Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC vz4yxNMqF5n5RjdSXFyfT9h S0066-782X2019000500489 10.5935/abc.20190092 Editorial Is There Any Cardiovascular Concern Regarding the Use of Aromatase Inhibitors in Breast Cancer? 0000-0002-4578-748X Galvão Tatiana F. G. Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brazil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Tatiana F. G. Galvão, Av. Albert Einstein, 627- Sala 419-Bloco A1. E-mail: tatiana.galvao@einstein.br 06 06 2019 05 2019 112 5 489 490 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Aromatase Inhibitors Breast Neoplasms Cholesterol Blood Glicose Estrogen Replacement cardiovascular Diseases/prevention & control

Breast cancer is the most frequent malignancy in women worldwide, and the second leading cause of cancer mortality.1 Due to advances in prevention, early detection and treatment, breast cancer mortality has decreased by nearly 40% during the last four decades.1 However, this optimistic scenario has been counterbalanced by an increasing risk from cardiovascular disease (CVD) in breast cancer survivors. Indeed, CVD is a leading cause of mortality in breast cancer survivors.2-5 The mechanisms by which these patients are at increased cardiovascular risk are multiple ones, including the effects of cancer itself (inflammation, oxidative stress, prothrombotic status, autonomic dysfunction, etc.) or due to the side effects related to chemotherapy and radiotherapy (metabolic dysfunction, cardiotoxicity).6 Some of these pathways may have prognostic significance: a previous investigation showed that autonomic modulation in breast cancer patients is an independent predictor of cardiovascular risk.6

In this issue of the Arquivos Brasileiros de Cardiologia, the study "Changes in Cardiac Autonomic Modulation in Women with Breast Cancer Using Aromatase Inhibitors and the Relation with Biochemical Variables"7 was aimed to explore not breast cancer but the associations of one of its treatments (namely aromatase inhibitors, AI) with markers of autonomic dysfunction, as well as metabolic and inflammatory parameters in postmenopausal women. The rationale for exploring this specific therapy was based on a recent meta-analysis showing that prolonged AI use had a marginally effect of having a CVD event (odds ratio: 1.18, 95% CI = 1.00-1.40) as compared to placebo.8

In the current investigation,7 the authors performed a cross-sectional analysis comparing two groups of participants: 1) women with breast cancer, treated with AIs and 2) postmenopausal women without breast cancer. For the evaluation of the autonomic modulation, heart rate was recorded beat-to-beat for 30 minutes and the series of RR intervals obtained were used to calculate rate variability indices (RVI): mean RR ms, SDNN (standard deviation of all normal RR intervals, expressed in milliseconds) ms, mean Heart Rate (HR), RMSSD (square root of the mean of the squared differences between adjacent normal RR interval) ms, NN50 (number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms) count, p NN 50% (proportion of NN 50 divided by total number of NNs), RRtri (RR triangular), TINN (triangular interpolation of NN interval ) ms, SD1ms, SD2 ms, LF (low frequency) ms2, HF(high frequency) ms2. LF; HF ms2. Despite some criticism, all these parameters provide an indirect evaluation of autonomic function. In addition, the following metabolic and inflammatory parameters were analyzed: fasting glycemia, triglycerides. HDL-cholesterol and C-reactive protein (CRP). The study showed that lower values of HR variability indices were observed in breast cancer patients in relation to the control group. Besides, there was an inverse correlation between the indices SDNN, SD2 and HFms with triglycerides. No statistically significant correlations were found between HR variability indices and other biochemical variables.

While this study is timely, addressing the increasing awareness of the cardiovascular effects attributed to cancer and its treatments, there are significant limitations that deserve an appropriate discussion. This is a small cross-sectional study addressing autonomic and cardiovascular parameters in patients already on AI treatment. The lack of baseline measurements (before starting AI therapy) prevent any conclusion from being drawn on whether the main results were related to AIs, the breast cancer per se or some other residual factor. Regarding the latter, the authors did not evaluate the potential role of important confounding factors (such as hypertension or chronic use of medications) that could affect autonomic modulation or the cardiovascular biomarkers.

Having said that, this study raised more questions than answers, but certainly stimulates additional investigations testing the cardiovascular safety of this important chemotherapy class. In the past decade, AIs have been the recommended first-line adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer; they are associated with improved disease-free survival and overall survival.9 Based on the increasing prevalence of breast cancer worldwide and the related burden of survivors, it is crucial to clarify the cardiovascular safety of the related drugs. The benefits of cancer treatment should be balanced with the presence and magnitude of severe side effects - including cardiovascular events - in the long-term follow-up.

References 1 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7-30 Siegel RL Miller KD Jemal A Cancer statistics, 2018 CA Cancer J Clin 2018 68 1 7 30 2 Armenian SH, Xu L, Ky B, Sun C, Farol LT, Douglas PS, et al. Cardiovascular disease among survivors of adult-onset cancer: a community-based retrospective cohort study. J Clin Oncol. 2016;34(10):1122-30. Armenian SH Xu L Ky B Sun C Farol LT Douglas PS Cardiovascular disease among survivors of adult-onset cancer: a community-based retrospective cohort study J Clin Oncol 2016 34 10 1122 1130 3 Pinder MC, Duan Z, Goodwin JS, Hortobagyi GN, Giordano SH. Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(25):3808-15. Pinder MC Duan Z Goodwin JS Hortobagyi GN Giordano SH Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer J Clin Oncol 2007 25 25 3808 3815 4 Patnaik JL, Byers T, DiGuiseppi C, Dabelea D, Denberg TD. Cardiovascular disease competes with breast cancer as the leading cause of death for older females diagnosed with breast cancer: a retrospective cohort study. Breast Cancer Res. 2011;13(3):R64. Patnaik JL Byers T DiGuiseppi C Dabelea D Denberg TD Cardiovascular disease competes with breast cancer as the leading cause of death for older females diagnosed with breast cancer: a retrospective cohort study Breast Cancer Res 2011 13 3 R64 R64 5 Kirkham AA, Beaudry RI, Paterson DI, Mackey JR, Haykowsky MJ. Curing breast cancer and killing the heart: A novel model to explain elevated cardiovascular disease and mortality risk among women with early stage breast cancer. Prog Cardiovasc Dis. 2019;62(2):116-26 Kirkham AA Beaudry RI Paterson DI Mackey JR Haykowsky MJ Curing breast cancer and killing the heart: A novel model to explain elevated cardiovascular disease and mortality risk among women with early stage breast cancer. Prog Cardiovasc Dis 2019 62 2 116 126 6 Lakoski SG, Jones LW, Krone RJ, Stein PK, Scott JM. Autonomic dysfunction in early breast cancer: incidence, clinical importance, and underlying mechanisms. Am Heart J. 2015;170(2):231-41. Lakoski SG Jones LW Krone RJ Stein PK Scott JM Autonomic dysfunction in early breast cancer: incidence, clinical importance, and underlying mechanisms Am Heart J 2015 170 2 231 241 7 Gonzaga LA, Paulo TRS, Viezel J, Vanzella LM, Freitas Jr IF, Vanderlei LC. Changes in cardiac autonomic modulation in women with breast cancer using aromatase inhibitors and the relation with biochemical variables. Arq Bras Cardiol. 2019; 112(5):555-563 Gonzaga LA Paulo TRS Viezel J Vanzella LM Freitas IF Jr Vanderlei LC Changes in cardiac autonomic modulation in women with breast cancer using aromatase inhibitors and the relation with biochemical variables Arq Bras Cardiol 2019 112 5 555 563 8 Goldvaser H, Barnes TA, Šeruga B, Cescon DW, Ocaña A, Ribnikar D, et al. Toxicity of extended adjuvant therapy with aromatase inhibitors in early breast cancer: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2018;110(1):31-9. Goldvaser H Barnes TA Šeruga B Cescon DW Ocaña A Ribnikar D Toxicity of extended adjuvant therapy with aromatase inhibitors in early breast cancer: a systematic review and meta-analysis J Natl Cancer Inst 2018 110 1 31 39 9 Mao H, Bao T, Shen X, Li Q, Seluzicki C, Im EO, Mao JJ. Prevalence and risk factors for fatigue among breast cancer survivors on aromatase inhibitors. Eur J Cancer. 2018 Sep;101:47-54. Mao H Bao T Shen X Li Q Seluzicki C Im EO Mao JJ Prevalence and risk factors for fatigue among breast cancer survivors on aromatase inhibitors Eur J Cancer. 09 2018 101 47 54 Editorial Existe Alguma Preocupação Cardiovascular em Relação ao Uso de Inibidores da Aromatase no Câncer de Mama? 0000-0002-4578-748X Galvão Tatiana F. G. Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Tatiana F. G. Galvão, Av. Albert Einstein, 627- Sala 419-Bloco A1. E-mail: tatiana.galvao@einstein.br Palavras-chave Inibidores de Aromatase Neoplasias de Mama Colesterol Glicemia Terapia de Reposição de Estrogênio Doenças Cardiovasculares/prevenção e controle

O câncer de mama é a neoplasia maligna mais frequente em mulheres no mundo todo e a segunda maior causa de mortalidade por câncer.1 Devido aos avanços na prevenção, detecção precoce e tratamento, a mortalidade por câncer de mama diminuiu em quase 40% nas últimas quatro décadas.1 No entanto, este cenário otimista foi contrabalançado por um risco crescente de doença cardiovascular (DCV) em sobreviventes de câncer de mama. De fato, a DCV é uma das principais causas de mortalidade em sobreviventes de câncer de mama.2-5 Os mecanismos pelos quais esses pacientes apresentam risco cardiovascular aumentado são múltiplos, incluindo os efeitos do próprio câncer (inflamação, estresse oxidativo, estado pró-trombótico, disfunção autonômica, etc.) ou devido aos efeitos colaterais relacionados à quimioterapia e radioterapia (disfunção metabólica, cardiotoxicidade).6 Algumas dessas vias podem ter significância prognóstica: uma investigação anterior mostrou que a modulação autonômica em pacientes com câncer de mama é um preditor independente de risco cardiovascular.6

Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, o estudo "Alterações na Modulação Autonômica Cardíaca em Mulheres com Câncer de Mama em Uso de Inibidores de Aromatase e sua Relação com Variáveis Bioquímicas"7 teve como objetivo explorar não o câncer de mama, mas as associações de um de seus tratamentos (isto é, inibidores da aromatase, IA) com marcadores de disfunção autonômica, bem como parâmetros metabólicos e inflamatórios em mulheres na pós-menopausa. A justificativa para analisar essa terapia específica foi baseada em uma meta-análise recente mostrando que o uso prolongado de IA teve um efeito marginal sobre a ocorrência de um evento de DCV (odds ratio: 1,18, IC 95% = 1,00-1,40) em comparação com placebo.8

Na presente investigação,7 os autores realizaram uma análise transversal comparando dois grupos de participantes: 1) mulheres com câncer de mama, tratadas com IA e 2) mulheres na pós-menopausa sem câncer de mama. Para a avaliação da modulação autonômica, a frequência cardíaca foi registrada batimento a batimento por 30 minutos e a série de intervalos RR obtidos foi utilizada para calcular os índices de variabilidade da frequência cardíaca (VFC): RR médio (ms); SDNN (desvio padrão de todos os intervalos RR normais, expressos em milissegundos) ms; frequência cardíaca (FC) média; RMSSD raiz quadrada das médias quadráticas das diferenças dos intervalos R-R sucessivos (ms), contagem de NN50 (número de pares de NNs sucessivos que diferem em mais de 50 ms); p NN 50% (proporção de NN 50 dividido pelo número total de NNs); RRtri (RR triangular), TINN (interpolação triangular do intervalo NN) ms; SD1ms, SD2 ms, LF (baixa frequência) ms2, HF (alta frequência) ms2. LF; HF ms2. Apesar de algumas críticas, todos esses parâmetros fornecem uma avaliação indireta da função autonômica. Além disso, foram analisados os seguintes parâmetros metabólicos e inflamatórios: glicemia de jejum, triglicérides, HDL-colesterol e proteína C-reativa (PCR).

O estudo mostrou que valores mais baixos dos índices de variabilidade da FC foram observados em pacientes com câncer de mama em relação ao grupo controle. Além disso, houve uma correlação inversa entre os índices SDNN, SD2 e HFms com triglicérides. Não foram encontradas correlações estatisticamente significantes entre os índices de variabilidade da FC e outras variáveis bioquímicas.

Embora este estudo seja oportuno, abordando a crescente conscientização sobre os efeitos cardiovasculares atribuídos ao câncer e seus tratamentos, existem limitações significativas que merecem uma discussão apropriada. Este é um estudo pequeno, transversal, que aborda parâmetros autonômicos e cardiovasculares em pacientes já em tratamento com IA.

A falta de medidas basais (antes de iniciar a terapia com IA) impede que se tire qualquer conclusão sobre se os principais resultados estavam relacionados aos IA, ao câncer de mama em si ou a algum outro fator residual. Em relação a este último, os autores não avaliaram o papel potencial de importantes fatores de confusão (como hipertensão ou uso crônico de medicamentos) que poderiam afetar a modulação autonômica ou os biomarcadores cardiovasculares.

Dito isto, este estudo levantou mais questões do que respostas, mas certamente estimula investigações adicionais para testar a segurança cardiovascular desta importante classe de quimioterapia. Na última década, os IA têm sido a terapia endócrina adjuvante de primeira linha recomendada em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama receptor de hormônio positivo; eles são associados à melhora da sobrevida livre de doença e sobrevida global.9 Com base na crescente prevalência de câncer de mama em todo o mundo e na carga relacionada dos sobreviventes, é crucial esclarecer a segurança cardiovascular dos medicamentos relacionados. Os benefícios do tratamento do câncer devem ser equilibrados com a presença e magnitude de efeitos colaterais graves - incluindo eventos cardiovasculares - no acompanhamento de longo prazo.