8 996 1005 23 Bechara LR, Moreira JB, Jannig PR, Voltarelli VA, Dourado PM, Vasconcelos AR, et al. NADPH oxidase hyperactivity induces plantaris atrophy in heart failure rats. Int J Cardiol. 2014;175(3):499-507. Bechara LR Moreira JB Jannig PR Voltarelli VA Dourado PM Vasconcelos AR NADPH oxidase hyperactivity induces plantaris atrophy in heart failure rats Int J Cardiol 2014 175 3 499 507 24 Li YP, Chen Y, Li AS, Reid MB. Hydrogen peroxide stimulates ubiquitin-conjugating activity and expression of genes for specific E2 and E3 proteins in skeletal muscle myotubes. Am J Physiol Cell Physiol. 2003;285(4):C806-12. Li YP Chen Y Li AS Reid MB Hydrogen peroxide stimulates ubiquitin-conjugating activity and expression of genes for specific E2 and E3 proteins in skeletal muscle myotubes Am J Physiol Cell Physiol 2003 285 4 C806 C812 25 Steinbeck L, Ebner N, Valentova M, Bekfani T, Elsner S, Dahinden P, et al. Detection of muscle wasting in patients with chronic heart failure using C-terminal agrin fragment: results from the Studies Investigating Co-morbidities Aggravating Heart Failure (SICA-HF). Eur J Heart Fail. 2015;17(12):1283-93. Steinbeck L Ebner N Valentova M Bekfani T Elsner S Dahinden P Detection of muscle wasting in patients with chronic heart failure using C-terminal agrin fragment: results from the Studies Investigating Co-morbidities Aggravating Heart Failure (SICA-HF) Eur J Heart Fail 2015 17 12 1283 1293 26 Kim YS, Sainz RD. Beta-adrenergic agonists and hypertrophy of skeletal muscles. Life Sci. 1992;50(6):397-407. Kim YS Sainz RD Beta-adrenergic agonists and hypertrophy of skeletal muscles Life Sci 1992 50 6 397 407 27 Lymperopoulos A, Rengo G, Koch WJ. Adrenergic nervous system in heart failure: pathophysiology and therapy. Circ Res. 2013;113(6):739-53. Lymperopoulos A Rengo G Koch WJ Adrenergic nervous system in heart failure: pathophysiology and therapy Circ Res 2013 113 6 739 753 28 Volders PG. Novel insights into the role of the sympathetic nervous system in cardiac arrhythmogenesis. Heart Rhythm. 2010;7(12):1900-6. Volders PG Novel insights into the role of the sympathetic nervous system in cardiac arrhythmogenesis Heart Rhythm 2010 7 12 1900 1906 29 Machackova J, Sanganalmath SK, Barta J, Dhalla KS, Dhalla NS. Amelioration of cardiac remodeling in congestive heart failure by beta-adrenoceptor blockade is associated with depression in sympathetic activity. Cardiovasc Toxicol. 2010;10(1):9-16. Machackova J Sanganalmath SK Barta J Dhalla KS Dhalla NS Amelioration of cardiac remodeling in congestive heart failure by beta-adrenoceptor blockade is associated with depression in sympathetic activity Cardiovasc Toxicol 2010 10 1 9 16 30 Lainscak M, Keber I, Anker SD. Body composition changes in patients with systolic heart failure treated with beta blockers: a pilot study. Int J Cardiol. 2006;106(3):319-22. Lainscak M Keber I Anker SD Body composition changes in patients with systolic heart failure treated with beta blockers: a pilot study Int J Cardiol 2006 106 3 319 322 31 Cvan Trobec K, Grabnar I, Kerec Kos M, Vovk T, Trontelj J, Anker SD, et al. Bisoprolol pharmacokinetics and body composition in patients with chronic heart failure: a longitudinal study. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72(7):813-22. Cvan Trobec K Grabnar I Kerec Kos M Vovk T Trontelj J Anker SD Bisoprolol pharmacokinetics and body composition in patients with chronic heart failure: a longitudinal study Eur J Clin Pharmacol 2016 72 7 813 822 32 Nanas S, Anastasiou-Nana M, Dimopoulos S, Sakellariou D, Alexopoulos G, Kapsimalakou S, et al. Early heart rate recovery after exercise predicts mortality in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol. 2006;110(3):393-400. Nanas S Anastasiou-Nana M Dimopoulos S Sakellariou D Alexopoulos G Kapsimalakou S Early heart rate recovery after exercise predicts mortality in patients with chronic heart failure Int J Cardiol 2006 110 3 393 400 33 Myers J, Hadley D, Oswald U, Bruner K, Kottman W, Hsu L, et al. Effects of exercise training on heart rate recovery in patients with chronic heart failure. Am Heart J. 2007;153(6):1056-63. Myers J Hadley D Oswald U Bruner K Kottman W Hsu L Effects of exercise training on heart rate recovery in patients with chronic heart failure Am Heart J 2007 153 6 1056 1063 34 Racine N, Blanchet M, Ducharme A, Marquis J, Boucher JM, Juneau M, et al. Decreased heart rate recovery after exercise in patients with congestive heart failure: effect of beta-blocker therapy. J Card Fail. 2003;9(4):296-302. Racine N Blanchet M Ducharme A Marquis J Boucher JM Juneau M Decreased heart rate recovery after exercise in patients with congestive heart failure: effect of beta-blocker therapy J Card Fail 2003 9 4 296 302 35 Ushijima A, Fukuma N, Kato Y, Aisu N, Mizuno K. Sympathetic excitation during exercise as a cause of attenuated heart rate recovery in patients with myocardial infarction. J Nippon Med Sch. 2009;76(2):76-83. Ushijima A Fukuma N Kato Y Aisu N Mizuno K Sympathetic excitation during exercise as a cause of attenuated heart rate recovery in patients with myocardial infarction J Nippon Med Sch 2009 76 2 76 83 Artigo Original Desequilíbrio Simpático-Vagal está Associado com Sarcopenia em Pacientes do Sexo Masculino com Insuficiência Cardíaca 0000-0001-6477-8741 Fonseca Guilherme Wesley Peixoto da 1 0000-0003-2926-1311 Santos Marcelo Rodrigues dos 1 0000-0001-8709-8706 Souza Francis Ribeiro de 1 Costa Marcel Jose A. da 1 0000-0002-9818-042X Haehling Stephan von 2 0000-0001-5845-4230 Takayama Liliam 3 0000-0002-3723-5028 Pereira Rosa Maria R. 3 0000-0003-4652-1226 Negrão Carlos Eduardo 1 0000-0003-3331-7314 Anker Stefan D. 2 0000-0003-3207-623X Alves Maria Janieire de Nazaré Nunes 1 Instituto do Coração (InCor), São Paulo, SP - Brasil Department of Cardiology and Pneumology - University of Göttingen Medical Centre, Göttingen - Germany Divisão de Reumatologia - Laboratório de Metabolismo Ósseo da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Maria Janieire de Nazaré Nunes Alves • Avenida Doutor Enéas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-900, Jardim Paulista, São Paulo, SP - Brasil E-mail: janieire.ja@gmail.com, guilhermefonseca@usp.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Fonseca GWP, dos Santos MR, Alves MJNN; Obtenção de dados: Fonseca GWP, dos Santos MR, Souza FR, Costa MJA, Takayama L, Pereira RMR, Alves MJNN; Análise e interpretação dos dados: Fonseca GWP, dos Santos MR, Souza FR, Costa MJA, Pereira RMR, Negrão CE, Alves MJNN; Análise estatística: Fonseca GWP, dos Santos MR; Obtenção de financiamento: Negrão CE, Alves MJNN; Redação do manuscrito: Fonseca GWP, Souza FR, Alves MJNN; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: dos Santos MR, von Haehling S, Pereira RMR, Negrão CE, Anker SD, Alves MJNN.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Hiperatividade simpática de repouso e uma reativação parassimpática diminuída pós-exercício têm sido descritas em pacientes com insuficiência cardíaca (IC). No entanto, a associação dessas alterações autonômicas em pacientes com IC sarcopênicos ainda não são conhecidas.

 Objetivo:

O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto da modulação autonômica sobre sarcopenia em pacientes com IC do sexo masculino.

 Métodos:

Foram estudados 116 pacientes com IC e fração de ejeção ventricular esquerda inferior a 40%. Todos os pacientes foram submetidos ao teste de exercício cardiopulmonar máximo. A frequência cardíaca máxima foi registrada, e o delta de recuperação da frequência cardíaca (∆RFC) foi avaliado no primeiro e no segundo minuto após o exercício. A atividade nervosa simpática muscular (ANSM) foi registrada por microneurografia. A Absorciometria Radiológica de Dupla Energia foi usada para medir composição cpororal, e a sarcopenia definida como a soma da massa muscular apendicular (MMA) dividida pela altura em metros ao quadrado e força da mão.

 Resultados:

A sarcopenia foi identificada em 33 pacientes (28%). Os pacientes com sarcopenia apresentaram maior ANSM que aqueles sem sarcopenia - 47 (41-52) vs. 40 (34-48) impulsos (bursts)/min, p = 0,028). Pacientes sarcopênicos apresentaram ∆RFC mais baixo no primeiro [15 (10-21) vs. 22 (16-30) batimentos/min, p < 0,001) e no segundo [25 (19-39) vs. 35 (24-48) batimentos/min, p = 0,017) minuto que pacientes não sarcopênicos. Observou-se uma correlação positiva entre a MMA e a ANSM (r = -0,29; p = 0,003).

 Conclusão:

Um desequilíbrio simpático-vagal parece estar associado com sarcopenia em pacientes com IC do sexo masculino. Esses resultados destacam a importância de uma abordagem terapêutica em pacientes com perda muscular e fluxo simpático periférico aumentado.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca Sarcopenia Hiperatividade Simpática Reativação Vagal Embotada FAPESP 2015/22814-5 2016/24306-0 2015/22814-5 CNPq 148758/2016-9 FAPESP 2015/22814-5 O presente estudo foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP; 2015/22814-5). Fonseca GWP foi apoiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq; 148758/2016-9); Dos Santos MR pela FAPESP (2016/24306-0); Negrão CE pela FAPESP (2015/22814-5). Todas as fundações são de São Paulo, Brasil. Introdução

Mudanças na composição corporal têm um papel importante na patogênese e na progressão da insuficiência cardíaca (IC) crônica.1 A sarcopenia, caracterizada por uma redução na massa e na força muscular esquelética, afeta 19,5% dos pacientes ambulatoriais com IC, 2 e está associada com várias alterações tais como disfunção endotelial, redução na distância percorrida no teste de seis minutos de caminhada, e atenuação no pico de VO2.2,3 Apesar de a sarcopenia ter sido frequentemente descrita em pacientes idosos, como consequência do processo de envelhecimento, ela também pode estar presente em pacientes mais jovens com IC.4

A simpatoexcitação de repouso é um marco da IC crônica.5 Além disso, evidências mostram que essa desregulação autonômica está altamente associada com maior morbidade e mortalidade.5 Em condições normais, o sistema nervoso exerce ação anabólica sobre o músculo esquelético via receptores adrenérgicos beta 2,6 mas em modelo experimental da IC, a atividade exacerbada do sistema nervoso simpático contribui para a diminuição dessa ação, favorecendo a atrofia do músculo esquelético e a perda de peso.7

A atividade parassimpática reduzida também tem sido relatada em pacientes com IC. 8,9 Binkley et al.,10 mostraram atividade parassimpática reduzida, avaliada pela variação da frequência cardíaca, em pacientes com IC. Além disso, a recuperação da frequência cardíaca (RFC), um importante mecanismo de desaceleração após um esforço máximo, também pode ser usada para avaliar a atividade parassimpática imediatamente após um teste de exercício máximo.11 Ainda, a RFC consiste em um método fácil, de baixo custo para a avaliação clínica da reativação vagal, além de fornecer informação prognóstica adicional.12-14

A atividade nervosa simpática muscular (ANSM) e a RFC, como medidas da atividade simpática e parassimpática, respectivamente, não foram estudadas em pacientes com IC sarcopênicos. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto da modulação autonômica avaliado pela ANSM (pela técnica de microneurografia) e RFC imediatamente após o teste máximo de exercício em pacientes com IC e sarcopenia.

 Métodos População do estudo

Entre 01 de maio de 2016 e 31 de dezembro de 2017, 116 pacientes ambulatoriais com IC crônica estável foram recrutados prospectivamente. Os critérios de inclusão foram: (1) idade entre 18 e 65 anos; (2) diagnóstico de IC há pelo menos um ano; (3) fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) menor que 40% medida por ecocardiografia; (4) etiologia não isquêmica e isquêmica; (5) IC compensada recebendo tratamento otimizado há pelo menos três meses antes do estudo; e (6) New York Heart Association (NYHA) classe I a IV.

Não foram incluídos pacientes com neuropatia diabética autonômica, insuficiência renal com hemodiálise, transplante cardíaco, marcapasso, distrofia muscular (i.e., distrofia muscular de Duchenne), paciente em qualquer tipo de tratamento hormonal, pacientes com história de câncer, infecção, e pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea por infarto do miocárdio no período de até seis meses antes de entrarem no estudo.

 Atividade nervosa simpática muscular

A ANSM foi diretamente registrada a partir do nervo peroneal pela técnica de microneurografia.15,16 Registros da atividade nervosa simpática pós-ganglionar de músculo multiunitário foram realizados utilizando um microeletrodo de tungstênio posicionado no nervo peroneal próximo à extremidade fibular. Sinais nervosos foram amplificados por um fator de 50000 a 10000 e filtrado por um filtro passa-faixa (700 a 2000 Hz). Para registro e análise, a atividade nervosa foi retificada e integrada (constante de tempo = 0,1 segundo) para obter uma média de voltagem da atividade nervosa simpática. A ANSM foi expressa em frequência de chegada de impulsos (bursts) por minuto.

 Teste cardiopulmonar de exercício

Todos os pacientes foram submetidos ao teste cardiopulmonar de exercício limitado por sintoma (Vmax Encore 29 System; VIASYS Healthcare Inc., Palm Springs, Califórnia, EUA) realizado utilizando um cicloergômetro (Ergometer 800S; SensorMedics, Yorba Linda, California, USA), protocolo de rampa e aumentos de carga de 5 a 10 Watts por minuto. O consumo de oxigênio (VO2) e a produção de dióxido de carbono (VCO2) foram medidos por troca gasosa a cada respiração e expressos em médias (a cada 30 segundos). Incialmente, os pacientes foram monitorados por 2 minutos em repouso, sentados no cicloergômetro. Em seguida, foram orientados a pedalarem a 60-70 rpm, e o teste era concluído quando atingissem o estado de fadiga, mesmo recebendo incentivo verbal para continuarem. Todos os pacientes alcançaram uma razão de troca respiratória (RER, do inglês respiratory exchange ratio) maior que 1,10. A frequência cardíaca (FC) foi monitorada continuamente durante a fase de recuperação, utilizando-se um eletrocardiograma digital de 12 derivações (CardioSoft 6,51 ECG/CAM-14, GE Medical Systems Information Technologies, Wisconsin, USA).17

Após atingir a carga máxima, os pacientes continuaram a pedalar a 10 watts por 2 minutos, e em seguida permaneceram sentados por 4 minutos no cicloergômetro. Esse período de 6 minutos foi considerado como a fase de recuperação. O delta da RFC (∆RFC) foi calculado subtraindo-se os valores da FC no primeiro (∆RFC1) e no segundo (∆RFC2) minuto da fase de recuperação do pico de FC.12

Composição corporal e força muscular

As medidas de composição corporal - massa magra e massa gorda - foram avaliadas por Absorciometria Radiológica de Dupla Energia (DXA) (Lunar iDXA; GE Medical Systems Lunar, Madison, EUA). Em seguida, o índice de massa muscular esquelética (IMME) foi calculado como a soma da massa muscular apendicular de ambos os braços e ambas as pernas, dividido pela altura em metros quadrados.18

A força muscular foi avaliada pela força da mão, usando um dinamômetro (Model J00105; Jamar Hydraulic Hand Dynamometer), após o ajuste da sua posição. A avaliação foi realizada da mão dominante, em posição de supinação, com o cotovelo flexionado a 90 graus. Houve um intervalo de 1 minuto entre as medidas, e o valor máximo das três tentativas foi usado nas análises.19

Sarcopenia foi definida como um IMME e força muscular inferiores a 7,26kg/m2 e 30 kg, respectivamente.20

Medidas laboratoriais

As amostras de sangue foram coletadas pela manhã após jejum de 12 horas. As medidas incluíram níveis de peptídeo natriurético tipo-B (BNP; pg/mL) plasmático, sódio sérico (mEq/L), potássio sérico (mEq/L), creatinina (mg/dL), hemoglobina (g/dL), proteína C reativa ultrassensível (PCR-us; mg/L), perfil lipídico (triglicerídeos, colesterol total, lipoproteína de baixa densidade; mg/dL), e glicose de jejum (mg/dL).

 Análise estatística

Os dados estão apresentados em média ± desvio padrão, e mediana com quartil inferior e quartil superior (IC 95%). O teste de Kolmogorov-Smirnov de uma amostra foi usado para avaliar a normalidade da distribuição das variáveis estudadas. O teste t de Student e o teste Mann-Whitney foram usados para comparar variáveis paramétricas e não paramétricas, respectivamente. O teste de qui-quadrado e a correlação de Spearman foram usados conforme apropriado. As análises foram realizadas usando o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 23 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA). Um valor de p menor que 0,05 foi considerado como estatisticamente significativo.

 Resultados Dados clínico-demográficos

Incluímos prospectivamente 116 pacientes do sexo masculino (Tabela 1) com IC crônica estável, 33 (28%) com sarcopenia. Os pacientes sarcopênicos apresentaram idade mais avançada, maior concentração de BNP e menor de hemoglobina em comparação a pacientes sem sarcopenia. Não observamos diferença entre pacientes com e sem sarcopenia quanto à dosagem de betabloqueadores (20 ± 9,6 vs. 23 ± 10,5 mg b.i.d., p = 0,39; respectivamente) e medicamentos em geral (Tabela 1).

Características clínicas e demográficas da população estudada
Variáveis Todos os pacientes (n = 116) Pacientes com sarcopenia (n = 33) Pacientes sem sarcopenia (n = 83) Valor de p
Idade (anos) 55 ± 9 59 ± 6 54 ± 9 0,002
Peso (kg) 71,1 ± 14,4 59,4 ± 7,4 75,8 ± 13,8 < 0,001
Altura (m) 1,67 ± 0,07 1,66 ± 0,07 1,67 ± 0,07 0,401
IMC (kg/m2) 25,5 ± 4,5 21,6 ± 2,5 27,1 ± 4,2 < 0,001
Etiologia (Isquêmica /não-isquêmica) 30/86 8/25 22/61 1,000
Classe NYHA (I/II/III/IV) 40/41/28/7 9/11/11/2 31/30/17/5 0,500
FEVE (%) 28 ± 8 26 ± 7 29 ± 8 0,124
BNP (pg/mL) 773 ± 877 1159 ± 924 621 ± 816 0,006
Sódio (mEq/L) 139 ± 3 138 ± 4 139 ± 3 0,383
Potássio (mEq/L) 4,6 ± 0,4 4,6 ± 0,3 4,6 ± 0,4 0,535
Creatinina (mg/dL) 1,24 ± 0,39 1,27 ± 0,47 1,23 ± 0,35 0,568
Haemoglobina (g/dL) 13,9 ± 1,7 13,3 ± 1,6 14,1 ± 1,7 0,022
PCR-us (mg/L) 8,96 ± 16,0 12,4 ± 13,6 7,6 ± 16,7 0,147
Triglicerídeos (mg/dL) 118 ± 68 96 ± 38 127 ± 75 0,031
Colesterol (mg/dL) 170 ± 45 159 ± 37 174 ± 48 0,111
HDL (mg/dL) 44 ± 15 47 ± 16 44 ± 14 0,306
LDL (mg/dL) 103 ± 35 95 ± 25 106 ± 38 0,155
Glicose de jejum (mg/dL) 108 ± 21 106 ± 24 109 ± 20 0,510
Medicação
β-bloqueadores 33 (100) 78 (94) 0,319
Estatinas 18 (55) 49 (59) 0,682
IECA/BRA 31 (94) 76 (92) 1,000
Diuréticos 26 (79) 62 (75) 0,811
Anticoagulantes 12 (36) 32 (39) 1,000
Hidralazina 6 (18) 18 (22) 0,802
Isossorbida 6 (18) 18 (22) 0,802
Espironolactona 24 (73) 58 (70) 0,824

Dados apresentados em média ± SD ou %. Os valores de P referem-se ao teste t de Student e teste qui-quadrado para o uso de medicamentos. IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueadores de receptores de angiotensina; IMC: índice de massa corporal; BNP: peptídeo natriurético tipo B; HDL: lipoproteína de alta densidade; PCR-us: proteína C-reativa ultrassensível; LDL, lipoproteína de baixa densidade; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; NYHA: New York Heart Association.

 Atividade nervosa simpática muscular, recuperação da frequência cardíaca e capacidade funcional

Os pacientes com sarcopenia apresentaram maior ANSM (Figura 1) e ∆RFC1 e ∆RFC2 mais baixos comparados aos pacientes não sarcopênicos. Não houve diferença estatística na FC de repouso e no pico da FC entre pacientes sarcopênicos e não sarcopênicos.

Atividade nervosa simpática muscular (ANSM) em impulsos (bursts)/minuto. Os valores estão apresentados em mediana e intervalores inferiores e superiores (IC 95%). Os pacientes sarcopênicos mostraram um aumento de 18% na ANSM.

A correlação de Spearman mostrou uma correlação positiva entre a massa muscular apendicular e ∆RFC1 e ∆RFC2 (Figuras 3A e 3B, respectivamente). Ainda, observamos uma correlação negativa entre a massa muscular apendicular a ANSM (Figura 3C).

Delta da recuperação da frequência cardíaca no primeiro (∆RFC1) e no segundo (∆RFC) minuto imediatamente após o teste de esforço máximo. Os valores estão apresentados em mediana e intervalores inferiores e superiores (IC 95%). Os pacientes sarcopênicos apresentaram um RFC mais baixo no primeiro (diferença de 47%) e no segundo minuto (diferença de 40%).

(A) Correlação de Spearman entre a massa muscular apendicular e o delta de recuperação da frequência cardíaca no primeiro minuto (∆RFC1). (B) Correlação de Spearman entre a massa muscular apendicular e o delta de recuperação da frequência cardíaca no segundo minuto (∆RFC2). (C) Correlação de Spearman entre a massa muscular apendicular e a atividade nervosa simpática muscular (ANSM).

Os valores absolutos e relativos do pico de VO2 e pico de carga de trabalho foram significativamente mais baixos em pacientes com sarcopenia que em pacientes sem sarcopenia. Os pacientes sarcopênicos também apresentaram maior inclinação do equivalente ventilatório de CO2 (VE/VCO2), e maior espaço morto e volume corrente (pico de VD/VT) em comparação a pacientes sem sarcopenia, ao passo que o pico de VE foi mais baixo em pacientes com sarcopenia que naqueles não sarcopênicos.

 Composição corporal e força muscular

O índice de massa corporal foi mais baixo nos pacientes sarcopênicos que nos não sarcopênicos, com redução significativa da massa muscular apendicular, massa magra total, massa gorda, porcentagem de gordura (Tabela 2). O IMME e a força muscular da mão avaliada pelo dinamômetro foram mais baixos em pacientes sarcopênicos em comparação aos sem sarcopenia.

Variáveis cardiopulmonares, de composição corporal e de força dos pacientes
Variáveis Todos os pacientes (n = 116) Pacientes com sarcopenia (n = 33) Pacientes sem sarcopenia (n = 83) Valor de p
Pico de VO2 absoluto(L/min) 1,43 ± 0,48 1,09 ± 0,31 1,58 ± 0,47 < 0,001
Pico de VO2 relativo(mL/(kg/min) 20,1 ± 6,3 18,3 ± 5,3 21,0 ± 6,5 0,036
Pico de carga de trabalho (Watts) 103 ± 47 77 ± 27 115 ± 51 < 0,001
FC de repouso (batimentos /min) 72 ± 13 75 ± 16 71 ± 12 0,254
Pico de FC (batimentos /min) 134 ± 27 130 ± 27 135 ± 28 0,323
Inclinação VE/VCO2 35 ± 7 37 ± 8 33 ± 7 0,015
Pico VD/VT 0,17 ± 0,02 0,19 ± 0,04 0,16 ± 0,04 < 0,001
Pico de VE(L/min) 62,5 ± 18,3 53,5 ± 14,1 66,4 ± 18,4 < 0,001
Composição corporal e força
MM Total (kg) 49,6 ± 8,4 43,0 ± 5,2 52,5 ± 8,0 < 0,001
MMA (kg) 22,2 ± 4,3 18,3 ± 2,3 23,9 ± 3,8 < 0,001
IMME (kg/m2) 7,97 ± 1,21 6,63 ± 0,58 8,54 ± 0,92 < 0,001
Massa gorda (kg) 18,2 ± 8,5 12,9 ± 4,9 20,5 ± 8,8 < 0,001
Gordura (%) 26 ± 8 22 ± 7 27 ± 8 < 0,001
Força da mão (kg) 33 ± 8 26 ± 3 36 ± 8 < 0,001

Dados apresentados em média ± desvio padrão ou %; valores de p referem-se ao teste t de Student; MMA: massa muscular apendicular; FC: frequência cardíaca; MM: massa magra; IMME: índice da massa muscular esquelética; VE: ventilação; VE/VCO2: equivalente ventilatório de CO2; VD/VT espaço morto e volume corrente; VO2: consumo de oxigênio.

 Discussão

Os principais e novos achados deste estudo é o fato de que pacientes sarcopênicos com IC apresentam ANSM de repouso aumentada e reativação vagal após o teste de exercício máximo em comparação aos pacientes sem sarcopenia. Além disso, a massa apendicular parece estar associada com maior ANSM e discreta RFC. Ainda, similar ao demonstrado previamente,2 nossos resultados também confirmaram a redução na tolerância do exercício (pico de VO2 e pico de carga de trabalho reduzidos) em pacientes com IC e perda de massa muscular.

A IC é uma doença complexa associada a várias comorbidades. Uma das principais comorbidades observadas em pacientes com IC crônica avançada é a sarcopenia, a qual está associada com baixo prognóstico.21 Apesar de a etiologia da sarcopenia ser multifatorial, vários mecanismos têm sido sugeridos para explicar tal redução na massa muscular dos pacientes com IC , tais como perfil inflamatório 22 e estresse oxidativo 23 aumentados, superativação da via da ubiquitina-proteossoma,24 e aumento do fragmento C-terminal da agrina (CAF).25 Essas alterações, atuando de maneira independente ou combinada, pode levar à degradação muscular excessiva e síntese reduzida de proteína muscular.

Além dos mecanismos mencionados acima, a atividade nervosa simpática exacerbada parece ser uma característica fisiopatológica importante na IC, levando à perda de músculo esquelético.6 Em um modelo experimental da IC, Bacurau et al.,6 demonstraram que a hiperatividade simpática contribui para o desenvolvimento de miopatia esquelética pela mudança na morfologia muscular. Receptores adrenérgicos beta 2 exercem um importante papel na regulação da massa muscular esquelética tanto no estado anabólico como catabólico.26 Contudo, a hiperatividade simpática crônica pode ser tóxica ao músculo esquelético,27 o que favorece a perda de peso e a sarcopenia em pacientes com IC. Além disso, um fluxo simpático aumentado está associado com maior chance de arritimias,28 e remodelamento adverso do coração. 29

Vale destacar que o tratamento farmacológico da IC baseia-se no bloqueio da atividade simpática, principalmente utilizando betabloqueadores cardiosseletivos e não seletivos.30 Tratamentos com betabloqueadores podem aumentar a massa corporal de gordura e a porcentagem de gordura corporal em pacientes com IC, sem melhora aparente na massa muscular. 30,31 Neste estudo, não observamos diferenças entre os grupos quanto ao tratamento com betabloqueadores e dosagem. Neste contexto, ensaios clínicos randomizados são necessários para avaliar o real impacto da terapia com betabloqueador sobre a massa de músculo esquelético em pacientes om IC.

Estudos prévios mostraram que a RFC tem um importante valor prognóstico na população geral 12 e em pacientes com IC. 32 Além disso, a RFC é uma maneira muito simples e fácil para avaliar indiretamente a reativação do sistema nervoso parassimpático imediatamente após o esforço máximo no teste de exercício cardiopulmonar.11 Muitos pesquisadores mostraram que a cinética da RFC em um período de recuperação de 6 minutos estava reduzida em pacientes com IC 33 e essa redução parece ser independente da terapia com bloqueador beta-adrenérgico. 34 Ushijima et al.,35 mostraram uma associação entre a noradrenalina e a RFC em pacientes com infarto do miocárdio, afirmando que uma excitação simpática aumentada no exercício máximo pode suprimir a reativação parassimpática máxima, levando à atenuação da RFC.35

Assim, a disfunção simpático-vagal em pacientes com IC está associada com pior desfecho, e esse desequilíbrio autonômico pode agravar a perda da massa muscular nesses pacientes. De fato, mostramos maior ANSM e menor diminuição na RCF no primeiro e no segundo minuto pós-exercício em pacientes com IC sarcopênicos. Além disso, uma massa muscular apendicular reduzida correlacionou-se com menor RFC1 (r = 0,26), RFC2 (r = 0,25) e maior SNSM (r = 0,29).

Nosso estudo teve limitações que devem ser reconhecidas. O estudo incluiu somente pacientes do sexo masculino, de modo que não podemos generalizar esses resultados a pacientes com IC do sexo feminino. Mais estudos são necessários para investigar a influência da sarcopenia sobre as diferenças relacionadas ao sexo. Como não tivemos acesso à data quando a IC foi diagnosticada nos prontuários médicos dos pacientes, incluímos somente pacientes com pelo menos um ano de diagnóstico. Nós avaliamos a atividade parassimpática usando a RFC como marcador da reativação vagal. Apesar de nosso estudo ter uma aplicabilidade clínica, mais estudos utilizando a variação da FC contribuiriam para esclarecer o papel do controle autonômico cardíaco na sarcopenia em pacientes com IC.

 Conclusão

Um desequilíbrio simpático-vagal parece estar associado à sarcopenia em pacientes do sexo masculino com IC. Esses resultados destacam a importância de uma abordagem terapêutica em pacientes com perda muscular e fluxo simpático periférico aumentado.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP; 2015/22814-5). Fonseca GWP foi apoiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq; 148758/2016-9); Dos Santos MR pela FAPESP (2016/24306-0); Negrão CE pela FAPESP (2015/22814-5). Todas as fundações são de São Paulo, Brasil.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Guilherme Wesley Peixoto da Fonseca, pela Universidade de São Paulo.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética DA CAPPesq sob o número de protocolo 0892/07. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.