Abstract

Arq Bras Cardiol

abc

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol.

0066-782X 1678-4170

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

8DSdzvT5sd4tbTFM6N6PZCD

S0066-782X2019000500577

10.5935/abc.20190077

Review Article

Kidney Disease in Diabetes Mellitus: Cross-Linking between Hyperglycemia, Redox Imbalance and Inflammation

0000-0002-0632-2890

Amorim

Rayne Gomes

Guedes

Glaucevane da Silva

Vasconcelos

Sandra Mary Lima

Santos

Juliana Célia de Farias

Universidade Federal de Alagoas Faculdade de Nutrição

Maceió AL

Brazil Universidade Federal de Alagoas - Faculdade de Nutrição, Maceió, AL - Brazil

Mailing Address: Juliana Célia de Farias Santos, Universidade Federal de Alagoas Ringgold standard institution - Faculdade de Nutrição - Avenida Lourival de Melo Mota, Km14, Postal Code 57072-970, Tabuleiro do Martins, Maceió, AL - Brazil. E-mail: jcfsnut@hotmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Santos JCF, Amorim RG, Vasconcelos S; Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Santos JCF, Amorim RG, Guedes GS, Vasconcelos S.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

06 06 2019

05 2019

112 5 577 587 29 08 2018 19 12 2018 13 02 2019

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Chronic hyperglycemia is the key point of macro- and microvascular complications associated with diabetes mellitus. Excess glucose is responsible for inducing redox imbalance and both systemic and intrarenal inflammation, playing a critical role in the pathogenesis of diabetic kidney disease, which is currently the leading cause of dialysis in the world. The pathogenesis of the disease is complex, multifactorial and not fully elucidated; many factors and mechanisms are involved in the development, progression and clinical outcomes of the disease. Despite the disparate mechanisms involved in renal damage related to diabetes mellitus, the metabolic mechanisms involving oxidative/inflammatory pathways are widely accepted. The is clear evidence that a chronic hyperglycemic state triggers oxidative stress and inflammation mediated by altered metabolic pathways in a self-perpetuating cycle, promoting progression of cell injury and of end-stage renal disease. The present study presents an update on metabolic pathways that involve redox imbalance and inflammation induced by chronic exposure to hyperglycemia in the pathogenesis of diabetic kidney disease.

Keywords Diabetes Mellitus/complications Kidney, Diseases Oxidation-Reduction Inflammation Oxidative Stress Renal Dialysis

Introduction

Diabetic kidney disease (DKD) is a devastating outcome of diabetes mellitus (DM), responsible for high morbidity and overall mortality. It is clinically characterized by persistent renal dysfunction for a period equal to or longer than three months, marked by urinary excretion of albumin >30 mg/24 h or an albumin/creatinine ratio (ACR) ≥ 30 mg/g or glomerular filtration rate (GFR) < 60 mL/min/1.73 m after a hyperfiltration phase, in addition to structural abnormalities (e.g. diabetic glomerulosclerosis) in individuals with previous diagnosis of DM.1^,2

It is estimated that approximately 425 million people have DM in the world, with a projected increase by 48% to the yar of 2045. Approximately 12.5 million people are diagnosed with DM in Brazil, which occupies the third position in number of individuals with DM in the world in 2017.3 Nearly 90% of DM patients develop microvascular and macrovascular complications; DKD is considered one of the most severe clinical outcomes, affecting 20-40% of the patients, most of them type 2 DM patients.1 DKD is currently the main cause of dialysis in developed countries, the second main cause in Brazil.4^-6

DKD is a progressive and irreversible condition, whose pathogenesis has been associated with functional and structural changes of renal cells in response to metabolic stress induced by excessive glucose inflow, by means of activation of specific metabolic pathways linked to redox imbalance and inflammation.7

Although many classical mechanisms involved in the development and progression of DKD have been described, new molecular and epigenetic pathways have been suggested to be responsible for the early kidney functional loss and DKD-related complications.8

In this review we discuss current knowledge of metabolic pathways involving redox imbalance and inflammation induced by chronic exposure to hyperglycemia in the pathogenesis of DKD, aiming to propose new paradigms.

Pathophysiology of DKD induced by hyperglycemia: new paradigms

DKD is a chronic metabolic disease in which hyperglycemia causes dysfunction of renal and vascular cells. The pathophysiology of DKD and the consequent end-stage renal disease requiring dialysis is caused by a chronic hyperglycemic state that leads to activation and changes of metabolic pathways and hemodynamic dysfunction. Some of these changes occur in an integrated way, leading to several other changes. Although diabetic hyperglycemia is an important but not crucial factor for the development of glomerular lesions in DKD, we will describe metabolic changes induced by intermittent and chronic exposure to hyperglycemia. The following topics will be discussed: glucose auto-oxidation, polyol and hexamine pathways, formation of advanced glycation end-products (AGEs), synthesis of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase (NOX), protein kinase C (PKC) activation, and abnormal activity of angiotensin II (Ang II).9^,10

Glucose uptake by diabetic kidney cells

Hyperglycemia is the main clinical manifestation of DM, the main driving force for the development of chronic complications of the disease, including DKD. It is caused by two main mechanisms: the first involves dysfunction and apoptosis of pancreatic beta cells caused by an autoimmune abnormality (type 1 DM), and the second results from an overstimulation of insulin synthesis and secretion in the presence of insulin resistance (IR), mostly associated with overweight/obesity, which characterizes type 2 DM.11

In the context of obesity, which is common in patients at risk of type 2 DM, IR results from increased levels of free fatty acids (FFAs), and the FFA by-products pro-inflammatory cytokines and diacylglycerols (DAG), that inhibit phosphorylation of the insulin receptor substrate 1 (IRS-1) in phosphorylation domains (serine/threonine), preventing the propagation of signals to the translocation of the glucose transporter-4 (GLUT4) translocation to the plasma membrane. This affects the interaction between insulin and its receptor, leading to decreased glucose uptake by insulin-dependent cells, and ultimately hyperglycemia and hyperinsulinemia.12^,13

In additional, in obese diabetic individuals, excessive accumulation of fat causes stress of adipocytes by hyperplasia and hypertrophy, leading to hypoxia and subclinical inflammation, increased macrophage infiltration and release of pro-inflammatory cytokines - tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-1 (IL-1) - which, in turn, aggravates IR.12^,14 TNF-α stimulates the secretion of other cytokines and chemokines and directly activates the transcription factor-kappa B (NF-kappa B), thereby leading to maintenance of chronic hyperglycemia, by affecting glucose uptake and promoting IR.15

In attempt to reestablish homeostasis, glucose uptake occurs in cells not dependent on GLUT4, and hence, non-insulin-dependent, such as renal cells, that have GLUT 1 and GLU2 as glucose transporters. These glucose carriers do not regulate glucose entry into cells, leading to glucotoxicity. In this situation, there is elevated expression of these transporters, leading to increased entry of glucose into renal cells, as occurs with the high-affinity glucose transporter GLUT 2, stimulated by hyperglycemia, and the sodium-glucose co-transporter (SGLT) 1 and SGLT 2, responsible for tubular reabsorption.16^,17 Thus, in DM patients, glucose reabsorption in the proximal tubule is increased, contributing to hyperglycemia and, consequently, hyperfiltration.18

Generation of reactive oxygen and nitrogen species (RONS) induced by hyperglycemia

Glucotoxicity is caused by an inability of the cells to compensate for the increased glucose uptake in case of IR/hyperglycemia, as in DM. Increased stimulation of glucose oxidation pathways in non-insulin-dependent cells leads to the activation of alternative pathways, increased production of RONS and oxidative stress (OS) in hyperglycemic state.19

Glucose auto-oxidation

In glycemic homeostasis and in the absence of oxygen, glycolysis is the primary energy source in the cells. By-products of these reactions are coenzymes responsible for the uptake of high energy electrons, released during oxidation-reduction (redox) reactions, that participate in additional energy pathways.20 The synthesis of substrates by glycolysis activates two other energy pathways: the tricarboxylic acid cycle (or the Krebs cycle) and the electron transport chain (ETC) (or the oxidative phosphorylation) in the mitochondria through protein complexes.20^-22

In DM, the hyperglycemic state promotes the overactivation of the three main energy pathways previously described. The increased stimulation of glycolysis and Krebs cycle result in elevated production of reduced flavin adenine dinucleotide (FADH2) and reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH), fed into the ETC.23

The ETC is a source of reactive oxygen species (ROS), especially in renal cells, which have a large number of mitochondria.24 In diabetic kidney cells, highly stimulated, hyperpolarized mitochondria with high redox potential, produce increased levels of adenosine triphosphate (ATP) and superoxide anion (O₂^-•) through the complexes I and II. O2-• originates both radical and non-radical RONS, including hydrogen peroxide (H2O2), the hydroxyl radical (•OH) and the ONOO^-, which may be involved in the genesis of the lesions (Figure 1).25^,26

Figure 1 Oxidative stress and enzymatic antioxidant defense system in diabetic renal cells. CAT: catalase; ROS: reactive oxygen species; GPx: glutathione peroxidase; GSH: glutathione; GSSG: oxidized glutathione; RG: reduced glutathione; H2O2: hydrogen peroxide; NRF2: nuclear erythroid 2-related factor 2; O2: molecular oxygen; NOX: NADPH oxidase; O2•-: superoxide anion radical; •OH: hydroxyl radical; SOD: superoxide dismutase. Adapted from Bhargava.

In the kidney of diabetic or diabetic/obese individuals, mitochondrial energy, altered by hyperglycemia and hyperlipidemia, causes mitochondrial dysfunction and excess ROS, which are harmful to mitochondrial DNA (mtDNA) by inhibiting the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) and the AMP-activated protein kinase (AMPK). These changes alter the activation of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α), and thereby affect mitochondrial biogenesis, by increasing mitochondrial fission and the synthesis of defective mitochondria. This can lead to impairment of the ECT functions, with reduced synthesis of ATP, leading to renal cell lesion and apoptosis.27

In addition, increased glycolysis causes hyperactivation of polyol and hexosamine metabolic pathways, and increases the synthesis of AGEs and activation of PKC. This also result in decreased ATP levels, contributing to mitochondrial dysfunction and fragmentation.28

Polyol pathway

One of the consequences of the increased glucose uptake by the cells is the increment in the NADPH-dependent conversion of glucose into sorbitol by aldose reductase. Sorbitol is then converted to fructose, by nicotinamide adenine dinucleotide (NAD).29^,30 NADPH is an important cofactor for regeneration of the antioxidant glutathione (GSH). Therefore, in light of increased aldose reductase activity, the low availability of NADPH affects the antioxidant defense, resulting in redox imbalance.31

The increase in O2•- inhibits the activity of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), which, in turn, inhibits glycolysis and activates alternative pathways. The increase in the NADH/NAD ratio increases the production of DAG, which activates PKC. Fructose, an end-product of the pathway, has been recently related to kidney injury markers.20

Protein kinase C (PKC)

Both hyperglycemia and increased stimulation of glycolysis by-products increase the synthesis of glyceraldehyde-3-phosphate and its conversion into dihydroxyacetone, and thereby promote the synthesis of DAG, a PKC-activating factor (Figure 2).31

Figure 2 Schematic representation of the pathways preceding glycolysis and induction of oxidative stress. ETC: electron transport chain; 1,3-BPG: bisphosphoglycerate; G6P: glucose 6-phosphate; G3P: glyceraldehyde-3-phosphate; GAPDH: glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase; F6P: fructose-6-phosphate; F-1,6-P: fructose-1,6-phosphate; PKC: protein kinase C; AGE; advanced glycation end-products

In renal cells, increased PKC stimulates several mechanisms involved in the development of kidney injury. The induction and activation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) by PKC increases the availability of nitric oxide (NO) in diabetic kidney in the first stages of DKD.32 Increased NO contributes to elevation of prostaglandin E1 levels, Ang II activity, and activation of the vascular endothelial growth factor (VEGF), resulting in increased permeability, endothelial dysfunction, glomerular hyperfiltration and albuminuria.33^,34

In prolonged diabetes, persistent hyperglycemia reduces the levels of tetrahydrobiopterin (BH4), an eNOS cofactor, with proportional reduction in NO synthesis in vascular endothelium, leading to vasoconstriction and glomerular and systemic hypertension.34

Hyperglycemia-related endothelial damage is caused by a nitroso-redox imbalance, by increased RONs (resulting from the interaction between O2•- and NO, which leads to increased ONOO- and decreased vascular NO), leading to endothelial dysfunction and DKD progression.35

Increased expression of PKC leads to activation of the transforming growth factor-beta (TGF-β) and the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), resulting in increased deposition of fibronectin, collagen types I and IV and extracellular matrix deposition, and consequently, renal hypertrophy, glomerulosclerosis and renal fibrosis.30

Hexosamines

The hyperfunction of this pathway, stimulated by hyperglycemia, promotes the conversion of fructose 6-phosphate, and the synthesis of uridine diphosphate N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) as end product, which is O-glycosylated into N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) by the O-GlcNAc transferase.29^,30

The excess of O-GlcNAc is responsible for stimulating and modifying cell protein. In DKD, changes in genetic expression increase TNF-α transcription, thereby inducing renal damage via OS, and overproduction of extracellular matrix proteins.20^,29^,36

Advanced glycation end products (AGEs)

AGEs are uremic toxins and their involvement in the development of renal damage may be partially explained by increased endogenous synthesis resulting from hyperglycemia, diet and insufficient clearance of these products due to reduced GFR.37

AGEs are formed through non-enzymatic amino-carbonyl reactions, or Maillard reaction between the carbonyl group of glucose, fructose, galactose and ribose, or intermediates of glucose metabolism (glucose-6-phosphate, fructose-6-phosphate, ribose-5-phosphate, deoxyribose-5-phosphate and glyceraldehyde), with an amine group and other molecules, to form a reversible Schiff base, and subsequently, Amadori products, which are initial products of the Maillard reaction.13 Synthesis of the Amadori products is accelerated in hyperglycemic conditions, and these compounds are highly reactive with amine groups and metal ions through glycoxidation of biological molecules, forming glyoxal (GO), methylglyoxal (MGO), and malondialdehyde (MDA).38^,39

After AGEs' metabolism and removal from the tissues, the low molecular weight, soluble peptides and the second generation AGEs need to be excreted in the urine. Second generation AGEs can be highly reactive products, but their effects are limited by renal excretion. However, in renal failure, AGEs excretion is impaired, contributing to the increased levels in serum and tissues.38

Such increase in the endogenous pool of AGEs causes direct damage to the cells by interaction of extracellular proteins with cellular components (proteins, carbohydrates, lipids and nucleotides), affecting cellular structure and functions. These modified proteins have decreased enzymatic hydrolysis, resulting in excessive accumulation of extracellular matrix proteins, glomerulosclerosis, and consequently, renal fibrosis.34

In addition to direct extra- and intracellular damage, AGEs interact with their transmembrane receptor - the receptor for advanced glycation end products (RAGE), which are expressed in many types of renal and inflammatory cells.40 Following the substrate/receptor interaction, a cascade of reactions inside the cell is initiated. These reactions regulate the transcription of proteins, adhesion molecules and proinflammatory cytokines, such as IL-1, IL-6 e TNF-α, mediated by the activation of macrophages via NF-κB, exacerbating subclinical tissue inflammation associated with DM in DKD.41^,42

The AGEs/RAGEs interaction is associated with increased production of RONs; it contributes to the OS by direct activation of NOX (by mitochondrial activation through the RAGEs in renal cells and infiltrated immune cells). Also, AGs reduces the expression of eNOS and increases the expression of inducible NOS (iNOS), triggering OS by increased ONOO^- production and reducing NO availability. Consequently endothelial dysfunction occurs by synthesis of vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) and TGF-β.38^,39

NADPH-oxidases

The NOX family of NADPH oxidases is an important source of ROS in DM. There are seven different NOX isoforms: NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 (formerly known as "renox" due to its high expression in renal tissue), NOX5 and the dual oxidases 1 and 2 (DUOX1 and DUOX2, respectively).9 NADPH oxidases are transmembrane proteins responsible for transferring electrons from cytosolic NADPH to the O₂, which is reduced to O₂^•, thereby perpetuating the oxidative stress state in renal cells.9^,25

NOX-derived ROS regulate physiological processes in the kidneys. However, they are upregulated in hyperglycemic renal cells, and abnormally activated by AGEs, PKC, TGFβ and Ang II, resulting in O₂^•- overproduction and accumulation. O₂^•- acts as an important mediator of redox imbalance and damage to different kidney cell components.9^,43

Angiotensin II

Chronic hyperglycemia in DM induces increased synthesis of Ang II and its receptors by glomerular and mesangial cells, and podocytes. It increases the expression of renin and angiotensinogen in mesangial cells, elevating intrarenal angiotensin levels. This mechanism is exacerbated by ROS accumulation in adipose tissue, where Ang II is produced.34^,44

Elevations of Ang II contribute to abnormal activation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), aggravating mechanical damages induced by systemic and intraglomerular hypertension in the kidney. Additional effects of Ang II include direct mediation in RON production, early hyperplasia and late hypertrophy of renal cells, by stimulation of TGF-β, IL-6 and MCP-1, and activation and upregulation of NF-κB.45

Hemodynamic changes in diabetic kidney damage

Early DKD is marked by changes in renal hemodynamics caused by hyperglycemia.46 The initial hemodynamic events are characterized by glomerular hyperperfusion, hypertension and hyperfiltration, and responsible for functional and structural changes in the glomeruli, resulting in albuminuria, increase followed by decrease of GFR, glomerular hypertrophy, mesangial expansion, podocyte injury, glomerulosclerosis and renal fibrosis, and natural history DKD.47^,48

Hypertension commonly precedes DKD, especially in DM2. However, persistent metabolic disturbances cause sustained hypertension, and dysregulation of pressure levels, inducing and/or aggravating diabetic kidney injury.45 The mechanism of hypertension in DKD is complex, multifactorial, and involves altered sodium regulation, such as renal tubular reabsorption of sodium, abnormal activation of the RAAS and of sympathetic nervous system (SNS), endothelial cell dysfunction, and increased OS. These processes mediate vasoconstriction and increase extracellular volume with consequent increase in blood pressure.49^,50

Among hemodynamic factors that contribute to hypertension and renal hyperfiltration, RAAS has been the most widely accepted for the development of DKD, and its blockade has shown to delay the progression of the disease.51 Mechanical stress on vascular wall induced by hypertension, hyperglycemia, inflammation and ROS considerably increase Ang II production in renal cells and contribute to RAAS hyperactivation.45^,51 This in turn, contributes to systemic and renal vascular vasoconstriction, and renal reabsorption of sodium via interaction with Ang II receptor type 1 (AT1) and aldosterone release, leading to elevations in blood pressure, intraglomerular pressure and renal damage.52

The effects of Ang II on redox imbalance (additional effects of Ang II on inflammation and redox imbalance, and important factors in the pathophysiology of DKD are described above) via production of O2^•- by local NOXs induce endothelial dysfunction (due to an imbalance between vasoconstrictor and vasodilator factors).53 In response to increased ROS, there is a reduction in the synthesis of NO, a potent vasodilator that interacts with the substrate BH4, reducing eNOS activity. Besides, there is a direct effect of the O2^•- on reducing NO and ONOO^-, and reducing NO availability, leading to sustained vasoconstriction.50

The actions of Ang II, in addition to endothelial dysfunction, vasoconstriction and vascular resistance, induced by the OS, result in elevations in the pressure of afferent arterioles, which, in turn, cause an increase in systemic blood pressure, glomerular hyperperfusion and hyperfiltration, and proteinuria, leading to progressive DKD.50

In addition, sodium-hydrogen exchangers (NHEs) play an important role on renal and systemic hemodynamics in DKD. NHEs are expressed in different types of renal cells and regulate sodium (Na⁺) and hydrogen (H⁺) transport, essential for different cell functions, including maintenance of intracellular pH, fluid volume and cell survival.54 In the kidneys, particularly in tubular cells and macula densa cells, NHE isoforms 1, 2 and 3 (NHE1, NHE2 and NHE3, respectively) play an important role in the pathogenesis of DKD, by inducing intraglomerular hypertension and mesangial proliferation, and by promoting of inhibiting programmed cell death (apoptotic factors), contributing to renal fibrosis.55

In macula densa cells, the NHE2 receptors are involved in the regulation of renin and salt sensors. The suggested mechanism is that cell shrinkage (induced by hypertonicity), together with Ang II, is the renin-release signal, leading to the overexpression of the RAAS and increase in intraglomerular pressure. This would activate the signaling pathway that results in increased expression of the NHE receptors in renal cells (promoting a vicious circle).56 Also, salt excess, induced by NHE in the macula densa, causes an increase in intracellular pH and cell depolarization, leading to activation of ROS synthesis by the NOX enzymes.57

NHEs are targets of many drug therapies, including inhibitors of the RAAS and of SGLTs, which are involved in NHE blockade in the kidneys, contributing to reduction of intraglomerular pressure, and of proliferative and fibrotic processes.56

Blockade of the RAAS and Ang II with angiotensin-converting enzyme inhibitors and Ang II receptor blockers (either combined or alone), have shown to be effective in reducing proteinuria and delaying the progression of DKD by their hemodynamic/anti-hypertensive, anti-inflammatory and antifibrotic effects, and hence could be used to improve the prognosis of DKD patients.58

Redox imbalance in DKD

OS is the first stage of DKD and activates pathological pathways in practically all types of renal cells, including endothelial, mesangial, epithelial, tubular cells and podocytes.19 OS results from an imbalance in which the increase in RONs overwhelms the lower efficient (enzymatic and non-enzymatic) antioxidant system, leading to the redox imbalance between pro- and antioxidants.59^,60

The generation of RONs occurs in many types of cells in the kidneys and infiltrating cells, such as immune cells, neutrophils and macrophages. A substantial increase in glucose auto-oxidation, combined with greater ETC activation and mitochondrial stress, is accompanied by increased RON production, accounting for nearly 80% of all reactive species.25^,61 In addition to these pathways, other enzymatic systems, such as uncoupled eNOS and NOXs, and non-enzymatic systems, such as Ang II, are involved in ROS generation in the kidney of diabetic patients and obese diabetic patients.62

The overproduction of RON induced by hyperglycemia reduces the expression of antioxidant enzymes, including the superoxide dismutase (SOD) (particularly the manganese SOD subtype that acts in the mitochondria), thioredoxin reductase, and catalase (CAT), and decreases regeneration of reduced glutathione (GSH) by activation of the polyol pathway. In addition, spontaneous reduction of non-enzymatic antioxidants occurs in consequence of increased ROS in response to increased demand.63 The SOD is considered the main physiological defense against ROS, as it initiates the enzymatic antioxidant defense by reacting with O2^-• to form H₂O₂, which will be degraded by CAT and GPx (Figure 1).21^,59

In low concentrations, RONs modulate transcription factors of antioxidant enzymes, essential for OS attenuation. Among these transcription factors, there is the nuclear erythroid 2-related factor 2 (NRF2), which translocate to the nucleus to activate the transcription of genes responsible for codifying antioxidant enzymes like SOD, CAT and GPx, thereby suppressing the NF-kB activity. However, in ROS overproduction, as found in DM, these defenses are not effective in blocking or preventing the establishment of the redox imbalance.64

In diabetic kidney, RONs decreases the expression of sirtuins (SIRT), enzymes responsible or modulating the regeneration of antioxidants via acetylation of the ETC, essential for the stimulation of mitochondrial SOD and induction of transcription factors, (such as the PGC1-α), attenuating mitochondrial stress and NRF2 activation.62 Also, the O-GlcNAc, product of hexosamines, attenuates the SIRT activity, contributing to exacerbation of this process in DM.63 In the kidney of diabetic rats, reduced expression of PGC-1α, a regulator of oxidative metabolism and mitochondrial biogenesis, has been associated with higher production of RONs by aggravating mitochondrial dysfunction and fragmentation.65

A gradual decrease in the antioxidant defenses in chronic kidney disease has been described in vivo, opening a new field of treatment.66 Recent studies have shown the efficacy of high antioxidant intake as an adjuvant in the treatment of DKD, by helping in both enzymatic and non-enzymatic antioxidant defense against harmful compounds.67

In a recent meta-analysis, Bolignano et al.68 evaluated 14 studies (4,345 participants) for the effects of antioxidant supplementation (including vitamin C, vitamin E and zinc, either combined or alone) on DKD disease progression and markers of renal function. The authors concluded that the antioxidant therapy significantly decreased albuminuria, but apparently had no tangible effect on renal function in patients with diabetic kidney disease. Stronger evidence of benefits was found for vitamin E at doses varying from 480 mg to 1,200 mg/day.

Experimental studies on vitamin and mineral supplementation, such as vitamin D, vitamin E and zinc, have shown favorable results in reducing renal failure, inflammation and OS.67^-70 Besides, phenolic compounds and flavonoids have shown beneficial effects as therapeutic agents in the treatment of DKD in cells and animals.71

Immunological disorders in DKD: the role of inflammation

DKD has been associated with systemic and intrarenal inflammation. Persistent metabolic and hemodynamic stimuli in diabetic kidney result in cell lesion that releases molecules known DAMPs - danger-associated molecular pattern - including PGAs, ROS, FFAs. These compounds interact with pattern recognition receptors, including Toll-like receptors 2 and 4 and RAGE, positively regulated by hyperglycemia. In the presence of DAMPs/receptors interaction, the intrarenal innate immune response is activated.5

The myeloid lineage of innate immune cells causes renal inflammation in diabetic conditions, with involvement of several immune cells in the pathogenesis and severity of renal damage. However, pro-inflammatory factors released in diabetic renal tissue include not only infiltrating inflammatory cells, but also cytokines and chemokines found in non-immune cells, such as in parenchymal cells (podocytes, and endothelial, epithelial, mesangial and tubular cells), exacerbating the inflammatory process that leads to progressive damages in DKD (Chart 1).19

Chart 1 Inflammatory cytokines and their effects on renal function in diabetes mellitus

Cytokines	Stimulated by	Specialized producing cells	Exerts positive effects on	Effects on DKD	Target cells in the kidneys	Ref.
IL-1α,IL-1β	InflammasomeIL-18 and NF-κB	Macrophages, Granulocytes* Tubular epithelial Endothelial, Mesangial† Fibroblasts‡	↑ ICAM-1, ↑ VCAM-1, ↑ Prostaglandin E2	↑ Intraglomerular hemodynamic abnormality, ↑ Synthesis of hyaluronic acid,↑ Proliferation of mesangial cells and fibroblasts,↑ECM accumulation	Epithelial, Mesangial, Tubular	[77, 83]
IL-6	Hyperglycemia, AGEs, TNF-α, LPS, IL-1, IL-4	T lymphocytes, Macrophages, Neutrophils* Endothelial, Podocytes, Mesangial, Tubular epithelial† Fibroblasts‡	↑ MCP-1, ↑ expression of Ang II receptors, ↑ ROS	↑ Recruitment of monocytes, ↑ Differentiation of macrophages, ↑ Synthesis of fibronectin, ↑ Synthesis and accumulation of ECM, ↑ Mesangial cell proliferation, ↑ Endothelial dysfunction ↑ Tubulointerstitial fibrosis	Mesangial, Podocytes, Endothelial, Tubular epithelial	[84, 85]
IL-18	NF-κB, Inflammasome, Caspase-1	T lymphocytes and Macrophages* Epithelial, Tubular†	↑ IFN-γ, ↑ IL-1, IL-6, TNF-α, iNOS, ICAM-1, TGF-β, MCP-1	↑ Apoptosis of endothelial cells, ↑ infiltration off macrophages and neutrophils	Endothelial, Tubular epithelial	[30, 86, 87]
TNF-α	NF-κB	Dendritic, Monocytes, Macrophages, Tlymphocytes* Mesangial, Endothelial, Tubular†	↑ Immune response ↑ NF-κB	↑ Inflammatory cells, cell infiltration ↑ Citotoxicity, apoptosis, ↑ Endothelial permeability, ↓ Capillary wall barrier function, ↑ PKC, ↑NOX, ↑ ROS; ↑ ECM	Mesangial, Podocytes, Endothelial, Glomerular; Tubular epithelial	[19, 78, 83]

Infiltrating immune cells;

†

Renal cells;

‡

Other cell types. Ang II: angiotensin 2; ROS: reactive oxygen species; TNF-a: tumor necrosis factors alfa; NF-κB: nuclear factor-kappa B; IFN-γ: interferon gamma; IL-1: interleukin 1; IL-1a: interleukin 1 alpha; IL-1b: interleukin 1 beta; IL-6: interleukin 6; IL-18: interleukin 18; IL-4:interleukin 4; LPS: lipopolysaccharide; ICAM-1: intercellular adhesion molecule 1; VCAM-1: vascular cell adhesion molecule; ECM: extracellular matrix; NOX: NADPH oxidase; AGE: advanced glycation end-products; MCP-1: monocyte chemoattractant protein; PKC: protein kinase C; iNOS: nitric oxide synthase; TGF-b: transforming growth factor-beta

In addition, the binding of DAMPs with their receptors has been associated with activation of molecular and transcription factors that promote activation of NF-κB, facilitating the expression of many pro-inflammatory genes (cytokines, chemokines, adhesion molecules, immune receptors and growth factors). Consequently, NF-κB has been considered a master regulator of immune responses and inflammation in DKD.26^,72

The main proinflammatory cytokines are IL-1, IL-6, IL18 and TNF-α; all of them have autocrine, paracrine and juxtacrine mechanisms with pleiotropic effects that regulate the expression of cytokines, interleukins, TNF-α, interferons, growth factors, adhesion molecules and nuclear transcription factors, promoting the increase and perpetuation of inflammation and OS in diabetic kidney (Chart 1).73^,74

Intracellular metabolic changes with increased AGEs and ROS lead to increased release of MCP-1, which promotes the activation of monocytes and macrophages. These, in turn, are associated with increased expression of adhesion molecules and synthesis of pro-inflammatory cytokines, leading to hyperfiltration and glomerular lesions, typical of DKD.75^,76

Due to its close relationship with obesity, kidney damage of patients with type 2 DM is associated with early activation of the immune system, which is related to chronic, low-grade systemic inflammation induced by adipose tissue.44^,50

Redox imbalance and inflammation in DKD: a vicious circle

Several hemodynamic and metabolic pathways are involved in the pathogenesis of DKD. In a common pathway, the interrelation between redox imbalance and inflammation induced by hyperglycemia occurs by mechanisms that involves cellular and molecular processes in a cascade of bioenergetic changes, promoting changes in extracellular, cellular and mitochondrial morphology, genetic expression modulation, induction of lesions, tissue hypertrophy, and renal fibrosis and necrosis (Figure 3).74

Figure 3 Mediators of kidney injury induced by chronic hyperglycemia via redox imbalance and inflammation in the pathogenesis of diabetic kidney disease. ROS: reactive oxygen species; ERK: extracellular signal-related kinases; TNF- α: tumor necrosis factor alpha; NF-κB: nuclear factor-kappa B; VEGF: the vascular endothelial growth factor; IL-1: interleukin 1; IL-6: interleukin 6; IL-18: interleukin 18; ECM: extracellular matrix; NOX: NADPH oxidase; -O-GLaNAc: O-glycosylated into N-acetylglucosamine; PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1; AGE: advanced glycation end-products; PKC: protein kinase C; MCP-1: monocyte chemotactic protein-1; RPGA: receptor for advanced glycation end products; RAAS: renin-angiotensin aldosterone system; TGF-β: transforming growth factor-beta.

Inflammation is mediated by the upregulation of NF-κB expression by OS, AGEs and TNF-α, which controls the immune response by stimulating genetic expression of pro-inflammatory cytokines, adhesion molecules, NOS, cell proliferation and progression of the inflammatory cycle and OS.77^,78 ROS and the AGE-RAGE interaction, stimulated by DM-related hyperglycemia, act as mediators of the multiprotein complex inflammasome Nlrp, which regulates the cleavage of pro-inflammatory cytokines from the mature, active forms into innate immune cells, renal endothelial cells, glomerular cells and podocytes.79

The upregulation of pro-inflammatory cytokines (IL-1, IL-6, IL-18, IFN-γ), mediated by AGE/RAGE, TNF-α and NF-κB, causes an increase in RONs and transcription factors (Chart 1), which lead to local and systemic inflammation, glomerular and tubular lesions, and ultimately, albuminuria.80 Among the cytokines, TNF-α is known to cause direct cytotoxicity and apoptosis of renal cells.17 A recent meta-analysis showed a statistically significant increase in serum concentrations of TNF-α in type 2 DM patients, especially in those with DKD, suggesting that increased inflammatory load in DKD contributes to disease progression.81

The expression of profibrotic transcription factors, such as the TGF-β and connective tissue growth factor, triggers the recruitment of extracellular matrix-producing cells, accelerating renal sclerotic and fibrotic processes.9 TGF-β plays pleiotropic effects, promoting hyperplasia and hypertrophy of renal cells. In the extracellular matrix, TGF-β is found in a latent form, bound to proteins, requiring cleavage to release of its free, active form. This activation is performed by mediators produced under hyperglycemic condition, including AGEs, ROS, DAG, PKC, Ang II, among others. Once activated, TGF-β binds to its cell receptor, and regulates the transcription of target genes, including collagen types I, III and IV, fibronectin, plasminogen, and PAI-I, with net effect of protein synthesis and expansion of the extracellular matrix, glomerulosclerosis and renal fibrosis. It also activates NF-κB, contributing to the production of proinflammatory cytokines, exacerbating local inflammation.34^,74^,82

Conclusion

Recently, there has been increasing evidence that redox imbalance and inflammation in response to intermittent or chronic exposure to hyperglycemia play an important role in initiation and perpetuation of DM complications, including DKD. They are now considered the main contributors to the development of DKD and end-stage kidney disease. New pathological pathways, associated with renal dysfunction in DM and that particularly exacerbate metabolic pathways, have been identified, such as the association between DKD and obesity. Therefore, metabolic, inflammatory and oxidative interference of DM and other risk factors for DKD should be continuously investigated and updated not only to improve the understanding of the mechanisms, but also to determine new therapeutic targets.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Rayne Gomes Amorim, from Pós-graduação em Nutrição da Universidade Federal de Alagoas.

Erratum

In review article “Kidney Disease in Diabetes Mellitus: Cross-Linking between Hyperglycemia, Redox Imbalance and Inflammation”, consider Sandra Mary Lima Vasconcelos as the correct form for the name of the author Sandra Mary de Lima Vasconcelos.

Acknowledgment

The present work was carried out with the support of the Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Financing Code 001.

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Artigo de Revisão

Doença Renal do Diabetes: Cross-Linking entre Hiperglicemia, Desequilíbrio Redox e Inflamação

0000-0002-0632-2890

Amorim

Rayne Gomes

Guedes

Glaucevane da Silva

Vasconcelos

Sandra Mary Lima

Santos

Juliana Célia de Farias

Universidade Federal de Alagoas - Faculdade de Nutrição, Maceió, AL - Brasil

Correspondência: Juliana Célia de Farias Santos, Universidade Federal de Alagoas Ringgold standard institution - Faculdade de Nutrição - Avenida Lourival de Melo Mota, Km14, CEP 57072-970, Tabuleiro do Martins, Maceió, AL - Brasil. E-mail: jcfsnut@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Santos JCF, Amorim RG, Vasconcelos S; Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Santos JCF, Amorim RG, Guedes GS, Vasconcelos S

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Resumo

A hiperglicemia crônica é o ponto-chave das complicações macro e microvasculares associadas ao diabetes mellitus. O excesso de glicose é responsável por induzir desequilíbrio redox e inflamação sistêmica e intra-renal, desempenhando um papel crítico na patogênese da doença renal do diabetes, configurada atualmente como a principal causa de doença renal dialítica em todo o mundo. A patogênese da doença é complexa, multifatorial e, não totalmente elucidada, estando vários fatores e mecanismos associados ao seu desenvolvimento, progressão e desfechos clínicos. Apesar dos mecanismos díspares envolvidos nos danos renais durante o diabetes, os caminhos metabólicos pela via oxidativa/inflamatória são amplamente aceitos e discutidos. As evidências acentuam que o estado hiperglicêmico crônico desencadeia o estresse oxidativo e a inflamação mediada por diversas vias metabólicas alteradas em um ciclo-vicioso de autoperpetuação, promovendo aumento da injúria celular e progressão para a doença renal dialítica. O presente artigo traz, portanto, uma atualização sobre os caminhos metabólicos que envolvem o desequilíbrio redox e a inflamação induzidos pela exposição crônica à hiperglicemia na patogênese da doença renal do diabetes.

Palavras-chave Diabetes Mellitus/complicações Nefropatias Hiperglicemia Oxirredução Inflamação Estresse Oxidativo Diálise Renal

Introdução

A doença renal do diabetes (DRD) é um desfecho devastador do diabetes mellitus (DM) sendo responsável por altas taxas de morbidade e mortalidade global. Clinicamente, caracteriza-se por anormalidades renais persistentes por período igual ou superior a três meses, evidenciadas por excreção urinária de albumina (EUA) >30 mg/24h ou relação albumina-creatinina (RAC) ≥30 mg/g de creatinina ou taxa de filtração glomerular (TGF) < 60 mL/min/1,73 m, após um período de hiperfiltração ou ainda anormalidades estruturais (glomeruloesclerose diabética) presentes em indivíduos com diagnóstico prévio de DM.1^,2

Estima-se que aproximadamente 425 milhões de pessoas em todo o mundo apresentem DM, sendo projetado para 2045 um aumento de 48%. No Brasil o número de diagnósticos chega a 12,5 milhões, ocupando a quarta posição no ranking mundial no ano de 2017.3 Cerca de 90% dos portadores de DM desenvolvem complicações micro e macrovasculares, sendo a DRD considerada um dos mais graves desfechos clínicos, acometendo 20 a 40% dos seus portadores, a maioria dos portadores de DRD são diabéticos do tipo 2 (DMT2).1 A DRD constitui, atualmente, a principal causa de doença renal dialítica em países desenvolvidos, segunda maior no Brasil.4^-6

De caráter progressivo e irreversível, a patogênese da DRD está associada às alterações funcionais e estruturais dos diferentes tipos de células renais como resposta ao estresse metabólico induzido pelo influxo excessivo de glicose celular, através da ativação de vias metabólicas específicas interligadas ao desequilíbrio redox e inflamação.7

Embora vários caminhos clássicos que conduzam ao desenvolvimento e progressão da DRD tenham sido descritos, novos mecanismos moleculares e epigenéticos estão sendo discutidos e explicam o aceleramento da perda precoce das funções renais e complicações/desfechos associadas à DRD.8

Nesta revisão, discute-se numa perspectiva de atualização, os caminhos metabólicos que envolvem o desequilíbrio redox e a inflamação induzidos pela exposição crônica à hiperglicemia na patogênese da DRD, com o objetivo de suscitar novos paradigmas.

Fisiopatologia da DRD induzida pela hiperglicemia: novos paradigmas

A DRD é uma doença metabólica crônica na qual a hiperglicemia provoca disfunção e lesões em vários tipos de células renais e vasculares. A fisiopatologia que conduz seu desenvolvimento, bem como da doença renal dialítica resultante é decorrente do meio hiperglicêmico crônico que induz a ativação e alteração de vias metabólicas e disfunção hemodinâmica, algumas de forma combinada e integrada ativando diversas outras. A hiperglicemia diabética é um fator necessário, mas não crucial para o desenvolvimento das lesões glomerulares observadas na DRD. Entretanto, descreveremos as alterações metabólicas induzidas pela exposição intermitente e crônica ao excesso de glicose. Para esta discussão abordaremos aqui a auto-oxidação da glicose, as vias do poliol e das hexosaminas, a formação de produtos de glicação avançada (PGAs), a produção de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase (NOX), a ativação da proteína quinase C (PKC) e a ação anormal da angiotensina II (Ang II).9^,10

Influxo de glicose nas células renais diabéticas

A hiperglicemia é a principal manifestação clínica do DM, é a força motriz para o desenvolvimento das complicações crônicas associadas à doença, dentre elas a DRD. Tal condição ocorre por dois mecanismos principais: o primeiro envolve a disfunção e apoptose das células β pancreáticas por processo autoimune (DM tipo I (DMT1)) e o segundo ocorre por hiperestimulação da síntese e secreção de insulina na condição de resistência à ação deste hormônio (resistência à insulina (RI)), decorrente sobretudo do excesso de peso/obesidade, configurando o DMT2.11

No contexto da obesidade, comum em pacientes com risco de desenvolver DMT2, a RI acontece por excesso de ácidos graxos livres (AGLs), citocinas pró-inflamatórias e diacilglicerol (DAG), como subproduto dos AGLs extra-hepáticos, que em via comum, inibem a fosforilação do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1), em domínios de fosforilação (serina/treonina), impedindo a propagação do sinal para a translocação do transportador de glicose tipo 4 (GLUT 4) para a membrana celular, o que compromete a interação insulina/receptor e resultando em diminuição da captação celular de glicose por células dependentes de insulina, com consequente hiperglicemia e hiperinsulinemia.12^,13

Ainda no obeso, mecanismos adicionais estão envolvidos na perturbação do metabolismo da glicose. O acúmulo excessivo de tecido adiposo leva ao estresse das células adiposas por hiperplasia e hipertrofia causando hipóxia e consequente inflamação subclínica, aumento da infiltração de macrófagos e liberação de citocinas pró-inflamatórias [(fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina 6 (IL-6) e interleucina (IL-1)], responsáveis por exarcebar a RI.12^,14 Dentre estas, o TNF-α ganha destaque por estimular de forma cíclica a secreção de outras citocinas e quimiocinas, além de diretamente ativar o fator de transcrição kappa B (NF-kB), o que compromete ainda mais a captação de glicose, promove a RI e mantem a hiperglicemia crônica.15

Na tentativa de retomar a homeostase, ocorre o influxo de glicose para as células não dependentes do GLUT 4 e, portanto, não dependentes de insulina, a exemplo das células renais, que possuem como transportador de glicose os tipos 1 (GLUT 1) e 2 (GLUT 2), incapazes de regular a entrada de glicose nas células, que induz a glicotoxicidade intracelular. Nesta situação, a expressão desses transportadores serão aumentadas, exacerbando a entrada de glicose nas células renais, a exemplo do GLUT 2 que apresenta expressão estimulada pela hiperglicemia (feedback) e possui alta afinidade com a glicose, e dos transportadores sodium glucose co-transporter (SGLT) 1 (SGLT1) e 2 (SGLT2), que são responsáveis pela reabsorção tubular de glicose.16^,17 Portanto, em pacientes com DM a capacidade de reabsorção de glicose no túbulo proximal é aumentada, contribuindo para a hiperglicemia e consequente hiperfiltração.18

Sistemas de geração de ERONs via hiperglicemia

A glicotoxicidade ocorre pela incapacidade das células de administrar o aumento excessivo do fluxo de glicose em situação de RI/hiperglicemia como observados, por exemplo, no DM. A hiperestimulação das vias de oxidação de glicose em células não insulino dependentes contribuirá adicionalmente para a ativação de vias alternativas, contribuindo para o aumento da geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (ERONs) e indução ao estresse oxidativo (EO) no estado hiperglicêmico.19

Auto-oxidação da glicose

Quando a homeostase glicêmica é mantida, a produção de energia pelas células, na ausência de oxigênio, ocorre prioritariamente pela glicólise. Os intermediários produzidos por estas reações são coenzimas responsáveis por captar elétrons de alta energia, liberados nas reações de oxirredução, que participam de vias energéticas adicionais.20 A produção de substratos pela glicólise irá ativar duas vias energéticas adicionais à glicólise: o ciclo do ácido tricarboxílico ou ciclo de Krebs e a cadeia de transporte de elétrons (CTE) ou fosforilação oxidativa, nas mitocôndrias, através de complexos proteicos.20^-22

Durante o DM o meio hiperglicêmico promoverá a superativação das três principais vias celulares de produção de energia, anteriormente descritas. A hiperestimulação da glicólise e do ciclo de Krebs, resultará na produção exacerbada de dinucleotídeo flavina adenina reduzida (FADH₂) e nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzida (NADH), superalimentando a CTE.23

Esta cadeia é uma fonte de geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), sobretudo nas células renais, haja vista o seu grande número de mitocôndrias.24 Nas células renais diabéticas a estimulação de mitocôndrias hiperpolarizadas com alto potencial redox, produzem mais adenosina trifosfato (ATP) e liberam níveis superiores de ânion radical superóxido (O₂^-•) através dos complexos I e III. O O₂^-• dará origem aos demais tipos de ERONs, radicalares e não-radicalares, incluindo o peróxido de hidrogênio (H₂O₂), radical hidroxila (OH^•) e o peroxinitrito (ONOO^-), que podem mediar às lesões renais (Figura 1).25^,26

Figura 1 Estresse oxidativo e sistema de defesa antioxidante enzimático em células renais diabéticas. CAT: catalase; EROs: espécies reativas de oxigênio; GPx: glutationa peroxidase; GSH: glutationa; GSSG: glutationa oxidada; GR: glutationa reduzida; H2O2: peróxido de hidrogênio; NRF2: fator nuclear fator 2 relacionado ao eritróide 2; O2: oxigênio molecular; NOX: NADPH oxidase; O2•-: ânion radical superóxido; •OH: radical hidroxila; SOD: superóxido dismutase. Fonte: Autora. Adaptada de Bhargava.<xref ref-type="bibr" rid="B28">28</xref>

Tanto no rim diabético quanto no diabético/obeso a energética mitocondrial alterada pela hiperglicemia e hiperlipidemia causa disfunção mitocondrial e produção excessiva de EROS, prejudicial ao DNA mitocondrial (mtDNA), por inibição dos caminhos rapamicina complexo 1 (mTORC1) e proteína quinase ativada por AMP (AMPK). Devido a estas alterações a ativação do co-ativador-1α do receptor ativado por proliferador do peroxissoma (PGC1α) será prejudicada, comprometendo a biogênese mitocondrial, promovendo aumento da fissão mitocondrial e contribuindo para a produção de mitocôndrias defeituosas, o que potencialmente leva à deficiência das funções da CTE com síntese reduzida de ATP e assim à lesão celular e apoptose das células renais.27

Ademais, o aumento da glicólise hiperativa as vias metabólicas do poliol, das hexosaminas, da produção de PGAs e da ativação da PKC, que também resultam em diminuição dos níveis de ATP e contribuem para a disfunção e fragmentação mitocondrial.28

Via do poliol

Diante do fluxo aumentado de glicose intracelular há um incremento na sua conversão a sorbitol pela enzima aldose redutase, dependente de NADPH, reduzindo a disponibilidade desta. O processo segue com o sorbitol convertido à frutose, utilizando o dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NAD).29^,30 O NADPH é um cofator importante para a regeneração do antioxidante glutationa peroxidase (GSH). Assim, na vigência de aumento da atividade de aldose redutase, a baixa disponibilidade de NADPH irá comprometer a defesa antioxidante, induzindo o desequilíbrio redox.31

O aumento do O₂^•- inibe a atividade da enzima da via glicolítica gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase (GAPDH) que inibe a glicólise e estimula as vias alternativas. O aumento da relação NADH:NAD induz a produção de DAG que, por sua vez, ativa a PKC. Como produto final da via, a frutose foi recentemente relacionada aos marcadores de lesão renal.20

Proteína quinase C (PKC)

Hiperglicemia e hiperestimulação dos intermediários glicolíticos induzem o aumento da produção de gliceraldeído-3-fosfato e sua conversão em di-hideroxiacetona promovendo a síntese de DAG, fator ativador da PKC (Figura 2).31

Figura 2 Representação esquemática das vias intermediárias à glicólise e indução ao estresse oxidativo. CTE: cadeia de transporte de elétrons; 1,3-B: 1,3-bifosfoglicerato; G-6-P: glicose6-fosfato; G-3-P: gliceraldeído-3-fosfato; GAPDH: gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase; F-6-P: frutose-6-fosfato; F-1,6-P: frutose-1,6-fosfato; PKC: proteína quinase C; PGA: produtos finais de glicação avançada. Fonte: Autora.

Nas células renais, o aumento de PKC estimula diversas vias de lesão. A indução e ativação da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) pela PKC, num primeiro momento, irá aumentar a disponibilidade de óxido nítrico (NO) no rim diabético nos estágios iniciais da DRD.32 O aumento de NO contribui para níveis aumentados de prostaglandinas E_2, aumento da ação da Ang II e ativação do fator vascular de crescimento (VEGF), aumentando a permeabilidade, disfunção endotelial, hiperfiltração glomerular e albuminúria.33^,34

No diabetes prolongado, a hiperglicemia constante reduz os níveis de tetrahidrobiopterina (BH₄), cofator da eNOS, favorecendo a redução da sua atividade com diminuição proporcional da síntese de NO pelo endotélio vascular, promovendo vasoconstrição e aumento da pressão arterial sistêmica e glomerular.34

As lesões hiperglicêmicas endoteliais são induzidas pelo desequilíbrio redox-nitroso, pelo aumento das ERONs através da interação do O₂^•- com o NO formando o ONOO- e reduzindo ainda mais a biodisponibilidade de NO vascular, levando a disfunção endotelial e facilitando a progressão da DRD.35

A expressão aumentada da PKC induz a ativação do transforming growth factor-beta (TGF-β) e do inibidor fibrinolítico ativador de plasminogênio-1 (PAI-1), contribuindo para o aumento da deposição de fibronectina, colágeno tipo I e IV, com acúmulo de matriz extracelular (MEC) e consequente hipertrofia renal, glomeruloesclerose e fibrose renal.30

Hexosaminas

A hiperfunção desta via, estimulada pela hiperglicemia, promove a conversão da frutose-6-fosfato em glucosamina-6-fosfato e, como produto final, a uridina difosfato-N-acetil glucosamina (UDP-GIcNAc), que sofre O-glicolisação para o N-acetil-glucosamina (O-GlcNAc) através da enzima O-GlcNAc transferase.29^,30

O excesso da O-GlcNAc é responsável pelo estímulo e modificação de proteínas celulares e a alteração na expressão gênica na DRD aumenta a transcrição de TNF-α e TGF-β, induzindo assim danos renais via EO e superprodução de proteínas de MEC.20^,29^,36

Produtos finais de glicação avançada (PGAs)

Os PGAs são considerados uma classe de toxina urêmica e seu envolvimento com o dano renal pode ser parcialmente explicado por aumento da síntese endógena via hiperglicemia, ingestão dietética e através do clearence insuficiente destes produtos, por redução da TGF.37

Os PGAs são formados através de reações aminocarbonilo não-enzimáticas ou reações de Maillard, que ocorrem entre o grupo carbonilo da glicose, frutose, galactose e ribose ou por intermediários da via glicolítica, como a glicose-6-fosfato, frutose-6-fosfato, ribose-5-fosfato, desoxirribose-5-fosfato e gliceraldeído ou ainda através do grupamento amina de proteínas e outras moléculas para formar uma base reversível de Schiff e posteriormente os produtos Amadori que são os produtos iniciais da reação de Maillard.13

A produção de produtos Amadori ocorre aceleradamente sob condições hiperglicêmicas e são altamente reativos com os grupos amino e íons metálicos por reações de glicoxidação de moléculas biológicas, formando compostos como o glyoxal (GO), metilglioxal (MGO) e malonaldeído (MDA).38^,39

Após o metabolismo e a remoção dos PGAs dos tecidos, os peptídeos solúveis de baixo peso molecular ou PGAs de segunda geração, exigem excreção urinária. Estes últimos podem ser intermediários altamente reativos, mas seus efeitos são limitados pela excreção renal. No entanto, na insuficiência renal ocorre remoção defeituosa de PGAs, contribuindo para concentrações elevadas em soro e tecidos.38

A elevação do pool endógeno dos PAGs induzem danos celulares diretos por interação as proteínas extracelulares e aos componentes celulares (proteínas, carboidratos, lipídios e nucleotídeos), modificando suas estruturas e funcionalidades. Os PGAs extracelulares, formados a partir de proteínas de MEC, possuem hidrólise enzimática diminuída por alteração nas estruturas proteicas, responsável por acúmulo no espaço extracelular, aumento de MEC, glomeruoesclerose e, consequentemente, fibrose renal.34

Além dos danos extra/intracelulares diretos, os PAGs interagem com o seu receptor transmembranar (RPAGs), os quais são expressos em vários tipos de células renais e inflamatórias.40 Após a interação substrato/receptor é iniciada uma cascata de reações intracelulares que regulam a transcrição de proteínas, moléculas de adesão e citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6 e TNF-α, mediada pela ativação de macrófagos via NF-κB, propagando e amplificando a inflamação subclínica e tecidual associada ao DM na DRD.41^,42

A interação PAGs/RPAGs está associada ao aumento da produção de ERONs e sua contribuição para o EO implica na ativação direta da enzima NOX através do estímulo mitocôndrial pelo RPAGs em células renais e células imunológicas infiltradas. Ainda, os PGAs reduzem a expressão da enzima eNOS e aumentam a óxido nítrico sintase induzível (iNOS), desencadeando EO por aumento da produção de ONOO^- e contribuindo para a redução da biodisponibilidade de NO, promovendo disfunção endotelial direta e através da síntese de moléculas de adesão vascular (VCAM-1), moléculas de adesão intercelular (ICAM-1), proteína quimiotática de monócitos (MCP-1) e TGF-β.38^,39

NADPH-oxidases

A família de NADPH oxidases (enzimas NOXs) é uma importante fonte de ROS no DM. As NOXs possuem sete isoformas: NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, (esta última anteriormente denominada renox por ser altamente expressa no tecido renal), NOX5 e dupla oxidases (DUOX) do tipo 1 e 2.9 São proteínas transmembranares que transferem elétrons do NADPH citosólico para o O₂, reduzindo-o O₂^•-, contribuindo para a perpetuação do EO nas células renais.9^,25

As EROS derivada das NOXs são responsáveis por regular alguns processos fisiológicos nos rins; entretanto, ocorre regulação positiva nas células renais hiperglicêmicas. Sua ativação anormal é induzida por AGEs, PKC, TGFβ e Ang II, resultando em superprodução e acúmulo de O₂^•-, mediador importante do desequilíbrio redox de danos aos diversos tipos de componentes das células renais.9^,43

Angiotensina II

A hiperglicemia crônica do DM induz a síntese aumentada de Ang II e seus receptores por células glomerulares, mesangiais e podocitárias e aumenta a expressão de renina e angiotensinogênio nas células mesangiais, elevando a Ang II intra-renal, mecanismo exacerbado pelo acúmulo de EROS e de tecido adiposo, órgão sintetizador de Ang II.34^,44

A elevação de Ang II contribui para a ativação anormal do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), acentuando os danos mecânicos induzidos pelo aumento da pressão arterial sistêmica e intraglomerular, exarcebando as lesões renais mecânicas. Efeitos adicionais da Ang II ocorrem na mediação direta da produção de ERONs, hiperplasia precoce e hipertrofia tardia das células renais, que ocorrem através do estímulo de TGF-β, IL-6 e proteína MCP-1, ativação e upregulation do NF-κB.45

Alterações hemodinâmicas na lesão renal diabética

A DRD precoce é evidenciada por alterações na hemodinâmica renal secundária a hiperglicemia.46 Os eventos hemodinâmicos iniciais são caracterizados por hiperperfusão, hipertensão e hiperfiltração glomerular, responsáveis pelas alterações funcionais e estruturais dos glomérulos que resultam em EUA, aumento da TGF com subsequente redução, hipertrofia glomerular, expansão mesangial, lesão podocitária, glomeruloesclerose e fibrose renal, história natural da DRD.47^,48

Comumente a hipertensão existe antes da DRD, sobretudo no DMT2, entretanto os distúrbios metabólicos persistentes resultam em elevação sustentada da pressão, descontrole dos níveis pressóricos, induzindo e/ou agravando as lesões renais diabéticas.45 O mecanismo da hipertensão na DRD é complexo, multifatorial e envolve alterações no controle do sódio como a reabsorção tubular renal de sódio, ativação anormal do SRAA e do sistema nervoso simpático (SNS), disfunção das células endoteliais e aumento do EO, mediando a vasoconstrição e aumento do volume extracelular com consequente elevação da pressão arterial.49^,50

Dentre os fatores hemodinâmicos que contribuem para a hipertensão e hiperfiltração renal, o SRAA tem sido o mais amplamente aceito como um importante contribuinte para o desenvolvimento da DRD e o seu bloqueio têm demostrado efeitos positivos em aumentar o tempo de progressão da doença.51 A tensão mecânica via hipertensão, o excesso de glicose, a inflamação e as EROS aumentam substancialmente a produção de Ang II em células renais e contribuem para a hiperativação do SRAA.45^,51 A ativação anormal do SRAA contribui para vasoconstrição vascular sistêmica e renal, e reabsorção renal de sódio através da interação com o receptor de angiotensina tipo 1 (AT1), via liberação de aldosterona, com consequente aumento da pressão arterial, pressão intraglomeular e lesão renal.52

As ações da Ang II sobre o desequilíbrio redox (efeitos adicionais da Ang II sobre a inflamação e desequilíbrio redox, fatores importantes na fisiopatogenia da DRD, foram detalhados no tópico acima), via indução da produção do O₂^•- pela ativação das enzimas NOXs local, induzem a disfunção endotelial (decorrente do desbalanço entre fatores vasconstritores e vasodilatadores).53 Redução da síntese do NO, potente vasodilatador, ocorre pelo aumento das EROS, que interage com o substrato BH₄ que diminui a atividade da enzima eNOS. Além disso, ocorre ação direta do O₂^•- reduzindo o NO em ONOO^-, e diminuindo a disponibilidade do NO, o que resulta em vasoconstrição.50 Ainda, a síntese da endotelina 1 e o aumento da atividade do SNS, através da neuropatia periférica, complicação microvascular relacionada à hiperglicemia, contribui para a vasoconstrição sustentada.50

As ações da Ang II, disfunção endotelial, vasoconstrição e resistência vascular, induzidas pelo EO, resultam em um aumento da pressão nas arteríolas aferentes que, por sua vez, causam aumento da pressão arterial sistêmica, hiperperfusão e hiperfiltração glomerular com consequente proteinúria, levando a DRD progressiva.50

Efeitos adicionais sobre a hemodinâmica renal e sistêmica durante a DRD são exercidos pelos trocadores iônicos sodium-hydrogen exchangers (NHE). Esses são expressos em diversos tipos de células renais e agem na regulação da translocação de sódio (Na⁺) e hidrogênio (H⁺), fundamentais para diversas funções celulares. Entre as quais, a manutenção do pH intracelular, volume de líquido e sobrevivência celular.54 Nos rins, especificamente nas células tubulares e nas células da mácula densa, as isoformas 1 (NHE1), 2 (NHE2) e 3 (NHE3) desempenham um papel importante na patogênese da DRD por induzir hipertensão intraglomerular, indução a proliferação mesangial e induzir a promoção ou inibição da morte celular programada (fatores apoptóticos), contribuindo para a fibrose renal.55

Nas células da mácula densa os receptores NHE2 estão envolvidos no controle da renina e do sensor de sal, o mecanismo sugerido é que o encolhimento celular (desencadeado pela hipertonicidade) é o provável sinal que ativa a sinalização de liberação de renina (juntamente com a ação da Ang II), induzindo a superativação SRAA e aumento da pressão intraglomerular, ativando a sinalização para o aumento da expressão dos receptores NHE nas células renais (ciclo vicioso).56 Ademais, o excesso de sal, induzido pelos NHE na mácula densa, resulta em aumento do pH intracelular e despolarização celular e, consequentemente, ativação da produção de EROS pelas enzimas Nox.57

Os NHEs são alvos de diversas terapias medicamentosas, dentre elas os inibidores do SRAA e do SGLT que estão envolvidos no bloqueio da atividade dos NHEs nos rins, contribuindo para a redução da pressão intraglomerular e atenuando os processos proliferativos e fibróticos.56

O bloqueio terapêutico do SRAA e da Ang II, obtidos através dos medicamentos inibidores da enzima conversora da angiotensina e dos bloqueadores dos receptores da Ang II, isolados ou em diversas combinações, se mostraram eficazes na redução da proteinúria e retardo da progressão da DRD pelas ações hemodinâmicas/anti-hipertensivas, bem como por sua ação anti-inflamatória/antifibrótica, terapêutica preditiva para melhora do prognóstico dos pacientes com DRD.58

Instalação do desequilíbrio redox na DRD

O EO é a parte inicial da DRD e ativa diversas vias patológicas em praticamente todos os tipos de células renais, como: células endoteliais, mesangiais, epiteliais, células tubulares e podocitárias.19 O EO é originado pelo desbalanço entre o aumento de ERONs em detrimento da menor eficiência do sistema de defesa antioxidante, enzimático e não enzimático, levando ao desequilíbrio redox entre os pró/antioxidantes.59^,60

A geração de ERONs ocorre em diversos tipos celulares dos rins e células infiltrantes, como as células do sistema imunológico, neutrófilos e macrófagos. Ao passo em que ocorre um aumento substancial da auto-oxidação da glicose pela glicólise, associado a uma maior ativação da CTE e estresse mitocondrial, a síntese de ERONs é exacerbada, contribuindo com aproximadamente 80% da produção total de espécies reativas.25^,61 Adicionalmente a essas vias, outros sistemas enzimáticos, como eNOS desacoplada e as NOXs, e não enzimáticos, como a Ang II, estão implicados na geração de EROS no rim diabético e diabético-obeso.62

A superprodução de ERONs induzida por hiperglicemia reduz a expressão das enzimas antioxidantes, dentre elas, a superóxido dismutase (SOD), especificamente o subtipo SOD manganês que tem ação mitocondrial, tireodoxina redutase, catalase (CAT) e menor regeneração da glutationa reduzida (GSH) pela indução da via do poliol. Ademais, a redução espontânea dos antioxidantes não enzimáticos é secundária ao aumento das EROs por aumento expressivo da demanda.63 A SOD é considerada a principal defesa fisiológica contra as EROs, pois inicia o processo de defesa antioxidante enzimático reagindo com o O₂^-• para formar o H₂O₂, que posteriormente será degradado por ação da CAT e GPx (Figura 1).21^,59

Em baixos níveis, as ERONs modulam os fatores de transcrição de enzimas antioxidantes, fundamentais para a atenuação do EO. Dentre eles, o fator nuclear 2 relacionado ao eritroide (NRF2), que transloca-se ao núcleo para ativar a transcrição de genes que codificam enzimas antioxidantes como SOD, CAT e GPx, suprimindo a atividade de NF-kB. Entretanto, em condição de superprodução de EROs, como durante o DM, essas defesas não são suficientes para bloquear e impedir a instalação do desequilíbio redox.64

A atuação das ERONs no rim diabético promove a diminuição da expressão de sirtuínas (SIRT), enzimas responsáveis por modular a regeneração de antioxidantes via acetilação da CTE, fundamental para estimular a SOD mitocondrial, além de induzir fatores de transcrição, tais como o PGC1-α, atenuando o estresse mitocondrial e ativação do NRF2.62 Ainda, o O-GlcNAc, produto das hexosaminas, atenua a atividade de SIRT contribuindo para exarcebação deste processo durante o DM.63Em rins de ratos diabéticos, a expressão reduzida do PGC-1α, regulador do metabolismo oxidativo e biogênese mitocondrial, foram associados a maior produção de ERONs por intensificar a disfunção e fragmentação mitocondrial.65

Um decréscimo gradual das defesas antioxidantes na DRC foi encontrado, in vivo, surgindo um novo campo de possível tratamento.66 Estudos recentes demostram a eficácia da terapia nutricional rica em antioxidante como um adjuvante ao tratamento da DRD, esta terapia auxilia os sistemas antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos na defesa de espécies nocivas ao organismo.67

Em uma recente metanálise Bolignano, et al.,68 avaliou em 14 estudos (4.345 participantes) a efetividade da suplementação de antioxidantes (incluindo vitamina C, vitamina E e zinco, isolados ou associados) utilizando como desfecho a progressão da DRD e as alterações nos marcadores de função renal, concluiu que o tratamento com antioxidantes diminuiu significativamente a albuminúria, mas aparentemente não teve efeitos tangíveis na função renal, a evidência mais forte foi para a vitamina E em doses variando de 480 mg a 1200 mg/dia.

Em estudos experimentais a suplementação de vitaminas e minerais antioxidantes isolados, como a vitamina D, vitamina E e o zinco, apresentaram resultados favoráveis na redução dos marcadores de lesão renal, inflamação e EO.67^-70 Além disso, a ação antioxidante dos compostos fenólicos, flavonoides, demostraram possuir efeitos benéficos como agentes terapêuticos para o tratamento da DRD em estudos com células e animais.71

Desordens imunológicas na DRD: o papel da inflamação

A DRD está associada à inflamação renal sistêmica e intra-renal. Os estímulos metabólicos e hemodinâmicos persistentes dos rins diabéticos resultam em lesões celulares que liberam moléculas conhecidas como padrão molecular associado ao perigo (DAMPs [do inglês: danger-associated molecular pattern]), dentre eles os PGAs, EROs, AGLs. Esses produtos interagem com receptores celulares de reconhecimento renal, dentre os quais: receptores Toll-likes (TLRs), especificamente dos tipos 2 e 4 e o receptor de produtos de glicação avançada (RPGA), regulados positivamente pela hiperglicemia. Quando há interação DAMPs/receptores ocorre ativação da resposta imune inata intra-renal.5

A linhagem mieloide das células imunes inatas induz a inflamação renal em condições diabéticas, na qual diversas células imunológicas estão envolvidas tanto na patogênese quanto na gravidade dos danos renais. Contudo, os fatores pró-inflamatórios sintetizados no tecido renal diabético não se limitam às células inflamatórias infiltradas, sendo a secreção de citocinas e quimiocinas encontradas em diversas células não imunes como os diversos tipos de células do parênquimia renal (podócitos, células endoteliais, células epiteliais, células mesangiais e tubulares), exacerbando o processo inflamatório que induz aos danos progressivos da DRD (Quadro 1).19

Quadro 1 Citocinas inflamatrias e implicaes renais relacionadas ao diabetes mellitus

Citocinas	Estmulos para sntese	Clulas produtoras especializadas	Estmulos para aproduo	Efeitos na DRD	Clulas-alvo renais	Ref.
IL-1α, IL-1β	Inflamassoma, IL-18 e NF-κB	Macrfagos, Granulcitos* Epiteliais tubulares, Endoteliais, Mesangiais† Fibroblastos‡	↑ ICAM-1, ↑ VCAM-1, ↑ Prostaglandina E2.	↑ Anormalidade hemodinmica intraglomerular, ↑ Sntese de hialurnios, ↑ Proliferao de clulas mesangiais e fibroblastos, ↑Acmulo de MEC	Epiteliais, mesangiais, Tubulares	[77,83]]
IL-6	Hiperglicemia, PGAs, TNF-α, LPS, IL-1, IL-4	Linfcitos T, Macrfagos, Neutrfilos* Endoteliais, Podcitos, Mesangiais, Epiteliais tubulares† Fibroblastos ‡	↑ MCP-1, ↑ Expresso do receptor de Ang II, ↑ EROs	↑ Recrutamento de moncitos, ↑ Diferenciao de macrfagos, ↑ Sntese de fibronectina, ↑ Sntese e acmulo de MEC, ↑ Proliferao de clulasmesangiais, ↑ Disfuno endotelial, ↑ Fibrose tubulointersticial	Mesangiais, Podcitos, Endoteliais, Epitelias tubulares	[84, 85]
IL-18	NF-κB, Inflamassoma, Caspase-1	Linfcitos T e Macrfagos* Epiteliais, Tubulares†	↑ IFN-γ, ↑ Sntese de IL-1, IL-6, TNF-α, iNOS, ICAM-1, TGF-β, MCP-1	↑ Apoptose de clulas endoteliais, ↑ infiltrao de macrfagos eneutrfilos	Endoteliais, Epiteliais tubulares	[30, 86,87]
TNF-α	NF-κB	Dendrticas, Moncitos, Macrfagos, Linfcitos T* Mesangiais, Endoteliais, Tubulares renais†	↑ Resposta imunolgica ↑ NF-κB	↑ Infiltrao de clulas, inflamatrias, ↑ Citotoxidade direta, apoptose, ↑ Permeabilidade endotelial, ↓ Funo de barreira da parede capilar, glomerular, ↑ PKC, ↑NOX, ↑ EROs; ↑ MEC	Mesangiais, Podcitos, Endoteliais, Glomerulares; Epiteliais tubulares	[19, 78, 83]

Clulas imunolgicas (infiltrantes);

†

Clulas renais;

‡

Outros tipos celulares. Ang II: angiotensina 2; EROs: espcies reativas de oxignio; TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; NF-κB: fator de transcrio kappa B; IFN-γ: interferon gama; IL-1: interleucina 1; IL-1α: interleucina 1 alfa; IL-1β: interleucina 1 beta; IL-6: interleucina 6; IL-18: interleucina 18; IL-4: interleucina 4; LPS: lipopolissacardeos; ICAM-1: molculas de adeso intercelular; VCAM-1: molculas de adeso vascular; MEC: matriz extracelular; NOX: NADPH oxidase; PGAs: produtos de glicao avanada; MCP-1: protena quimiottica de moncitos; PKC: protena quinase C; iNOS: xido ntrico sintase; TGF-β: transforming growth factor-beta.

Ademais, as ligações dos DAMPs com seus receptores estão associadas à ativação de fatores moleculares e de transcrição que promovem a ativação do NF-κB, que facilita a expressão de uma gama de genes pró-inflamatórios (citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão, receptores imunes e fatores de crescimento). Consequentemente, o NF-κB tem sido referido como um regulador mestre de processos imunes e inflamatórios durante a DRD.26^,72

As principais citocinas pró-inflamatórias são IL-1, IL-6, IL18 e TNF-α. Todas possuem efeitos autócrinos, parácrinos e justácrinos de ações pleiotrópicas que promovem aumento e perpetuação da inflamação e do EO no rim diabético, por regulação da expressão de citocinas, interleucinas, TNF-α, interferons, fatores de crescimento, moléculas de adesão e fatores de transcrição nuclear, desencadeando várias respostas lesivas (Quadro 1).73^,74

As alterações metabólicas observadas dentro das células, por exemplo, PGAs e EROS, aumentam a secreção de MCP-1 que promove a ativação de monócitos e macrófagos que, por sua vez, estão ligados ao aumento da expressão de moléculas de adesão e da síntese de citocinas pró-inflamatórias, levando a hiperfiltração e lesões glomerulares, típicas da DRD.75^,76

Devido à íntima ligação com a obesidade, os danos renais dos pacientes com DMT2, estão associados à ativação precoce do sistema imunológico, ligada à inflamação sistêmica crônica e de baixo grau induzida pelo tecido adiposo.44^,50

Desequilíbrio redox e inflamação na DRD: um ciclo vicioso

Diversos caminhos hemodinâmicos e metabólicos estão envolvidos na patogênese da DRD. Em via comum, a inter-relação entre o desequilíbrio redox e a inflamação a partir da hiperglicemia processa-se através de mecanismos-chave que unem processos celulares-moleculares em uma cascata de alterações na bioenergética das células renais, causando alterações na morfologia extracelular, celular e mitocondrial, modulando a expressão genética, induzindo lesões, hipertrofia tecidual, fibrose e necrose renal (Figura 3).74

Figura 3 Mediadores de lesão renal induzidos por hiperglicemia crônica via desequilíbrio redox e inflamação na patogênese da DRD. ERK: extracellular signal-related kinases; TNF- α: fator de necrose tumoral alfa; NF-κB: fator de transcrição kappa B; VEGF: fator vascular de crescimento; IL-1: interleucina 1; IL-6: interleucina 6; IL-18: interleucina 18; MEC: matriz extracelular; NOX: NADPH oxidase; -O-GLaNAc: O-glicosilação com N-acetil-glucosamina; PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1; PGA: produtos de glicação avançada; PKC: proteína quinase C; MCP-1: proteína quimiotática de monócitos; RPGA: receptor de produtos de glicação avançada; SRAA: sistema renina angiotensina aldosterona; TGF-β: transforming growth factor-beta.

A mediação da inflamação ocorre por estímulo da expressão do NF-κB "up-regulation" pelo EO, AGEs e TNF-α, que controla a resposta imunológica através do estímulo à expressão genética de citocinas pró-inflamatórias, moléculas de adesão, NOS, proliferação celular e progressão do ciclo de inflamação e EO.77^,78 Enquanto as EROs e a interação PGA-RPGA, estimuladas pela hiperglicemia do DM, agem como mediadores da ativação do complexo multiproteico inflamassoma, o Nlrp, que regula a clivagem de citocinas pró-inflamatórias para suas formas maduras e ativas em células imunes inatas, células endoteliais renais, células glomerulares e podócitos.79

A "up-regulation" de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-18, IFN-γ), mediada por PGA/RPAG, TNF-α e NF-κB, promove o aumento de ERONs e fatores transcricionais (Quadro 1) que induzem a microinflamação local e sistêmica, lesões glomerulares e tubulares, cursando com albuminúria.80 Dentre as citocinas, o TNF-α ganha destaque por causar citotoxicidade direta, induzindo apoptose de células renais.17 Uma recente metanálise mostrou um aumento estatisticamente significativo das concentrações séricas de TNF-α em pacientes DMT2, sendo substancialmente maiores em DMT2 com DRD, sugerindo que um aumento da carga inflamatória na DRD contribui para a maior progressão da doença.81

Interligado à inflamação e o desequilíbrio redox, via hiperglicemia, a expressão de fatores de transcrição pró-fibróticos, como o TGF-β e o fator de crescimento de tecido conjuntivo, induzem o recrutamento de células produtoras de MEC, impulsionando a esclerose e fibrose renal.9 O TGF-β exerce efeitos pleotrópicos induzindo a hiperplasia e hipertrofia das células renais. Na MEC, o TGF-β existe em uma forma latente ligado às proteínas, necessita ser clivado para a sua forma livre e ativa. A ativação do TGF-β ocorre por vários mediadores gerados sob alta glicose, tais como PGAs, EROs, DAG, PKC, Ang II, entre outros; uma vez ativado, o TGF-β liga-se ao seu receptor celular que, regula a transcrição de genes-alvos, tais como colágeno tipo I, III e IV, fibronectina, plasminogênio e PAI-1, com efeito líquido de síntese de proteínas e expansão de MEC, glomeruloesclerose e estímulo à fibrose renal; ainda, ativa o NF-κB contribuindo com a produção de citocinas pró-inflamatórias exacerbando o process inflamatório local (KANWAR, 2011; DURAN-SALGADO, 2014; RATLIFF, 2016).34^,74^,82

Conclusão

Nos últimos anos tornou-se evidente o papel do desequilíbrio redox e inflamação pós-exposição intermitente e crônica à hiperglicemia do DM como importante para a iniciação e perpetuação das complicações diabéticas, incluindo a DRD. Hoje apontados como os principais contribuintes para o desenvolvimento da DRD e progressão para doença renal dialítica. Novas vias patológicas estão sendo estabelecidas, associadas à disfunção renal durante o diabetes, especialmente as que exacerbam essas vias metabólicas, como por exemplo, a associação da doença com a obesidade. Assim, os pontos de interferência metabólica, inflamatória e oxidativa relacionados ao DM e demais fatores de risco que desencadeiam e sustentam os eventos patológicos na DRD precisam ser constantemente estudados e atualizados tanto para melhorar a compreensão dos mecanismos quanto para o estabelecimento de alvos terapêuticos.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Rayne Gomes Amorim pelo Programa de Pós-graduação em Nutrição da Universidade Federal de Alagoas.

Errata

No artigo de revisão “Doença Renal do Diabetes: Cross-Linking entre Hiperglicemia, Desequilíbrio Redox e Inflamação”, considerar como correta a grafia Sandra Mary Lima Vasconcelos para o nome da autora Sandra Mary de Lima Vasconcelos.

Agradecimentos

O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001.