Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 6cnJtw5jVYHzNRGM7Bmz4rg S0066-782X2019000500588 S0066-782X2019005005102 10.5935/abc.20190041 Viewpoint Resident Macrophages Orchestrating Heart Rate 0000-0002-3508-9776 Souza Diego Santos 1 0000-0002-3450-5643 Barreto Tatiane de Oliveira 2 0000-0003-2121-1192 Santana Michael Nadson Santos 1 0000-0002-7547-8979 Menezes-Filho José Evaldo Rodrigues 1 0000-0003-1365-2318 Cruz Jader Santos 2 0000-0002-7197-0261 Vasconcelos Carla Maria Lins de 1 Universidade Federal de Sergipe São Cristóvão SE Brazil Universidade Federal de Sergipe - Fisiologia, São Cristóvão, SE- Brazil Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte MG Brazil Universidade Federal de Minas Gerais - Bioquímica e Imunologia, Belo Horizonte, MG - Brazil Mailing Address: Jader Santos Cruz, Universidade Federal de Minas Gerais - Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, 4º andar, Avenida Antônio Carlos, 6627, Postal Code 31270-901, Belo Horizonte, MG - Brazil. E-mail: jcruz@icb.ufmg.br

Author contributions

Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Souza DS, Barreto TO, Cruz JS; Writing of the manuscript: Souza DS, Barreto TO, Santana MNS, Menezes-Filho JER, Cruz JS, Vasconcelos CML.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 07 03 2019 05 2019 112 5 588 591 26 06 2018 15 10 2018 14 11 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Introduction

The electrical conduction system of the heart is essential for maintaining normal heart rhythm and function. This is due to the presence of specialized cells that generate electrical impulses that propagate throughout the heart tissue, quickly and efficiently. This electrical impulse starts at the sinoatrial node (SAN) and propagates sequentially to atrioventricular node (AVN), subsequently being transmitted to the ventricles via specialized conduction pathways. The electrical signals are conducted from cell to cell through a cardiomyocyte permeability control system formed by proteins called connexins, and connexin-43 is the type found in the heart and is associated with the formation of so-called gap junctions. By providing the single electrical connection between the atria and the ventricles, AVN plays an essential role in the dynamics of cardiac contraction. Clinically, when the PR interval is observed in the electrocardiographic recordings, we can correlate the electrical impulse conduction time from its generation in the SAN to the delay in the AVN region, which is called "decremental conduction".1 When prolongation of the PR interval or an AV block occurs, which delays excessively or even eliminates the conduction of the electrical impulse from the atria to the ventricles, will result in hemodynamic deterioration, syncope and death, in case the patient is not submitted to the brand heart.2

Over the years, several studies have described the macrophages as cells of phagocytic functions that would exclusively act in the immune system protecting the organism against pathogens. However, more recently this paradigm was mainly questioned about the origin of macrophages. Several studies have provided evidence that a subpopulation of macrophages, which originated from embryonic development and do not come from the bloodstream, reside and proliferate in virtually all body tissues and apparently act specifically on each organ. For example, resident macrophages of adipose tissue contribute to the regulation of thermogenesis,3 iron recycling in the spleen and liver,4 and participate in the process of synaptic maturation in the healthy brain.5 Such non-canonical activities emphasize the functional diversity of macrophages and their ability to perform specific tasks in the various tissues, in addition to host defence.6 In cardiac tissue, macrophages are intrinsic components of the myocardium in normal functioning, where they appear as spindle cells intercalated between cardiomyocytes, fibroblasts and endothelial cells.7

Macrophages and the heartbeat

Cardiac function depends on the appropriate moment of contraction in several distinct regions, as well as the heart rate.8 Hulsmans et al.9 observed that mice that had their macrophage fauna weakened, had bradycardia and irregular beats. It is known that connexin-43 is predominant in ventricles of humans and that its reduction promotes bradycardia and AV block,8 thus, in observing specialized cells in non-muscular electrical conduction, they found that macrophages are electrically coupled to cardiomyocytes and that these resident macrophages facilitate electrical conduction through the AV node.

Such conducting cells interleave with macrophages expressing connexin-43 forming additional gap junctions between cardiomyocytes (Figure 1). The investigators observed that the animals that had a reduction of resident macrophages, besides having bradycardia, had AV blockade of 2nd and 3rd degrees (Figure 2),9 whose cause in humans is still unknown.10 Another intriguing point is that cardiac macrophages have a resting membrane potential of -35 mV on average and depolarize in synchrony with cardiomyocytes. This makes the membrane potential at the rest of the cardiomyocytes more positive and according to the results obtained by computational simulation, accelerate both depolarization and repolarization phases.9 The cardioprotective role of cardiac resident macrophages can go beyond the modulation of the electrophysiological properties of the coupled cardiomyocytes. The perivascular localization of cardiac macrophages makes them uniquely positioned to interpret systemic signals in the bloodstream.10

The normal condition of macrophage-cardiomyocyte couplings. Communications between cardiomyocytes and macrophages through connexin-43 (A) promoting normal cardiac rhythm (B).

Reduction in the expression of connexins. The coupling between macrophages and cardiomyocytes is decreased due to the reduction of connexin-43 (A) expression promoting electrical conduction pathologies (atrioventricular block of 3º degree - B).

Macrophages and cardiovascular diseases

Monnerat et al.11 demonstrated that inflammation caused by type I diabetes causes resident macrophages to secrete interleukin 1β (IL-1β), acting in a paracrine manner, increasing oxidative stress in the surrounding cells and destabilizing the electrical activity of cardiomyocytes provoking lethal ventricular arrhythmias. Moreover, atherosclerotic lesions are currently understood as inducers of important inflammatory processes, which comprise components of the innate and acquired immune systems. Clinical data showed that increased leukocyte count, interleukin-6 (IL-6), tumour necrosis factor (TNF) and IL-1β were at risk of more severe cardiovascular events.

In fact, IL-6 is locally regulated during the coronary occlusion process in patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation.12-14

Thus, a possible bias is one in which macrophages contribute to the arrhythmic complications of infectious, atherosclerotic and septicemic diseases, in which their inflammatory responses may interfere with their role in modulating electrical conduction of the cardiomyocyte.11,12,15 Research has shown that sepsis is associated with an increased risk of acute and fatal coronary disease, but its cause is still a matter of debate, and acute coronary disease prevention may be an important consideration in post-sepsis medical care.16,17

Despite significant advances in prevention and treatment, cardiovascular diseases (CVD) continue to be the most common cause of death in the world. In fact, severe heart failure is more prevalent than cancer.18 Several studies have demonstrated that pathological cardiac hypertrophy and fibrosis in heart failure are accompanied by a systemic inflammatory response, infiltration and activation of cells of the immune system.19 In view of this, immunotherapies for cardiovascular diseases are on the rise.

The first cardiovascular immunotherapy was developed for the treatment of hypercholesterolemia and its positive results paved the way for the clinical evaluation of anti-inflammatory immunotherapy directed to interleukin 1β. CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) has shown that subcutaneous injections of canakinumab (ACZ885), a human monoclonal antibody that selectively neutralizes IL-1β, significantly reduced levels of systemic inflammatory biomarkers in patients after acute myocardial infarction, reducing risk cardiovascular disease in patients with previous heart attack and inflammatory atherosclerosis.20 Another study using CANTOS reinforces this idea and provides strong evidence that the modulation of the IL-6-induced signaling pathway induced by IL-1α is associated with reduced rates of cardiovascular changes and mortality.13

It is clear that further studies should be performed to address the actual involvement of resident macrophages in heart diseases. If alterations in macrophages' function are linked to these clinical conditions, immunotherapy with macrophage reprogramming in situ could be a reliable form of therapeutic strategy that could be applied to ensure normal cardiac rhythm in patients with signs of arrhythmia.20,21 However, what we know so far is that resident macrophages act as "masters", orchestrating the heart rate.

Sources of Funding

This study was funded by CNPq and CAPES.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Held C White HD Stewart RAH Budaj A Cannon CP Hochman JS Inflammatory Biomarkers Interleukin-6 and C-Reactive Protein and Outcomes in Stable Coronary Heart Disease: Experiences From the STABILITY (Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy) Trial J Am Heart Assoc 2017 6 10 e005077 13 Ridker PM, Libby P, MacFadyen JG, Thuren T, Ballantyne C, Fonseca F, et al. Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Eur Heart J. 2018;39(38):3499-507. Ridker PM Libby P MacFadyen JG Thuren T Ballantyne C Fonseca F Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) Eur Heart J 2018 39 38 3499 3507 14 Ridker PM, Lüscher TF. 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Zupancic E Fayad ZA Mulder WJM Cardiovascular Immunotherapy and the Role of Imaging Arterioscler Thromb Vasc Biol 2017 37 11 e167 e171 21 Martini E, Stirparo GG, Kallikourdis M. Immunotherapy for cardiovascular disease. J Leukoc Biol. 2018;103(3):493-500. Martini E Stirparo GG Kallikourdis M Immunotherapy for cardiovascular disease J Leukoc Biol 2018 103 3 493 500 Ponto de Vista Macrófagos Residentes Orquestrando o Ritmo Cardíaco 0000-0002-3508-9776 Souza Diego Santos 1 0000-0002-3450-5643 Barreto Tatiane de Oliveira 2 0000-0003-2121-1192 Santana Michael Nadson Santos 1 0000-0002-7547-8979 Menezes-Filho José Evaldo Rodrigues 1 0000-0003-1365-2318 Cruz Jader Santos 2 0000-0002-7197-0261 Vasconcelos Carla Maria Lins de 1 Universidade Federal de Sergipe - Fisiologia, São Cristóvão, SE - Brasil Universidade Federal de Minas Gerais - Bioquímica e Imunologia, Belo Horizonte, MG - Brasil Correspondência: Jader Santos Cruz, Universidade Federal de Minas Gerais - Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, 4º andar, Avenida Antônio Carlos, 6627, CEP 31270-901, Belo Horizonte, MG - Brasil. E-mail: jcruz@icb.ufmg.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Souza DS, Barreto TO, Cruz JS; Redação do manuscrito: Souza DS, Barreto TO, Santana MNS, Menezes-Filho JER, Cruz JS, Vasconcelos CML

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Introdução

O sistema de condução elétrica do coração é essencial para manter o ritmo e a função cardíaca normal. Isso ocorre devido à presença de células especializadas que geram impulsos elétricos que se propagam por todo o tecido cardíaco, de forma rápida e eficiente. Tal impulso inicia-se no nó sinoatrial (NSA) e se propaga sequencialmente à ativação dos átrios até o nó atrioventricular (NAV), posteriormente, sendo transmitido para os ventrículos passando por vias de condução especializadas. Os sinais elétricos são conduzidos de célula a célula através de um sistema próprio de controle da permeabilidade entre cardiomiócitos formado por proteínas denominadas conexinas, sendo que a conexina 43 é o tipo encontrado no coração e que está associada à formação das chamadas junções gap. Ao fornecer a única conexão elétrica entre os átrios e os ventrículos, o NAV desempenha um papel essencial na dinâmica de contração cardíaca. Clinicamente, ao se observar o intervalo PR nas medidas eletrocardiográficas, podemos correlacionar o tempo de condução do impulso elétrico desde a sua geração no NSA até o retardo na região do NAV o que é denominada de "condução decremental".1 Quando ocorre o prolongamento do intervalo PR ou um bloqueio AV, que atrasa excessivamente ou mesmo elimina a condução do impulso elétrico dos átrios para os ventrículos, pode resultar na deterioração hemodinâmica, síncope e morte, caso o paciente não seja submetido ao implante de marca-passo.2

Ao longo dos anos, diversos estudos descreveram os macrófagos como células de funções fagocíticas que atuariam exclusivamente no sistema imune protegendo o organismo contra patógenos. Contudo, recentemente esse paradigma foi questionado principalmente quanto a origem dos macrófagos. Vários estudos têm fornecido evidências de que uma subpopulação de macrófagos, que se originaram a partir do desenvolvimento embrionário e que não são provenientes da circulação sanguínea, residem e proliferam em praticamente todos os tecidos corporais e, aparentemente, atuam de forma específica em cada órgão. Por exemplo, os macrófagos residentes do tecido adiposo contribuem para a regulação da termogênese,3 a reciclagem do ferro no baço e no fígado,4 além de participar no processo de maturação sináptica no cérebro sadio.5 Tais atividades não-canônicas destacam a diversidade funcional dos macrófagos e enfatizam sua capacidade de executar tarefas específicas nos diversos tecidos, além da defesa do hospedeiro.6 No tecido cardíaco, os macrófagos são componentes intrínsecos do miocárdio em funcionamento normal, onde aparecem como células fusiformes intercaladas entre os cardiomiócitos, fibroblastos e as células endoteliais.7

Macrófagos e o batimento cardíaco

A função cardíaca depende do momento adequado de contração em várias regiões distintas, bem como da frequência cardíaca adequada.8 Hulsmans et al.9 observaram que camundongos que tinham sua fauna de macrófagos debilitada, possuíam bradicardia e batimentos irregulares. É sabido que a conexina-43 é predominante nos ventrículos em humanos e que a redução desta, promove bradicardia e bloqueio AV,8 sendo assim, ao observar as células especializadas em condução elétrica não muscular, descobriram que os macrófagos estão eletricamente acoplados aos cardiomiócitos e que esses macrófagos residentes no tecido cardíaco facilitam a condução elétrica através do NAV.

Tais células condutoras se intercalam com macrófagos que expressam a conexina-43 formando junções gap adicionais entre os cardiomiócitos (Figura 1). Os pesquisadores observaram que os animais que tiveram redução dos macrófagos residentes, além de apresentarem bradicardia, tiveram bloqueios AV de 2º e 3º grau (Figura 2),9 cuja causa em humanos é desconhecida.10 Outro ponto intrigante é que os macrófagos cardíacos possuem um potencial de membrana em repouso, em média de -35 mV e despolarizam em sincronia com os cardiomiócitos. Tal aspecto torna o potencial de membrana em repouso dos cardiomiócitos mais positivo e de acordo com a simulação computacional, aceleram tanto a despolarização quanto a repolarização.9 O papel cardioprotetor dos macrófagos residentes cardíacos pode ir além da modulação das propriedades eletrofisiológicas dos cardiomiócitos acoplados. A localização perivascular dos macrófagos cardíacos torna-os, singularmente, posicionados para interpretar sinais sistêmicos na corrente sanguínea.10

Condição normal dos acoplamentos macrófagos-cardiomiócitos. Comunicações entre os cardiomiócitos e os macrófagos através da conexina 43(A) promovendo o ritmo cardíaco normal (B).

Redução na expressão das conexinas. O acoplamento entre os macrófagos e os cardiomiócitos está diminuído devido a redução da expressão da conexina 43 (A) promovendo patologias de condução elétrica (bloqueio atrioventricular do 3º - B).

Macrófagos e doenças cardiovasculares

Monnerat et al.,11 demonstraram que a inflamação causada pelo diabetes tipo I faz com que os macrófagos residentes secretem interleucina 1β (IL-1β), atuando de forma parácrina, aumentando o estresse oxidativo nas células da redondeza e desestabilizando a atividade elétrica dos cardiomiócitos de maneira a produzir arritmias ventriculares letais. Além disso, lesões ateroscleróticas são atualmente entendidas como indutoras de processos inflamatórios importantes, que abrangem componentes dos sistemas imunes inato e adquirido. Dados clínicos demonstraram que o aumento na contagem de leucócitos, interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral α (TNF-α) e da IL-1β apresentavam risco de eventos cardiovasculares mais graves.

De fato, a IL-6 é altamente regulada localmente durante o processo de oclusão coronariana em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST.12-14

Então, um possível viés é aquele em que os macrófagos contribuem para as complicações arrítmicas de doenças infecciosas, aterosclerótica e na septicemia, em que suas respostas inflamatórias podem interferir no seu papel na modulação da condução elétrica do cardiomiócito.11,12,15 Pesquisas demonstraram que a sepse está associada ao aumento do risco de doença coronariana aguda e fatal, porém a sua causa ainda é incerta, sendo que a prevenção aguda da doença coronariana pode ser uma consideração importante nos cuidados pós-sepse.16,17

Apesar dos avanços significativos na prevenção e tratamento, as doenças cardiovasculares (DCVs) continuam sendo a causa mais comum de morte em todo o mundo. De fato, a insuficiência cardíaca grave é mais prevalente do que o câncer.18 Vários estudos tem demonstrado que a hipertrofia cardíaca patológica e a fibrose na insuficiência cardíaca são acompanhadas por uma resposta inflamatória sistêmica, infiltração e ativação de células do sistema imune.19 Diante disso, as imunoterapias para DCVs estão em plena ascensão.

A primeira imunoterapia cardiovascular desenvolvida foi para o tratamento da hipercolesterolemia e seus resultados positivos abriram caminho para a avaliação clínica de uma imunoterapia anti-inflamatória direcionada à IL-1β. CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) demonstrou que injeções subcutâneas de canakinumab (ACZ885), um anticorpo monoclonal humano que neutraliza seletivamente IL-1β, diminuíram significativamente os níveis de biomarcadores inflamatórios sistêmicos em pacientes após infarto agudo do miocárdio, reduzindo o risco cardiovascular em pacientes com ataque cardíaco prévio e aterosclerose inflamatória.20 Um outro estudo utilizando CANTOS reforça essa idéia e fornece fortes evidências de que a modulação da via de sinalização da IL-6, que tem sua produção induzida pela IL-1β, se associa a taxas reduzidas de alterações cardiovasculares e das taxas de mortalidade.13

Certamente, mais estudos devem ser realizados para sanarmos as dúvidas quanto a real participação dos macrófagos residentes nas doenças cardíacas. Se alterações na função dos macrófagos estiverem ligadas a essas condições clínicas, a imunoterapia com reprogramação de macrófagos in situ poderia ser uma forma viável de estratégia terapêutica que poderia ser aplicada para garantir o batimento cardíaco normal em pacientes com arritmia.20,21 Contudo, o que sabemos até o momento é que os macrófagos residentes atuam como "maestros", orquestrando o ritmo cardíaco.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela CNPq e CAPES.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.