Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCsG7GnzxHLcjn3TvLhqhfTKCS0066-782X201900060070910.5935/abc.20190107EditorialGanglionated Plexi Ablation to Treat Patients with Refractory Neurally Mediated Syncope and Severe Vagal-Induced Bradycardia0000-0001-7327-2275ScanavaccaMauricio0000-0001-5338-3242HachulDeniseUniversidade de São PauloFaculdade de MedicinaInstituto do CoraçãoSão PauloSPBrazilInstituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrazilMailing Address: Mauricio Ibrahim Scanavacca, Av. Joaquim C. A. Marques, 1205. Postal Code 05688-021, Morumbi, SP - Brazil. E-mail: mibrahim@cardiol.br, mauricio.scanavacca@gmail.com150720190620191126709712This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedKeywordsGanglia, AutonomicCatheter AblationSyncope,VasovagalBradycardiaAutonomic Nervous System
Neurally mediated syndrome (NMS) is the most common cause of and transient loss of consciousness and usually causes anxiety and concerns for patients and their families. Clinical investigation and explanations about benignity, in association to lifestyle modifications and teaching methods to abort the vagal reflex are the initial and effective approaches to manage the majority of patients.1-3
However, in some cases, the loss of consciousness occurs suddenly, without prodromal symptoms and the patient does not have the opportunity to prevent falls, which may lead to severe physical trauma. Specific medications have been proposed trying to control the symptoms and pacemaker implantation has been recommended in the refractory cases of cardioinhibitory reflexes.1-3
In 2005, Pachón et al.4 proposed using a catheter ablation technique to attenuate vagal activity on the sinus and AV nodes, through radiofrequency (RF) ablation of the sites related to vagal inputs to the atria. This procedure aimed to promote better quality of live for patients with refractory NMS and severe bradycardia, avoiding pacemaker implantation, especially in young individuals.4 Since that time, many reports have confirmed that atrial vagal modulation by catheter ablation is feasible in clinical settings, for patients with vagal induced marked and symptomatic bradycardia.5-20
However, those studies came from relatively few centers, such as case reports,5-13 or from non-randomized series involving a limited number of patients.14-20 Additionally, until now, there is no consensus about the criteria for patient selection, about how to perform an autonomic evaluation prior and post ablation, the best technique to be applied, the endpoints to conclude the procedure and what to expect during the outcome. These are the main reasons why vagal attenuation by catheter ablation has not been considered a possible treatment in the international guidelines of NMS management.1-3
Almost 50 years ago, experimental studies demonstrated that the sinus and atrioventricular nodes receive specific autonomic innervation, which can be surgically destroyed.21 However, current techniques to promote vagal denervation have been based on a more recent descriptions of atria innervation.22,23 It has been demonstrated that cardiac parasympathetic neurons get together with postganglionic sympathetic fibers and fat tissue (fat pads), in specific areas of the epicardium, adjacent to the posterior walls of left and right atria. Such ganglionated plexi (GP), working together, coordinate a sophisticated network that regulates cardiac functions, and more precisely the cardiac rhythm.24
The Oklahoma group has worked intensively to understand GP functional activities and has observed, in experimental studies, that despite the intense interconnections among GP, the sinus node is mainly innervated by the plexi, anatomically situated in the superior portion of the posterior interatrial septum, between the superior vena cava and anterior to the right superior PV. The AV node is manly innervated by the right inferior plexi, located behind the coronary sinus ostium and between the inferior vena cava and right inferior PV. The sinus node and AV node still receive fiber connections from the left superior and left inferior GP located nearby the left pulmonary veins. However, these interconnections necessary cross the right superior and right inferior PV GP to reach the sinus and AV nodes.24 Additionally, extra GPs connections might influence the sinus and AV node innervation.22-24 It has also been suggested that the intrinsic autonomic nervous system of the heart receives inputs from mechanical and chemosensory receptors located in both ventricles.25 Those autonomic nervous interconnections could have an important role in the pathophysiology of NMS and might explain some behaviors observed in patients submitted to GPs ablation, who showed additional improvement in the peripheral vasovagal reflex.
Sinus node vagal denervation was a fortuitous observation detected by the occurrence of an augmented vagal response triggered during catheter ablation of atrial fibrillation and also, the subsequent increase in heart rate observed soon after the procedure. Those findings were more evident when extensive ablation of the PV antrum, where GPs are frequently located, was performed.26,27 Autonomic tests performed after PV isolation confirmed an effect of the vagal denervation of the sinus node in many patients; however, a controversy still persists regarding the effect of persistent atrial vagal denervation on the long term outcome.28,29 Those serendipity findings opened a new possibility for the treatment of the negative effects of excessive vagal activity in some patients.
Different techniques have been used for sinus and AV node vagal denervation: one is based on the hypothesis that autonomic innervation can be recognized by the characteristics of the endocardial fractionated electrograms (AF Nests), and detected by Fast-Fourier transform analysis.4 The original report from Pachón et al.5 in 2005, described twenty-one patients with a mean age of 48 years, six with neurally mediated reflex syncope, and 15 with sinus node dysfunction or functional high-degree atrioventricular block, who underwent vagal denervation. In a mean follow-up of 9.2 months, no patient showed syncope recurrence, or complications. In 2011, the authors reported the late outcome of 43 patients with recurrent NMS, submitted to ablation. Forty patients remained asymptomatic during a mean follow-up of 45.1 ± 22 months and no significant complications were observed.5
More recently, Yan et al.14 performed vagal denervation in ten consecutive patients with a mean age of 50.4 ± 6.4 years and recurrent episodes of NMS, in which traditional therapies were not effective. The authors used the high-frequency stimulation (HFS) technique, described by the Oklahoma group, in order to locate GP based on induced vagal response.30 The endpoint of the procedure was the inhibition of the vagal response at the target sites. During a mean follow-up of 30 ± 16 months, no patient had syncope episodes, but 5 patients reported transient symptoms. There were no complications.14
Sun et al.15 reported the long-term outcome of 57 consecutive patients (aged 43.2 ± 13.4 years; 35 women) with refractory vasovagal syncope, who underwent left atrium GP ablation. The GP were located based on the combination of anatomic features obtained by the electroanatomic mapping and positive response (vagal hyperactivity) during HFS, on expected GP locations. During a mean follow-up of 36 ± 22 m, 52 (91.2%) patients had no syncope. However, 16 patients showed prodromal symptoms. Autonomic evaluation revealed reduced vagal activity, persistent for at least 12 months after the procedure. The only side effect was sinus tachycardia observed in one patient.15 Zhao et al.16 performed catheter ablation in 11 patients (8 men, with mean age of 45 ± 10 years) with a long history of symptomatic bradycardia. All anatomic locations of the GP were confirmed by HF stimulation before ablation. The procedure endpoint was the elimination of vagal response at the ablation sites. During a mean follow-up of 18 ± 6 months, all patients reported significant symptom improvement. There was a significantly increase in the mean sinus heart rate, which persisted for 12 months.16 The main limitations of these studies are the absence of control groups and randomization. The already known placebo effect of interventions in patients with NMS does not allow considering their good results as definitive to regularly apply the GP ablation in clinical practice.
Despite such limitations many other authors have reported selected cases in which patients had advanced atrioventricular block induced by excessive vagal activity and had indication for pacemaker impantation.6-13 Although the GP mapping and ablation technique were not identical, no patient had complications and pacemaker implantation was avoided. Some authors delivered RF pulses guided by a positive vagal action induced by HFS. Others delivered RF pulses based on the characteristics of the electrograms, or at the anatomic sites where the presence of GP clusters was highly probable, based on previous anatomical reports. 17-20
We investigated the effectiveness of vagal ablation in 14 patients (7 men, mean age of 34 ± 13 years) with symptomatic cardioinhibitory syncope, severe sinus bradycardia or advanced AV block, no structural heart disease, and pacemaker indication. The GP were identified and ablated based on the anatomy obtained by the electroanatomical mapping analysis. During a mean follow-up period of 22 ± 11 months, 10 patients (71.4%) showed significant clinical and ECG improvement: no syncope recurrence or symptomatic bradycardia were observed at daytime Holter monitoring during the follow-up. However, transient second-degree atrioventricular block was still detected, exclusively at night. The remaining four patients (28.6%), despite showing acute vagal activity attenuation, had syncope recurrence or symptomatic bradycardia and underwent pacemaker implantation. No significant complications were observed during or after the procedure.18
Therefore, until now, no consensus has been achieved about the ideal electrophysiological technique to perform vagal activity attenuation: if through extensive ablation areas based on fragmented electrograms, or by anatomical landmarks; if ablating all right and left atrial GP areas, or those that directly innerve the sinus and AV nodes, in both sides of the septum; or only the right side of the septum, or even spots in the superior vena cava.9,10,20 Another important controversial point is how to establish the procedure endpoint, whether reaching an expected heart rate elevation such as 20% of basal cardiac frequency, shortening the P-P interval > 120 ms; eliminating prior vagal response induced by HFS on the target GP or absence of an additional heart rate elevation after GP ablation with the atropine test. Recently, an extracardiac vagal stimulation with high frequency pulses, performed directly on the right or left cervical vagal trunk through retrograde jugular vein catheterization was suggested to evaluate vagal response before, during and at the end of the procedure. This method has been proposed to obtain an objective, faster and reproducible evaluation of the ablation effect during the procedure.31
Finally, it is important to define a reproducible autonomic evaluation in patients considered for vagal denervation. The most frequent analysis prior to the procedure has been the analysis of time-domain and frequency-domain heart rate variability (HRV), during 24h Holter monitoring. Small segments of the ECG are also evaluated during the tilt table test, in the last 5 minutes of supine position and the first 5 minutes of orthostatic exposure. It is also important to identify patients with the vasodepressor component, in which prodromal symptoms will probably persist, even after effective sinus and/or AV node denervation. The atropine test (0.04 mg/Kg), complemented with exercise stress test, have been performed to evaluate the vagal reserve and to rule out a possible sinus node dysfunction. Such autonomic evaluation should be repeated during the follow-up aiming to identify the long-term outcome of the autonomic modulation.
In summary, the experimental and clinical background suggest that RF ablation of GP may promote significant vagal withdrawal in the sinus and AV nodes, in patients with very symptomatic neurally mediated bradycardia syndromes. However, its effectiveness, safety and reproducibility need a more thorough evaluation. Different techniques have been proposed to successfully identify and ablate the sites of vagal inputs to the atria. Therefore, a randomized multicenter study is fundamental not just to establish the effectiveness of vagal denervation and the long-term clinical impact on symptoms and safety to the patient but also to identify the best techniques to obtain vagal response attenuation, with smaller areas of ablation.
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A síncope neuromediada (SNM), a causa mais comum de perda súbita e transitória da consciência, em geral, é subdiagnosticada e de difícil resolução definitiva dos sintomas, o que causa grande ansiedade e preocupação para os pacientes e seus familiares. A investigação clínica e a explicação sobre a benignidade dessa condição, associadas com modificações no estilo de vida e ensino de como abortar o reflexo vagal no seu início, são as abordagens preliminares e eficazes para conduzir a maioria dos pacientes.1-3
Em alguns casos, a perda de consciência ocorre subitamente, sem sintomas prodrômicos e o paciente não tem a oportunidade de prevenir quedas, o que pode levar a graves traumas físicos. Medicamentos específicos são indicados para tentar controlar os sintomas e o implante de marca-passo é recomendado para esses grupos de pacientes refratários e com reflexos cardioinibitórios predominantes documentados.1-3
Em 2005, Pachón et al.,4 propuseram uma técnica de ablação por cateter para atenuar a atividade vagal nos nódulos sinusal e atrioventricular (AV), por meio da ablação por radiofrequência (RF) de locais relacionados às entradas da inervação vagal nos átrios. Esse procedimento visava promover melhor qualidade de vida para pacientes com SNM refratária e bradicardia grave, evitando o implante de marca-passo, especialmente em jovens.4 Desde então, muitos relatos têm confirmado que a modulação vagal atrial é viável pela ablação por cateter nos pacientes que apresentam bradicardia acentuada e sintomática induzida por ação vagal.5-20
Em contrapartida, esses dados têm origem em estudos realizados por poucos centros, por meio de relatos de casos,5-13 ou de séries não randomizadas envolvendo um número limitado de pacientes.14-20 Além disso, até o momento, não há consenso sobre os critérios para a seleção de pacientes; sobre como realizar avaliação autonômica prévia e após a ablação; a melhor técnica de ablação a ser aplicada; os marcadores de desfecho para concluir o procedimento e o que esperar durante o seguimento clínico. Essas são as principais razões para que a atenuação vagal pela ablação por cateter não seja considerada como um possível tratamento nas diretrizes internacionais do manejo de pacientes com SNM e bradicardias induzidas por ação vagal acentuada.1-3
Há quase 50 anos, estudos experimentais já demonstravam que os nódulos sinusal e AV recebem inervação específica do sistema nervoso autônomo, que podem ser interrompidas cirurgicamente.21 No entanto, descrições mais recentes da inervação dos átrios permitiram o desenvolvimento de várias técnicas que visam promover a denervação vagal do nó sinusal e nó AV.22,23 Os neurônios parassimpáticos cardíacos são envoltos por tecidos adiposo que se concentram em áreas específicas do epicárdio adjacentes às paredes posteriores dos átrios para onde confluem também fibras simpáticas pós-ganglionares (coxins adiposos). Esses plexos ganglionares (PGs), trabalhando em conjunto, coordenam uma rede de informações sofisticadas que regula as funções cardíacas e, mais precisamente, o ritmo cardíaco.24
O grupo de Oklahoma trabalhou intensamente para compreender as atividades funcionais dos PGs e observou, em estudos experimentais, que apesar das intensas interconexões entre GPs, o nó sinusal é principalmente inervado pelo PG anatomicamente situado no septo interatrial entre a veia cava superior e anteriormente à veia pulmonar (VP) superior direita. O nódulo AV é inervado principalmente pelo PG inferior direito, posterior ao óstio do seio coronariano e entre a veia cava inferior e VP inferior direita. O nó sinusal e o nó AV ainda recebem conexões de fibras dos PGs superior esquerdo e inferior esquerdo localizados nas proximidades das VPs esquerdas. Entretanto, essas interconexões dos PGs esquerdos cruzam necessariamente os PGs superior e inferior direitos para alcançar, respectivamente, o nós sinusal e o nó AV, sendo estes suas vias finais comuns.24 Além disso, conexões adicionais podem influenciar a inervação do nó sinusal e nó AV.22-24 Observações experimentais sugerem que o sistema nervoso autônomo (SNA) intrínseco atrial recebe fibras aferentes de receptores mecânicos e químicos dos ventriculos.25 Essas interconexões poderiam ter papel na fisiopatologia da SNM e explicar a eventual atenuação do reflexo periférico vasovagal.
A denervação vagal do nó sinusal foi uma observação fortuita detectada pela ocorrência de reflexo vagal durante a ablação por cateter de fibrilação atrial (FA), e pelo subsequente aumento da FC logo após o procedimento. Esses achados foram mais evidentes quando a ablação envolvia os antro das VPs, local onde os GPs estão frequentemente localizados.26,27 Os testes autonômicos realizados após o isolamento da VP confirmaram redução expressiva da ação parassimpática promovida pelo nervo vago no nó sinusal; mas, há controvérsia em relação a persistência e intensidade da denervação atrial nos desfechos em longo prazo.28,29 Essas observações abriram caminho para a possibilidade de atenuar os efeitos negativos da atividade vagal excessiva no sistema de condução.
Diferentes técnicas têm sido propostas para promover denervação vagal do nó sinusal e do nó AV com segurança. Pachón et al.,5 se baseiam na hipótese de que a inervação autonômica dos átrios pode ser reconhecida pelas características dos eletrogramas fracionados endocárdicos (Ninhos de FA) e detectada pela análise da transformada de Fast-Fourier. Em 2005, esses autores relataram os resultados da denervação vagal realizada em 21 pacientes com média de idade de 48 anos; 6 com síncope reflexa neuromediada e 15 com disfunção sinusal ou bloqueio AV funcional de alto grau. Em seguimento médio de 9,2 meses, nenhum paciente apresentou recidiva de síncope ou complicações. Em 2011, os mesmos autores relataram o desfecho tardio de 43 pacientes com SNM recorrente, submetidos à ablação. Quarenta pacientes mantiveram-se assintomáticos em seguimento médio de 45 ± 22 meses e não foram observadas complicações significativas.5
Mais recentemente, Yao et al.,14 publicaram os resultados da denervação vagal em 10 pacientes consecutivos, com média de idade de 50,4 ± 6,4 anos e episódios recorrentes de SNM, nos quais as terapias tradicionais não foram eficazes. Os autores utilizaram a técnica de estimulação com alta frequência, descrita pelo grupo de Oklahoma, para localizar os PGs com base na resposta vagal induzida.30 O objetivo final do procedimento foi a inibição da resposta vagal nos locais-alvo. Durante um seguimento médio de 30 ± 16 meses, nenhum paciente teve episódios de síncope, mas 5 pacientes relataram pródromos. Não houve complicações.14
Sun et al.,15 relataram os resultados em longo prazo de 57 pacientes consecutivos (idade 43,2 + 13,4 anos; 35 mulheres) com síncope vasovagal refratária, submetidos à ablação dos PGs no átrio esquerdo. Os PGs foram localizados com base na resposta positiva (resposta vagal) durante estimulação com alta frequência, nos locais anatômicos supostos dos PGs. Durante seguimento médio de 36 ± 22 m, 52 (91,2%) pacientes não apresentavam síncope. No entanto, 16 pacientes apresentaram sintomas prodrômicos. A avaliação autonômica revelou redução da atividade vagal, persistente por pelo menos 12 meses após o procedimento. O único efeito colateral foi taquicardia sinusal inapropriada observada em um paciente.15 Zhao et al.,16 realizaram ablação por cateter em 11 pacientes (8 homens, com média de idade de 45 ± 10 anos) com longa história de bradicardia sintomática. A localização anatômica dos PGs foi confirmada pela estimulação com alta frequência antes da ablação e o desfecho do procedimento foi a eliminação da resposta vagal nos locais de ablação. Durante um seguimento médio de 18 ± 6 meses, todos os pacientes relataram melhora dos sintomas. Houve um aumento significativo na FC sinusal média, que persistiu por 12 meses.16 Apesar dos resultados favoráveis, esses estudos apresentam limitações importantes como a ausência de grupo-controle e randomização. O efeito placebo promovido pelas intervenções é um fator importante e conhecido na redução dos sintomas em pacientes com SNM; dessa maneira, a ausência de grupo-controle reduz o nível de evidência da efetividade desses procedimentos e dificulta a decisão para a sua utilização na prática clínica.
Apesar de tais limitações, muitos outros autores relataram casos selecionados em que os pacientes apresentavam bloqueio AV avançado induzido por atividade vagal excessiva e tinham indicação de implante de marca-passo.6-13 Embora o mapeamento dos PGs e as técnicas de ablação não tenham sido idênticos nos diversos estudos, nenhum paciente apresentou complicações e o implante de marca-passo foi evitado. Nesses relatos, alguns autores realizaram ablação nos locais em que a estimulação com alta frequência produzia reflexo vagal. Outros, com base nas características dos eletrogramas locais, ou nos locais anatômicos em que a presença do PG era altamente provável, com base nas descrições anatômicas.17-20
Em nosso grupo, investigamos a eficácia da ablação vagal em 14 pacientes (7 homens, idade média de 34 ± 13 anos) apresentando síncope cardioinibitória sintomática, bradicardia sinusal grave ou bloqueio AV avançado, sem doença cardíaca estrutural e com indicação de implante de marca-passo. Os alvos para ablação (PGs) foram identificados com base na anatomia obtida pelo mapeamento eletro-anatômico. Durante um período médio de acompanhamento de 22 ± 11 meses, 10 pacientes (71,4%) apresentaram melhora clínica e eletrocardiográfica significativas, não sendo observadas recidivas da síncope ou bradicardia sintomática. No entanto, o bloqueio AV transitório de segundo grau ainda foi detectado, exclusivamente à noite. Os quatro pacientes restantes (28,6%), apesar de apresentarem atenuação da atividade vagal nos testes realizados imediatamente após o procedimento, apresentaram recidiva de síncope ou bradicardia sintomática durante o seguimento e foram submetidos a implante de marca-passo definitivo. Não foram observadas complicações significativas durante ou após o procedimento.18
Portanto, ainda não há consenso em relação a vários aspectos técnicos da ablação vagal, que necessitam melhor esclarecimento. Em particular, a extensão da área de ablação, que pode envolver ambos os átrios; restringir-se a ambos os lados do septo interatrial; ou ainda, apenas a pontos específicos do AD e da veia cava superior.9,10,20 Outro ponto controverso é como estabelecer os desfechos do procedimento. Dependendo dos autores, os seguintes desfechos são utilizados: elevação da frequência cardíaca (> 20% da FC basal), encurtamento do intervalo P-P > 120 ms; eliminação da resposta vagal induzida por estimulação de alta frequência; e resposta ao teste da atropina. Recentemente, foi sugerida que a estimulação com alta frequência aplicada diretamente nos troncos vagais cervical direito ou esquerdo, através de cateterismo retrógrado das veias jugulares, permite uma avaliação mais objetiva, mais rápida e reprodutível do efeito da ablação durante e no final do procedimento.31
Finalmente, se faz necessária a padronização da avaliação autonômica antes e após a denervação vagal. A análise da variabilidade da FC (VFC) no domínio do tempo e da frequência, durante o monitoramento de Holter de 24 horas tem sido a avaliação mais frequente. A análise da VFC nos 5 minutos finais da fase de repouso do Tilt test e nos primeiros 5 minutos em ortostase, também tem sido utilizada. Outra informação relevante obtida pelo teste de inclinação é a intensidade do componente vasodepressor. Nos casos em que esse componente é expressivo, os sintomas prodrômicos e pré-sincopes, provavelmente, persistirão após a denervação eficaz do nó sinusal e do nó AV e tratamento medicamentoso adicional poderá ser necessário. Teste de atropina (0,04 mg/kg) complementado com o teste ergométrico é fundamental na avaliação preliminar dos pacientes para descartar possível disfunção sinusal. A avaliação autonômica proposta deveria ser repetida ao longo do acompanhamento, a fim de identificar objetivamente os efeitos em longo prazo da modulação autonômica.
Em resumo, dados experimentais e clínicos sugerem que a ablação por RF dos PGs promove atenuação significativa da ação vagal sobre o nó sinusal e nó AV, reduzindo os sintomas de pacientes com síndromes neuromediadas. No entanto, a eficácia, a segurança e a reprodutibilidade das técnicas de mapeamento e ablação utilizadas precisam ser melhor avaliadas. Estudos multicêntricos randomizados são necessários, não apenas para estabelecer a efetividade da denervação vagal e o impacto clínico de longo prazo sobre os sintomas e a segurança do paciente, mas também padronizar e otimizar as várias técnicas propostas para atenuação da resposta vagal, com menores áreas de tecido atrial envolvidas.