Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC jnygBBLHZwQLYWMbhRbRDJd S0066-782X2019000500594 10.5935/abc.20190033 Case Report Report of a Family with Craniofrontonasal Syndrome and Wolff-Parkinson-White Syndrome: Is it a New Finding? 0000-0003-3787-0619 Kilit Celal 1 0000-0003-1126-7336 Kilit Türkan Pasali 2 Dumlupinar University Faculty of Medicine Department of Cardiology Kütahya Turkey Dumlupinar University - Faculty of Medicine - Department of Cardiology, Kütahya - Turkey Dumlupinar University Faculty of Medicine Department of Internal Medicine Kütahya Turkey Dumlupinar University - Faculty of Medicine - Department of Internal Medicine, Kütahya - Turkey Mailing Address: Celal Kilit, Dogal Sokak, Kent Sitesi, 7 Daire: 5. 43020, Zafertepe - Turkey. E-mail: ckilit@hotmail.com

Author contributions

Conception and design of the research and analysis and interpretation of the data: Kilit C; writing of the manuscript and critical revision of the manuscript for intellectual contente: Kilit C, Kilit TP.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 06 06 2019 05 2019 112 5 594 596 17 05 2018 23 07 2018 23 07 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Wolff-Parkinson White Syndrome Craniofacial Abnormalities Comparative Studies Craniofacial Dysostose Tachycardia, Supraventricular Introduction

Craniofrontonasal syndrome (CFNS; OMIM# 304110) is one of the craniofacial conditions that fall into the group called Craniofacial Dysostosis syndromes. Alternative names are Craniofrontonasal Dysplasia and Craniofrontonasal Dysostosis. CFNS is a rare X-linked disorder caused by mutations in the ephrin-B1 gene (EFNB1).1 CFNS predominantly affects the head, face and limbs and characterized by coronal craniosynostosis, frontal bossing, severe hypertelorism, craniofacial asymmetry, down slant palpebral fissure, broad nasal root, bifid nasal tip, grooved fingernails, curly wiry hair, and abnormalities of the thoracic skeleton.1 Phenotypic expression varies greatly amongst affected individuals. Paradoxical to other X-linked conditions, CFNS generally affects females more frequently and more severely than males.1,2 Cellular or metabolic interference due to X inactivation explains this situation. There is no accurate measurement of its birth frequency and the incidence values that were reported ranged from 1:100,000 to 1:120,000. CFNS is not diagnosed in males unless they are a member of a family known to have the condition or the father of a daughter with the condition. In females, physical characteristics play a supportive role in establishing the diagnosis but the diagnosis CFNS is determined by the presence of a mutation in the EFNB1 gene.

Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrome is a pre-excitation syndrome which is a common cause of supraventricular tachycardia with prevalence in Western countries of 1.5 to 3.1 per 1000 persons.3 It is maintained by accessory pathway or pathways secondary to a developmental cardiac defect in atrioventricular electrical insulation.3 Among patients with the WPW syndrome, 3.4% have first degree-relatives with a pre-excitation syndrome.4 A familial form of WPW has infrequently been reported and is usually inherited as an autosomal dominant trait.5-7

There are very few cases describing association of CFNS with heart defects. We identified a CFNS family with WPW syndrome.

 Case Report

A 16 years old inbred girl was referred to the cardiology clinic because of paroxysmal palpitation. Her parents are consanguineous. The 12-lead electrocardiogram (ECG) showed short PR interval and Delta waves, and widened QRS complexes (Figure 1). The patient was considered as type-A WPW syndrome. Transthoracic echocardiography was normal. Patient, her sister and father have molecularly confirmed CFNS and both have heterozygous missense mutation (c.451G > A; Gly151Ser) in exon 3 of EFNB1 gene. She has undergone surgery for frontonasal dysplasia. Father was also had WPW syndrome and he had a successful catheter ablation for left lateral accessory pathway. The patient was refereed to electrophysiology department for electrophysiological study and transcatheter ablation of the accessory pathway.

The 12-lead ECG of the patient showing Type A Wolff-Parkinson-White pattern: PR interval < 120 ms, positive delta waves (black arrowheads) in all precordial leads (V1-V6) with R/S > 1 in V1.

Discussion

The EFNB1 gene, which maps to Xq13.1, encodes a member of the ephrin family of transmembrane ligands for ephrin tyrosine-kinase receptor.2 This ephrin receptor is responsible for the cell migration, regulation of embryonic tissue-border formation, and is important for skeletal and craniofacial development.8 In mice, the orthologous EFNB1 gene is expressed in the frontonasal neural crest and demarcates the position of the future coronal suture. As the ephrin receptor and its EFNB1 ligand are both bound to the (trans)membrane of the cell it's cascade is activated through cell-cell interactions.8 These cell-cell interactions are disturbed due to the presence of cells with the mutant EFNB1 gene, as a result causing incomplete tissue-border formation.1

WPW syndrome is characterized with the existence of anomalous bundles of conducting tissue that bypassed all or part of the normal atrioventricular (AV) conduction system. This tissue directly connects the atria and ventricles, thereby allowing electrical activity to bypass the AV node. Tissue in the accessory pathways, which are congenital in origin and result from failure of resorption of the myocardial syncytium at the annulus fibrosis of the AV valves during fetal development, typically conducts electrical impulses more quickly than the AV node, resulting in the shorter PR interval seen on the ECG. The familial occurrence of the WPW syndrome is well documented, is typically inherited in an autosomal dominant pattern, and is sometimes associated with familial cardiomyopathy. Mutations in the genes encoding the gamma-2 regulatory subunit of adenosine monophosphate-activated protein kinase (PRKAG2) and lysosome-associated membrane protein 2 (LAMP2) have been associated with left ventricular hypertrophy in association with WPW syndrome.4 Studies of two families with affected subjects who had ventricular pre-excitation with conduction abnormalities and cardiac hypertrophy, mapped the PRKAG2 gene responsible for WPW to chromosome 7q34-q36.6 A missense mutation, Arg531Gly, was identified in affected individuals who had ventricular pre-excitation and conduction system disease with childhood onset and absence of cardiac hypertrophy.7

There are very few cases describing association of CFNS with heart defects such as atrial septal defect.9,10 To date, there are no reported cases of CFNS with WPW syndrome, suggesting that this novel finding can be part of this condition. Approximately 100 different mutations have been reported in CFNS and Gly151Ser mutation in EFNB1 gene may cause familial WPW syndrome in this CFNS family.

 Conclusion

To our knowledge, this is the first report of a family with WPW syndrome and CFNS. Genetic analyses are needed to explain this association between CFNS and WPW syndrome. Clinicians must be aware in patients with CFNS syndrome in terms of the presence of ventricular pre-excitation.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 References 1 Zafeiriou DI, Pavlidou EL, Vargìami E. Diverse clinical and genetic aspects of craniofrontonasal syndrome. Pediatr Neurol. 2011;44(2):83-7. Zafeiriou DI Pavlidou EL Vargìami E Diverse clinical and genetic aspects of craniofrontonasal syndrome Pediatr Neurol 2011 44 2 83 87 2 Twigg SR, Kan R, Babbs C, Bochukova EG, Robertson SP, Wall SA, et al. Mutations of ephrin-B1 (EFNB1), a marker of tissue boundary formation, cause craniofrontonasal syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(23):8652-7. Twigg SR Kan R Babbs C Bochukova EG Robertson SP Wall SA Mutations of ephrin-B1 (EFNB1), a marker of tissue boundary formation, cause craniofrontonasal syndrome Proc Natl Acad Sci U S A 2004 101 23 8652 8657 3 Guize L, Soria R, Chaouat JC, Chrétien JM, Houe D, Le Heuzey JY. [Prevalence and course of Wolf-Parkinson-White syndrome in a population of 138,048 subjects]. Ann Med Interne (Paris). 1985; 136(6):474-8. Guize L Soria R Chaouat JC Chrétien JM Houe D Le Heuzey JY Prevalence and course of Wolf-Parkinson-White syndrome in a population of 138.048 subjects Ann Med Interne (Paris) 1985 136 6 474 478 4 Massumi RA. Familial Wolff-Parkinson-White syndrome with cardiomyopathy. Am J Med. 1967;43(6):951-5. Massumi RA Familial Wolff-Parkinson-White syndrome with cardiomyopathy Am J Med 1967 43 6 951 955 5 Vidaillet HJ Jr, Pressley JC, Henke E, Harrell FE Jr, German LD. Familial occurrence of accessory atrioventricular pathways (preexcitation syndrome). N Engl J Med. 1987;317(2):65-9. Vidaillet HJ Jr Pressley JC Henke E Harrell FE Jr German LD Familial occurrence of accessory atrioventricular pathways (preexcitation syndrome) N Engl J Med 1987 317 2 65 69 6 Gollob MH, Green MS, Tang AS, Gollob T, Karibe A, Ali Hassan AS, et al. Identification of a gene responsible for familial Wolff-Parkinson-White syndrome. N Engl J Med. 2001;344(24):1823-31. Gollob MH Green MS Tang AS Gollob T Karibe A Ali Hassan AS Identification of a gene responsible for familial Wolff-Parkinson-White syndrome N Engl J Med 2001 344 24 1823 1831 7 Gollob MH, Seger JJ, Gollob TN, Tapscott T, Gonzales O, Bachinski L, et al. Novel PRKAG2 mutation responsible for the genetic syndrome of ventricular preexcitation and conduction system disease with childhood onset and absence of cardiac hypertrophy. Circulation. 2001;104(25):3030-3. Gollob MH Seger JJ Gollob TN Tapscott T Gonzales O Bachinski L Novel PRKAG2 mutation responsible for the genetic syndrome of ventricular preexcitation and conduction system disease with childhood onset and absence of cardiac hypertrophy Circulation 2001 104 25 3030 3033 8 Kullander K, Klein R. Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002;3(7):475-86. Kullander K Klein R Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling Nat Rev Mol Cell Biol 2002 3 7 475 486 9 Goyal M, Pradhan G, Wieland I, Kapoor S. Craniofrontonasal Syndrome: Atrial Septal Defect With a Novel EFNB1 Gene Mutation. Cleft Palate Craniofac J. 2015;52(2):234-6. Goyal M Pradhan G Wieland I Kapoor S Craniofrontonasal Syndrome: Atrial Septal Defect With a Novel EFNB1 Gene Mutation Cleft Palate Craniofac J 2015 52 2 234 236 10 Chacon-Camacho OF, Arce-Gonzalez R, Villegas-Ruiz V, Pelcastre-Luna E, Uría-Gómez CE, Granillo-Alvarez M, et al. Identification and expression analysis of a novel intragenic EFNB1 mutation causing craniofrontonasal syndrome. Meta Gene. 2013 Nov 28;2:25-31. Chacon-Camacho OF Arce-Gonzalez R Villegas-Ruiz V Pelcastre-Luna E Uría-Gómez CE Granillo-Alvarez M Identification and expression analysis of a novel intragenic EFNB1 mutation causing craniofrontonasal syndrome Meta Gene 28 11 2013 2 25 31 Relato de Caso Relato de uma Família com Síndrome Craniofrontonasal e Síndrome de Wolff-Parkinson-White: É um Novo Achado? 0000-0003-3787-0619 Kilit Celal 1 0000-0003-1126-7336 Kilit Türkan Pasali 2 Dumlupinar University - Faculty of Medicine - Department of Cardiology, Kütahya - Turquia Dumlupinar University - Faculty of Medicine - Department of Internal Medicine, Kütahya - Turquia Correspondência: Celal Kilit, Dogal Sokak, Kent Sitesi, 7 Daire: 5. 43020, Zafertepe - Turquia. E-mail: ckilit@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e análise e interpretação dos dados: Kilit C; redação do manuscrito e revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Kilit C, Kilit TP.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Palavras-chave Síndrome de Wolff-Parkinson-White Anormalidades Craniofaciais Estudos Comparativos Taquicardia Supraventricular Hereditariedade Introdução

A síndrome Craniofrontonasal (CFNS; OMIM # 304110) é uma das condições craniofaciais que se enquadram no grupo denominado síndromes de Disostose Craniofacial. Nomes alternativos são: Displasia Craniofrontonasal e Disostose Craniofrontonasal. A CFNS é um distúrbio raro ligado ao cromossomo X causado por mutações no gene da efrina-B1 (EFNB1).1 A CFNS afeta predominantemente a cabeça, face e membros e é caracterizada por craniossinostose coronal, mandíbula frontal, hipertelorismo grave, assimetria craniofacial, fenda palpebral inclinada para baixo, raiz nasal ampla, ponta nasal bífida, unhas sulcadas, pelos crespos e anormalidades do esqueleto torácico.1 A expressão fenotípica varia muito entre os indivíduos afetados. Paradoxalmente a outras condições ligadas ao cromossomo X, a CFNS geralmente afeta mais e mais gravemente as mulheres que os homens.1,2 A interferência celular ou metabólica devida à inativação do X explica essa situação. Não há medida precisa de sua frequência de nascimento e os valores de incidência que foram relatados variaram de 1: 100.000 a 1: 120.000. A CFNS não é diagnosticada em homens, a menos que sejam membros de uma família conhecida por ter a condição ou o pai de uma filha com a doença. No sexo feminino, as características físicas desempenham um papel de suporte no estabelecimento do diagnóstico, mas o diagnóstico de CFNS é determinado pela presença de uma mutação no gene EFNB1.

A síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) é uma síndrome de pré-excitação que é uma causa comum de taquicardia supraventricular, com prevalência nos países ocidentais de 1,5 a 3,1 para 1000 pessoas.3 É mantido por via acessória ou vias secundárias a um defeito cardíaco de desenvolvimento no isolamento elétrico atrioventricular.3 Entre os pacientes com síndrome de WPW, 3,4% tem parentes de primeiro grau com síndrome de pré-excitação.4 Uma família com a syndrome de WPW é rara e é geralmente herdada como um traço autossômico dominante.5-7

Há pouquíssimos casos descrevendo a associação de CFNS com defeitos cardíacos. Nós identificamos uma família com a CFNS com a síndrome de WPW.

 Relato de Caso

Uma menina de 16 anos foi encaminhada ao serviço de cardiologia devido à palpitação paroxística. Seus pais são consanguíneos. O eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações mostrou curto intervalo PR e ondas Delta e complexos QRS alargados (Figura 1). A paciente foi diagnosticada com a síndrome de WPW tipo A. A ecocardiografia transtorácica foi normal. Paciente, sua irmã e seu pai confirmaram molecularmente a CFNS e ambos têm mutação missense heterozigótica (c.451G > A; Gly151Ser) no exon 3 do gene EFNB1. Ela foi submetida a cirurgia para displasia frontonasal. O pai também tem síndrome de WPW e teve sucesso na ablação por cateter para via acessória lateral esquerda. A paciente foi encaminhada ao setor de eletrofisiologia para estudo eletrofisiológico e ablação transcateter da via acessória.

Eletrocardiograma de 12 derivações da paciente mostrando Wolff-Parkinson-White tipo A: Intervalo PR < 120 ms, ondas delta positivas (setas pretas) em todas as derivações precordiais (V1-V6) com R/S > 1 em V1.

Discussão

O gene EFNB1, que mapeia para Xq13.1, codifica um membro da família das efrinas de ligantes transmembranares para o receptor de efrina tirosina-quinase.2 Esse receptor de efrina é responsável pela migração celular, regulação da formação de bordas de tecido embrionário e é importante para o desenvolvimento esquelético e craniofacial.8 Em camundongos, o gene ortólogo EFNB1 é expresso na crista neural frontonasal e demarca a posição da futura sutura coronária. Como o receptor de efrina e seu ligante de EFNB1 estão ligados à membrana (trans) da célula, sua cascata é ativada por meio de interações célula-célula.8 Essas interações célula-célula são alteradas devido à presença de células com o gene mutante EFNB1, o que resulta na formação incompleta de bordas teciduais.1

A síndrome de WPW é caracterizada pela existência de feixes anômalos de tecido condutor que contornou todo ou parte do sistema normal de condução atrioventricular (AV). Este tecido conecta diretamente os átrios e ventrículos, permitindo assim que a atividade elétrica contorne o nó AV. O tecido nas vias acessórias, de origem congênita e resultante da falha de reabsorção do sincício miocárdico no anel fibroso das válvulas AV durante o desenvolvimento fetal, geralmente conduz impulsos elétricos mais rapidamente que o nó AV, resultando no menor intervalo PR visto no ECG. A ocorrência familiar da síndrome de WPW é bem documentada, e tipicamente herdada em um padrão autossômico dominante e às vezes é associada à cardiomiopatia familiar. Mutações nos genes que codificam a subunidade reguladora gama-2 da proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (PRKAG2) e da proteína de membrana 2 associada ao lisossomo (LAMP2) têm sido associadas à hipertrofia ventricular esquerda em associação com a síndrome de WPW.4 Estudos de duas famílias com indivíduos afetados que tiveram pré-excitação ventricular com anormalidades de condução e hipertrofia cardíaca mapearam o gene PRKAG2 responsável pela WPW no cromossomo 7q34-q36.6 Uma mutação missense, Arg531Gly, foi identificada em indivíduos afetados que tinham pré-excitação ventricular e doença do sistema de condução no início da infância e ausência de hipertrofia cardíaca.7

Existem pouquíssimos casos descrevendo a associação de CFNS com defeitos cardíacos, como a comunicação interatrial.9,10 Até o momento, não há casos relatados de CFNS com a síndrome de WPW, sugerindo que este novo achado possa fazer parte dessa condição. Aproximadamente 100 mutações diferentes foram relatadas na CFNS e a mutação Gly151Ser no gene EFNB1 pode causar síndrome familiar de WPW nesta família de CFNS.

 Conclusão

Para nosso conhecimento, este é o primeiro relato de uma família com síndrome de WPW e CFNS. Análises genéticas são necessárias para explicar essa associação entre a CFNS e a síndrome de WPW. Os médicos devem estar atentos em pacientes com CFNS em termos da presença de pré-excitação ventricular.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.