Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC YrTDxdGCPD7gTCsFkqXQTpF S0066-782X2019000500555 S0066-782X2019005004104 10.5935/abc.20190036 Original Article Changes in Cardiac Autonomic Modulation in Women with Breast Cancer Using Aromatase Inhibitors and the Relation with Biochemical Variables 0000-0001-9864-8793 Gonzaga Luana Almeida 1 0000-0002-0307-9151 Paulo Thais Reis Silva de 2 0000-0003-0282-8920 Viezel Juliana 3 0000-0002-9494-3143 Vanzella Laís Manata 1 0000-0002-5071-0428 Freitas Ismael Forte Jr. 3 0000-0002-1891-3153 Vanderlei Luiz Carlos Marques 1 Universidade Estadual Paulista Faculdade de Ciências e Tecnologia Departamento de Fisioterapia Presidente Prudente SP Brazil Departamento de Fisioterapia - Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Estadual Paulista (UNESP), Presidente Prudente, SP - Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Norte Departamento de Educação Física Natal RN Brazil Departamento de Educação Física - Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN - Brazil Universidade Estadual Paulista Faculdade de Ciências e Tecnologia Departamento de Educação Física Presidente Prudente SP Brazil Departamento de Educação Física - Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Estadual Paulista (UNESP), Presidente Prudente, SP - Brazil Mailing Address: Thais Reis Silva de Paulo, Campus Universitário UFRN - Centro de Ciência da Saúde - Departamento de Educação Física. Postal Code 59078-970, Lagoa Nova, Natal, RN - Brazil. Email: thais.reis.silva@hotmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Paulo TRS, Viezel J, Freitas Jr. IF; acquisition of data: Paulo TRS, Viezel J; analysis and interpretation of the data: Gonzaga, LA, Vanzella LM; statistical analysis: Gonzaga, LA, Vanzella LM, Vanderlei LCM; writing of the manuscript: Gonzaga, LA, Paulo TRS, Vanzella LM; critical revision of the manuscript for intellectual content: Freitas Jr. IF, Vanderlei LCM.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 28 02 2019 05 2019 112 5 555 563 27 03 2018 06 08 2018 15 08 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

The use of autonomic modulation as a predictor of cardiovascular risk in women with breast cancer is important.

 Objective:

To evaluate the cardiac autonomic modulation of postmenopausal women using aromatase inhibitors for breast cancer treatment, as well as its relation with the following biochemical variables.

 Methods:

Postmenopausal women who did not have breast cancer (n = 33) and postmenopausal women with breast cancer (n = 15). For evaluation of the autonomic modulation the heart rate was recorded beat-to-beat for 30 minutes and the series of RR intervals obtained were used to calculate the following heart rate variability indices: Mean RR ms, SDNN (standard deviation of all normal RR intervals, expressed in milliseconds) ms, Mean HR, RMSSD (square root of the mean of the squared differences between adjacent normal RR interval) ms, NN50 (number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms) count, pNN50% (proportion of NN50 divided by total number of NNs), RRtri (RR triangular), TINN (triangular interpolation of NN interval) ms, SD1 ms, SD2 ms, LF ms2, HF ms2, LH/HF ms2. The values of biochemical variables (fasting glycemia, triglycerides, HDL-cholesterol, and C-reactive protein) were analyzed by blood sample.

 Results:

Lower values of heart rate variability indices were observed in postmenopausal women with breast cancer in relation to postmenopausal women who did not have breast cancer: Mean RR (p = 0.03); SDNN (p = 0.03); RMSSD (p = 0.03); NN50 count (p = 0.03); pNN50 % (p = 0.03); RRtri (p = 0.02); SD1 (p = 0.01); SD2 (p = 0.02); LF ms2 (p = 0.01); HF ms2 (p = 0.03).There was an inversely proportional correlation between the indices SDNN, SD2, and HFms2 with triglycerides (SDNN p = 0.04; SD2 p = 0.04; HF ms2 p = 0.04). No statistically significant correlations were found between heart rate variability indices and others variables. Statistical significance was set at 5% for all analyses.

 Conclusion:

Women with breast cancer present reduced autonomic modulation and in these women of heart rate variability indices are inversely correlated with triglyceride values.

 Keywords: Aromatase Inhibitors Breast Neoplasms Cholesterol Blood Glucose Cardiovascular Dieases/prevention and control Estrogen Replacement Therapy/adverse effects Introduction

Breast cancer is the second most common type of neoplasm in the world and the most common among women. Annually, in both developing and developed countries, about 22% of new cases arise1 and, according to the World Health Organization,2 in 2011 more than 508,000 deaths occurred worldwide due to this disease.

Chemotherapy, radiation therapy, and hormone therapy can be used as treatment for breast cancer. These treatments are indispensable and promote positive impacts on the cure for cancer, recurrence, and metastasis; however, the side effects can cause numerous discomforts, compromising other aspects related to women's health.3

Among the side effects precipitated by the various treatments for breast cancer, those related to hormone therapy, more specifically to the use of aromatase inhibitors (AI), deserve attention. These substances block the enzyme aromatase, responsible for the conversion of androgens to estrogens in postmenopausal women.3-5

Estrogen is associated with a better lipid profile and an increase in the synthesis of vasodilatory enzymes,6,7 so its reduction in women with breast cancer promoted by the use of AI, associated with its lower production in the menopausal period, may be related to a worse lipid profile and, consequently, a higher risk of cardiovascular diseases (CVD).6,7

In this context, the evaluation of women with breast cancer who are in the menopause becomes fundamental so that CVD can be avoided and/or prevented. Autonomic modulation analysis can be used for this purpose since the autonomic nervous system (ANS) is one of the components involved in the etiology and consequences of cardiovascular disorders caused by the treatment of breast cancer.8,9

The use of autonomic modulation as a predictor of cardiovascular risk in women with breast cancer was evidenced by Lakoski et al.,9 who identified autonomic dysfunctions in these women characterized by increased sympathetic modulation and decreased parasympathetic modulation, suggesting a higher risk of CVD in women with breast cancer.

As can be observed, the risk of CVD in women with menopausal breast cancer may be related to a reduction in autonomic modulation and worsening of the lipid profile, which can be precipitated by both menopause and the use of AI.10,11

These women are also more prone to weight gain after chemotherapy and, consequently, to suffer changes in visceral adiposity, leading to changes in lipid profile and insulin resistance.3 In addition, elevated levels of inflammation have been observed in cancer patients,12 a condition also responsible for lower survival in these patients.12,13

However, the correlation between autonomic modulation and these factors has not been explored. Therefore, investigating the autonomic modulation of women with breast cancer in menopause who use AI and the relationship with cardiovascular biochemical variables could improve the targeting of future treatments and quality of life of women with breast cancer.

In this context, this study aimed to evaluate the cardiac autonomic modulation of postmenopausal women using AI to treat breast cancer, as well as its relationship with the following cardiovascular biochemical variables: fasting glycemia, triglycerides, HDL cholesterol, and C-reactive protein (CRP).

 Methods

This is a cross-sectional study, carried out from March 2015 to July 2016, in a city in the southeastern region of Brazil. A total of 348 women, who were treated for breast cancer and registered in the records of the Oncology Pharmacy of the city's Regional Hospital, were analyzed. The medical records of these patients were analyzed and only women who were using AI were invited to participate in the study, totalling 124 women. Postmenopausal women without breast cancer were invited and recruited through radio, television, and local newspapers, totalling 189 women.

The inclusion criteria of the study were: aged between 50 and 80 years; being in the menopause, defined by the self report of absence of the menstrual cycle in the previous 12 months; signing the informed consent form to participate in the study, and not having participated in supervised physical exercise for at least six months immediately prior to the study. Specifically for women with breast cancer, in addition to all the criteria mentioned above, they were required to present stages I to IIIa of breast cancer,14 certified by doctors through the medical records.

The study was approved by the Institution's Ethics and Research Committee (Protocol No. 6727715.1.0000.5402/2015) and registered in the ClinicalTrials.gov Platform with the identifier NCT02804308.

Experimental draw

The experimental design of the present study included two groups of women with different characteristics: one with and one without breast cancer. According to the inclusion criteria specific to this study, the convenience sampling consisted of 48 postmenopausal women, who were distributed as follows: 33 without breast cancer and 14 survivors of breast cancer under treatment with AI. The selection of the participants in this study can be better visualized in figure 1.

Study design: recruitment and analysis.

On the first day, all the women participating in the study answered questionnaires related to sociodemographic information (with questions related to age, education level, marital status, occupation, children, and self-reported diseases - cardiac, respiratory, metabolic, musculoskeletal). After answering the questionnaires, the volunteers underwent an evaluation of body composition using DEXA equipment - Dual Energy X-ray Absorptiometry, brand Lunar DPX-NT. Subsequently, the volunteers received a referral to the clinical analysis laboratory for blood sample collections, heart rate variability (HRV) assessments were scheduled, and the guidelines provided.

For HRV analysis, the heart rate was recorded beat-to-beat in the morning (8 am to 11 am) in a quiet environment with a temperature between 21ºC and 24ºC and relative air humidity of 40-60% and the series of RR intervals obtained were used for the calculation of HRV indices.

 Body composition

Body composition was measured using DEXA Dual Energy X-ray Absorptiometry, brand Lunar DPX-NT, General Electric Healthcare, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK, software version 4.7. The following outcome variables were collected: percentage of body fat (%), lean mass (kg), fat mass (kg), and total bone mineral density (g/cm2).

 Analysis of HRV

For the analysis of HRV, initially, the volunteers were instructed not to consume alcoholic beverages and/or ANS stimulants such as coffee, tea, soda, and chocolate, and not to perform any type of intense physical exercise during the 24 hours preceding the evaluation.

The Polar S810i heart rate monitor (Polar, Finland), previously validated equipment for recording heart rate and its use for calculation of HRV15 indices, was used to record heart rate. The equipment pick-up strap was positioned on the distal third of the sternum and the heart rate receiver on the volunteer's wrist. During the uptake, the volunteers were instructed to remain silent, awake, at rest, and breathing spontaneously for 30 minutes in the supine position.

For the analysis of the HRV indices, 1000 RR intervals were obtained from the most stable section of the trace, which was subjected to digital filtering in the proprietary software of the cardio-frequency meter, Polar Pro Trainer 5 version 5.41.002, complemented by manual filtering for elimination of premature ectopic beats and artefacts and only series of RR intervals that presented more than 95% of sinus beats were included in the study. Calculations of the HRV indices were performed using Kubios HRV Analysis software version 2.0 (Kuopio University, Finland).16

The following indices were analyzed in the time domain: Mean RR, which represents the mean RR intervals; Mean HR, which corresponds to mean heart rate; SDNN, which represents the standard deviation of all normal RR intervals; RMSSD, which corresponds to the square root of the sum of the square of the differences between the RR intervals in the record, divided by the number of RR intervals in a given time minus one RR interval; and finally the NN50 (number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms) and pNN50 (proportion of NN50 divided by total number of NNs), where the NN50 is the counter of the number of times that successive NN intervals present a duration difference greater than 50ms, and the pNN50 is the ratio obtained by the NN50 / n ratio.17,18

In the frequency domain, low frequency (LF: 0.04 - 0.15 Hz) and high frequency (HF: 0.15 - 0.40 Hz) spectral components were analyzed in ms2 as well as the ratio between the components (LF/HF). The spectral analysis was calculated using the Fast Fourier Transform algorithm.18

In addition, the RRtri (RR triangular), TINN (triangular interpolation of NN interval), and Poincaré plot were also calculated, which was quantitatively and qualitatively analyzed. The RRtri and TINN were calculated by constructing a density histogram of normal RR intervals, which contains the length of the RR intervals on the x-axis and the frequency with which they occurred on the y-axis.18 The union of the points of the columns of the histogram forms a figure similar to a triangle from which these indices are extracted.18

The Poincaré plot is the two-dimensional graphical representation of the correlation between consecutive RR intervals, where each interval is plotted against the next interval. For quantitative analysis of the plot, the SD1 (standard deviation of instantaneous beat-to-beat variability) and SD2 indices (long-term standard deviation of continuous RR intervals) were calculated.18

The qualitative analysis of the plot was carried out through the analysis of the figures formed by its attractor, which demonstrates the degree of complexity of the RR intervals. The following patterns were considered: I) Figure showing an increase in the dispersion of RR intervals, characteristic of a normal plot; II) Figure with small global dispersion, with no increase in the dispersion of RR intervals in the long term, characteristic of a plot with lower variability.19

Blood samples

Blood collection was performed in a private laboratory and for the biochemical analyzes the volunteers respected a 12-hour fast. The collection was performed in a vacuum tube with separator gel without anticoagulant; after collection, the blood was centrifuged for 10 minutes at 3000 rpm to separate the serum from the other blood components, which was used for the analyzes.

For the determination of glycemia, triglycerides, and the HDL-cholesterol fraction, a colourimetric enzyme kit was used in an Autohumalyzer A517 device17 (HUMAN et al., 2004). CRP was measured using an enzyme ELISA kit: Immulite 2000 analyzer (Siemens Healthcare Diagnostics).20

Statistical analysis

The descriptive data for characterization of the sample are expressed as percentage, mean, standard deviation. In order to compare the anthropometric variables, age, and the HRV indices between the groups, the normality of the data was initially tested using the Shapiro-Wilk test. If the normal distribution was accepted, the Student's t-test for unpaired data was applied, while for non-normal distributions the Mann-Whitney test was applied. The continuous variables that did not present normal distribution were described through median and interquartile range and those that presented normal distribution were described through mean and standard deviation.

The correlation between the HRV indices and the independent variables CRP, fasting glycemia, triglycerides, and HDL-cholesterol was verified by linear regression in unadjusted and adjusted models, considering the age of the volunteers.

For both analyzes, statistically, significant differences were considered when the "p" value was lower than 0.05. The program used for statistical analysis was the "Statistical Package for Social Sciences" version 15.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, United States of America).

 Results

Table 1 presents the sociodemographic and clinical characteristics of the postmenopausal women without breast cancer and breast cancer survivors who participated in the study. There were no significant differences between groups (p > 0.05). The losses of the sample composition can be visualized in Figure 1.

Sociodemographic and clinical characteristics of postmenopausal women without breast cancer and breast cancer survivors who participated in the study
Variables Group with Breast Cancer (n = 14) Group without Breast Cancer (n = 27) p value
Agea 62.17 ± 5.79 60.03 ± 7.57 0.23
Education
Illiterateb 8.3% 12.4%
First level completedb 16.7% 37.6% 0.63
Second level Completedb 70.8% 25%
Superiorb 4.2% 25%
Marital status
Singleb 4.2% 11.1%
Marriedb 70.8% 61.1% 0.49
Divorcedb 16.7% 5.6%
Widowb 8.3% 22.2%
Occupation
From homeb 41.7% 55.6%
Workb 41.7% 5.6% 0.25
Retiredb 16.6% 38.8%
Self-Reported diseases
Up to 2 diseasesb 62.4% 72.8% 0.49
More than 2 diseasesb 16.6% 27.8%
Total body mass (kg)a 70.62 ± 12.29 69.67 ± 12.99 0.61
BMIa 30.71 ± 6.03 30.19 ± 4.57 0.59
Total lean mass (kg)a 34.94 ± 4.39 35.53 ± 4.76 0.19
Total fat mass (kg)a 33.38 ± 9.53 31.83 ± 9.54 0.36
Fat mass of thoracic (kg)a 18.17 ± 4.84 16.70 ± 4.75 0.24
BMDa 1.11 ± 0.11 1.17 ± 0.12 0.09
BMCa 2.12 ± 0.32 2.31 ± 0.32 0.11

Student t testa: Mean ± standard deviation; Qui Square testb: categorical variables, percentage. BMI: body mass index; BMD: bone mineral density; BMC: bone mineral content.

Approximately 70.8% of women who survived breast cancer and 25% of the non-cancer group attended high school. Regarding marital status, 70.8% of women who survived and 60.1% without the disease are married. Of the women analyzed, 41.7% of the survivors of the disease and 55.6% of those without the disease worked from the home, while, 62.4% and 72.8%, respectively, reported having up to two diseases. Regarding the body composition variables analyzed (total body mass, BMI, total lean and fat mass, trunk fat mass, bone mineral density, and bone mineral content), there were no statistically significant differences between the groups.

In women with breast cancer, it was observed that 52% had undergone mastectomy surgery and 67% received treatment with chemotherapy. Most women have diagnosed in breast cancer stage I and the mean time of AI use was 19.3 months.

The Mean RR, SDNN, RMSSD, NN50, pNN50, RRtri, SD1, and SD2 indices demonstrated statistically significant reductions (Table 2) (p ≤ 0.05) in the breast cancer group when compared to the group without the disease. The Mean HR index (1/me), which represents the heart rate (HR), was lower in the group without the disease. For the TINN index, no significant differences were found between groups (p = 0.216).

Linear indices in time domain of heart rate variability in each group
Group with breast cancer (n = 14) Group without breast cancer (n = 27) p value
Mean RR msa 707.76 ± 89.86 867.80 ± 128.87 0.047
SDNN msa 17.92 ± 5.05 35.20 ± 14.94 0,042
Mean HR 1/mima 85.89 ± 10.49 70.77 ± 10.75 0,050
RMSSD msb 11.30 ± 8.40 18.40 ± 16.00 0.010
NN50 countb 0.00 ± 4.00 15.00 ± 90.50 0.022
pNN50 %b 0.00 ± 0,40 1.50 ± 9.05 0.022
RRtria 5.76 ± 1.58 9.93 ± 4.01 0.015
TINN msa 86.00 ± 22.19 138.40 ± 79.38 0.243
SD1 msb 8.00 ± 5.75 13.00 ± 11.35 0.009
SD2 msa 23.90 ± 6.51 46.91 ± 19.95 0.022

Student t testa: Mean ± standard deviation; Mann Whitney testb: Median ± interquartile range; SDNN: standard deviation of all normal RR intervals; HR: heart rate; RMSSD: square root of the mean of the squared differences between adjacent normal RR interval; NN50: number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms; pNN50: proportion of NN50 divided by total number of NNs; RRtri: RR triangular; TINN: triangular interpolation of NN interval; SD1: instantaneous variability of beat-to-beat variability, SD2: long-term standard deviation of continuous RR intervals index; ms: milliseconds.

In the qualitative analysis of the Poincaré plot, there was a lower dispersion of the RR intervals in the cancer group compared to the non-disease group (Figure 2).

Qualitative analysis of the Poincare plot. SD1 (standard deviation of instantaneous variability), SD2 (standard deviation of the continuous RR intervals). Control: SD1 = 18 ms; SD2 = 45 ms / Breast Cancer: SD1 = 10.9 ms; SD2 = 32.6 ms.

The indices in the frequency domain of HRV are presented in table 3. For the VLF (ms2), LF (ms2), and HF (ms2) indices, statistically significant reductions (p ≤ 0.05) were found in the breast cancer group when compared to the group without the disease, whereas the LF/HF ratio did not present significant differences between the groups (p = 0.747).

Linear indices in frequency domain of heart rate variability in each group.
Group with breast cancer (n = 14) Group without breast cancer (n = 27) p value
LF ms2 b 67.00 ± 46.50 203.00 ± 257.50 0.009
HF ms2 b 70.00 ± 61.50 136.00 ± 264.00 0.008
LF/HF ms2 b 0.47 ± 0.99 0.71 ± 0.66 0.564

Mann Whitney testb: Median ± interquartile range; ms2: milliseconds; LF: low frequency; HF: high frequency; VLF: very low frequency.

Table 4 shows the correlation of HRV indices with the inflammatory marker PCR and table 5 presents the variables blood glucose, triglycerides, and high-density lipoprotein with and without age adjustments in women with breast cancer.

Correlation of heart rate variability indices with the inflammatory marker PCR with and without adjustments for age in woman with breast cancer
PCR
Without adjustment Adjusted (age)
β95% CI p β95% CI p
Mean RR ms -8.53 (-20.65; 3.58) 0.149 -6.36 ( -20.21; 7.48) 0.330
SDNN ms -0.92 (-1.98; 0.13) 0.082 -0.92 (-2.17; 0.32) 0.129
Mean HR 1/min 0.81 (-0.34; 1.96) 0.150 0.62 ( -0.70; 1.94) 0.322
RMSSD ms -0.50 (-1.03; 0.02) 0.059 -0.52 ( -1.15; 0.09) 0.089
NN50 count -0.68 (-2.25; 0.88) 0.360 -0.86 (-2.69; 0.95) 0.315
pNN50 % -0.06 (-0.22; 0.08) 0.360 -0.08 (-0.26; 0.09) 0.315
VLF ms2 0.00 ( -0.00; 0.00) 0.588 0.00 (-0.00; 0.00) 0.685
LF ms2 -12.40 (-34.90; 10.10) 0.251 -14.94 (-41.16; 11.27) 0.233
HF ms2 -4.59 (-10.64; 1.45) 0.123 -6.00 (-12.76; 0.76) 0.076
LF/HF ms2 0.00 (-0.07; 0.07) 0.972 0.01 (-0.09; 0.06) 0.699
RR tri -0.22 (-0.45; -0.00) 0.053 -0.23 (-0.50; 0.04) 0.087
TINN ms -3.07 (-8.00; 1.85) 0.198 -4.28 (-9.76; 1.19) 0.112
SD1 ms -0.36 (-0.74; 0.01) 0.056 -0.37 (-0.81; 0.07) 0.092
SD2 ms -1.26 (-2.74; 0.21) 0.086 -1.27 (-3.15; 0.47) 0.136

PCR: C reactive protein; SDNN: standard deviation of all normal RR intervals, expressed in milliseconds; HR: heart rate; RMSSD: square root of the mean of the squared differences between adjacent normal RR intervals; NN50: number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms; pNN50: proportion of NN50 divided by total number of NNs; TINN: triangular interpolation of NN interval; VLF: very low frequency; LF: low frequency; HF: high frequency; RR tri: RR triangular; SD1: instantaneous variability of beat-to-beat variability; SD2: long-term standard deviation of continuous RR intervals index; ms: milliseconds.

 Correlation of heart rate variability indices with the metabolic variables blood glucose, triglycerides, and high-density lipoprotein with and without adjustments for age in women with breast cancer
Blood Glucose Triglycerides HDL
Without adjustment Adjusted (Age) Without adjustment Adjusted (Age) Without adjustment Adjusted (Age)
β95% CI p β95% CI p β 95% CI p β95% CI p β95% CI p β95% CI p
Mean RR ms -0.08 (-2.96; 2.79) 0.950 -0.23 (-3.08; 2.61) 0.86 -0.76 (-1.81; 0.29) 0.141 -0.75 (-1.78; 0.27) 0.135 -2.68 ( -10.25; 4.88) 0.454 -0.52 (-9.52; 8.47) 0,900
SDNN ms -0.06 (-0.34; 0.21) 0.609 -0.07 (-0.36; 0.22) 0.60 -0.09 (-0.19; -0.00) 0.045 -0.09 (-0.19; 0.00) 0.055 0.03 (-0.733; 0.79) 0.930 0.13 (-0.81; 1.07) 0,766
Mean HR ms -0.00 ( -0.28; 0.26) 0.943 -0.00 (-2.26; 0.27) 0.97 0.06 (-0.03; 0.16) 0.194 -0.81 (-2.18; 0.54) 0.189 0.26 ( -0.44; 0.98) 0.431 0.07 (-0.78; 0.92) 0,856
RMSSD ms -0.03 (-0.18; 0.10) 0.584 -0.03 (-0.19; 0.11) 0.58 -0.04 (-0.09; 0.01) 0.107 -0.04 (-0.09; 0.01) 0.123 0.01 (-0.38; 0.40) 0.958 0.04( -0.43; 0.53) 0,828
NN50 count -0.05 (-0.40; 0.29) 0.738 -0.05 (-0.42; 0.32) 0.76 -0.05 (-0.18; 0.08) 0.448 -0.18 (-0.19; 0.09) 0.466 0.08 (-0.86; 1.04) 0.844 -0.06 (-1.12; 1.24) 0,913
pNN50 % -0.00 (-0.04; 0.03) 0.738 -0.00 (-0.04; 0.03) 0.76 -0.00 (-0.01; 0.00) 0.448 -0.18 (-0.20; 0.01) 0.466 0.00 (-0.08; 0.10) 0.844 0.00 (-0.11; 0.12) 0,913
RR tri -0.01 (-0.08; 0.04) 0.563 -0.01 (-0.08; 0.05) 0.563 -0.02 (-0.04; -0.00) 0.037 -0.02 (-0.04; -0.00) 0.046 0.02 ( -0.12; 0.20) 0.769 0.04 (-0.17; 0.27) 0,634
TINN ms -0.29 (-1.48; 0.89) 0.599 -0.26 (-1.51; 0.97) 0.646 -0.18 (-0.65; 0.28) 0.397 -0.19 (-0.67; 0.29) 0.405 1.62 (-1.45; 4.70) 0.273 1.57 (-2.25; 5.39) 0,955
VLF ms2 -1.7E-005 (0.00; 0.00) 0.882 -2.0E-00 (-0.00; 0.00) 0.868 -5.5E-005 (0.00; 0.00) 0.218 -5.5E-005 (0.00; 0.00) 0.239 0.00 (-0.00; 0.00) 0.577 0.00 (-0.00; 0.00) 0,642
LF ms2 -1.21 (-6.41; 3.97) 0.619 -1.20 (-6.70; 4.29) 0.639 -1.48 (-3.37; 0.41) 0.114 -1.48 (-3.48; 0.51) 0.131 0.95 (-13.16; 15.07) 0.885 -0.81 (-16.72; 18.35) 0,920
HF ms2 -0.62 (-2.11; 0.86) 0.381 -0.59 (-2.16; 0.96) 0.419 -0.53 (-1.05; -0.01) 0.045 -0.53 (-1.07; 0.00) 0.051 0.36 (-3.76; 4.49) 0.850 -0.14 (-5.23; 4.95) 0,951
LF/HF ms2 -0.00 (-0.02; 0.00) 0.291 -0.00 (-0.02; 0.00) 0.334 -0.00 (-0.00; 0.01) 0.390 0.00 (-0.01; 0.01) 0.482 0.00 (-0.03; 0.05) 0.674 -0.00 (-0.05; 0.04) 0,945
SD1 ms -0.28 (-0.13; 0.07) 0.568 0.10 (-0.48; 0.70) 0.561 -0.03 (-0.06; 0.00) 0.095 -0.03 (-0.07; 0.00) 0.110 0.00 (-0.28; 0.28) 0.991 0.03 (-0.31; 0.38) 0,830
SD2 ms -0.09 (-0.48; 0.29) 0.604 -0.10 (-0.51; 0.30) 0.596 -0.13 (-0.27; -0.00) 0.044 -0.13 (-0.27; 0.00) 0.053 0.05 (-1.01; 1.11) 0.918 0.19 (-1.11; 1.50) 0,749

PCR: C reactive protein; SDNN: standard deviation of all normal RR intervals, expressed in milliseconds; HR: heart rate; RMSSD: square root of the mean of the squared differences between adjacent normal RR intervals; NN50: number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms; pNN50: proportion of NN50 divided by total number of NNs; TINN: triangular interpolation of NN interval; VLF: very low frequency; LF: low frequency; HF: high frequency; RR tr: RR triangular; SD1: instantaneous variability of beat-to-beat variability; SD2: long-term standard deviation of continuous RR intervals index; ms: milliseconds.

There were no statistically significant correlations between the indices and the inflammatory marker, even when adjusted for age (p > 0.05), or between the Mean RR, Mean HR, RMSSD, NN50, pNN50, RR tri, TINN, VLF ms2, LF ms2, LF/HF, and SD1 for the variables blood glucose, triglycerides, and high density lipoprotein (p > 0.05).

When adjusted for age the RR tri, HF ms2, and SD2 indices presented inversely proportional correlations with the triglycerides [HF - β95% CI = -0.53, p = 0.045; SD2 - β95% CI = -0.13, p = 0.044]; RRtri - β 95% CI = -0.02, p = 0.046].

 Discussion

The main findings of this study demonstrate that women who are survivors of breast cancer who use AI present reductions in HRV compared to women without cancer and that these HRV indices correlate with the lipid profile.

In the present study, a statistically significant reduction in the SDNN and RR tri indices, as well as the RMSSD, SD1, NN50, and HF indices, can be observed in women with breast cancer using AI when compared to the non-cancer group, suggesting a reduction in global and vagal modulation, respectively. Moreover, the visual analysis of the Poincaré plot demonstrates a lower dispersion of the RR intervals in the cancer group, indicating that these women present HRV reduction.

Reduction in global variability and parasympathetic modulation was also observed by Caro-Morán et al.8 in women with breast cancer undergoing chemotherapy, radiotherapy, and hormone therapy after 1 year of treatment. The authors observed reduced values of SDNN, RMSSD, and HF ms2 in the cancer group in relation to the group without the disease. In these women, no significant differences were found in the LF ms2 and LF/HF indices, although higher values were found in the cancer group.

It is important to note that higher parasympathetic modulation has been reported as an important factor related to a better prognosis for these patients, as observed by Giese-Davis et al.,21 who reported that high baseline HF values were associated with higher survival and lower cardiovascular risk. Greater parasympathetic modulation is generally associated with lower cardiovascular risk,22 so the reduced parasympathetic modulation found in the present study, observed through lower values of the RMSSD, pNN50, SD1, and HF ms2 indices in the cancer group, may indicate higher cardiovascular risk and a worse prognosis in this population.

High HRV is associated with higher levels of parasympathetic modulation and longer survival in patients with myocardial infarction and those under palliative care.21 Regarding cancer, alterations in autonomic modulation influence the development and prognosis of the disease.

In a study carried out with an animal model it was shown that stimulation of the nervous system with the release of catecholamines can activate beta-adrenergic receptors in tumour cells, leading to more aggressive growth and dissemination of malignant cells, whereas in humans the use of beta- has been shown to be beneficial in reducing the risk of recurrence in patients with breast cancer.23 Regarding parasympathetic modulation, Erin et al.24 demonstrated that vagal blockade promotes the increase of metastases in mice.

Estrogen is indicated as the main cardioprotective factor for women and its reduction in menopause is related to the increase in sympathetic activity; a circumstance that may be aggravated in women with breast cancer due to treatment of the disease with AI.19 In this context, the present study presents important results regarding the clinical framework of these patients.

Regarding the correlation between HRV indices and cardiovascular biochemical variables, no correlation was observed with CRP, fasting glycemia, or HDL-Cholesterol. CRP has been highlighted, since elevated levels of this protein are associated with an increased risk of peripheral arterial disease, myocardial infarction, stroke, and sudden death,25 and high levels of CRP are predictive of poor prognosis for cancer patients, regardless of lifestyle, menopausal status, and the presence of CVD.12

Although no statistically significant negative correlations were observed between HRV and CRP levels, indices reflecting overall variability and parasympathetic modulation presented marginal statistical values in relation to the correlation with CRP levels of the cancer group (SDNN - β95% CI = 0.92, p = 0.082; SD2 - β95% CI = 1.26, p = 0.136; RMSSD - β 95% CI = -0.50, = 0.089; SD1 - β95% CI = 0.36, p = 0.092).

Regarding the correlation between HRV and the triglyceride indices, we observed an inversely proportional correlation of triglycerides with the HFms2 index β95% CI = -0.53; p = 0.045) and, although not significant, the SD1 index presented similar behavior (β95% CI = -0.03; p = 0.095). In addition, the indices that reflect global variability, SDNN and SD2, also presented inversely proportional correlations with the triglycerides (SDNN - β95% CI = -0.09; p = 0.045; SD2 - β95% CI = - 0.13; p = 0.044), suggesting that changes in autonomic modulation in women with breast cancer, characterized by a reduction in HRV, may be associated with a worse lipid profile. Studies show that ANS imbalance is associated with hormonal and metabolic alterations since this system plays a fundamental role in metabolic control.26

The study presents some methodological points to be raised. In the analyzes, we did not take into account associated heart diseases or the use of medications which could alter cardiac activity. In addition, the sample size considered for correlation analyzes may not have been sufficient for correlations between CRP, blood glucose, HDL-Cholesterol and HRV to be considered statistically significant.

Despite this, the study presents an important clinical implication regarding alterations in the autonomic modulation of women with breast cancer who use AI and the inversely proportional relationship between HRV and triglyceride values in this population, suggesting a higher risk of CVD and a worse prognosis for these women. This information reinforces the need to use preventive strategies that are safe and effective in the clinical approach of these patients.

 Conclusion

Based on our findings, women with breast cancer who use AI present reductions in HRV compared to women without cancer and in these women HRV indices are inversely correlated with triglyceride values.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Thais Reis Silva de Paulo, from Programa de Pós graduação em Ciências da Motricidade - UNESP.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Faculdade de Ciências e Tecnologia - UNESP under the protocol number 672.7715.1.00005402/2015. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

 References 1 Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61(2):69-90. Jemal A Bray F Center MM Ferlay J Ward E Forman D Global cancer statistics CA Cancer J Clin 2011 61 2 69 90 2 World Health Organization. Breast cancer: prevention and control [Internet]. Geneva: World Health Organization; 2018 [citado nov. 2018]. Disponível em: http://www.who.int/cancer/detection/breastcancer/en/ World Health Organization Breast cancer: prevention and control Internet Geneva World Health Organization 2018 nov. 2018 Disponível em: http://www.who.int/cancer/detection/breastcancer/en/ 3 Vance V, Mourtzakis M, McCargar L, Hanning R. Weight gain in breast cancer survivors: prevalence , pattern and health consequences. Obes Rev. 2011;12(4):282-94. Vance V Mourtzakis M McCargar L Hanning R Weight gain in breast cancer survivors: prevalence , pattern and health consequences Obes Rev 2011 12 4 282 294 4 Gao Q, Patani N, Dunbier AK, Ghazoui Z, Zvelebil M, Martin LA, et al. Effect of aromatase inhibition on functional gene modules in estrogen receptor-positive breast cancer and their relationship with antiproliferative response. Clin Cancer Res. 2014;20(9):2485-94. Gao Q Patani N Dunbier AK Ghazoui Z Zvelebil M Martin LA Effect of aromatase inhibition on functional gene modules in estrogen receptor-positive breast cancer and their relationship with antiproliferative response Clin Cancer Res 2014 20 9 2485 2494 5 Mao H, Bao T, Shen X, Li Q, Seluzicki C, Im EO, et al. Prevalence and risk factors for fatigue among breast cancer survivors on aromatase inhibitors. Eur J Cancer. 2018 Sep;101:47-54. Mao H Bao T Shen X Li Q Seluzicki C Im EO Prevalence and risk factors for fatigue among breast cancer survivors on aromatase inhibitors Eur J Cancer 2018 09 101 47 54 6 Mendelsohn ME. Protective effects of estrogen on the cardiovascular system. Am J Cardiol. 2002;89(12A):12E-17. Mendelsohn ME Protective effects of estrogen on the cardiovascular system Am J Cardiol 2002 89 12A 12E 17E 7 Abderrahman B, Jordan VC. Successful Targeted Therapies for Breast Cancer: the Worcester Foundation and Future Opportunities in Women's Health. Endocrinology. 2018;159(8):2980-90. Abderrahman B Jordan VC Successful Targeted Therapies for Breast Cancer: the Worcester Foundation and Future Opportunities in Women's Health Endocrinology 2018 159 8 2980 2990 8 Caro-Morán E, Fernàndez-Lao C, Galiano-Castillo N, Cantarero-Villanueva I, Arroyo-Morales M, Dìaz-Rodríguez L. Heart Rate Variability in Breast Cancer Survivors After the First Year of Treatments?: A Case-Controlled Study. Biol Res Nurs. 2016;18(1):43-9. Caro-Morán E Fernàndez-Lao C Galiano-Castillo N Cantarero-Villanueva I Arroyo-Morales M Dìaz-Rodríguez L Heart Rate Variability in Breast Cancer Survivors After the First Year of Treatments?: A Case-Controlled Study Biol Res Nurs 2016 18 1 43 49 9 Lakoski SG, Jones LW, Krone RJ, Stein PK, Scott JM. Autonomic dysfunction in early breast cancer: incidence, clinical importance, and underlying mechanisms. Am Heart J. 2015;170(2):231-41. Lakoski SG Jones LW Krone RJ Stein PK Scott JM Autonomic dysfunction in early breast cancer: incidence, clinical importance, and underlying mechanisms Am Heart J 2015 170 2 231 241 10 Nathan L, Shi W, Dinh H, Mukherjee TK, Wang X, Lusis AJ, et al. Testosterone inhibits early atherogenesis by conversion to estradiol: Critical role of aromatase. PNAS. 2001;98(6):3589-93. Nathan L Shi W Dinh H Mukherjee TK Wang X Lusis AJ Testosterone inhibits early atherogenesis by conversion to estradiol: Critical role of aromatase PNAS 2001 98 6 3589 3593 11 Mouridsen H, Keshaviah A, Coates AS, Rabaglio M, Castiglione-Gertsch M, Sun Z, et al. Cardiovascular Adverse Events During Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer Using Letrozole or Tamoxifen : safety analysis of BIG 1-98 trial. J Clin Oncol. 2007;25(36):5715-22. Mouridsen H Keshaviah A Coates AS Rabaglio M Castiglione-Gertsch M Sun Z Cardiovascular Adverse Events During Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer Using Letrozole or Tamoxifen : safety analysis of BIG 1-98 trial J Clin Oncol 2007 25 36 5715 5722 12 Allin KH, Nordestgaard BG, Flyger H, Bojesen SE. Elevated pre-treatment levels of plasma C-reactive protein are associated with poor prognosis after breast cancer : a cohort study. Breast Cancer Res. 2011;13(3):R55. Allin KH Nordestgaard BG Flyger H Bojesen SE Elevated pre-treatment levels of plasma C-reactive protein are associated with poor prognosis after breast cancer : a cohort study Breast Cancer Res 2011 13 3 R55 R55 13 Pierce BL, Ballard-Barbash R, Bernstein L, Baumgartner RN, Neuhouser ML, Wener MH, et al. Elevated biomarkers of inflammation are associated with reduced survival among breast cancer patients. J Clin Oncol. 2009;27(21):3437-44. Pierce BL Ballard-Barbash R Bernstein L Baumgartner RN Neuhouser ML Wener MH Elevated biomarkers of inflammation are associated with reduced survival among breast cancer patients J Clin Oncol 2009 27 21 3437 3444 14 American Cancer Society. Understanding a Breast Cancer Diagnosis Types of Breast Cancer [Internet]. Atlanta: American Cancer Society; 2018 [citado nov. 2018]. https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8580.00.pdf. American Cancer Society Understanding a Breast Cancer Diagnosis Types of Breast Cancer Internet Atlanta American Cancer Society 2018 nov. 2018 https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8580.00.pdf 15 Barbosa MP, Silva NT, Azevedo FM, Pastre CM, Vanderlei LC. Comparison of Polar® RS800G3™ heart rate monitor with Polar® S810i™ and electrocardiogram to obtain the series of RR intervals and analysis of heart rate variability at rest. Clin Physiol Funct Imaging. 2016;36(2):112-7. Barbosa MP Silva NT Azevedo FM Pastre CM Vanderlei LC Comparison of Polar® RS800G3™ heart rate monitor with Polar® S810i™ and electrocardiogram to obtain the series of RR intervals and analysis of heart rate variability at rest Clin Physiol Funct Imaging 2016 36 2 112 117 16 Tarvainen MP, Niskanen JP, Lipponen JA, Ranta-Aho PO, Karjalainen PA. Kubios HRV -- heart rate variability analysis software. Comput Methods Programs Biomed. 2014;113(1):210-20. Tarvainen MP Niskanen JP Lipponen JA Ranta-Aho PO Karjalainen PA Kubios HRV -- heart rate variability analysis software Comput Methods Programs Biomed 2014 113 1 210 220 17 Task Force of The European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Eur Heart J. 1996;17(3):354-81. Task Force of The European Society of Cardiology The North American Society of Pacing and Electrophysiology Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use Eur Heart J 1996 17 3 354 381 18 Vanderlei LC, Pastre CM, Hoshi RA, Carvalho TD, Godoy MF. Basic notions of heart rate variability and its clinical applicability. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2009;24(2):205-17. Vanderlei LC Pastre CM Hoshi RA Carvalho TD Godoy MF Basic notions of heart rate variability and its clinical applicability Rev Bras Cir Cardiovasc 2009 24 2 205 217 19 Neves VFC, Perpetuo NM, Sakabe DI, Catai AM, Gallo Jr L, Silva de Sá MF, et al. Analysis of spectral indexes for heart rate variability in middle-aged men and postmenopausal women. Rev Bras Fisioter. 2006;10(4):401-6. Neves VFC Perpetuo NM Sakabe DI Catai AM Gallo L Jr Silva de Sá MF Analysis of spectral indexes for heart rate variability in middle-aged men and postmenopausal women Rev Bras Fisioter 2006 10 4 401 406 20 Friedenreich CM, Neilson HK, Woolcott CG, Wang Q, Stanczyk FZ, Mctiernan A, et al. Inflammatory marker changes in a yearlong randomized exercise intervention trial among postmenopausal women. Cancer Prev Res. 2012;5(1):98-108. Friedenreich CM Neilson HK Woolcott CG Wang Q Stanczyk FZ Mctiernan A Inflammatory marker changes in a yearlong randomized exercise intervention trial among postmenopausal women Cancer Prev Res 2012 5 1 98 108 21 Giese-Davis J, Wilhelm FH, Tamagawa R, Palesh O, Neri E, Taylor CB, et al. Higher vagal activity as related to survival in patients with advanced breast cancer: an analysis of autonomic dysregulation. Psychosom Med. 2017;77(4):346-55. Giese-Davis J Wilhelm FH Tamagawa R Palesh O Neri E Taylor CB Higher vagal activity as related to survival in patients with advanced breast cancer: an analysis of autonomic dysregulation Psychosom Med 2017 77 4 346 355 22 Thayer JF, Lane RD. The role of vagal function in the risk for cardiovascular disease and mortality. Biol Psychol. 2007;74(2):224-42. Thayer JF Lane RD The role of vagal function in the risk for cardiovascular disease and mortality Biol Psychol 2007 74 2 224 242 23 Saarto T, Sievanen H, P Kellokumpu-Lehtinen P, Nikander R, Vehmanen L, Huovinen R, et al. Effect of supervised and home exercise training on bone mineral density among breast cancer patients. A 12-month randomised controlled trial. 2012;23(5)1601-12. Saarto T Sievanen H P Kellokumpu-Lehtinen P Nikander R Vehmanen L Huovinen R Effect of supervised and home exercise training on bone mineral density among breast cancer patients A 12-month randomised controlled trial 2012 23 5 1601 1612 24 Erin N, Akdas BG, Harms JF, Clawson GA. Vagotomy enhances experimental metastases of 4THMpc breast cancer cells and alters substance P level. Regul Pept. 2008;151(1-3):35-42. Erin N Akdas BG Harms JF Clawson GA Vagotomy enhances experimental metastases of 4THMpc breast cancer cells and alters substance P level Regul Pept 2008 151 1-3 35 42 25 Greenland P, Alpert JS, Beller GA, Benjamin EJ, Budoff MJ, Fayad ZA, et al. 2010 ACCF / AHA Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2018;56(25):e50-103. Greenland P Alpert JS Beller GA Benjamin EJ Budoff MJ Fayad ZA 2010 ACCF / AHA Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines J Am Coll Cardiol 2018 56 25 e50 e103 26 Rinaldi W, Ribeiro TAS, Marques AS, Fabricio GS, Tofolo LP, Gomes RM, et al. Effect of small litter size on the autonomic and metabolic responses of Wistars rats. Rev. Nutr. 2012;25(3):321-30. Rinaldi W Ribeiro TAS Marques AS Fabricio GS Tofolo LP Gomes RM Effect of small litter size on the autonomic and metabolic responses of Wistars rats Rev. Nutr. 2012 25 3 321 330 Artigo Original Alterações na Modulação Autonômica Cardíaca em Mulheres com Câncer de Mama em Uso de Inibidores de Aromatase e sua Relação com Variáveis Bioquímicas 0000-0001-9864-8793 Gonzaga Luana Almeida 1 0000-0002-0307-9151 Paulo Thais Reis Silva de 2 0000-0003-0282-8920 Viezel Juliana 3 0000-0002-9494-3143 Vanzella Laís Manata 1 0000-0002-5071-0428 Freitas Ismael Forte Jr. 3 0000-0002-1891-3153 Vanderlei Luiz Carlos Marques 1 Departamento de Fisioterapia - Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Estadual Paulista (UNESP), Presidente Prudente, SP - Brasil Departamento de Educação Física - Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN - Brasil Departamento de Educação Física - Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Estadual Paulista (UNESP), Presidente Prudente, SP - Brasil Correspondência: Thais Reis Silva de Paulo, Campus Universitário UFRN - Centro de Ciência da Saúde - Departamento de Educação Física. CEP 59078-970, Lagoa Nova, Natal, RN - Brasil. Email: thais.reis.silva@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Paulo TRS, Viezel J, Freitas Jr. IF; obtenção de dados: Paulo TRS, Viezel J; análise e interpretação dos dados: Gonzaga, LA, Vanzella LM; análise estatística: Gonzaga, LA, Vanzella LM, Vanderlei LCM; redação do manuscrito: Gonzaga, LA, Paulo TRS, Vanzella LM; revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Freitas Jr. IF, Vanderlei LCM.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamentos:

A modulação autonômica como um preditor de risco cardiovascular em mulheres com câncer de mama é importante.

 Objetivos:

Avaliar a modulação autonômica em mulheres pós-menopausa em uso de inibidores de aromatase como tratamento de câncer de mama, e sua relação com algumas variáveis bioquímicas.

 Métodos:

Foram avaliadas mulheres pós-menopausa sem câncer de mama (n = 33) e mulheres pós-menopausa com câncer de mama (n = 15). Para avaliação da modulação autonômica, a frequência cardíaca (FC) foi registrada batimento a batimento por 30 minutos, e as séries de intervalos RR obtidas foram usadas para o cálculo dos seguintes índices de variabilidade da frequência cardíaca: média de RR ms, SDNN (desvio padrão de todos os intervalos RR normais) ms, FC, RMSSD (raiz quadrada da média das diferenças ao quadrado entre os intervalos RR normais adjacentes) ms, contagem NN50 (número de pares de NNs sucessivos que se diferem em mais de 50 ms), pNN50% (proporção de NN50 dividida pelo número total de NNs), RRtri (RR triangular), TINN (interpolação triangular do intervalo NN) ms, DP1 ms, DP2 ms, LF (baixa frequência) ms2, HF (alta frequência) ms2, LH/HF ms2. Os valores das variáveis bioquímicas (glicemia de jejum, triglicerídeos, HDL-colesterol, e proteína C reativa) foram analisadas das amostras de sangue. O nível de significância adotado nas análises estatísticas foi de 5%.

 Resultados:

As mulheres pós-menopausa com câncer de mama apresentaram menores índices de variabilidade da frequência cardíaca em comparação àquelas sem câncer de mama: média de RR (p = 0,03); SDNN (p = 0,03); RMSSD (p = 0,03); contagem NN50 (p = 0,03); pNN50% (p = 0,03); RRtri (p = 0,02), DP1 (p = 0,01), DP2 (p = 0,02); LF ms2 (p = 0,01); HF ms2 (p = -0,03). Observou-se uma correlação inversamente proporcional dos índices SDNN, DP2 e HF ms2 com triglicerídeos (SDNN p = 0,04, DP2 p = 0,04; HF ms2 0,04). Não houve correlação significativa entre os índices de variabilidade da frequência cardíaca e as demais variáveis.

 Conclusão:

Mulheres com câncer de mama apresentam modulação autonômica diminuída e índices de variabilidade da FC inversamente correlacionados com valores de triglicerídeos.

 Palavras-chave: Inibidores de Aromatases Neoplasias da Mama Colesterol Glicemia Doenças Cardiovasculares/prevenção e controle Terapia de Reposição de Estrogênios/efeitos adversos Introdução

O câncer de mama é o segundo tipo mais comum de câncer no mundo, e o mais comum entre as mulheres. Anualmente, surgem aproximadamente 22% de novos casos tanto em países desenvolvidos como em países em desenvolvimento1 e, segundo a Organização Mundial de Saúde,2 em 2011 o câncer de mama foi a causa de mais de 508 mil mortes no mundo.

A quimioterapia, a radioterapia e a terapia hormonal podem ser usadas no tratamento de câncer de mama. Esses tratamentos são indispensáveis, com impactos positivos na cura da doença, e diminuindo taxas de recorrência e de metástase. No entanto, seus efeitos colaterais podem causar muitos desconfortos, comprometendo outros aspectos relacionados à saúde da mulher.3

Entre os efeitos colaterais consequentes dos tratamentos do câncer de mama, aqueles relacionados à terapia hormonal, mais especificamente ao uso de inibidores de aromatase (IA), merecem atenção. Esses compostos bloqueiam a ação da enzima aromatase, responsável pela conversão de androgênios para estrogênios em mulheres pós-menopausa.3-5

O estrogênio está associado com um melhor perfil lipídico e um aumento na síntese de enzimas vasodilatadoras.6,7 Assim, a redução dos níveis desse hormônio em mulheres com câncer de mama, promovida pelo uso de IA, somada à diminuição da sua produção no período pós-menopausa, pode estar relacionada à piora do perfil lipídico e, consequentemente, a um maior risco de doenças cardiovasculares (DCVs).6,7

Assim, a avaliação de mulheres pós-menopausa com câncer de mama é fundamental para a prevenção de DCVs. Nesse contexto, pode-se utilizar a análise da modulação autonômica, uma vez que o sistema nervoso autônomo (SNA) é um dos componentes envolvidos na etiologia e nas consequências das DCVs causadas pelo tratamento do câncer de mama.8,9

O uso da modulação autonômica como um preditor de risco cardiovascular em mulheres com câncer de mama foi destacado por Lakoski et al.,9 que identificaram disfunções autonômicas nessas mulheres, caracterizadas por modulação simpática aumentada e modulação parassimpática diminuída, sugerindo um risco maior de DCV nessa população.

Assim, o risco de DCV em mulheres pós-menopausa com câncer de mama pode estar relacionado a uma diminuição na modulação autonômica e piora do perfil lipídico, que pode ser precipitado tanto pela menopausa como pelo uso de IA.10,11

Essas mulheres também estão mais propensas a ganharem peso após quimioterapia e, consequentemente, sofrerem alterações na adiposidade visceral, levando a mudanças no perfil lipídico e à resistência insulínica.3 Além disso, níveis elevados de inflamação são observados em pacientes com câncer,12 condição responsável por baixa sobrevida dessas pacientes.12,13

Contudo, a correlação entre modulação autonômica e esses fatores ainda não foi explorada. Portanto, a investigação da modulação autonômica em mulheres com câncer de mama na menopausa, em uso de IA, e sua relação com variáveis bioquímicas cardiovasculares poderia contribuir para a identificação de alvos de futuros tratamentos e melhoria da qualidade de vida de mulheres com câncer de mama.

Assim, este estudo teve como objetivo avaliar a modulação autonômica em mulheres pós-menopausa em uso de IA para o tratamento de câncer de mama, e sua relação com as seguintes variáveis bioquímicas cardiovasculares - glicemia de jejum, triglicerídeos, HDL colesterol, e proteína C reativa (PCR).

 Métodos

Este foi um estudo transversal conduzido entre março de 2015 e julho de 2016, em uma cidade localizada na região sudeste do Brasil. Foram avaliadas 348 mulheres que receberam tratamento para câncer de mama, com registros na Farmácia Oncológica do Hospital Regional da cidade. Os prontuários médicos desses pacientes foram analisados, e somente as mulheres em uso de IA foram convidadas a participar do estudo, totalizando 189 mulheres.

Os critérios de inclusão do estudo foram - idade entre 50 e 80 anos, estar na menopausa, definida como ausência de ciclo menstrual nos últimos 12 meses relatada pelo próprio paciente, assinatura do termo de consentimento, e não ter participado de exercício físico supervisionado há pelo menos seis menos antes do estudo. Especificamente para as mulheres com câncer de mama, além dos critérios mencionados acima, as pacientes deveriam estar em estágio I a IIIa do câncer de mama,14 confirmado por registro nos prontuários médicos.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da (Protocolo número 6727715.1.0000.5402/2015) e registrado na plataforma ClinicalTrials.gov, sob número identificador NCT02804308.

Desenho experimental

O delineamento experimental incluiu dois grupos de mulheres com características diferentes: um grupo de mulheres com câncer de mama, e um grupo de mulheres sem câncer de mama. De acordo com os critérios de inclusão do estudo, a amostra por conveniência consistiu de 48 mulheres pós-menopausa, distribuídas em: 33 mulheres sem câncer de mama e 14 que sobreviveram ao câncer de mama, em tratamento com IA. A seleção dos participantes do estudo pode ser visualizada na Figura 1.

Delineamento do estudo: recrutamento dos pacientes e análises.

No primeiro dia, todas as mulheres participantes do estudo responderam a questionários sobre informações sociodemográficas (idade, nível educacional, estado civil, profissão, filhos), doenças prévias - doenças cardíacas, respiratórias, metabólicas e musculoesqueléticas - e uso contínuo de medicamentos. Além disso, as voluntárias com câncer de mama também responderam a um questionário sobre tratamento (tipo de cirurgia realizada, tipo de tratamento recebido - quimioterapia, radioterapia, tempo de uso de IA, estágio do câncer, suplementação de cálcio). Após responderem aos questionários, os voluntários foram submetidos à avaliação de composição corporal pelo exame de Absorciometria Radiológica de Dupla Energia (DXA) (Lunar DPX-NT). Em seguida, as voluntárias receberam um guia de referência para coleta de sangue no laboratório de análises clínicas. Ainda, foram agendadas avaliações da variabilidade da frequência cardíaca (VFC).

Para análise da VFC, a frequência cardíaca (FC) foi registrada batimento a batimento pela manhã (8 horas e 11 horas), em ambiente tranquilo, temperatura entre 21ºC e 24ºC, e umidade relativa do ar entre 40 e 60%. As séries dos intervalos RR obtidas foram usadas para o cálculo dos índices de VFC.

 Composição corporal

A composição corporal foi medida por DXA e analisada pelo programa (Little Chalfont, Buckinghamshire, Reino Unido), versão 4.7. As seguintes variáveis foram coletadas: porcentagem de gordura corporal (%), massa magra (Kg), massa gorda (Kg), e densidade mineral óssea total (g/cm2).

 Análise da VFC

Para a análise da VFC, as voluntárias inicialmente foram orientadas a não consumirem bebidas alcoólicas e/ou estimulantes do SNA tais como café, chá, refrigerantes e chocolate, e a não realizarem nenhum tipo de exercício físico intenso durante as 24 horas antecedentes à avaliação.

Para registro da FC, foi utilizado o monitor Polar S810i (Polar, Finlândia), previamente validado para cálculo dos índices da VFC.15 A cinta de monitoramento foi posicionada sobre o terço mais distal do esterno, e o receptor da FC sobre o pulso das voluntárias. Durante a avaliação, as voluntárias foram orientadas a permanecerem em silêncio, acordadas, em repouso, e respirando espontaneamente por 30 minutos em posição supina.

Para a análise dos índices da VFC, foram obtidos mil intervalos RR da seção mais estável do traçado, submetidos à filtragem digital no software proprietário do cardiofrequencímetro Polar Pro Trainer 5 versão 5.41.002, complementada pela filtragem manual para eliminar batimentos ectópicos prematuros e artefatos. Somente séries de intervalos RR que apresentaram mais de 95% de ritmo sinusal foram incluídas no estudo. Os índices da VFC foram calculados usando o programa de análise Kubios, versão 2.0 (Universidade de Kuopio, Finlândia).16

Os seguintes índices foram analisados do domínio tempo: RR médio, o qual representou a média de intervalos RR; FC média; SDNN (desvio padrão de todos os intervalos RR normais), que representou o desvio padrão de todos os intervalos RR normais; RMSSD (raiz quadrada da média das diferenças ao quadrado entre os intervalos RR normais adjacentes), correspondendo à raiz quadrada da soma do quadrado das diferenças entre os intervalos RR, dividida pelo número de intervalos RR em um dado tempo menos um intervalo RR. Finalmente, foram analisados o NN50 (número de pares de NNs sucessivos que se diferem em mais de 50ms) e o pNN50 (proporção de NN50 dividida pelo número total de NNs), em que o NN50 foi a contagem do número de vezes que intervalos NN sucessivos apresentaram duração maior que 50 ms, e o pNN50 foi a razão NN50/n.17,18

No domínio frequência, foram analisados os componentes espectrais de baixa frequência (LF: 0,04 - 0,15 Hz) e de alta frequência (HF: 0,15 - 0,40 Hz) (ms2), bem como a razão entre os componentes (LF/HF). A análise espectral foi calculada usando o algoritmo transformada rápida de Fourier.18

Além disso, também calculamos o RRtri (RR triangular), o TINN (interpolação triangular do intervalo NN) e o gráfico de Poincaré, o qual foi analisado quantitativamente e qualitativamente. O RRtri e o TINN foram calculados construindo-se um histograma de densidade de intervalos RR normais, composto pelo comprimento dos intervalos RR no eixo x e as frequência em que ocorreram no eixo y.18 A união dos pontos das colunas do histograma forma uma figura similar a um triângulo, da qual esses índices foram extraídos.18

O gráfico de Poincaré é uma representação gráfica bidimensional da correlação entre intervalos RR consecutivos, em que cada intervalo é plotado contra o intervalo seguinte. Para a análise quantitativa do gráfico, foram calculados o DP1 (desvio padrão da variabilidade instantânea, batimento a batimento) e o DP2 (desvio padrão dos intervalos RR contínuos em longo prazo).18

A análise qualitativa do gráfico foi realizada pela análise das figuras formadas por seu atrator, o qual mostra o grau de complexidade dos intervalos RR. Foram considerados os seguintes parâmetros: I) Figura demonstrando um aumento na dispersão dos intervalos RR, característico de um gráfico normal; II) Figura mostrando baixa dispersão global, sem aumento na dispersão dos intervalos RR em longo prazo, característico de um gráfico com baixa variabilidade.19

Amostras de sangue

A coleta de sangue foi realizada após jejum de 12 horas, e as análises bioquímicas realizadas em um laboratório privado. As coletas foram feitas em um tubo a vácuo com gel separador, sem coagulante. Após a coleta, as amostras foram centrifugadas a 3000 rpm por 10 minutos para separar o soro dos demais componentes do sangue, o qual foi usado para as análises.

Para a determinação da glicemia, triglicerídeos e HDL colesterol, um kit enzimático colorimétrico foi usado em um aparelho Autohumalyzer A51717. A PCR foi medida utilizando um kit ELISA (Immulite 2000, Siemens Healthcare Diagnostics).20

Análise estatística

Os dados descritivos para caracterização da amostra foram expressos em porcentagem, média, e desvio padrão. Para comparar as variáveis antropométricas, idade, e os índices de VFC entre os grupos, inicialmente a normalidade dos dados foi testada usando o teste Shapiro-Wilk. Se atestada a normalidade da distribuição, o teste t de Student para dados não pareados foi aplicado, enquanto que dados com distribuição não normal foram avaliados pelo teste Mann-Whitney. As variáveis contínuas que não apresentaram distribuição normal foram descritas como mediana e intervalo interquartil, e aqueles com distribuição normal foram descritas em média e desvio padrão.

A correlação entre índices da VFC e as variáveis independentes PCR, glicemia de jejum, triglicerídeos, e colesterol HDL foi avaliada por regressão linear em modelos não ajustados e ajustados, considerando a idade dos voluntários.

Para ambas as análises, foi considerado um valor de p menor que 0,05 para indicar diferenças estatisticamente significativas. O programa usado para as análises estatísticas foi o Statistical Package for Social Sciences versão 15.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA).

 Resultados

A Tabela 1 apresenta as características sociodemográficas e clínicas das mulheres pós-menopausa sem câncer de mama, e das mulheres que sobreviveram após o câncer de mama participantes do estudo. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos (p > 0,05). As perdas na composição da amostra podem ser visualizadas na Figura 1.

Características clínicas e sociodemográficas de mulheres pós-menopausa sem câncer de mama e mulheres que sobreviveram ao câncer de mama participantes do estudo
Variáveis Grupo com câncer de mama (n = 14) Grupo sem câncer de mama (n = 27) Valor de p
Idadea 62,17 ± 5,79 60,03 ± 7,57 0,23
Escolaridade
Analfabetismob 8,3% 12,4%
Ensino fundamental completo b 16,7% 37,6% 0,63
Ensino médio completob 70,8% 25%
Ensino superiorb 4,2% 25%
Estado civil
Solteiras b 4,2% 11,1%
Casadasb 70,8% 61,1% 0,49
Divorciadasb 16,7% 5,6%
Viúvasb 8,3% 22,2%
Emprego
Domésticasb 41,7% 55,6%
Empregadasb 41,7% 5,6% 0,25
Aposentadasb 16,6% 38,8%
Doenças relatadas
Menos de 2 doençasb 62,4% 72,8% 0,49
Mais de 2 doençasb 16,6% 27,8%
Massa corporal total (kg)a 70,62 ± 12,29 69,67 ± 12,99 0,61
IMCa 30,71 ± 6,03 30,19 ± 4,57 0,59
Massa magra total (kg)a 34,94 ± 439 35,53 ± 4,76 0,19
Massa gorda total (kg)a 33,38 ± 9,53 31,83 ± 9,54 0,36
Massa gorda do tronco (kg)a 18,17 ± 4,84 16,70 ± 4,75 0,24
Densidade mineral ósseaa 1,11 ± 0,11 1,17 ± 0,12 0,09
Conteúdo mineral ósseoa 2,12 ± 0,32 2,31 ± 0,32 0,11

Teste t de Studenta: Média ± desvio padrão; teste do qui quadradob: variáveis categóricas, porcentagem. IMC: índice de massa corporal.

Aproximadamente 71% das mulheres que sobreviveram ao câncer de mama, e 25% do grupo sem câncer completaram o ensino médio. Em relação ao estado civil, 70,8% das mulheres que sobreviveram ao câncer e 60,1% sem a doença eram casadas. Das mulheres analisadas, 41,7% das mulheres que sobreviveram à doença e 55,6% daqueles sem a doença trabalhavam de casa; 62,4% e 71,8% dessas, respectivamente, relataram ter até duas doenças. Em relação às variáveis de composição corporal (massa corporal total, IMC, massa magra e massa gorda, massa de gordura do tronco, densidade mineral óssea e conteúdo mineral ósseo), não houve diferença significativa entre os grupos.

Nas mulheres com câncer de mama, observou-se que 52% haviam se submetido à mastectomia, e 67% receberam tratamento quimioterápico. A maioria das mulheres foi diagnosticada no estágio I da doença, e o tempo médio de utilização de IA foi de 19,3 meses.

Houve redução estatisticamente significativa nos valores médios de RR, SDNN, RMSSD, NN50, pNN50, RRtri, DP1, e DP2 (Tabela 2) (p ≤ 0,05) no grupo com câncer de mama, em comparação ao grupo sem a doença. O índice médio da FC (1/me), que representa a FC, foi mais baixo no grupo sem a doença. Para o índice de TINN, não foi observada diferença significativa entre os grupos (p = 0,216).

Índices lineares no domínio tempo da variabilidade da frequência cardíaca em cada grupo
Grupo com câncer de mama (n = 14) Grupo sem câncer de mama (n = 27) Valor de p
RR médio msa 707,76 ± 89,86 867,80 ± 128,87 0.047
SDNN msa 17,92 ± 5,05 35,20 ± 14,94 0,042
FC média 1/mina 85,89 ± 10,49 70,77 ± 10,75 0,050
RMSSD msb 11,30 ± 8,40 18,40 ± 16,00 0.010
Contagem NN50b 0,00 ± 4,00 15,00 ± 90,50 0.022
pNN50 %b 0,00 ± 0,40 1,50 ± 9,05 0.022
RRtria 5,76 ± 1,58 9,93 ± 4,01 0.015
TINN msa 86,00 ± 22,19 138,40 ± 79,38 0.243
DP1 msb 8,00 ± 5,75 13,00 ± 11,35 0.009
DP2 msa 23,90 ± 6,51 46,91 ± 19,95 0.022

Teste t de Studenta: Média ± desvio padrão; teste de Mann Whitneyb : Mediana ± intervalo interquartil; SDNN: desvio padrão de todos os intervalos RR normais; FC: frequência cardíaca; RMSSD: raiz quadrada da média das diferenças ao quadrado entre os intervalos RR normais adjacentes; NN50: número de pares de NNs sucessivos que se diferem em mais de 50ms; pNN50: proporção de NN50 dividida pelo número total de NNs; RRtri: RR triangular; TINN: interpolação triangular do intervalo NN; DP1 (desvio padrão da variabilidade instantânea, batimento a batimento); DP2 (desvio padrão dos intervalos RR contínuos em longo prazo); ms: milisegundos

Na análise qualitativa do gráfico de Poincaré, houve uma menor dispersão dos intervalos RR no grupo com câncer em comparação ao grupo sem a doença (Figura 2).

Análise qualitativa do gráfico de Poincaré; DP1 (desvio padrão da variabilidade instantânea, batimento a batimento); DP2 (desvio padrão dos intervalos RR contínuos em longo prazo). Controle: DP1 = 18 ms, DP2 = 45 ms; câncer de mama: DP1 = 10,9 ms, DP2 = 10,9 ms, DP2 = 32.6 ms.

Os índices no domínio frequência da VFC estão apresentados na Tabela 3. Houve diferenças estatisticamente significativas nos índices de frequência muito baixa (VLF, ms2), frequência baixa (LF, ms2), alta frequência (HF, ms2) entre os grupos com câncer de mama e sem a doença, ao passo que a razão LF/HF não foi estatisticamente diferente entre os grupos (p = 0,747).

Índices lineares no domínio frequência da variabilidade da frequência cardíaca em cada grupo
Grupo com câncer de mama (n = 14) Grupo sem câncer de mama (n = 27) Valor de p
LF ms2 b 67,00 ± 46,50 203,00 ± 257,50 0,009
HF ms2 b 70,00 ± 61,50 136,00 ± 264,00 0,008
LF/HF ms2 b 0,47 ± 0,99 0,71 ± 0,66 0,564

Teste de Mann Whitneyb: Mediana ± intervalo interquartil; ms: milisegundos; LF: baixa frequência; HF: alta frequência; VLF: frequência muito baixa.

A Tabela 4 mostra a correlação dos índices da VFC com o marcador inflamatório PCR. A Tabela 5 apresenta os níveis plasmáticos de glicose, triglicerídeos e HDL com e sem ajuste por idade em mulheres com câncer de mama.

Correlações dos índices da variabilidade da frequência cardíaca com o marcador inflamatório proteína C reativa (PCR) com e sem ajustes para idade em mulheres com câncer de mama
PCR
Sem ajuste Ajustado (idade)
IC95%β p IC95%β p
RR médio ms -8,53 (-20,65; 3,58) 0,149 -6,36 ( -20,21; 7,48) 0,330
SDNN ms -0,92 (-1,98; 0,13) 0,082 -0,92 (-2,17; 0,32) 0,129
FC média 1/min 0,81 (-0,34; 1,96) 0,150 0,62 ( -0,70; 1,94) 0,322
RMSSD ms -0,50 (-1,03; 0,02) 0,059 -0,52 ( -1,15; 0,09) 0,089
Contagem NN50 -0,68 (-2,25; 0,88) 0,360 -0,86 (-2,69; 0,95) 0,315
pNN50 % -0,06 (-0,22; 0,08) 0,360 -0,08 (-0,26; 0,09) 0,315
VLF ms2 0,00 ( -0,00; 0,00) 0,588 0,00 (-0,00; 0,00) 0,685
LF ms2 -12,40 (-34,90; 10,10) 0,251 - 14,94 (-41,16; 11,27) 0,233
HF ms2 -4,59 (-10,64; 1,45) 0,123 -6,00 (-12,76; 0,76) 0,076
LF/HF ms2 0,00 (-0,07; 0,07) 0,972 0,01 (-0,09; 0,06) 0,699
RRtri -0,22 (-0,45; -0,00) 0,053 -0,23 (-0,50; 0,04) 0,087
TINN ms -3,07 (-8,00; 1,85) 0,198 -4,28 (-9,76; 1,19) 0,112
DP1 ms -0,36 (-0,74; 0,01) 0,056 -0,37 (-0,81; 0,07) 0,092
DP2 ms -1,26 (-2,74; 0,21) 0,086 -1,27 (-3,15; 0,47) 0,136

PCR: proteína C reativa; SDNN: desvio padrão de todos os intervalos RR normais, expressos em milisegundos; FC: frequência cardíaca; RMSSD: raiz quadrada da média das diferenças dos intervalos RR normais adjacentes ao quadrado; NN50: número de pares de NNs sucessivos que se diferem em mais de 50 ms; pNN50: proporção de NN50 dividida pelo número total de NNs; TINN: interpolação triangular do intervalo NN; VLF: frequência muito baixa; LF: baixa frequência; HF: alta frequência; RRtri: RR triangular; DP1 (desvio padrão da variabilidade instantânea, batimento a batimento); DP2 (desvio padrão dos intervalos RR contínuos em longo prazo); ms: milissegundos.

 Correlações dos índices da variabilidade da frequência cardíaca com as variáveis metabólicas: glicose, triglicerídeos, e lipoproteína de alta densidade plasmáticos com e sem ajustes por idade em mulheres com câncer de mama
Glicemia Triglicerídeos HDL
Sem ajuste Ajustado (Age) Sem ajuste Ajustado (Idade) Sem ajuste Ajustado (Idade)
IC95% β p IC95% β p IC95% β p IC95% β p IC95% β p IC95% β p
RR médio ms -0,08 (-2,96; 2,79) 0,950 -0,23 (-3,08; 2,61) 0,86 -0,76 (-1,81; 0,29) 0,141 -0,75 (-1,78; 0,27) 0,135 -2,68 ( -10,25; 4,88) 0,454 -0,52 (-9,52; 8,47) 0,900
SDNN ms -0,06 (-0,34; 0,21) 0,609 -0,07 (-0,36; 0,22) 0,60 -0,09 (-0,19; -0,00) 0,045 -0,09 (-0,19; 0,00) 0,055 0,03 (-0,733; 0,79) 0,930 0,13 (-0,81; 1,07) 0,766
FC média ms -0,00 ( -0,28; 0,26) 0,943 -0,00 (-2,26; 0,27) 0,97 0,06 (-0,03; 0,16) 0,194 -0,81 (-2,18; 0,54) 0,189 0,26 ( -0,44; 0,98) 0,431 0,07 (-0,78; 0,92) 0,856
RMSSD ms -0,03 (-0,18; 0,10) 0,584 -0,03 (-0,19; 0,11) 0,58 -0,04 (-0,09; 0,01) 0,107 -0,04 (-0,09; 0,01) 0,123 0,01 (-0,38; 0,40) 0,958 0,04( -0,43; 0,53) 0,828
Contagem NN50 Contagem -0,05 (-0,40; 0,29) 0,738 -0,05 (-0,42; 0,32) 0,76 -0,05 (-0,18; 0,08) 0,448 -0,18 (-0,19; 0,09) 0,466 0,08 (-0,86; 1,04) 0,844 -0,06 (-1,12; 1,24) 0,913
pNN50 % -0,00 (-0,04; 0,03) 0,738 -0,00 (-0,04; 0,03) 0,76 -0,00 (-0,01; 0,00) 0,448 -0,18 (-0,20; 0,01) 0,466 0,00 (-0,08; 0,10) 0,844 0,00 (-0,11; 0,12) 0,913
RR tri -0,01 (-0,08; 0,04) 0,563 -0,01 (-0,08; 0,05) 0,563 -0,02 (-0,04; -0,00) 0,037 -0,02 (-0,04; -0,00) 0,046 0,02 ( -0,12; 0,20) 0,769 0,04 (-0,17; 0,27) 0,634
TINN ms -0,29 (-1,48; 0,89) 0,599 -0,26 (-1,51; 0,97) 0,646 -0,18 (-0,65; 0,28) 0,397 -0,19 (-0,67; 0,29) 0,405 1,62 (-1,45; 4,70) 0,273 1,57 (-2,25; 5,39) 0,955
VLF ms2 -1,7E-005 (0,00; 0,00) 0,882 -2,0E-00 (-0,00; 0,00) 0,868 -5,5E-005 (0,00; 0,00) 0,218 -5,5E-005 (0,00; 0,00) 0,239 0,00 da média (-0,00; 0,00) 0,577 0,00 (-0,00; 0,00) 0,642
LF ms2 -1,21 (-6,41; 3,97) 0,619 -1,20 (-6,70; 4,29) 0,639 -1,48 (-3,37; 0,41) 0,114 -1,48 (-3,48; 0,51) 0,131 0,95 (-13,16; 15,07) 0,885 -0,81 (-16,72; 18,35) 0,920
HF ms2 -0,62 (-2,11; 0,86) 0,381 -0,59 (-2,16; 0,96) 0,419 -0,53 (-1,05; -0,01) 0,045 -0,53 (-1,07; 0,00) 0,051 0,36 (-3,76; 4,49) 0,850 -0,14 (-5,23; 4,95) 0,951
LF/HF ms2 -0,00 (-0,02; 0,00) 0,291 -0,00 (-0,02; 0,00) 0,334 -0,00 (-0,00; 0,01) 0,390 0,00 (-0,01; 0,01) 0,482 0,00 (-0,03; 0,05) 0,674 -0,00 (-0,05; 0,04) 0,945
DP1 ms -0,28 (-0,13; 0,07) 0,568 0,10 (-0,48; 0,70) 0,561 -0,03 (-0,06; 0,00) 0,095 -0,03 (-0,07; 0,00) 0,110 0,00 (-0,28; 0,28) 0,991 0,03 (-0,31; 0,38) 0,830
DP2 ms -0,09 (-0,48; 0,29) 0,604 -0,10 (-0,51; 0,30) 0,596 -0,13 (-0,27; -0,00) 0,044 -0,13 (-0,27; 0,00) 0,053 0,05 (-1,01; 1,11) 0,918 0,19 (-1,11; 1,50) 0,749

PCR: proteína C reativa; SDNN: desvio padrão de todos os intervalos RR (milissegundos); FC: frequência cardíaca; RMSSD: raiz quadrada da média das diferenças ao quadrado entre os intervalos RR normais adjacentes; NN50: número de pares NNs sucessivos que se diferem em mais de 50 ms; pNN50: proporção de NN50 dividida pelo número total de NNs; TINN: interpolação triangular do intervalo NN; VLF: frequência muito baixa; LF: baixa frequência; HF: alta frequência; RR tri: RR triangular; DP1: desvio padrão da variabilidade instantânea, batimento a batimento; DP2: desvio padrão dos intervalos RR contínuos em longo prazo; ms: milissegundos.

Não foram observadas correlações significativas entre os índices e o marcador inflamatório, mesmo após ajuste por idade (p>0,05), ou entre RR médio, FC média, RMSSD, NN50, pNN50, RR tri, TINN, VLF ms2, LF ms2, LF/HF, e DP1 para as variáveis glicose, triglicerídeos e HDL (p > 0,05).

Quando ajustados por idade, os índices RRtri, HF ms2, e DP2 apresentaram correlações inversamente proporcionais com triglicerídeos [HF - IC95% β = -0,53; p = 0,045; DP2 - IC95%β = -0,13; p = 0,044]; RRtri - IC95%β = -0,02; p = 0,046].

 Discussão

O principal achado deste estudo é o fato de que mulheres que sobreviveram ao câncer de mama, em uso de IA, apresentam reduções na VFC em comparação a mulheres sem câncer, e que os índices da VFC se correlacionaram com o perfil lipídico.

No presente estudo, houve reduções estatisticamente significativas nos índices SDNN, RRtri, RMSSD, DP1, NN50, e HF nas mulheres com câncer de mama em uso de IA em comparação ao grupo sem a doença. Tal fato sugere uma redução na modulação global e vagal. Além disso, a análise visual do gráfico de Poincaré mostra uma menor dispersão dos intervalos RR no grupo com câncer, indicando que essas mulheres apresentam redução na VFC.

Redução na variabilidade global e na modulação parassimpática também foi observada por Caro-Morán et al.8 em mulheres com câncer de mama submetidas à quimioterapia, radioterapia, e terapia hormonal após um ano de tratamento. Os autores observaram valores reduzidos de SDNN, RMSSD, e HF ms2 no grupo com câncer em comparação ao grupo sem câncer.

Importante ressaltar que um aumento na modulação parassimpática foi relatada como um fator importante relacionado a um melhor prognóstico para esses pacientes, conforme observado por Giese-Davis et al.,21 que relataram que valores basais elevados de HF estiveram associados com maior sobrevida e um risco cardiovascular mais baixo.22 Assim, a menor modulação parassimpática encontrada em nosso estudo, observada pelos valores mais baixos de RMSSD, pNN50, SD1, e HF ms2 no grupo de mulheres com câncer, pode indicar um pior prognóstico dessa população.

Uma alta VFC associou-se com modulação parassimpática aumentada e maior sobrevida em pacientes com infarto do miocárdio e em pacientes em tratamento paliativo.21 Com relação ao câncer, mudanças na modulação autonômica influenciam o desenvolvimento e o prognóstico da doença.

Em um estudo realizado com um modelo animal, mostrou-se que o estímulo do sistema nervoso com liberação de catecolaminas pode ativar receptores beta-adrenérgicos em células tumorais, levando a um crescimento e disseminação das células tumorais mais agressivos, enquanto que em humanos, o uso de beta-adrenérgicos parece contribuir à redução do risco de recorrência em pacientes com câncer de mama.23 Em relação à modulação parassimpática, Erin et al.24 mostraram que o bloqueio vagal promove um aumento de metástase em camundongos.

O estrogênio é indicado como o principal fator cardioprotetor nas mulheres, e sua redução na menopausa está relacionada ao aumento da atividade simpática. Tal circunstância pode ser ainda agravada nas mulheres com câncer de mama devido ao tratamento da doença com IA.19 Nesse contexto, o presente estudo apresenta resultados importantes do perfil clínico dessas pacientes.

Em relação à correlação entre os índices da VFC e as variáveis bioquímicas cardiovasculares, não observamos correlação com PCR, glicemia de jejum ou HDL colesterol. A PCR, em particular, merece atenção, uma vez que níveis elevados dessa proteína estão associados com risco aumentado de doença arterial periférica, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte súbita.25 Ainda, níveis elevados da PCR são preditivos de um pior prognóstico de pacientes com câncer, independentemente do estilo de vida, fase anterior ou posterior à menopausa, e presença de DCV.12

Apesar de não termos observado correlações negativas estatisticamente significativas entre VFC e níveis de PCR, índices que refletiam a variabilidade global e a modulação parassimpática apresentaram valores estatístico marginais em relação à correlação com níveis de PCR no grupo com câncer (SDNN - IC95%β = 0,92; p = 0,082; DP2 - IC95%β = 1,26, p = 0,136; RMSSD - IC95%β = -0,50 = 0,089; DP1 - IC 95% β = 0,36; p=0,092).

Em relação à correlação entre a VFC e os níveis de triglicerídeos, observamos uma correlação inversamente proporcional entre esses níveis e o índice de HFms2 (IC95% β = -0,53; p = 0,045) e, apesar de não significativo, o DP1 apresentou comportamento similar (IC95% β = -0,03; p = 0,095). Ainda, os índices que refletem a variabilidade global, o SDNN e o DP2, também apresentaram correlação inversamente proporcional com os triglicerídeos (SDNN - IC95%β = -0,09; p = 0,045; DP2 - IC95%β = - 0,13; p = 0,044), sugerindo que mudanças na modulação autonômica em mulheres com câncer de mama, caracterizadas por redução na VFC, podem estar associadas com um pior perfil lipídico. Estudos demonstraram que um desequilíbrio no SNA está associado com alterações hormonais e metabólicas, uma vez que esse sistema exerce um papel fundamental no controle metabólico.26

O estudo apresenta algumas questões metodológicas a serem comentadas. Nas análises, não levamos em consideração doenças cardíacas associadas, ou o uso de medicamentos que poderiam afetar a atividade cardíaca. Além disso, o tamanho da amostra considerada para as análises de correlação pode não ter sido suficiente para detectar correlações estatisticamente significativas entre PCR, glicemia, HDL e VFC.

Apesar disso, o estudo apresenta uma importante implicação clínica em relação a alterações na modulação autonômica em mulheres com câncer de mama em uso de IA, além de demonstrar uma relação inversamente proporcional entre a VFC e os valores de triglicerídeos nessa população, sugerindo um risco aumentado de DCVs e um pior prognóstico para essas mulheres. Essa informação reforça a necessidade de se usar estratégias preventivas seguras e efetivas na abordagem clínica dessas pacientes.

 Conclusão

Com base nesses resultados, mulheres com câncer de mama em uso de IA apresentam reduções na VFC em comparação a mulheres sem câncer, e índices da VFC inversamente correlacionados com valores de triglicerídeos.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Thais Reis Silva de Paulo pelo Programa de Pós graduação em Ciências da Motricidade - UNESP.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Faculdade de Ciências e Tecnologia - UNESP sob o número de protocolo 672.7715.1.00005402/2015. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.