Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC CnT3TVf3jB8sbTQcW43PKKb S0066-782X2019000400453 S0066-782X2019005004101 10.5935/abc.20190029 Review Article PCSK9 Inhibitors: Clinical Relevance, Molecular Mechanisms, and Safety in Clinical Practice 0000-0001-6929-8392 Ferrari Filipe 1 2 0000-0003-2357-5176 Stein Ricardo 1 2 3 4 6 0000-0003-4785-3687 Motta Marcelo Trotte 5 0000-0003-2681-0936 Moriguchi Emilio Hideyuki 1 6 7 Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares Porto Alegre RS Brazil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares - Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre Grupo de Pesquisa em Cardiologia do Exercício Porto Alegre RS Brazil Grupo de Pesquisa em Cardiologia do Exercício (CardioEx) - Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Faculdade de Medicina Hospital de Clínicas de Porto Alegre Porto Alegre RS Brazil Faculdade de Medicina - Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brazil Vitta Centro de Bem-Estar Físico Porto Alegre RS Brazil Vitta Centro de Bem-Estar Físico, Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Estadual de Feira de Santana Feira de Santana BA Brazil Universidade Estadual de Feira de Santana, Feira de Santana, BA - Brazil Hospital de Clínicas de Porto Alegre Divisão de Medicina Interna Porto Alegre RS Brazil Divisão de Medicina Interna - Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Escola de Medicina Departamento de Medicina Interna Porto Alegre RS Brazil Departamento de Medicina Interna - Escola de Medicina - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brazil Mailing Address: Emilio Hideyuki Moriguchi, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Av. Paulo Gama, 110. Postal Code 90040-060, Farroupilha, Porto Alegre, RS - Brazil. E-mail: emoriguchi@hcpa.edu.br

Author contributions

Conception and design of the research: Ferrari F, Moriguchi EH; acquisition of data, analysis and interpretation of the data and writing of the manuscript: Ferrari F, Stein R, Motta MT, Moriguchi EH; critical revision of the manuscript for intellectual content: Stein R, Moriguchi EH.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 28 02 2019 04 2019 112 4 453 460 23 09 2018 28 10 2018 01 11 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract

Coronary artery disease (CAD) is one of the leading causes of mortality. High circulating levels of low-density lipoprotein (LDL) in the blood are associated with cardiovascular mortality, whether through an etiological role or through its association with the progression of CAD per se. Randomized clinical trials have shown that, when LDL levels are reduced, cardiovascular risk is also reduced, which reinforces this association. The first major trial involving a hypolipidemic agent of the statin family, the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), was published in 1994 and found a significant reduction in mortality in patients at high cardiovascular risk. However, even in subsequent studies with different statins, a residual risk persisted, and this seems not to have changed over time; it is speculated that this risk may be due to statin intolerance. In this scenario, the potential exists for novel hypolipidemic agents to drive a true revolution in the therapy of dyslipidemia. The recent discovery of PCSK9 inhibitors (PCSK9i), a class of hypolipidemic monoclonal antibodies, is extremely promising. PCSK9 inhibition is capable of promoting a mean LDL reduction of up to 60%, with potential for very significant clinical repercussions, as every 38 mg/dL reduction in LDL appears to be associated with a 22% reduction in cardiovascular risk. This review addresses a brief history of PCSK9i, major trials of these drugs, cardiovascular outcomes, and aspects related to their efficacy and safety. Finally, the molecular mechanisms and possible pleiotropic effects of PCSK9i are also discussed.

 Keywords Cardiovascular Diseases/physiopathology Coronary Artery Disease/mortality Proprotein Convertase 9 Cholesterol, LDL Lipoproteins Anticholesteromic Agents Introduction

Worldwide, cardiovascular diseases account for almost half of all deaths in people under 70. In Brazil, they were responsible for almost 30% of deaths in 2013.1 In recent decades, mounting evidence has shown a close link between low-density lipoprotein (LDL) levels and incidence of coronary artery disease (CAD).2,3 Inadequate hepatic uptake of LDL results in increased levels of circulating LDL, and consequent incidence of premature CAD.4

The treatment of dyslipidemias involves a number of factors, and lifestyle changes should be part of all medical prescriptions for this purpose. Non-pharmacological interventions, such as starting a regular exercise program, not smoking or quitting smoking, and adopting a healthy diet can have a significant impact on lipid profile. However, a substantial number of patients need to add hypolipidemic drugs (e.g., statins, ezetimibe, fibrates) to the aforementioned measures to achieve recommended LDL goals.5

Substantial advances in lipid-lowering drugs have been achieved in recent years.6 When used appropriately, these agents play a preponderant role in preventing adverse cardiovascular (CV) outcomes.7 Hypolipidemic therapy with statins has been shown to have an impact both for primary prevention of atherosclerosis in patients at high CV risk8 and for secondary prevention. However, some patients do not reach desired LDL levels even at maximal doses of statins (whether as monotherapy or up to triple therapy) or even when ezetimibe is added to statin therapy; this results in an important residual risk of CV events.9,10 Thus, the search for therapeutic alternatives that can reduce LDL more aggressively, aiming to achieve better outcomes, continues.

Among recent developments, perhaps the most outstanding class of novel lipid-lowering agents are the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors (PCSK9i).11 PCSK9 is a protein that ultimately promotes the degradation of hepatic LDL receptors, leading to hypercholesterolemia.6,7 The PCSK9i are monoclonal antibodies that increase the availability of LDL receptors. When PCSK9 is inhibited, there is greater uptake of LDL by their respective receptors present in hepatocytes, with reduction of serum and plasma levels of LDL.12,13

An important point about the causal relationship between LDL levels and CV outcomes is the dose-response behavior observed. To the extent that high LDL levels increase CV risk, when LDL levels are reduced, so is the rate of adverse CV outcomes. For example, the JUPITER study demonstrated that use of a statin (rosuvastatin) for 2 years was able to protect patients substantially, especially in those with LDL levels were below 45 mg/dL.14

Clinical relevance

CV risk can be significantly mitigated by aggressive LDL reductions; the higher the risk, the lower the target LDL level. No class of hypolipidemic agents had given rise to such anticipation since the discovery of the statins,15 as the PCSK9i can promote an additional reduction of up to 60% in LDL levels when compared to statins.9

The FOURIER study,8 a randomized clinical trial (RCT) published in 2017, enrolled more than 27,000 patients with atherosclerotic CV disease and LDL levels ≥ 70 mg/dL. Participants, all of whom were on statin therapy, were randomly allocated to receive add-on evolocumab or placebo for a mean period of 2.2 years. In the evolocumab group, there was a mean reduction in LDL levels of 30 mg/dL from baseline; in absolute terms, when compared to the placebo group, the mean LDL reduction was 56 mg/dL. Most importantly, a 15% reduction was found in the primary endpoint (nonfatal acute myocardial infarction [AMI], stroke, coronary revascularization, hospitalization for unstable angina, and CV mortality), as well as a 20% reduction in the composite secondary hard endpoint of CV death, nonfatal AMI, and nonfatal stroke. At the end of the study, there was an absolute risk reduction of 1.5% for both the primary and secondary endpoints, which translated into a number needed to treat (NNT) of approximately 67.

More recently, the ODYSSEY Outcomes16 study compared alirocumab plus with statin versus statin alone at maximal tolerated dose in approximately 19,000 patients at very high CV risk for 2.8 years. LDL levels were 53.3 mg/dL in the alirocumab + statin group versus 101.4 mg/dL in the statin group, and an absolute reduction of 54.7% was observed. The primary outcome of major adverse CV events was also significantly lower in the combination therapy group. Furthermore, there was a surprising 15% reduction in deaths from any cause in this group (NNT of approximately 63). In the ODYSSEY Outcomes trial, LDL decreased 47 mg/dL after 1 year of follow-up, which, based on the Cholesterol Treatment Trialists (CTT) model,17 would represent a 24% reduction in the relative risk of major CV events. However, in practice, only a 15% reduction was observed. This divergence can be explained by the difference in follow-up time between ODYSSEY Outcomes (2.5 years) and the CCT analyses (5 years). In fact, CTT data showed a smaller magnitude of benefit regarding LDL reduction in the first year.17

In an analysis of the FOURIER trial,18 the clinical benefits of evolocumab differed interestingly depending on the severity and extent of CAD. First, evolocumab reduced LDL levels by 61%. Second, patients with a greater risk profile, i.e., those with more recent AMI (< 2 years), multiple anterior AMIs, and multivessel disease, were those who benefited most from the use of PCSK9i: they experienced relative risk reductions for the primary endpoint of 20%, 18%, and 21%, respectively, versus 5%, 8%, and 7% reductions respectively in low-risk comparators subgroups (i.e., participants without these complications). In the high-risk patient subgroups, the absolute risk reductions in 3 years exceeded 3% (3.4%, 3.7%, and 3.6% respectively), versus approximately 1% in the low-risk groups (0.8%, 1.3%, and 1.2% respectively). Thus, the NNT to avoid the primary outcome over a 3-year period was 27 to 30 in each of the high-risk groups versus 54 in all patients with a history of AMI and 79 to 130 in the low-risk subgroups.18 That is, in those patients who were more difficult to manage and had a higher risk of events, the reduction of CV risk with evolocumab was more substantial. In this context, it would be reasonable, then, to direct this type of therapy preferentially to those patients with more severe dyslipidemia, considering the more substantial reductions of LDL and, consequently, more encouraging benefits and greater cost-effectiveness.

Another aspect to be considered relates to the regression of atheroma volume. Large reductions in LDL levels can promote such an effect, as was suggested by the GLAGOV trial.19 In this experiment, 968 patients were included in 226 centers across 32 countries. Participants with symptomatic CAD were diagnosed by coronary computed tomography angiography and received monthly evolocumab (420 mg) vs. placebo for 76 weeks, in addition to statins. At the start of the study, the mean LDL level of the participants was 93 mg/dL; by the end, those randomized to evolocumab reached 29 mg/dL, versus 90 mg/dL in controls. In addition, greater regression of atherosclerotic plaque was observed in the evolocumab group (64.3% vs. 47.35%; p < 0.0001), making GLAGOV the first study to demonstrate the benefits of PCSK9i on atherosclerotic plaque.19 These results appear to hold relevance to clinical practice, as well as external validity.

Animal studies play a fundamental role in the development of new drugs. In experiments with mice, administration of alirocumab (3 or 10 mg/kg) for 18 weeks reduced plasma lipid levels, mitigated development of atherosclerosis and improved plaque morphology. When used in combination with atorvastatin (3.6 mg/kg/d), the severity of atherosclerotic lesions was reduced even further, in a dose-dependent manner.20 However, trials with larger samples - and, preferably, in humans - are lacking.

It is estimated that 24 million patients in the U.S. alone could be eligible for PCSK9i therapy.21 Although there are no such data for the Brazilian population, the efficacy and safety of these agents have been recognized by regulatory agencies in the country, and two PCSK9i have been approved by the National Health Surveillance Agency (ANVISA) and are commercially available: Praluent® (alirocumab) and Repatha™ (evolocumab).22 Their approved indications for use in Brazil, as well as dosages and the magnitude of LDL reduction achieved, are summarized in table 1.

Indications for PCSK9i use in Brazil, according to the Brazilian Guideline on Dyslipidemia.<xref ref-type="bibr" rid="B24">24</xref>
Patients at high risk of a CV event
On treatment with statins at the highest tolerated dose
Statin or statin + ezetimibe therapy
Statin-intolerant or has not met recommended LDL or non-HDL goals↓
Evolocumab (Repatha™) Alirocumab (Praluent®)
140 mg by subcutaneous injection every 2 weeks or 420 mg once a monthBoth doses reduce LDL by approximately 60%.25 75 mg or 150 mg by subcutaneous injection every 2 weeksThe 75-mg and 150-mg doses are associated with average LDL reductions of 45% and 60%, respectively.25
General recommendations for the use of PCSK9i in clinical guidelines

Several guidelines, including those cited in subsequent paragraphs, are unanimous in indicating the therapeutic use of PCSK9i only for those patients considered to be at high or very high risk and who were unable to reach LDL targets even after lipid-lowering therapy (such as statins at maximum tolerated dose or statins plus ezetimibe).

The UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) does not recommend the use of PCSK9i for patients with primary non-familial hypercholesterolemia or mixed dyslipidemia without evidence of CV disease, regardless of LDL concentration. In patients at high CV risk, the use of PCSK9i is recommended only if the LDL concentration is persistently above 4.0 mmol/L (approximately 154 mg/dL). If the patient is considered to be at very high CV risk, PCSK9i therapy is recommended only if the LDL concentration is persistently above 3.5 mmol/L (approximately 135 mg/dL).23

Mechanisms of PCSK9 involvement in LDL metabolism.

In contrast, the updated Brazilian Guidelines for Dyslipidemias and Prevention of Atherosclerosis24 adopted a much less conservative addendum. In those patients at high risk for CV disease, the therapeutic goal of LDL should be below 70 mg/dL, while in those considered at very high risk CV, the goal is to reach LDL levels below 50 mg/dL. Accordingly, the 2017 consensus of the American College of Cardiology states that, for patients at higher risk (such as those with acute coronary syndrome or with multivessel CAD), a target LDL level of < 50 mg/dL can be considered.25 The American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology statement recommends a target LDL level < 55 mg/dL for: a) patients with progressive atherosclerotic CV disease; b) patients with atherosclerotic CV disease in association with diabetes and/or stage 3 or 4 chronic kidney disease; c) patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (HF); and d) those with premature atherosclerotic CV disease.

In turn, the European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Task Force recommends PCSK9i therapy when LDL is ≥ 140 mg/dL and the patient is already on combined statin and ezetimibe therapy; or when LDL is ≥ 100 mg/dL in cases of rapid progression of atherosclerotic CV disease.26 In these individuals, PCSK9i therapy is recommended with a target LDL level < 70 mg/DL.27

Patients with and without diabetes mellitus

Preclinical and clinical epidemiological studies have revealed an association of PCSK9 levels with insulin resistance and the risk of developing type 2 diabetes mellitus (DM2).28,29 Although genetic study findings have been contradictory, there seems to be a positive association between levels of PCSK9 and the incidence of DM2.28 The Dallas Heart Study found that PCSK9 levels were significantly higher in patients with DM2.29 Regular use of statins and fibrates may increase plasma levels of PCSK9,30,31 with the latter potentially raising levels by up to 25%.31 This fact should be taken into account.

Statins themselves may also increase the incidence of DM2. A meta-analysis including more than 91,000 patients followed up for 4 years found a 9% increase in the risk of DM2 with the use of statins.32 In fact, data show that the gain in function in the LDL receptor gene is capable of impairing the insulin-secreting capacity of the pancreatic beta-cells.33 Thus, it is only natural that upregulation of LDL receptors with the use of PCSK9i might induce a decline in insulin release, thus facilitating development of new-onset DM2. Following this reasoning, a meta-analysis that evaluated short-term therapy with PCSK9i (1.5 years) found a small, but significant increase in plasma glucose and glycated hemoglobin levels. Moreover, this increase was proportional to the reduction in LDL, but was not enough to cause an impact on the emergence of new cases of DM2.34

The safety of PCSK9i therapy has also been assessed. In a pre-specified meta-analysis of the FOURIER trial, the efficacy and safety of evolocumab was investigated in patients with and without DM2, in addition to the effect of evolocumab on blood glucose and on the risk of developing DM2.35 Of those individuals already living with DM2, 8,000 had available data and 25% were on insulin. Among patients without the disease, 38% had prediabetes and 22% were normoglycemic. Both groups were homogeneous in terms of statin therapy, with 70% on maximal doses.35 Evolocumab therapy significantly reduced CV risk in both groups, and did not increase the risk of recent-onset DM2; there was no worsening in blood glucose levels. These data suggest that evolocumab therapy is safe and effective in patients with atherosclerotic disease. Furthermore, the number needed to prevent a primary CV event over a 3-year period among DM2 patients was only 37. Therefore, the use of PCSK9i in patients with atherosclerotic CV disease and DM2 can be particularly attractive from the point of view of cost-benefit.35

Possible anti-inflammatory mechanisms and pleiotropic effects

The potential for anti-inflammatory action by PCSK9i is unclear. Unlike therapy with statins, there is no evidence of a potential role of PCSK9i in reducing C-reactive protein (CRP) levels, especially when measured by high-sensitivity methods (hsCRP). Two recent meta-analyses that evaluated approximately 7,000 patients36,37 did not confirm this hypothesis.

Although the relationship between PCSK9 and carotid intima-media thickness in healthy patients is controversial, it may play a direct role in the inflammatory process, contributing to atherosclerotic disease through LDL-independent mechanisms.38 Whether these monoclonal antibodies interact with other pathways to induce an anti-inflammatory response is still unclear, and warrants further investigation.

The relationship between serum levels of PCSK9 and atherosclerotic plaque characteristics has also been studied. Virtual-histology intravascular ultrasound (VH-IVUS) was used to analyze 581 patients with CAD,39 and higher levels of PCSK9 were found to be associated with a greater fraction and amount of central necrotic tissue in coronary atherosclerosis, independent of LDL levels and statin therapy.39 Therefore, PCSK9 seems to play a role that goes far beyond regulation of LDL.

In another sub-analysis of the FOURIER trial,40 evolocumab acted effectively against initial inflammatory risk in 27,564 patients at high CV risk. It bears stressing that the relative benefit of therapy with this drug for the prevention of CV events was independent of baseline CRP levels. Although those patients with higher hsCRP levels exhibited greater susceptibility to CV events, they were also those who tended to derive the greatest absolute benefit from evolocumab therapy.40

Evidence suggests that vascular smooth muscle cells produce higher amounts of PCSK9 compared to endothelial cells, especially in an inflammatory microenvironment. In those regions where there is lower shear stress (i.e., force of blood friction against the arterial intima), PCSK9 expression is increased in smooth-muscle cells. Moreover, oxidized LDL appears to be implicated in the regulation of PCSK9 expression by modulating the secretion of pro-inflammatory cytokines, such as interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), and tumor necrosis factor alpha (TNF-α).41 Corroborating these findings, Ricci et al.42 tested the hypothesis of a relationship between PCSK9 and pro-inflammatory effects in macrophages. The authors initially performed a series of experiments with macrophages derived from the human monocytes cell line THP-1, incubated with increasing concentrations of recombinant human PCSK9. A positive correlation was observed between levels of PCSK9 and inflammatory response in macrophages, inducing expression of TNF-α, IL-1, IL-6, as well as chemokines such as monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1). In addition, an inflammatory response was observed when THP-1 macrophages were co-cultured with HepG2 cells overexpressing PCSK9.42 This provides additional evidence of a pro-inflammatory effect of PCSK9.

Recently, Bernelot Moens et al.43 evaluated the responses to PCSK9i in monocytes (key mediators of the inflammatory process) of patients with FH who were not on statins due to muscle pain. Several pro-inflammatory and migratory alterations were observed in these monocytes. After 6 months of treatment with PCSK9i, the migratory capacity of monocytes, their lipid content, and their inflammatory responsiveness decreased to levels observed in FH patients on stable statin therapy. The reduction in lipid content with the use of PCSK9i attenuated the pro-inflammatory phenotype of monocytes.43 These findings are important, because they emphasize that other mediators beyond CRP are involved in inflammation.

Finally, it should be emphasized that the PCSK9i agents have pleiotropic effects, and that their use may have other therapeutic actions, in addition to their already-established hypolipidemic activity.

 Safety

In 2012, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) issued an alert on the potential adverse effects of statin treatment.44 Two years later, the FDA asked PCSK9i developers to assess possible adverse events of these drugs in different studies, with special attention to the emergence of new cases of cognitive deficit.45 This recommendation was based on some reports that warned of a possible increase in the risk of neurocognitive events with the use of PCSK9i. Indeed, there is some biological plausibility to support the argument that a very sharp reduction in lipids can negatively impact cognitive function, regardless of the ability of the drug to cross the blood-brain barrier.46,47

To date, the leading assessment of the risk of cognitive deficits with the use of a PCSK9i (evolocumab) plus statin as compared to placebo plus statin is the EBBINGHAUS trial,48 which randomized 1,974 patients. The subjects had a mean age of 63 years and were followed up for approximately 19 months. All completed the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery at 6, 12, and 24 months. No difference was observed between the groups in terms of cognitive function, scores on the cognitive function battery, or in subjective self-assessment of daily cognitive ability.48

In a pre-specified secondary analysis of the FOURIER study, Giugliano et al.49 analyzed approximately 26,000 patients, with special attention to the relationship between the LDL concentration reached at 4 weeks and subsequent CV outcomes. There was no reduction in safety with very low LDL concentrations over an average of 2 years.

In the MENDEL-250 study, a large trial of evolocumab monotherapy, there was a rapid and marked decrease in levels of LDL and apolipoprotein B over 12 weeks in comparison with the placebo or ezetimibe group. LDL reductions in excess of 50% were reported in 72% of patients who received evolocumab. Severe adverse effects occurred at comparable rates across groups. In addition, injection-site reactions were infrequent with evolocumab and did not differ between groups. Biweekly and monthly evolocumab administration yielded comparable reductions in LDL levels, with good tolerability and safety.50

The LAPLACE-251 study compared evolocumab versus ezetimibe versus placebo in patients with hypercholesterolemia who were receiving stable doses of statins. Adverse events were similar in the three groups (36% of patients treated with statin plus evolocumab, 40% of those who received statin plus ezetimibe, and 39% of those who received statin plus placebo); musculoskeletal symptoms and headache were the most common. Intolerable adverse events that resulted in discontinuation of treatment occurred in only 1.9%, 1.8%, and 2.2% of participants in the evolocumab, ezetimibe, and placebo groups, respectively. Severe adverse events were reported in 2.1% of the patients treated with evolocumab, 0.9% of those treated with ezetimibe, and 2.3% of those in the control group. Neurocognitive events were reported in only 1 patient treated with evolocumab, compared with 3 patients treated with ezetimibe and no patients in the control groups. It bears stressing that the study was conducted for a short period (3 months) and, despite some adverse events, the benefits seemed to outweigh the risk of PCSK9i therapy.51

The GAUSS-252 study evaluated evolocumab versus ezetimibe in statin-intolerant dyslipidemic patients over 3 months. The rate of adverse events leading to treatment discontinuation was 8% in the evolocumab group - lower than in the ezetimibe arm (13%). Muscle pain occurred in only 8% of patients treated with evolocumab, versus 18% of those treated with ezetimibe. Discontinuation due to musculoskeletal side effects occurred in 5% of patients the evolocumab group, again a rate numerically lower than in the ezetimibe group (6%).52 In the GAUSS-3 study,53 patients who were intolerant to statins were treated with evolocumab 420 mg (with placebo ezetimibe) or ezetimibe 10 mg per day (with placebo evolocumab). Myalgia was reported by approximately 29% of patients treated with ezetimibe and 21% of those treated with evolocumab. However, muscular symptoms leading to discontinuation were very infrequent in the evolocumab group, occurring in only 1 out of 145 treated patients.53 This seems very relevant, as it suggests that PCSK9i therapy can be used successfully in people with statin intolerance.

Interestingly, subjects with null mutation of the PCSK9 gene have been described. A U.S. woman inherited a mutation from her father and another from her mother which effectively eliminated PCSK9 function.54 Her lifetime average LDL levels were only 14 mg/dL and, more importantly, she seems to lead a healthy life. In other words, even in a setting of marked reduction of LDL to extraordinarily low levels due to a genetic mutation, there is no evidence of any relevant harm to the overall health of the individual.

Another factor that is worthy of note is measurement of vitamin E levels. It is known that lipoproteins are involved in vitamin E transport,55 and are necessary for steroidogenesis. Therefore, when levels of LDL are extremely low, vitamin E measurement - and, possibly, supplementation - seems necessary.56 In fact, data from the DESCARTES57 study showed that the substantial reduction in LDL in patients treated with evolocumab also reduced their levels of vitamin E. Nevertheless, there was no alteration in tissue levels of vitamin E, and the reduction was not clinically significant. Furthermore, there is no evidence of compromised synthesis of steroid, adrenal, or gonadal hormones, even in patients with extremely low LDL.57 Overall, these data support that even very low concentrations of LDL by inhibition of PCSK9 do not translate into increased risk. In addition to these results, preliminary data from an analysis of nearly 3,000 patients enrolled in the DESCARTES and OSLER-1 studies showed no increase in adverse events and no cases of hemorrhagic stroke among patients with LDL levels below 40 or 25 mg/dL.50

Two open-label extensions of the FOURIER study, designed to evaluate the long-term safety of evolocumab in approximately 6,600 patients, are underway.49 These results will certainly provide clearer evidence on the safety profile of PCSK9i.

 Cost-effectiveness

Despite current evidence supporting the superiority of PCSK9i in the reduction of LDL concentrations in comparison to statins and ezetimibe, the cost-effectiveness ratio cannot be ignored. Estimates suggest that use of these agents is associated with significant expenditures for patients in different scenarios: a) €78,485.00 for those with a family history of hypercholesterolemia alone; b) €176,735.00 for those with 10-year CV risk >30%; and c) €295,543.00 for patients with established CV disease and DM2, all per quality-adjusted life-year (QALY) gained.58 Additionally, the estimated annual cost of treatment is US$14,000.00.59 This becomes particularly important when considering the (implicit and estimated) willingness-to-pay threshold in Brazilian, which seems to fluctuate between R$25,000.00 and R$185,000.00 per QALY.60 Cost-effectiveness ratio and cost-utility ratio estimates indicate values much higher than the Brazilian thresholds, and, at least for the prospect of third-party payers, these drugs will have to spend some time on the market before their prices decline enough for consideration. According to Moore’s curve, when a new technology is incorporated, there is a non-negligible gap in time for a reduction in estimated price (e.g., 60% to 70% of the current value).61-63 Therefore, it is important to evaluate the cost-effectiveness and cost-utility of PCSK9i and their market prices before they can be recommended as a therapeutic option - at this time, still from the patient perspective alone.

 Final considerations

Since the discovery of their effect on LDL levels, PCSK9i have been an object of great research interest. The clear association between CV risk factors and the significant reduction in LDL obtained with their use are guiding the development of novel algorithms for the treatment of dyslipidemias and CV diseases as a whole.

Major advances in the treatment of CAD have been achieved in recent decades. Among them, the greater understanding of the importance of LDL as a causal factor was particularly relevant. The results of the RCTs described in this paper have provided the evidence base for the use of PCSK9i and indications for the use of these drugs, as well as the LDL targets to be achieved. Each patient should have their risk adequately assessed, taking into account the cost-effectiveness of treatment and the most appropriate medications for their clinical condition. The inhibition of PCSK9 represents a novel approach to reducing LDL levels and preventing adverse CV outcomes in high-risk patients who have not achieved recommended levels of LDL despite the use of a maximally optimized therapeutic arsenal.

Finally, it is important to stress that the use of PCSK9i should not be indiscriminate, and that it is up to physicians to determine which patients will actually benefit from their use. On the other hand, high-risk patients and those who are intolerant to statins - and who can afford this therapy - certainly have in PCSK9i a treatment option that has so far proven to be safe and attractive.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethical approval and informed consent

This article does not report on human or animal studies by any of the authors.

 Acknowledgements

Financial support was provided by the Hospital de Clínicas de Porto Alegre Research and Event Incentive Fund (FIPE-HCPA).

 References 1 Schlatter RP, Hirakata VN, Polanczyk CA. Estimating the direct costs of ischemic heart disease: evidence from a teaching hospital in BRAZIL, a retrospective cohort study. BMC Cardiovasc Disord. 2017;17(1):180. Schlatter RP Hirakata VN Polanczyk CA Estimating the direct costs of ischemic heart disease: evidence from a teaching hospital in BRAZIL, a retrospective cohort study BMC Cardiovasc Disord 2017 17 1 180 180 2 Ballantyne CM. Low-density lipoproteins and risk for coronary artery disease. Am J Cardiol. 1998;82(9A):3Q-12Q. Ballantyne CM Low-density lipoproteins and risk for coronary artery disease Am J Cardiol 1998 82 9A 3Q 12Q 3 Chaudhary R, Mathew D, Bliden K, Tantry US, Sharma T, Gesheff MG, et al. Low-density lipoprotein 4: a novel predictor of coronary artery disease severity. Curr Med Res Opin. 2017;33(11):1979-84. Chaudhary R Mathew D Bliden K Tantry US Sharma T Gesheff MG Low-density lipoprotein 4: a novel predictor of coronary artery disease severity Curr Med Res Opin 2017 33 11 1979 1984 4 Khera AV, Kathiresan S. Genetics of coronary artery disease: discovery, biology and clinical translation. Nat Rev Genet. 2017;18(6):331-44. Khera AV Kathiresan S Genetics of coronary artery disease: discovery, biology and clinical translation Nat Rev Genet 2017 18 6 331 344 5 Kopin L, Lowenstein C. Dyslipidemia. Ann Intern Med. 2017; 167(11):ITC81-ITC96. Kopin L Lowenstein C Dyslipidemia Ann Intern Med 2017 167 11 ITC81 ITC96 6 Sabatine MS. Advances in the treatment of dyslipidemia. Cleve Clin J Med. 2016;83(3):181-6. Sabatine MS Advances in the treatment of dyslipidemia Cleve Clin J Med 2016 83 3 181 186 7 Rodriguez F, Harrington RA. Cholesterol, cardiovascular risk, statins, PCSK9 inhibitors, and the future of LDL-C lowering. JAMA. 2016;316(19):1967-8. Rodriguez F Harrington RA Cholesterol, cardiovascular risk, statins, PCSK9 inhibitors, and the future of LDL-C lowering JAMA 2016 316 19 1967 1968 8 Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-22. Sabatine MS Giugliano RP Keech AC Honarpour N Wiviott SD Murphy SA Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease N Engl J Med 2017 376 18 1713 1722 9 Landmesser U, Chapman MJ, Stock JK, Amarenco P, Belch JJF, Borén J, et al. 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2018;39(14):1131-43. Landmesser U Chapman MJ Stock JK Amarenco P Belch JJF Borén J 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia Eur Heart J 2018 39 14 1131 1143 10 Faludi AA, Izar MCO, Saraiva JFK, Chacra APM, Bianco HT, Afiune A Neto, et al. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose - 2017. Arq Bras Cardiol. 2017;109(2Supl.1):1-76. Faludi AA Izar MCO Saraiva JFK Chacra APM Bianco HT Afiune A Neto Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose - 2017 Arq Bras Cardiol 2017 109 2 Supl.1 1 76 11 Chaudhary R, Garg J, Shah N, Sumner A. PCSK9 inhibitors: a new era of lipid lowering therapy. World J Cardiol. 2017;9(2):76-91. Chaudhary R Garg J Shah N Sumner A PCSK9 inhibitors: a new era of lipid lowering therapy World J Cardiol 2017 9 2 76 91 12 Stein EA, Raal F. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol by monoclonal antibody inhibition of PCSK9. Annu Rev Med. 2014;65:417-31. Stein EA Raal F Reduction of low-density lipoprotein cholesterol by monoclonal antibody inhibition of PCSK9 Annu Rev Med 2014 65 417 431 13 Schmidt AF, Pearce LS, Wilkins JT, Overington JP, Hingorani AD, Casas JP. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Apr 28;4:CD011748. Schmidt AF Pearce LS Wilkins JT Overington JP Hingorani AD Casas JP PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease Cochrane Database Syst Rev 2017 04 28 4 CD011748 14 Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-207. Ridker PM Danielson E Fonseca FA Genest J Gotto AM Jr Kastelein JJ Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein N Engl J Med 2008 359 21 2195 2207 15 Stossel TP. The discovery of statins. Cell. 2008;134(6):903-5. Stossel TP The discovery of statins Cell 2008 134 6 903 905 16 American College of Cardiology. ODYSSEY Outcomes: Results Suggest Use of PCSK9 Inhibitor Reduces CV Events, LDL-C in ACS Patients [Internet]. Washington DC: American College of Cardiology; 2018. [citado 15 mar. 2018]. Disponível em: https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2018/03/05/15/53/sat-9am-odyssey-outcomes-cv-outcomes-with-alirocumab-after-acs-acc-2018. American College of Cardiology ODYSSEY Outcomes: Results Suggest Use of PCSK9 Inhibitor Reduces CV Events, LDL-C in ACS Patients Internet Washington DC American College of Cardiology 2018 15 mar. 2018 Disponível em: https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2018/03/05/15/53/sat-9am-odyssey-outcomes-cv-outcomes-with-alirocumab-after-acs-acc-2018 17 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-81. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration Baigent C Blackwell L Emberson J Holland LE Reith C Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials Lancet 2010 376 9753 1670 1681 18 Sabatine MS, De Ferrari GM, Giugliano RP, Huber K, Lewis BS, Ferreira J, et al. Clinical benefit of evolocumab by severity and extent of coronary artery disease. Circulation. 2018;138(8):756-766. Sabatine MS De Ferrari GM Giugliano RP Huber K Lewis BS Ferreira J Clinical benefit of evolocumab by severity and extent of coronary artery disease Circulation 2018 138 8 756 766 19 Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, Ballantyne CM, Cho L, Kastelein JJ, et al. Effect of evolocumabe on progression of coronary disease in statin-treated patients: The GLAGOV randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(22):2373-84. Nicholls SJ Puri R Anderson T Ballantyne CM Cho L Kastelein JJ Effect of evolocumabe on progression of coronary disease in statin-treated patients: The GLAGOV randomized clinical trial JAMA 2016 316 22 2373 2384 20 Kühnast S, van der Hoorn JW, Pieterman EJ, van den Hoek AM, Sasiela WJ, Gusarova V, et al. Alirocumabe inhibits atherosclerosis, improves the plaque morphology, and enhances the effects of a statin. J Lipid Res. 2014;55(10):2103-12. Kühnast S van der Hoorn JW Pieterman EJ van den Hoek AM Sasiela WJ Gusarova V Alirocumabe inhibits atherosclerosis, improves the plaque morphology, and enhances the effects of a statin J Lipid Res 2014 55 10 2103 2112 21 Choi J, Khan AM, Jarmin M, Goldenberg N, Glueck CJ, Wang P. Efficacy and safety of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) inhibitors, alirocumabe and evolocumabe, a post-commercialization study. Lipids Health Dis. 2017;16(1):141. Choi J Khan AM Jarmin M Goldenberg N Glueck CJ Wang P Efficacy and safety of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) inhibitors, alirocumabe and evolocumabe, a post-commercialization study Lipids Health Dis 2017 16 1 141 141 22 Weintraub WS, Gidding SS. PCSK9 inhibitors: a technology worth paying for? Pharmacoeconomics. 2016;34(3):217-20. Weintraub WS Gidding SS PCSK9 inhibitors: a technology worth paying for? Pharmacoeconomics 2016 34 3 217 220 23 Mayor S. NICE recommends PCSK9 inhibitors for patients not responding to statins. BMJ. 2016 May 8;353:i2609. Mayor S NICE recommends PCSK9 inhibitors for patients not responding to statins BMJ 2016 05 08 353 i2609 i2609 24 Faludi AA, Izar MCO, Saraiva JFK, Chacra APM, Bianco HT, Afiune A Neto, et al. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose - 2017. Arq Bras Cardiol. 2017;109(2 Supl.1):1-76. Faludi AA Izar MCO Saraiva JFK Chacra APM Bianco HT Afiune A Neto Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose - 2017 Arq Bras Cardiol 2017 109 2 Supl.1 1 76 25 Rosenson RS, Hegele RA, Fazio S, Cannon CP. The evolving future of PCSK9 inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018;72(3):314-29. Rosenson RS Hegele RA Fazio S Cannon CP The evolving future of PCSK9 inhibitors J Am Coll Cardiol 2018 72 3 314 329 26 Baum SJ, Toth PP, Underberg JA, Jellinger P, Ross J, Wilemon K. PCSK9 inhibitor access barriers-issues and recommendations: improving the access process for patients, clinicians and payers. Clin Cardiol. 2017;40(4):243-54. Baum SJ Toth PP Underberg JA Jellinger P Ross J Wilemon K PCSK9 inhibitor access barriers-issues and recommendations: improving the access process for patients, clinicians and payers Clin Cardiol 2017 40 4 243 254 27 Landmesser U, John Chapman M, Farnier M, Gencer B, Gielen S, Hovingh GK, et al. European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Task Force consensus statement on proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors: practical guidance for use in patients at very high cardiovascular risk. Eur Heart J. 2017;38(29):2245-55. Landmesser U John Chapman M Farnier M Gencer B Gielen S Hovingh GK European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Task Force consensus statement on proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors: practical guidance for use in patients at very high cardiovascular risk Eur Heart J 2017 38 29 2245 2255 28 Momtazi AA, Banach M, Pirro M, Stein EA, Sahebkar A. PCSK9 and diabetes: is there a link? Drug Discov Today. 2017;22(6):883-95. Momtazi AA Banach M Pirro M Stein EA Sahebkar A PCSK9 and diabetes: is there a link? Drug Discov Today 2017 22 6 883 895 29 Lakoski SG, Lagace TA, Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2537-43. Lakoski SG Lagace TA Cohen JC Horton JD Hobbs HH Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels J Clin Endocrinol Metab 2009 94 7 2537 2543 30 Welder G, Zineh I, Pacanowski MA, Troutt JS, Cao G, Konrad RJ. High-dose atorvastatin causes a rapid sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts its correlation with LDL cholesterol. J Lipid Res. 2010;51(9):2714-21. Welder G Zineh I Pacanowski MA Troutt JS Cao G Konrad RJ High-dose atorvastatin causes a rapid sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts its correlation with LDL cholesterol J Lipid Res 2010 51 9 2714 2721 31 Konrad RJ, Troutt JS, Cao G. Effects of currently prescribed LDL-C-lowering drugs on PCSK9 and implications for the next generation of LDL-C-lowering agents. Lipids Health Dis. 2011 Feb 28;10:38. Konrad RJ Troutt JS Cao G Effects of currently prescribed LDL-C-lowering drugs on PCSK9 and implications for the next generation of LDL-C-lowering agents Lipids Health Dis 2011 02 28 10 38 38 32 Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010;375(9716):735-42. Sattar N Preiss D Murray HM Welsh P Buckley BM de Craen AJ Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Lancet 2010 375 9716 735 742 33 Roehrich ME, Mooser V, Lenain V, Herz J, Nimpf J, Azhar S, et al. Insulin-secreting beta-cell dysfunction induced by human lipoproteins. J Biol Chem. 2003;278(20):18368-75. Roehrich ME Mooser V Lenain V Herz J Nimpf J Azhar S Insulin-secreting beta-cell dysfunction induced by human lipoproteins J Biol Chem 2003 278 20 18368 18375 34 de Carvalho LSF, Campos AM, Sposito AC. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors and incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis with over 96,000 patient-years. Diabetes Care. 2018;41(2):364-67. de Carvalho LSF Campos AM Sposito AC Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors and incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis with over 96,000 patient-years Diabetes Care 2018 41 2 364 367 35 Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumabe in patients with and without diabetes and the effect of evolocumabe on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(12):941-50. Sabatine MS Leiter LA Wiviott SD Giugliano RP Deedwania P De Ferrari GM Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumabe in patients with and without diabetes and the effect of evolocumabe on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial Lancet Diabetes Endocrinol 2017 5 12 941 950 36 Sahebkar A, Di Giosia P, Stamerra CA, Grassi D, Pedone C, Ferretti G, et al. Effect of monoclonal antibodies to PCSK9 on high-sensitivity C-reactive protein levels: a meta-analysis of 16 randomized controlled treatment arms. Br J Clin Pharmacol. 2016;81(6):1175-90. Sahebkar A Di Giosia P Stamerra CA Grassi D Pedone C Ferretti G Effect of monoclonal antibodies to PCSK9 on high-sensitivity C-reactive protein levels: a meta-analysis of 16 randomized controlled treatment arms Br J Clin Pharmacol 2016 81 6 1175 1190 37 Cao YX, Li S, Liu HH, Li JJ. Impact of PCSK9 monoclonal antibodies on circulating hs-CRP levels: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open. 2018;8(9):e022348. Cao YX Li S Liu HH Li JJ Impact of PCSK9 monoclonal antibodies on circulating hs-CRP levels: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials BMJ Open 2018 8 9 e022348 38 Urban D, Poss J, Bohm M, Laufs U. Targeting the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 for the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2013;62(16):1401-8. Urban D Poss J Bohm M Laufs U Targeting the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 for the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis J Am Coll Cardiol 2013 62 16 1401 1408 39 Cheng JM, Oemrawsingh RM, Garcia-Garcia HM, Boersma E, van Geuns RJ, Serruys PW, et al. PCSK9 in relation to coronary plaque inflammation: results of the ATHEROREMO-IVUS study. Atherosclerosis. 2016 May;248:117-22. Cheng JM Oemrawsingh RM Garcia-Garcia HM Boersma E van Geuns RJ Serruys PW PCSK9 in relation to coronary plaque inflammation: results of the ATHEROREMO-IVUS study Atherosclerosis 2016 05 248 117 122 40 Bohula EA, Giugliano RP, Leiter LA, Verma S, Park JG, Sever OS, et al. Inflammatory and cholesterol risk in the FOURIER trial. Circulation. 2018;138(2):131-40. Bohula EA Giugliano RP Leiter LA Verma S Park JG Sever OS Inflammatory and cholesterol risk in the FOURIER trial Circulation 2018 138 2 131 140 41 Liberale L, Montecucco F, Camici GG, Dallegri F, Vecchie A, Carbone F, et al. Treatment with proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors to reduce cardiovascular inflammation and outcomes. Curr Med Chem. 2017;24(14):1403-16. Liberale L Montecucco F Camici GG Dallegri F Vecchie A Carbone F Treatment with proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors to reduce cardiovascular inflammation and outcomes Curr Med Chem 2017 24 14 1403 1416 42 Ricci C, Ruscica M, Camera M, Rossetti L, Macchi C, Colciago A, et al. PCSK9 induces a pro-inflammatory response in macrophages. Sci Rep. 2018;8(1):2267. Ricci C Ruscica M Camera M Rossetti L Macchi C Colciago A PCSK9 induces a pro-inflammatory response in macrophages Sci Rep 2018 8 1 2267 2267 43 Bernelot Moens SJ, Neele AE, Kroon J, van der Valk FM, Van den Bossche J, Hoeksema MA, et al. PCSK9 monoclonal antibodies reverse the pro-inflammatory profile of monocytes in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2017;38(20):1584-93. Bernelot Moens SJ Neele AE Kroon J van der Valk FM Van den Bossche J Hoeksema MA PCSK9 monoclonal antibodies reverse the pro-inflammatory profile of monocytes in familial hypercholesterolaemia Eur Heart J 2017 38 20 1584 1593 44 Mefford MT, Rosenson RS, Cushman M, Farkouh ME, McClure LA, Wadley VG, et al. PCSK9 variants, low-density lipoprotein cholesterol, and neurocognitive impairment: reasons for geographic and racial differences in stroke study (REGARDS). Circulation. 2018;137(12):1260-69. Mefford MT Rosenson RS Cushman M Farkouh ME McClure LA Wadley VG PCSK9 variants, low-density lipoprotein cholesterol, and neurocognitive impairment: reasons for geographic and racial differences in stroke study (REGARDS) Circulation 2018 137 12 1260 1269 45 Harvey PD, Sabbagh MN, Harrison JE, Ginsberg HN, Chapman MJ, Manvelian G, et al. No evidence of neurocognitive adverse events associated with alirocumab treatment in 3340 patients from 14 randomized Phase 2 and 3 controlled trials: a meta-analysis of individual patient data. Eur Heart J. 2018;39(5):374-81. Harvey PD Sabbagh MN Harrison JE Ginsberg HN Chapman MJ Manvelian G No evidence of neurocognitive adverse events associated with alirocumab treatment in 3340 patients from 14 randomized Phase 2 and 3 controlled trials: a meta-analysis of individual patient data Eur Heart J 2018 39 5 374 381 46 Ott BR, Daiello LA, Dahabreh IJ, Springate BA, Bixby K, Murali M, et al. Do statins impair cognition? a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Gen Intern Med. 2015;30(3):348-58. Ott BR Daiello LA Dahabreh IJ Springate BA Bixby K Murali M Do statins impair cognition? a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials J Gen Intern Med 2015 30 3 348 358 47 Khan AR, Bavishi C, Riaz H, Farid TA, Khan S, Atlas M, et al. Increased risk of adverse neurocognitive outcomes with proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017;10(1):pii:e003153. Khan AR Bavishi C Riaz H Farid TA Khan S Atlas M Increased risk of adverse neurocognitive outcomes with proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2017 10 1 e003153 48 Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, Kurtz C, Im K, Kanevsky E, et al. Cognitive function in a randomized trial of evolocumab. N Engl J Med. 2017;377(7):633-43. Giugliano RP Mach F Zavitz K Kurtz C Im K Kanevsky E Cognitive function in a randomized trial of evolocumab N Engl J Med 2017 377 7 633 643 49 Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, De Ferrari GM, Gaciong ZA, Ceska R, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet. 2017;390(10106):1962-71. Giugliano RP Pedersen TR Park JG De Ferrari GM Gaciong ZA Ceska R Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial Lancet 2017 390 10106 1962 1971 50 Koren MJ, Lundqvist P, Bolognese M, Neutel JM, Monsalvo ML, Yang J, et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2014;63(23):2531-40. Koren MJ Lundqvist P Bolognese M Neutel JM Monsalvo ML Yang J Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab J Am Coll Cardiol 2014 63 23 2531 2540 51 Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ, Fialkow J, Neutel JM, Ramstad D, et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(18):1870-82. Robinson JG Nedergaard BS Rogers WJ Fialkow J Neutel JM Ramstad D Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial JAMA 2014 311 18 1870 1882 52 Stroes E, Colquhoun D, Sullivan D, Civeira F, Rosenson RS, Watts GF, et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2014;63(23):2541-8. Stroes E Colquhoun D Sullivan D Civeira F Rosenson RS Watts GF Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab J Am Coll Cardiol 2014 63 23 2541 2548 53 Nissen SE, Stroes E, Dent-Acosta RE, Rosenson RS, Lehman SJ, Sattar N, et al. Efficacy and tolerability of evolocumab vs ezetimibe in patients with muscle-related statin intolerance: the GAUSS-3 randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(15):1580-90. Nissen SE Stroes E Dent-Acosta RE Rosenson RS Lehman SJ Sattar N Efficacy and tolerability of evolocumab vs ezetimibe in patients with muscle-related statin intolerance: the GAUSS-3 randomized clinical trial JAMA 2016 315 15 1580 1590 54 Hall SS. Genetics: a gene of rare effect: a mutation that gives people rock-bottom cholesterol levels has led geneticists to what could be the next blockbuster heart drug. Nature [periódicos na Internet]. 2013 [acesso 16 apr 2018];496(7444). Disponível em: https://www.nature.com/news/genetics-a-gene-of-rare-effect-1.12773. Hall SS Genetics: a gene of rare effect: a mutation that gives people rock-bottom cholesterol levels has led geneticists to what could be the next blockbuster heart drug Nature periódicos na Internet 2013 16 apr 2018 496 7444 Disponível em: https://www.nature.com/news/genetics-a-gene-of-rare-effect-1.12773 55 Hacquebard M, Carpentier YA. Vitamin E: absorption, plasma transport and cell uptake. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005;8(2):133-8. Hacquebard M Carpentier YA Vitamin E: absorption, plasma transport and cell uptake Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005 8 2 133 138 56 Qamar A, Bhatt DL. Effect of low cholesterol on steroid hormones and vitamin E levels: just a theory or real concern? Circ Res. 2015;117(8):662-4. Qamar A Bhatt DL Effect of low cholesterol on steroid hormones and vitamin E levels: just a theory or real concern? Circ Res 2015 117 8 662 664 57 Blom DJ, Djedjos CS, Monsalvo ML, Bridges I, Wasserman SM, Scott R, et al. Effects of evolocumab on vitamin E and steroid hormone levels: results from the 52-Week, phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled DESCARTES study. Circ Res. 2015;117(8):731-41. Blom DJ Djedjos CS Monsalvo ML Bridges I Wasserman SM Scott R Effects of evolocumab on vitamin E and steroid hormone levels: results from the 52-Week, phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled DESCARTES study Circ Res 2015 117 8 731 741 58 Stam-Slob MC, van der Graaf Y, de Boer A, Greving JP, Visseren FLJ. Cost-effectiveness of PCSK9 inhibition in addition to standard lipid-lowering therapy in patients at high risk for vascular disease. Int J Cardiol. 2018 Feb 15;253:148-54. Stam-Slob MC van der Graaf Y de Boer A Greving JP Visseren FLJ Cost-effectiveness of PCSK9 inhibition in addition to standard lipid-lowering therapy in patients at high risk for vascular disease Int J Cardiol 15 02 2018 253 148 154 59 McDonagh M, Peterson K, Holzhammer B, Fazio S. A systematic review of PCSK9 inhibitors alirocumab and evolocumab. J Manag Care Spec Pharm. 2016;22(6):641-653q. McDonagh M Peterson K Holzhammer B Fazio S A systematic review of PCSK9 inhibitors alirocumab and evolocumab J Manag Care Spec Pharm 2016 22 6 641 653q 60 Soarez PCD, Novaes HMD. Cost-effectiveness thresholds and the Brazilian Unified National Health System. Cad. Saude Publica. 2017;33(4):e00040717. Soarez PCD Novaes HMD Cost-effectiveness thresholds and the Brazilian Unified National Health System Cad. Saude Publica 2017 33 4 e00040717 61 Kazi DS, Penko J, Coxson PG, Moran AE, Ollendorf DA, Tice JA, et al. Updated cost-effectiveness analysis of PCSK9 inhibitors based on the results of the FOURIER trial. JAMA. 2017;318(8):748-50. Kazi DS Penko J Coxson PG Moran AE Ollendorf DA Tice JA Updated cost-effectiveness analysis of PCSK9 inhibitors based on the results of the FOURIER trial JAMA 2017 318 8 748 750 62 Fonarow GC, Keech AC, Pedersen TR, Giugliano RP, Sever PS, Lindgren P, et al. Cost-effectiveness of Evolocumab Therapy for reducing cardiovascular events in patients with atherosclerotic cardiovascular disease. JAMA Cardiol. 2017;2(10):1069-78. Fonarow GC Keech AC Pedersen TR Giugliano RP Sever PS Lindgren P Cost-effectiveness of Evolocumab Therapy for reducing cardiovascular events in patients with atherosclerotic cardiovascular disease JAMA Cardiol 2017 2 10 1069 1078 63 Arrieta A, Hong JC, Khera R, Virani SS, Krumholz HM, Nasir K. Updated cost-effectiveness assessments of PCSK9 inhibitors from the perspectives of the health system and private payers: insights derived from the FOURIER trial. JAMA Cardiol. 2017;2(12):1369-74. Arrieta A Hong JC Khera R Virani SS Krumholz HM Nasir K Updated cost-effectiveness assessments of PCSK9 inhibitors from the perspectives of the health system and private payers: insights derived from the FOURIER trial JAMA Cardiol 2017 2 12 1369 1374 Artigo de Revisão Inibidores de PCSK9: Importância Clínica, Mecanismos Moleculares, e Segurança na Prática Clínica 0000-0001-6929-8392 Ferrari Filipe 1 2 0000-0003-2357-5176 Stein Ricardo 1 2 3 4 6 0000-0003-4785-3687 Motta Marcelo Trotte 5 0000-0003-2681-0936 Moriguchi Emilio Hideyuki 1 6 7 Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares - Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brasil Grupo de Pesquisa em Cardiologia do Exercício (CardioEx) - Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brasil Faculdade de Medicina - Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brasil Vitta Centro de Bem-Estar Físico, Porto Alegre, RS - Brasil Universidade Estadual de Feira de Santana, Feira de Santana, BA - Brasil Divisão de Medicina Interna - Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil Departamento de Medicina Interna - Escola de Medicina - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brasil Correspondência: Emilio Hideyuki Moriguchi, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Av. Paulo Gama, 110, CEP 90040-060, Farroupilha, Porto Alegre, RS - Brasil. E-mail: emoriguchi@hcpa.edu.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Ferrari F, Moriguchi EH; obtenção de dados, análise e interpretação dos dados e redação do manuscrito: Ferrari F, Stein R, Motta MT, Moriguchi EH; revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Stein R, Moriguchi EH.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo

A doença arterial coronariana (DAC) é uma das principais causas de mortalidade. Níveis circulantes elevados de lipoproteína de baixa densidade (LDL) no sangue estão associados com mortalidade cardiovascular, seja por um papel etiológico ou por sua associação com a progressão da DAC em si. Estudos clínicos randomizados mostram que, quando os níveis de LDL são reduzidos, o risco cardiovascular também é reduzido, o que reforça tal associação. O primeiro ensaio importante envolvendo um agente hipolipemiante da família da estatina, o estudo Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), foi publicado em 1994 e encontrou uma redução significativa na mortalidade de pacientes com risco cardiovascular elevado. Contudo, mesmo em estudos subsequentes com diferentes estatinas, observou-se um risco residual persistente, o qual aparentemente não mudou ao longo dos anos. Especula-se que esse risco se deve à intolerância às estatinas. Nesse cenário, existe um potencial para novos agentes hipolipemiantes que levem a uma verdadeira revolução no tratamento das dislipidemias. A descoberta recente dos inibidores de PCSK9 (PCSK9i), uma classe de anticorpos monoclonais, é extremamente promissora. A inibição da PCSK9 é capaz de promover uma redução média nos níveis de LDL de até 60%, com potencial para repercussões clínicas muito significativas, já que para cada redução de 38 mg/dL, parece haver uma redução de 22% no risco cardiovascular. Esta revisão aborda uma breve história dos PCSK9i, os principais ensaios envolvendo esses medicamentos, desfechos cardiovasculares, e aspectos relacionados a sua eficácia e segurança. Finalmente, os mecanismos moleculares e possíveis efeitos pleiotrópicos dos PCSK9i são também discutidos.

 Palavras-chave Doenças Cardiovasculares/fisiopatologia Doença Arterial Coronariana/mortalidade Pró-Proteína Convertase 9 LDL-Colesterol Lipoproteínas Anticoleserolêmiantes Introdução

As doenças cardiovasculares são responsáveis por quase metade das mortes em pessoas com idade inferior a 70 anos em todo o mundo. No Brasil, foram responsáveis por quase 30% das mortes em 2013.1 Nas últimas décadas, evidências crescentes mostraram uma forte ligação entre os níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e a incidência de doença arterial coronariana (DAC).2,3 A captação inadequada de LDL pelo fígado resulta em níveis aumentados de LDL e consequente incidência prematura de DAC.4

O tratamento de dislipidemias envolve muitos fatores e, nesse contexto, mudanças no estilo de vida deveriam fazer parte de todas as prescrições médicas. Intervenções não farmacológicas, tais como exercício físico regular, não fumar (ou parar de fumar), e uma dieta saudável podem ter um impacto significativo no perfil lipídico. No entanto, uma parcela substancial de pacientes necessita de drogas hipolipemiantes (p.ex. estatinas, ezetimiba, fibratos) além das mudanças no estilo de vida para alcançar os níveis recomendados de LDL.5

Nos últimos anos, foram alcançados avanços consideráveis nos medicamentos hipolipemiantes.6 Quando usados adequadamente, esses agentes exercem um papel preponderante na prevenção de eventos cardiovasculares (CVs) adversos.7 A terapia para a redução de níveis de LDL usando estatinas parece ter um impacto tanto na prevenção primária como na prevenção secundária de aterosclerose em pacientes com alto risco CV.8 Contudo, alguns pacientes não alcançam níveis desejados de LDL mesmo com máximas doses de estatinas (como monoterapia ou até terapia tripla), ou mesmo quando a ezetimiba foi adicionada à terapia com estatina. Tal fato resulta em um risco residual importante para eventos CVs.9,10 Assim, a busca por alternativas terapêuticas que possam reduzir os níveis de LDL de maneira mais agressiva, objetivando o alcance de melhores desfechos, continua.

Entre os avanços recentes, talvez a classe de novos agentes hipolipemiantes que mais se destaca seja os de inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9).11 A PCSK9 é uma proteína que promove a degradação de receptores hepáticos de LDL, levando à hipercolesterolemia.6,7 Os inibidores dessa proteína consistem em anticorpos monoclonais que aumentam a disponibilidade dos receptores de LDL. Quando a PCSK9 é inibida, ocorre uma maior captação de LDL por seus respectivos receptores presentes nos hepatócitos, com redução de níveis séricos e plasmáticos de LDL.12,13

Um ponto importante sobre a relação causal entre os níveis de LDL e desfechos CVs é o comportamento dose-resposta observado. Uma vez que altos níveis de LDL aumentam o risco CV, quando seus níveis são reduzidos, a taxa de desfechos CVs adversos também reduz. Por exemplo, o estudo JUPITER demonstrou que o uso de estatina (rosuvastatina) por dois anos promoveu importante proteção aos pacientes, especialmente àqueles com níveis de LDL abaixo de 45 mg/dL.14

Importância clínica

O risco CV pode ser significativamente diminuído por reduções substanciais nos níveis de LDL. Quanto maior o risco, mais baixo é o nível de LDL que se estabelece como alvo. Nenhuma outra classe de agentes hipolemiantes havia estabelecido tal relação desde a descoberta das estatinas,15 uma vez que os inibidores de PCSK9 (PCSK9i) conseguem promover uma redução adicional de até 60% nos níveis de LDL em comparação às estatinas.9

O estudo FOURIER,8 um ensaio clínico randomizado (ECR) publicado em 2017, incluiu mais de 27 mil pacientes com doença CV aterosclerótica e níveis de LDL ≥70 mg/dL. Os participantes, todos em tratamento com estatina, foram alocados aleatoriamente para receber terapia adicional com evolocumabe ou placebo por um período médio de 2,2 anos. No grupo que recebeu evolocumabe, houve uma redução média nos níveis de LDL de 30 mg/dL do basal; em valores absolutos, houve uma redução média de 56 mg/dL em comparação ao grupo placebo. Mais importante, uma redução de 15% foi encontrada para o desfecho primário - infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável, e mortalidade CV - e uma redução de 20% no desfecho duro composto secundário - morte por doença CV, IAM não fatal e acidente vascular cerebral não fatal. No final do estudo, observou-se uma redução no risco de 1,5% para ambos os desfechos primário e secundário, que se refletiu em uma redução no número necessário para tratar (NNT) de aproximadamente 67.

Mais recentemente, o estudo ODYSSEY Outcomes16 comparou o uso de alirocumabe mais estatina com o uso de somente estatina, na dose máxima tolerada, em aproximadamente 19 mil pacientes com risco CV muito alto durante 2,8 anos. Os níveis de LDL foram 53,3 mg/dL no grupo que recebeu alirocumabe e estatina em comparação a 101,4 mg/dL no grupo estatina, com redução de 54,7%. O desfecho primário foi ocorrência de eventos CV adversos importantes, o qual também foi significativamente mais baixo no grupo que recebeu terapia combinada. Além disso, ocorreu uma surpreendente redução de 15% nas mortes por todas as causas nesse grupo (NNT de aproximadamente 63). No estudo ODYSSEY Outcomes,16 o LDL diminuiu 47 mg/dL após um ano de acompanhamento. Esse valor, com base nas análises do CTT (Cholesterol Treatment Trialists),17 representaria uma redução de 24% no risco relativo de eventos CV importantes. No entanto, na prática, observou-se uma redução de somente 15%. Tal divergência pode ser explicada pela diferença no tempo de acompanhamento entre o estudo ODYSSEY Outcomes (2,5 anos) e nas análises do CCT (5 anos). De fato, os dados dos CTT apresentaram menor magnitude do benefício quanto à redução no LDL no primeiro ano.17

Na análise do estudo FOURIER,18 os benefícios clínicos do evolocumabe variaram conforme a gravidade e a extensão da DAC. Primeiramente, o evolocumabe reduziu os níveis de LDL em 61%. Segundo, os pacientes com perfil para maior risco foram os que mais se beneficiaram do uso de PCSK9i: observaram-se reduções no risco relativo de 20%, 18% e 21% para aqueles com IAM mais recente, múltiplos IAMs prévios, e doença de múltiplos vasos, respectivamente, versus 5%, 8% e 7%, respectivamente, naqueles sem essas complicações. Nos subgrupos de pacientes com alto risco, as reduções no risco absoluto em três anos foram superiores a 3% (3,4%; 3,7% e 3,6%, respectivamente), versus aproximadamente 1% no grupo com baixo risco (0,8%; 1,3% e 1,2%, respectivamente). Portanto, o NNT para prevenir o desfecho primário em um período de 3 anos foi 27-30 em cada um dos grupos de alto risco versus 54 em todos os pacientes com história de IAM, e 70-130 nos subgrupos de baixo risco.18 Assim, em pacientes de manejo mais difícil e com maior risco de eventos, a redução no risco CV com evolocumabe foi maior. Nesse contexto, seria razoável, assim, direcionar esse tipo de terapia preferencialmente aos pacientes com dislipidemia mais grave, considerando as reduções nos níveis de LDL e, consequentemente, mais benefícios e melhor custo efetividade.

Outro aspecto a ser considerado relaciona-se à regressão do volume do ateroma. Reduções importantes nos níveis de LDL podem promover tal efeito, como sugerido pelo estudo GLAGOV.19 Nesse experimento, 968 pacientes foram incluídos em 226 centros de 32 países. Os participantes com DAC sintomática foram diagnosticados por angiografia coronária por tomografia computadorizada e receberam mensalmente evolocumabe (420 mg) ou placebo por 76 semanas, além de estatinas. No início do estudo, o nível médio de LDL dos participantes foi 93 mg/dL; ao final, os pacientes alocados para receberem evolocumabe atingiram níveis de 29 mg/dL versus 90 mg/dL nos controles. Ainda, o grupo evolocumabe apresentou maior regressão das placas ateroscleróticas (64,3% vs. 47,3%; p < 0,0001), fazendo com que o estudo GLAGOV tenha sido o primeiro a demonstrar os benefícios dos PCSK9i nas placas ateroscleróticas.19 Esses resultados parecem ser relevantes para a prática clínica e ter validade externa.

Estudos com animais têm papel fundamental no desenvolvimento de novas drogas. Em experimentos com camundongos, a administração de alirocumabe (3 ou 10 mg/kg) por 18 semanas reduziu os níveis circulantes de lipídios, atenuou o desenvolvimento de aterosclerose e melhorou a morfologia da placa. Quando usado em combinação com atorvastatina (3,6 mg/k/dia), houve maior redução da gravidade das lesões ateroscleróticas, de maneira dose dependente.20 Contudo, estudos envolvendo amostras maiores, especialmente com seres humanos, ainda são escassos.

Estima-se que 24 milhões de pacientes somente nos EUA são considerados elegíveis para a terapia com PCSK9i.21 Apesar de não existirem esses dados para a população brasileira, a eficácia e a segurança desses agentes foram reconhecidas por agências reguladoras no país. Dois PCSK9i foram aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e estão disponíveis comercialmente - o Praluent® (alirocumabe) e o Repatha™ (evolocumabe).22 Suas indicações aprovadas no Brasil, dosagens e magnitude de redução de LDL alcançada estão resumidas na tabela 1.

Indicações para o uso de inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9i) no Brasil, segundo a Diretriz Brasileira de Dislipidemias<xref ref-type="bibr" rid="B24">24</xref>
Pacientes em alto risco para evento cardiovascular
Em tratamento com estatinas na maior dose tolerada
Terapia com estatina ou estatina + ezetimiba
Intolerantes à estatina ou que não alcançaram as doses recomendadas de LDL ou não-HDL↓
Evolocumabe (Repatha™) Alirocumabe (Praluent®)
140 mg por injeção subcutânea a cada duas semanas ou 420 mg uma vez por mêsAmbas as doses reduzem LDL em aproximadamente 60%25 75 mg ou 150 mg por injeção subcutânea a cada duas semanasAs doses 75-mg e 150-mg estão associadas com reduções médias no LDL de 45% e 60%, respectivamente25
Recomendações gerais para o uso de PCSK9i em diretrizes clínicas

Diversas diretrizes, incluindo as citadas nos parágrafos subsequentes, são unânimes em indicar o uso terapêutico de PCSK9i para os pacientes considerados em risco alto ou muito alto, e aqueles que não foram capazes de alcançarem os níveis desejáveis de LDL mesmo após uso de terapia hipolipemiante (tal como estatina na dose máxima tolerada, ou estatina mais ezetimiba).

O instituto nacional para a excelência em saúde do Reino Unido (NICE, National Institute for Health and Care Excellence) não recomenda o uso de PCSK9i para pacientes com hipercolesterolemia não familiar primária ou dislipidemia mista sem evidência de doença CV, independentemente da concentração de LDL. Em pacientes com alto risco CV, esses medicamentos são recomendados somente se a concentração de LDL persistir acima de 4,0 mmol/L (aproximadamente 154 mg/dL). Se o paciente for considerado de risco CV muito alto, a terapia com PCSK9i é recomendada somente se a concentração de LDL persistir acima de 3,5 mmol/L (aproximadamente 135 mg/dL).23

Por outro lado, a Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose24 adotou uma abordagem muito menos conservadora. Naqueles pacientes com alto risco para doença CV, o objetivo terapêutico deve ser níveis de LDL abaixo de 70 mg/dL, ao passo que naqueles considerados em risco muito alto, a meta são níveis de LDL abaixo de 50 mg/dL. Corroborando essa medida, o consenso do American College of Cardiology de 2017 afirma que, para pacientes com risco mais elevado (tais como aqueles com síndrome coronária aguda ou DAC de múltiplos vasos), pode-se considerar como alvo um nível de LDL menor que 50 mg/dL.25 Associações americanas de endocrinologia (American Association of Clinical Endocrinologists e o American College of Endocrinology) recomendam um nível de LDL < 55 mg/dL como alo terapêutico para: a) pacientes com doença CV aterosclerótica progressiva; b) pacientes com doença CV aterosclerótica em associação com diabetes e/ou doença renal crônica em estágio 3 ou 4; c) pacientes com hipercolesterolemia familiar (HF) heterozigótica; e aqueles com d) doença CV aterosclerótica prematura.

O consenso das sociedades europeias de cardiologia e aterosclerose (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Task Force) recomenda a terapia com PCSK9i quando os níveis de LDL estiverem ≥140 mg/dL e o paciente já estiver em terapia combinada (estatina e ezetimiba); ou quando os níveis de LDL forem ≥ 100 mg/dL nos casos de rápida progressão de doença CV aterosclerótica.26 Nesses indivíduos, a terapia com PCSK9i é recomendada, objetivando-se atingir níveis de LDL abaixo de 70 mg/dL.27

Pacientes com e sem diabetes mellitus

Estudos epidemiológicos clínicos e pré-clínicos mostraram uma associação dos níveis de PCSK9 com resistência insulínica e o risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2).28,29 Apesar de estudos genéticos apresentarem resultados contraditórios, parece existir uma associação positiva entre os níveis de PCSK9 e a incidência de DM2.28 No estudo Dallas Heart,29 os níveis de PCSK9 eram significativamente mais altos nos pacientes com DM2. O uso regular de estatinas e fibratos pode aumentar os níveis plasmáticos de PCSK9,30,31 sendo que os fibratos podem aumentar esses níveis em até 25%.31 Tal fato deve ser levado em consideração.

As estatinas também podem aumentar a incidência de DM2. Uma metanálise incluindo mais de 91 mil pacientes acompanhados por quatro anos relatou um aumento de 9% no risco de DM2 com o uso de estatinas.32 De fato, os dados mostram que o ganho de função no gene do receptor de LDL é capaz de impedir a capacidade secretora de insulina das células beta pancreáticas.33 Portanto, é natural que o aumento de LDL pela inibição da PCSK9 possa induzir a um declínio na liberação da insulina e, assim, facilite o desenvolvimento de DM2. Com base nessa hipótese, uma metanálise que avaliou a terapia com PCSK9i em curto prazo (1,5 ano) relatou um aumento pequeno, mas significativo nos níveis plasmáticos de glicose e hemoglobina glicada. Além disso, tal aumento foi proporcional à redução no LDL, mas não foi suficiente para causar um impacto no surgimento de novos casos de DM2.34

Mecanismos do envolvimento da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 no metabolismo de LDL.

A segurança da terapia com PCSK9i também foi avaliada. Em uma metanálise pré-definida do estudo FOURIER, a eficácia e a segurança do evolocumabe foram investigadas em pacientes com e sem DM2, além do efeito do evolocumabe sobre a glicemia e o risco de desenvolvimento de DM2.35 Entre os indivíduos já com DM2, oito mil apresentavam dados disponíveis, e 25% deles estavam em tratamento com insulina. Entre os pacientes sem a doença, 38% tinham pré-diabetes e 22% eram normoglicêmicos. Ambos os grupos eram homogêneos em termos de terapia com estatina, com 70% deles recebendo doses máximas.35 O tratamento com evolocumabe reduziu significativamente o risco CV em ambos os grupos, e não aumentou o risco de desenvolvimento de DM2. Não houve piora nos níveis de glicose. Esses dados sugerem que a terapia com evolocumabe é segura e efetiva em pacientes com doença aterosclerótica. Ainda, o número necessário para prevenir um evento CV primário em um período de três anos em paciente com DM2 foi de apenas 37. Assim, o uso de PCSK9i em pacientes com doença CV aterosclerótica e DM2 pode ser particularmente atrativo do ponto de visa de custo-benefício.35

Possíveis mecanismos anti-inflamatórios e efeitos pleiotrópicos

O potencial de ação anti-inflamatório dos PCSK9i é incerto. Diferente das estatinas, não há evidências sobre um potencial papel dos PCSK9i na redução dos níveis de proteína C reativa (PCR), especialmente quando medidos por métodos ultrassensíveis (PCR-us). Duas metanálises recentes que avaliaram aproximadamente sete mil pacientes36,37 não confirmaram essa hipótese.

Apesar de a relação entre a PCSK9 e a espessura da camada íntima-média da carótida em pacientes sadios ser controversa, ela pode ter um papel no processo inflamatório, contribuindo para a doença aterosclerótica por mecanismos independentes do LDL.38 Ainda não está definido se esses anticorpos monoclonais interagem com outras vias para induzir uma resposta anti-inflamatória, sendo necessárias mais investigações.

A relação dos níveis séricos de PCSK9 com características da placa aterosclerótica também tem sido estudada. Em um estudo,39 581 pacientes com DAC foram analisados utilizando ultrassonografia intravascular com técnica de histologia virtual, e mostrou que que níveis mais elevados de PCSK9 esteve associado com uma maior fração e quantidade de tecido necrótico central na aterosclerose coronária, independente dos níveis de LDL e terapia com estatina.39 Assim, a PCSK9 parece exercer um papel além da regulação do LDL.

Em outra subanálise do estudo FOURIER,40 o evolocumabe foi eficaz em reduzir o risco inflamatório inicial em 27 564 pacientes com alto risco CV. Vale a pena ressaltar que o benefício relativo da terapia com essa droga para a prevenção de eventos CVs foi independente dos níveis basais de PCR. Apesar de os pacientes com níveis mais elevados de PCRus terem apresentado maior susceptibilidade a eventos CVs, esses pacientes também tenderam a obter maior benefício absoluto da terapia com evolovumabe.40

Evidências sugerem que as células do músculo liso vascular produzem maior quantidade de PCSK9 em comparação a células endoteliais, principalmente em um microambiente inflamatório. Nas regiões em que há menor estresse de cisalhamento (força da fricção causada pelo sangue contra a íntima arterial), a expressão de PCSK9 está aumentada nas células musculares lisas. Além disso, LDL oxidado parece estar envolvido na regulação da expressão de PCSK9 modulando-se a secreção de citocinas pró-inflamatórias, tais como interleucina-1 (IL-1), interlecuina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α).41 Corroborando esses achados, Ricci et al.,42 testaram a hipótese de uma relação entre a PCSK9 e os efeitos pró-inflamatórios em macrófagos. Os autores inicialmente realizaram uma série de experimentos com concentrações crescentes de PCSK9 humano recombinante. Observou-se uma correlação positiva entre os níveis de PCSK9 e resposta inflamatória em macrófagos, induzindo a expressão de TNF-α, IL-1, IL-6, bem como de quimiocinas tais como a proteína quimioatrativa de monócitos-1 (MCP-1). Ainda, observou-se uma resposta inflamatória quando macrófagos THP-1 foram cocultivados com células HepG2 que expressam PCSK9,42 o que fornece mais uma evidência de um efeito pró-inflamatório da PCSK9.

Recentemente, Berrnelot Moens et al.,43 avaliaram as respostas a PCSK9i em monócitos (mediadores chaves desse processo inflamatório) de pacientes com HF, que não recebiam estatinas devido à dor muscular. Foram observadas várias alterações pró-inflamatórias e migratórias nesses monócitos. Após seis meses de tratamento com PCSK9i, a capacidade migratória, o teor lipídico, e a capacidade de resposta inflamatória dos monócitos reduziram a níveis observados em pacientes com HF em tratamento estável com estatinas. A redução no teor lipídico com PCSK9i atenuou o fenótipo pró-inflamatório dos monócitos.43 Esses achados são importantes, uma vez que enfatizam que outros mediadores, além da PCR, estão envolvidos na inflamação.

Finalmente, deve-se destacar que os PCSK9i possuem efeitos pleiotrópicos, podendo ser usados com outros fins terapêuticos além do já conhecido efeito hipolipidêmico.

 Segurança

Em 2012, a agência americana FDA (Food and Drug Administration) anunciou um alerta sobre os potenciais efeitos adversos do tratamento com estatinas.44 Dois anos depois, a agência solicitou aos pesquisadores que atuavam no desenvolvimento de PCSK9i para avaliar possíveis eventos adversos desses medicamentos, especialmente quanto ao surgimento de novos casos de déficit cognitivo.45 Essa recomendação foi baseada em relatos que alertavam um possível aumento no risco de eventos neurocognitivos com o uso de PCSK9i. De fato, existe certa plausibilidade biológica em se afirmar que uma acentuada redução nos níveis de lipídios pode afetar negativamente a função cognitiva, independentemente da capacidade do medicamento em atravessar a barreira hematoencefálica.46,47

Até o presente momento, a principal avaliação do risco de déficits cognitivos com o uso de PCSK9i (evolocumabe) mais estatinas, em comparação a placebo mais estatinas, é o estudo EBBINGHAUS.48 Nesse estudo, 1974 pacientes, com idade média de 63 anos, foram randomizados e acompanhados por aproximadamente 19 meses. Todos os participantes realizaram todos os testes do Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery aos 6, 12 e 24 meses de tratamento. Não foram observadas diferenças entre os grupos quanto à função cognitiva, escores nos testes de função cognitiva, ou na autoavaliação sobre a capacidade cognitiva diária.48

Em uma análise secundária pré-definida do estudo FOURIER, Giugliano et al.,49 analisaram aproximadamente 26 mil pacientes, com especial atenção à relação entre os níveis de LDL alcançados em quatro semanas e os desfechos CVs. Não houve redução na segurança em níveis muito baixos de LDL durante um período de dois anos.

No estudo MENDEL-2,50 um grande ensaio com monoterapia com evolocumabe, observou-se um rápido e marcante decréscimo nos níveis de LDL e apolipoproteína B em 12 semanas, em comparação a placebo ou ezetimiba. Reduções no LDL superiores a 50% foram relatadas em 72% dos pacientes que receberam evolocumabe. Efeitos adversos graves ocorreram em taxas similares entre os grupos. Além disso, reações no local de injeção foram pouco frequentes com evolocumabe e também não foram diferentes entre os grupos. A administração quinzenal e mensal de evolocumabe levou a reduções comparáveis nos níveis de LDL, com boa tolerância e segurança.50

O estudo LAPLACE-251 comparou evolocumabe versus ezetimiba versus placebo em pacientes com hipercolesterolemia recebendo doses estáveis de estatina. Eventos adversos foram similares nos três grupos (36% nos pacientes tratados com estatina mais evolocumabe, 40% nos tratados com estatina mais ezetimiba, e 39% nos tratados com estatina mais placebo). Sintomas musculoesqueléticos e cefaleia foram os eventos mais comuns. Eventos adversos relativos à intolerância ao medicamento, que resultaram em interrupção do tratamento ocorreram em 1,9%, 1,8% e 2,2% dos participantes dos grupos evolocumabe, ezetimiba e placebo, respectivamente. Eventos adversos graves foram relatados em 2,1% dos pacientes com evolocumabe, 0,9% dos tratados com ezetimiba, e 2,3% do grupo controle. Eventos neurocognitivos foram relatados em um paciente tratado com evolocumabe, em comparação a três pacientes tratados com ezetimiba e nenhum paciente do grupo controle. Vale ressaltar que o estudo foi conduzido por um curto período (três meses) e que, apesar de alguns eventos adversos, os benefícios parecem ter superado o risco da terapia com PCSK9i.51

O estudo GAUSS-252 avaliou evolocumabe versus ezetimiba em pacientes dislipidêmicos intolerantes a estatinas durante um período de três meses. A taxa de eventos adversos que levou à descontinuação do tratamento foi 8% no grupo evolocumabe - menor que no grupo ezetimiba (13%). Dor muscular ocorreu somente em 8% dos pacientes tratados com evolocumabe, versus 18% daqueles tratados com ezetimiba. A descontinuação por efeitos colaterais musculoesqueléticos ocorreu em 5% dos pacientes do grupo evolocumabe, taxa também inferior ao grupo ezetimiba (6%).52 No estudo GAUSS-3,53 pacientes intolerantes a estatinas foram tratados com evolocumabe 420 mg (com placebo ezetimiba) ou ezetimiba 10 mg por dia (com placebo evolocumabe). Mialgia foi relatada por aproximadamente 29% dos pacientes tratados com ezetimiba, e 21% dos tratados com evolocumabe. No entanto, sintomas musculares que levaram à interrupção do tratamento foi muito pouco frequente no grupo evolocumabe, ocorrendo somente em 1 dos 145 pacientes tratados.53 Tal fato parece ser muito relevante, uma vez que sugere que a terapia com PCSK9i pode ser usada com sucesso em indivíduos com intolerância à estatina.

Um dado interessante é o relato de indivíduos com mutação nula do gene PCSK9. Uma mulher americana herdou uma mutação de seu pai e outra de sua mãe que culminou na eliminação da função da PCSK9.54 A média dos níveis de LDL durante sua vida era de apenas 14 mg/dL e, mais importante, parece levar uma vida saudável. Em outras palavras, mesmo em condições em que ocorrem reduções do LDL a níveis extremamente baixos, nesse caso, devido a uma mutação genética, não há evidências de nenhum efeito negativo importante à saúde do indivíduo.

Outro fator que vale a pena mencionar é a medida dos níveis de vitamina E. Sabe-se que as lipoproteínas estão envolvidas no transporte de vitamina E,55 e que são necessárias para a esteroidogênese. Portanto, quando níveis de LDL são extremamente baixos, devem-se dosar os níveis vitamina E para avaliar a necessidade de suplementação.56 De fato, os dados do estudo DESCARTES57 mostraram que a redução substancial no LDL em pacientes tratados com evolocumabe também levou à redução dos níveis de vitamina E. No entanto, não houve alterações nos níveis tissulares de vitamina E, e a redução não foi clinicamente significativa. Ainda, não há evidência de comprometimento da síntese de hormônios esteroidais, adrenais ou gonadais, mesmo em pacientes com níveis de LDL extremamente baixos.57 Em geral, esses dados corroboram o fato de que mesmo concentrações muito baixas de LDL causadas pela inibição da PCSK9 não leva a um risco aumentado. Além desses resultados, dados preliminares de uma análise com aproximadamente três mil pacientes incluídos nos estudos DESCARTES e OSLER-1 não indicaram aumento de ocorrência de eventos adversos e nenhum caso de acidente vascular hemorrágico em pacientes com níveis de LDL abaixo de 40 mg/dL.50

Duas extensões aberta (open-label) do estudo FOURIER, delineadas para avaliar a segurança em longo prazo do evolocumabe em aproximadamente 6600 pacientes, estão em andamento.49 Esses resultados certamente fornecerão uma evidência mais clara sobre a segurança dos PCSK9i.

 Custo-efetividade

Apesar das atuais evidências em favor da superioridade dos PCSK9i na redução das concentrações de LDL em comparação a estatinas e ezetimiba, não se pode ignorar sua razão custo-efetividade. Estimativas sugerem que o uso desses agentes esteja associado com gasto significativos em pacientes de diferentes cenários: a) €78 485,00 para pacientes com história familiar de hipercolesterolemia; b) €176 735,00 para pacientes com risco CV de dez anos superior a 30%; e c) €295 543,00 para pacientes com doença CV e DM2, todos por anos de vida ajustados pela qualidade (quality-adjusted life-years - QALY).58 Ainda, o custo anual estimado do tratamento é de 14 mil dólares americanos.59 Isso torna-se de particular importância ao considerar a disposição a pagar (implícita e estimada) no Brasil, que parece flutuar entre 25 e 185 mil reais por QALY.60 As razões custo-efetividade e custo-utilidade indicam valores muito mais altos que os limiares estimados no Brasil e, pelo menos, do ponto de vista dos terceiros pagadores, essas drogas deverão permanecer algum tempo no mercado para seus preços caírem o suficiente para serem consideradas. Segundo a curva de Moore, quando uma nova tecnologia é incorporada, existe um gap no tempo para a redução no preço estimado que não pode ser desconsiderado (por exemplo, de 60 a 70% do valor atual).61-63 Assim, é importante avaliar o custo-efetividade e o custo-utilidade dos PCSK9i e seus preços de mercado antes de serem recomendados como opção terapêutica - nesse momento, ainda sob a perspectiva somente do paciente.

 Considerações finais

Desde a descoberta dos efeitos dos PCSK9i sobre os níveis de LDL, esses agentes têm sido objeto de grande interesse na pesquisa. A clara associação entre fatores de risco CVs e a redução significativa no LDL obtida com seu uso tem direcionado o desenvolvimento de novos algoritmos para o tratamento de dislipidemias e doenças CVs.

Avanços importantes no tratamento da DAC foram alcançados nas décadas recentes. Entre eles, o maior entendimento da importância do LDL como fator causal tem sido particularmente relevante. Os resultados dos ECRs descritos neste artigo forneceram a base de evidência para o uso de PCSK9i, bem como os níveis de LDL a serem alcançados. Cada paciente deve ter seu risco avaliado adequadamente, considerando-se o custo efetividade do tratamento e as medicações mais apropriadas para sua condição clínica. A inibição da PCSK9 representa uma nova abordagem na redução de LDL e prevenção de eventos CVs adversos em pacientes de alto risco que não alcançaram níveis de LDL recomendados apesar do uso de um arsenal terapêutico efetivo.

Finalmente, é importante frisar que o uso de PCSK9i não deve ser indiscriminado, e a decisão de quais pacientes realmente se beneficiariam de seu uso deve ficar a critério dos médicos. Por outro lado, aos pacientes em alto risco e àqueles intolerantes a estatinas - além daqueles que podem pagar pela terapia - certamente os PCSK9i são uma opção de tratamento que se mostrou segura e atrativa até o momento.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém nenhum estudo com seres humanos ou animais realizados pelos autores.

 Agradecimentos

Apoio financeiro foi concedido pelo Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos (FIPE) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.