Abstract

Arq Bras Cardiol

abc

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol.

0066-782X 1678-4170

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

dsgjf6CBQqGhYk5CRbHg8Xr

S0066-782X2019000400441

10.5935/abc.20190064

Original Article

Intra-Atrial Dyssynchrony Using Cardiac Magnetic Resonance to Quantify Tissue Remodeling in Patients with Atrial Fibrillation

0000-0002-3859-1833

Ciuffo

Luisa Allen

1 2 Lima

João

0000-0002-9758-2240

Vasconcellos

Henrique Doria de

2 Balouch

Muhammad

2 Tao

Susumu

2 Nazarian

Saman

2 Spragg

David D.

2 Marine

Joseph E.

2 Berger

Ronald D.

2 Calkins

Hugh

2 Ashikaga

Hiroshi

University of New Mexico

New Mexico

USA University of New Mexico, New Mexico - USA The Johns Hopkins University

Baltimore

USA The Johns Hopkins University, Baltimore - USA Johns Hopkins Hospital and Health System

Baltimore

USA Johns Hopkins Hospital and Health System, Baltimore - USA

Mailing Address: Luisa Allen Ciuffo, University of New Mexico, 2211. 87131-1466, Lomas Blvd NE Albuquerque, Novo México - USA. E-mail: iallem@hotmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Ciuffo LA, Lima J, Ashikaga H; Acquisition of data na Statistical analysis: Ciuffo LA; Analysis and interpretation of the data: Ciuffo LA, Tao S; Obtaining financing: Ashikaga H; Writing of the manuscript: Ciuffo LA, Ashikaga H; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Lima J, Balouch M, Tao S, Nazarian S, Marine JE, Calkins H, Ashikaga H, Vasconcellos HD, Spragg DD, Berger RD.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

15 04 2019

04 2019

112 4 441 450 21 10 2018 05 01 2019 21 01 2019

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited

Abstract Background:

Recent studies suggest that left atrial (LA) late gadolinium enhancement (LGE) can quantify the underlying tissue remodeling that harbors atrial fibrillation (AF). However, quantification of LA-LGE requires labor-intensive magnetic resonance imaging acquisition and postprocessing at experienced centers. LA intra-atrial dyssynchrony assessment is an emerging imaging technique that predicts AF recurrence after catheter ablation. We hypothesized that 1) LA intra-atrial dyssynchrony is associated with LA-LGE in patients with AF and 2) LA intra-atrial dyssynchrony is greater in patients with persistent AF than in those with paroxysmal AF.

Method:

We conducted a cross-sectional study comparing LA intra-atrial dyssynchrony and LA-LGE in 146 patients with a history of AF (60.0 ± 10.0 years, 30.1% nonparoxysmal AF) who underwent pre-AF ablation cardiac magnetic resonance (CMR) in sinus rhythm. Using tissue-tracking CMR, we measured the LA longitudinal strain in two- and four-chamber views. We defined intra-atrial dyssynchrony as the standard deviation (SD) of the time to peak longitudinal strain (SD-TPS, in %) and the SD of the time to the peak pre-atrial contraction strain corrected by the cycle length (SD-TPS_preA, in %). We used the image intensity ratio (IIR) to quantify LA-LGE.

Results:

Intra-atrial dyssynchrony analysis took 5 ± 9 minutes per case. Multivariable analysis showed that LA intra-atrial dyssynchrony was independently associated with LA-LGE. In addition, LA intra-atrial dyssynchrony was significantly greater in patients with persistent AF than those with paroxysmal AF. In contrast, there was no significant difference in LA-LGE between patients with persistent and paroxysmal AF. LA intra-atrial dyssynchrony showed excellent reproducibility and its analysis was less time-consuming (5 ± 9 minutes) than the LA-LGE (60 ± 20 minutes).

Conclusion:

LA Intra-atrial dyssynchrony is a quick and reproducible index that is independently associated with LA-LGE to reflect the underlying tissue remodeling.

Keywords Heart Atria Atrial Fibrillation Diagnostic Imaging Echocardiography/methods Magnetic Resonance Spectroscopy

Introduction

Atrial fibrillation (AF) is the most prevalent arrhythmia1 and an independent predictor of stroke2 and dementia.3 The cornerstone treatment for drug-refractory AF is invasive catheter ablation with pulmonary vein isolation (PVI), but the rate of recurrence after PVI is relatively high.4 Preprocedural assessment of left atrial (LA) late gadolinium enhancement (LGE) is a predictor of AF recurrence after PVI.5^,6 LA-LGE can be considered as a surrogate for the underlying tissue remodeling represented by fibrotic replacement that promotes AF. Although LA-LGE has a potential to improve the clinical outcomes of PVI by refining patient selection, its major limitation is the requirement of labor-intensive magnetic resonance imaging (MRI) acquisition and postprocessing, which are not always compatible with clinical workflow. In addition, LA-LGE requires intravenous contrast administration, which is contraindicated in subgroups of PVI candidates, such as individuals with renal failure or allergic reactions to gadolinium-based contrast materials. As a result, LA-LGE is not part of the standard clinical practice, except at experienced centers.7

Recently, we demonstrated that preprocedural assessment of LA intra-atrial dyssynchrony predicts AF recurrence after PVI.8 The assessment utilizes a tissue-tracking technology that can be applied to any routinely acquired cine MRI, which does not require intravenous contrast administration.9 It is simple and quick, only based on two long-axis views (two-chamber and four-chamber views) of routine cine MRI. Because the LA structure and function reflect the underlying tissue fibrosis,10 it is possible that LA intra-atrial dyssynchrony serves as a surrogate for LA-LGE.

In this study, we hypothesized that LA intra-atrial dyssynchrony is associated with LA-LGE in patients with AF. In addition, we further hypothesized that LA intra-atrial dyssynchrony is greater in patients with persistent AF than in those with paroxysmal AF. To test these hypotheses, we conducted a cross-sectional study to evaluate LA intra-atrial dyssynchrony and LA-LGE in patients with either paroxysmal or persistent AF. We also quantified the amount of time required for the postprocessing, and the inter-reader and intra-reader reproducibility of LA intra-atrial dyssynchrony.

Methods Study population

The study included 146 consecutive patients with symptomatic, drug-refractory AF referred for catheter ablation at the Johns Hopkins Hospital between June 2010 and December 2015 who underwent pre-procedural cardiac magnetic resonance (CMR). Patients with prior AF ablation or surgical procedure in the LA were excluded. Based on Heart Rhythm Society most recent guidelines, paroxysmal AF was defined as AF that terminates spontaneously or with intervention within 7 days of onset. Persistent AF is defined as continuous AF that is sustained beyond 7 days.7 Patients in AF at the time of CMR were also excluded. The protocol was approved by the Institutional Review Board of The Johns Hopkins Hospital, and all the patients provided written informed consent.

CMR protocol

CMR was performed with a 1.5-Tesla scanner (Avanto; Siemens Medical Systems, Erlangen, Germany), a 6-channel phased-array body coil in combination with a 6-channel spine matrix coil. Electrocardiogram (ECG)-gated, breath-holding cine CMR images were acquired in the long-axis two- and four-chamber views by true fast imaging with steady-state precession (TrueFISP) sequence with the following parameters: TE/TR 3.0/1.5 ms; flip angle 78º; in-plane pixel size 1.5×1.5 mm²; slice thickness 8 mm; slice spacing 2 mm; 30 frames per ECG R-R interval with a temporal resolution of 20-40 ms. The patients also underwent respiratory-navigated, ECG-gated LGE for quantification of LA fibrosis (Figure 3). LGE images were acquired within 15-25 minutes following the injection of gadopentetate dimeglumine (0.2 mmol/kg; Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Montville, NJ, USA) using a fat-saturated 3D inversion recovery-prepared fast spoiled gradient-recalled echo sequence with the following parameters: TE/TR 1.52/3.8 ms; flip angle 10º; in-plane pixel size 1.3×1.3 mm²; slice thickness 2.0 mm. The trigger time for three-dimensional (3D) LGE images was optimized to acquire imaging data during LA diastole as determined by the cine CMR images. The optimal inversion time was determined by an inversion time scout scan (median 270 ms, range 240-290 ms) to maximize nulling of the LA myocardium. The image intensity ratio (IIR)11 was measured to quantify LA-LGE using QMass MR (version 7.2; Medis Medical Imaging Systems bv, Leiden, the Netherlands) on axial images from 3D axial image data. Briefly, IIR is a signal intensity of LA-LGE normalized by the mean signal intensity of the LA blood pool. The IIR threshold of 1.22 that corresponds to bipolar voltage 0.3 mV on intracardiac electrogram was used to define myocardial fibrosis.12^,13 Preprocedural CMR scans were acquired within a range of 15-25 minutes (mean 18.8 ± 2.4 minutes).

Magnetic resonance imaging Analysis Left atrial intra-atrial dyssynchrony

Multimodality Tissue Tracking software (MTT, version 6.1, Toshiba, Japan) was used to quantify the LA longitudinal strains and strain rates in two-chamber and four-chamber views. The accuracy and reproducibility of MTT have been validated previously.9^,14 Briefly, an experienced operator, blinded to the type of AF, defined the LA endocardial and epicardial borders at the LA end diastole (Figure 1). The confluence of the pulmonary veins and LA appendage were excluded as appropriate. The software automatically propagates endocardial/epicardial borders over the entire cardiac cycle using a template matching algorithm.14 Finally, the operator verified the quality of the tracking generated by MTT. The software automatically divides the LA into six equal-length segments in each of the two- and four-chamber views, creating a total of 12 segments (Figure 1). Longitudinal strain and strain rate were calculated within each of the 12 segments (Figure 2). Based on those curves, we defined five indices of LA intra-atrial dyssynchrony as follows:15^,16

Figure 1 Quantification of left atrial regional function using cine cardiac magnetic resonance. The figures show a total of 12 color-coded segments within the left atrium. A: Two-chamber view with six equal-length segments; B: Four-chamber view with six equal-length segments.

Figure 2 Strain curves of all 12 segments. Green dots, standard deviation of the time to peak strain (SD-TPS) of each segment; Blue dots, standard deviation of the time to peak pre-atrial strain (SD-TPSpreA) of each segment.

Figure 3 Left atrial (LA) late gadolinium enhancement cardiac magnetic resonance (CMR). A – B: anterior LA shell view with areas of enhancement (red). C – D: posterior LA shell view with areas of enhancement (red). E - F: quantification of LA enhancement by CMR using image intensity ratio (IIR). Left side (A, C, and E), individual with low enhancement – right side (B, D, and F), individual with high enhancement.

SD-time to peak strain (SD-TPS): Standard deviation of the time to peak longitudinal strain in 12 segments. This index quantifies intra-atrial dyssynchrony of the LA reservoir function.

SD-time to peak pre-atrial contraction strain (SD-TPS_preA): Standard deviation of the time to the peak pre-atrial contraction strain in 12 segments. This index quantifies intra-atrial dyssynchrony of the LA reservoir and conduit function.

A higher value of each index reflects a greater degree of intra-atrial dyssynchrony. We also presente the values of LA dyssynchrony as percentage (SD, %) of R-R' interval. A similar assessment of LA dyssynchrony has been published and validated before using 3D echocardiography against standard two-dimensional (2D) echocardiography, in a population of individuals with paroxysmal and persistent AF against healthy subjects.17^,18 Out of a total of 1,752 segments, 34 (1.94%) were excluded from analysis because these segments lacked well-defined peaks in the strain/strain rate curves. A total of 22 subjects had at least one segment that was not analyzable, of whom 15 were in the persistent AF group and 7 were in the paroxysmal AF group (p = 0.02).

LA function

LA functional analysis was described previously.16 The LA longitudinal strain and strain rate were calculated by averaging strain values in all 12 segments obtained in long-axis two- and four-chamber views. A positive and negative strain value indicates stretch and shortening, respectively, with respect to the reference configuration at the ventricular end diastole, defined as the peak of R wave on surface ECG. Maximum LA longitudinal strain (S_max ) and pre-atrial contraction strain (S_preA) were identified from the strain curve (Figure 2); the strain rates in left ventricular (LV) systole (SR_s), LV early diastole (SR_e), and LA contraction (SR_a) were obtained from the strain rate curve. The LA volume curve was generated by the biplane modified Simpson's method, which was validated using the area-length method19^-21 and the maximum LA volume (V_max), pre-atrial contraction LA volume (V_preA), and minimum LA volume (V_min) were extracted. All LA volumes were normalized by body surface area based on the Haycock's formula.22 The LA emptying fractions (EF) were calculated as follows: LA total EF = (V_max - V_min) × 100% / V_max; LA passive EF = (V_max - V_preA) × 100% / V_max; and LA active EF = (V_preA - V_min) × 100% / V_preA.

Ablation Protocol

PVI catheter ablation of AF was performed using an electroanatomic mapping system with an image integration module (CARTO and CARTOMERGE®, Biosense Webster, Irvine, CA, USA) to merge preprocedural CMR. The electrical isolation of the pulmonary veins was confirmed by a circular multipolar electrode mapping catheter (Lasso, Biosense Webster, Irvine, CA, USA). In cases of persistent AF, the ablation procedure usually included complementary ablation strategies. Ablation was performed with either an open-irrigated radiofrequency ablation catheter with or without force sensing, or a cryoballoon ablation catheter.

Reproducibility

Intra-reader reproducibility was established by one reader who performed analysis of the 15 studies twice, with an interval of 7 days between the two analyses. Inter-reader reproducibility was assessed by two readers who analyzed the same 15 cases. The second reader was blinded regarding the results of the first reader.

Statistical analysis

Data are presented as mean ± SD for normally distributed continuous variables, median and interquartile range (IQR) for non-normally distributed continuous variables, and percentages for categorical variables. Comparison between groups was performed using Student's t test, chi-square test, and, Fisher's exact test, as appropriate. Multivariable linear regression analysis and Pearson's correlation were also used to examine the relationship between LA intra-atrial dyssynchrony and LA-LGE. Four linear regression models are presented: Model 1 (unadjusted), Model 2 (adjusted for the following clinical characteristics: age, sex, type of AF, body mass index [BMI], history of heart failure, hypertension, and obstructive sleep apnea), and Model 3 (Model 2+ V_min and S_max). Indices of LA intra-atrial dyssynchrony and LA-LGE were log-transformed due to non-normal distribution. We also evaluated the possibility of interaction between LA intra-atrial dyssynchrony and AF type. Pearson's correlation coefficient was categorized with the following correlations: poor, 0; slight, 0.01-0.20; fair, 0.21-0.40; moderate, 0.41-0.60; good, 0.61-0.80, and excellent, 0.81-1.00. In a subset of randomly selected participants (n = 15), a Bland-Altman analysis was performed to quantify intraobserver and interobserver reproducibility and inter-study reproducibility(21)(22) ^23,24. Moreover, the intraclass correlation coefficient (ICC) with a two-way random model was evaluated, in which agreement was categorized as follows: ICC, < 0.40, poor; ICC 0.40-0.75, fair to good; and ICC > 0.75, excellent. The statistical computations were performed using Stata, version 12.0 (StataCorp LLC, College Station, TX, USA).

Results Clinical

A total of 146 patients were included in the final analysis, and their clinical characteristics are summarized in Table 1. There were 61 (29.3%) female patients, and the mean age was 60.0 ± 10.0 years. A total of 102 patients (69.8%) had paroxysmal AF at the time of the procedure. Patients with paroxysmal and persistent AF were similar in terms of clinical baseline characteristics and medication usage, as demonstrated in Table 1; 4 of 44 patients (9.1%) in the persistent group and 2 of 102 patients (2.0%) in the paroxysmal group underwent cardioversion within 3-4 weeks prior to CMR (p = 0.158).

Table 1 Baseline characteristics

	Overall (n = 146)	Paroxysmal AF (n = 102)	Persistent AF (n = 44)	p
Clinical
Age, years	60.0 ± 10.0	60.0 ± 10.1	59.7±9.8	0.906
Body mass index, kg/m²	28.4 ± 5.5	28.0 ± 5.4	29.9 ± 5.3	0.073
Male, n (%)	102 (70.0)	74 (72.5)	28 (63.3)	0.134
Heart failure, n (%)	14 (9.6)	8 (7.8)	6 (13.6)	0.082
Coronary artery disease/vascular disease, n (%)	12 (8.2)	10 (9.8)	2 (4.5)	0.536
Diabetes, n (%)	15 (15.4)	12 (11.8)	3 (6.8)	0.704
Hypertension, n (%)	60 (41.1)	42 (41.2)	18 (40.9)	0.154
History of stroke/TIA, n (%)	9 (6.2)	8 (7.8)	1 (2.3)	0.351
CHA₂DS₂-VAS_C	1.60 ± 1.5	1.5 ± 1.6	1.6 ± 1.2	0.942
Obstructive sleep apnea, n (%)	23 (15.8)	17 (16.7)	6 (13.6)	0.796
Ablation strategy (cryoablation), n (%)	34 (23.3)	28 (27.5)	6 (13.6)	0.324
Medication
ACEI/ARBS, n (%)	37 (25.3)	24 (23.5)	13 (29.5)	0.389
Beta-blockers, n (%)	81 (56.3)	62 (60.8)	19 (43.2)	0.788
Calcium-channel blockers, n (%)	33 (22.9)	26 (25.5)	7 (15.9)	0.637
Number of antiarrhythmic drugs	1.2 ± 0.8	1.2 ± 0.8	1.4 ± 0.7	0.108

Data are presented as mean ± standard deviation, n (%), or median. AF: atrial fibrillation; TIA: transient ischemic attack; ACEI/ARB: angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blockers; CHA₂DS₂-VAS_C: score for stroke risk assessment in atrial fibrillation.

Left atrial function, intra-atrial dyssynchrony, and atrial fibrillation type

Patients with persistent AF had lower total LA emptying fraction (LAEF), active LAEF, SR, SR_e, SR_a, and left ventricular ejection fraction (LVEF) than those with paroxysmal AF (Table 2). In addition, SD-TPS was significantly higher in patients with persistent AF than in those with paroxysmal AF (median 3.6% versus 2.9 %, respectively, p = 0.036). SD-TPS_preA was not significantly different between the AF types (4.6% versus 3.7%, respectively, p = 0.227) (Table 2). The dyssynchrony analysis was performed in a consistent manner in all cases and took 5 ± 9 minutes per case. There was no difference in the amount of time required for the dyssynchrony analysis between the AF types (p = 0.35).

Table 2 Left atrial (LA) functional parameters by groups

	Paroxysmal AF (n = 102)		Persistent AF (n = 44)		p
	Mean	95% CI	Mean	95% CI	p
LA structure
Minimum LA volume index, mm³/m²	19.0 ± 7.8	18.5 - 21.4	23.0 ± 10.1	19.5 - 26.5	0.062
Maximum LA volume index, mm³/m²	38.8 ± 10.5	36.8 - 40.8	39.6 ± 11.7	35.6 - 43.7	0.691
LA Function
Total LAEF, %	49.5 ± 10.0	47.6 - 51.4	44.0 ± 12.6	39.6 - 48.3	0.008
Passive LAEF, %	22.9 ± 7.3	21.6 - 24.3	20.7 ± 8.3	17.8 - 23.5	0.128
Active LAEF, %	34.6 ± 10.8	32.5 - 36.6	29.5 ± 14.1	24.6 - 34.3	0.026
S_max, %	28.9 ± 8.9	27.2 - 30.5	26.0 ± 11.8	22.0 - 30.1	0.132
SR	1.1 ± 0.4	1.1 - 1.2	1.1 ± 0.5	0.9 - 1.3	0.347
SR_e	-1.1 ± 0.5	-1.2 - -1.0	-0.8 ± 0.4	-1.0 - -0.7	0.010
SR_a	-1.4 ± 0.5	-1.5 - -1.3	-1.1 ± 0.6	-1.3 - -0.9	0.011
LVEF, %	58.4 ± 6.0	57.0 - 59.8	53.4 ± 10.3	49.4 - 57.4	0.004
	Median	IQR	Median	IQR	p
Dyssynchrony
Mean TPS, ms	397.8	374.5 - 420.2	403.5	369.9 - 429.0	0.538
SD-TPS, %	2.9	2.1 - 3.9	3.6	2.3 - 4.9	0.036
Log - SD-TPS, %	1.0	0.7 - 1.4	1.1	0.8 - 1.6	0.036
Mean SD-TPS_preA, ms	795.3	692.4 - 884.9	846.7	760.6 - 967.4	0.046
SD-TPS_preA, %	4.6	3.0 - 8.6	3.7	2.9 - 5.4	0.227
Log - SD-TPS_preA, %	1.5	1.1 - 2.2	1.3	1.1 - 1.7	0.177
LGE extent (% LA surface)	11.6	6.0 - 17.6	13.8	7.6 - 28.4	0.061
Log LGE extent (% LA surface)	2.4	1.8 - 2.9	2.6	2.0 - 3.3	0.061

Data are presented as median (interquartile range [IQR]) or mean ± standard deviation (SD). CI: confidence interval; LAEF: LA emptying fraction; S_max: maximum longitudinal LA strain; SR: peak longitudinal strain rate; SR_e: early diastolic strain rate; SR_a: late diastolic strain rate; LVEF: left ventricular ejection fraction; TPS: time to peak strain; TPS_preA: time to peak pre-atrial contraction strain; LGE: late gadolinium enhancement

LA Dyssynchrony and LA-LGE

There was no significant difference in the extent of LA fibrosis quantified by LGE between the AF types (11.6 [6-17.6]% of LA surface versus 13.8 [7.6-28.4] % of LA surface in the paroxysmal and persistent AF groups, respectively, p = 0.061). In Model 1, log-transformed SD-TPS and SD-TPS_preA were associated with the LA degree of log-transformed LA-LGE enhancement (Table 3). After adjusting for age, sex, BMI, AF type, history of heart failure, obstructive sleep apnea, hypertension, V_min, and S_max, both indices SD-TPS and SD-TPS_preA remained significantly associated with LA-LGE (SD-TPS, β: 0.60, p = 0.001; SD-TPS_preA, β: 0.18, p = 0.045) (Table 3). Figure 4 displays the relationship between LA-LGE and LA intra-atrial dyssynchrony. There was no significant multiplicative interaction between AF type and LA intra-atrial dyssynchrony (interaction term for SD-TPS: 0.008, p = 0.258 and SD-TPS_preA: 0.003, p = 0.158). The LA-LGE analysis was performed in a consistent manner in all cases and took 60 ± 20 minutes per case, also depending on the image quality.

Table 3 Univariable and multivariable analyses

	Model 1Unadjusted		Model 2Clinical variables		Model 3Model 2 + Vmin + Smax
	β	p	β	p	β	p
Log SD-TPS, %	0.66	< 0.001	0.57	0.001	0.60	0.001
Log SD-TPS_preA, %	0.19	0.034	0.21	0.020	0.18	0.045

Model 2, adjusted for age, sex, type of atrial fibrillation, body mass index, history of cardiac failure, hypertension, obstructive sleep apnea. Model 3, covariables included in Model 2 in addition to minimum left atrial volume and maximum longitudinal strain. V_min: minimum left atrial volume; S_max: maximum longitudinal strain; SD: standard deviation; TPS: time to peak strain; TPS_preA: time to peak pre-atrial contraction strain.

Figure 4 Association between left atrial (LA) intra-atrial dyssynchrony and LA late gadolinium enhancement (LA-LGE). A, regression between LA-LGE and the standard deviation of the time to peak strain (SD-TPS); B, regression between LA-LGE and the standard deviation of the time to peak pre-atrial strain (SD-TPSpreA). Blue line, linear regression line. Log: logarithmically transformed variables; SD: standard deviation.

Dyssynchrony: inter-reader and intra-reader reproducibility

Interobserver and intraobserver variabilities of LA analysis for the MTT method were assessed in 15 randomly select subjects (Table 4, Figure 5). All parameters showed excellent intraobserver reproducibility (ICC 0.86 and 0.85 for SD-TPS and SD-TPS_preA respectively, p < 0.001) (Figure 5) without significant systematic bias. In addition, both parameters showed good to excellent interobserver reproducibility (ICC 0.86 and 0.74 for SD-TPS and SD-TPS_preA, respectively, p < 0.001) (Figure 5).

Figure 5 Intra-reader and inter-reader reproducibility – Bland-Altman plot. A, standard deviation of the time to peak strain (SD-TPS) intra-reader reproducibility. B, standard deviation of the time to peak pre-atrial strain (SD-TPSpreA) intra-reader reproducibility. C, SD-TPS inter-reader reproducibility. D, SD-TPSpreA inter-reader reproducibility. R1: first reader; R2: second reader.

Table 4 Inter-reader and intra-reader reproducibility of the left atrial measurements. Results are reported as mean ± standard deviation

	Inter-reader	ICC	p
LA parameter	Difference (mean ± SD)	ICC	p
SD-TPS, %	-0.05 ± 0.21	0.86	< 0.001
SD-TPS_preA, %	-0.09 ± 0.83	0.74	< 0.001
	Intra-reader	ICC	p
LA parameter	Difference (mean ± SD)	ICC	p
SD-TPS, %	0 ± 0.25	0.86	< 0.001
SD-TPS_preA, %	-0.03 ± 0.73	0.85	< 0.001

LA: left atrial; SD: standard deviation; ICC: intraclass correlation coefficient; TPS: time to peak strain; TPS_preA: time to peak pre-atrial contraction strain.

Discussion

The main findings are summarized as follows: 1) LA intra-atrial dyssynchrony was independently associated with LA-LGE, 2) LA intra-atrial dyssynchrony was significantly greater in patients with persistent AF than in those with paroxysmal AF, 3) LA intra-atrial dyssynchrony is a reproducible index, and 4) LA intra-atrial dyssynchrony analysis is less time-consuming than LA-LGE.

LA-LGE and dyssynchrony

Our multivariable analysis showed that LA intra-atrial dyssynchrony is associated with LA-LGE after adjusting for clinical risk factors including the AF type. This finding serves as evidence to the potential use of LA intra-atrial dyssynchrony as a surrogate for LA-LGE. In addition, our analysis showed that patients with persistent AF had significantly greater LA intra-atrial dyssynchrony than those with paroxysmal AF. In contrast, there was no significant difference in LA-LGE between patients with persistent and paroxysmal AF, although there was a trend for a larger extent of LA-LGE with persistent AF. A possible explanation to account for these results is that intra-atrial dyssynchrony likely reflects subtle changes in atrial architecture that could generate AF but is not captured by LGE or other indices of LA function. In fact, mechanical dyssynchrony was a more specific marker of AF recurrence after AF ablation when compared to LA scar and function (8). Technical difficulties associated with LA-LGE acquisition and processing may also account for the finding. For example, the thin wall of the LA (~3 mm) poses a challenge to the spatial resolution of CMR. In addition, only a small fraction of intravenously administered contrast perfuses the LA wall because the vast majority perfuses the ventricles via the coronary arteries. Our result also showed that the LA intra-atrial dyssynchrony analysis is less time-consuming (5 ± 9 minutes) than LA-LGE (60 ± 20 minutes). This finding suggests that the implementation of LA intra-atrial dyssynchrony analysis in routine clinical practice would not significantly impede the clinical workflow of preprocedural assessment. The possibility that cardioversion-induced atrial stunning could have confounded our findings is low because: 1) cardioversion was performed in only a minority of patients in both groups and 2) there was no significant difference in the fraction of patients who underwent cardioversion between both groups.

LA dyssynchrony reproducibility

Our results showed excellent intra-reader reproducibility of LA intra-atrial dyssynchrony, with ICC ranging from 0.74 to 0.86 for SD-TPS, and 0.85 to 0.95 for SD-TPS_preA, with the mean difference of 0 and -0.03, respectively (Table 4, Figure 5). The inter-reader reproducibility was also excellent to good, with ICC ranging from 0.86 for SD-TPS and 0.74 for SD-TPS_preA, with the mean difference of -0.05 and -0.09, respectively (Table 4, Figure 5). Both intra-reader and inter-reader reproducibility were similar to the values described in studies using 2D and 3D echocardiography.17

Limitations

This study accounts for a single-center, retrospective, cross-sectional analysis of patients referred for PVI to treat drug-refractory AF in a tertiary center. Therefore, there is a non-negligible chance of selection bias. For the dyssynchrony analysis, we used only two- and four-chamber cine CMR, which was included in a routine image-acquisition protocol. Therefore, it is possible that our analysis underestimated the degree of dyssynchrony by missing regions that were not covered by those two views. Since the strain was 2D and was obtained only in the in-plane direction, the strain values may have been underestimated compared with those in 3D strains. Besides, the CMR temporal resolution may also explain our lower values of dyssynchrony compared to echocardiography.17 There is a chance of underestimation of dyssynchrony due to spontaneous restoration of sinus rhythm a few weeks before the CMR. However, we believe that this fact would happen more often in individuals with paroxysmal AF; thus, our findings may have underestimated the real difference in dyssynchrony between individuals with paroxysmal and persistent AF by underestimating the dyssynchrony in the paroxysmal group. Finally, we had to exclude subjects who were not in sinus rhythm by the time of the cine image acquisition, which could be a limitation for the application of our method in subjects with persistent AF.

Conclusions

LA intra-atrial dyssynchrony is significantly associated with LA-LGE independent of traditional cardiovascular risk factors or LA structure and function. Moreover, LA intra-atrial dyssynchrony was greater in individuals with persistent AF than in those with paroxysmal AF, whereas LA-LGE was not significantly different between the two AF types. LA intra-atrial dyssynchrony is a reproducible index to quantify LA remodeling and is less time-consuming than LA-LGE. Intra-atrial dyssynchrony can be used as a surrogate for the underlying tissue remodeling in patients with AF.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of The Johns Hopkins IRB under the protocol number CIR0004531. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Artigo Original

Dessincronia Intra-atrial à Ressonância Magnética Cardíaca para Quantificação da Remodelação Tecidual em Pacientes com Fibrilação Atrial

0000-0002-3859-1833

Ciuffo

Luisa Allen

1 2 Lima

João

0000-0002-9758-2240

Vasconcellos

Henrique Doria de

2 Balouch

Muhammad

2 Tao

Susumu

2 Nazarian

Saman

2 Spragg

David D.

2 Marine

Joseph E.

2 Berger

Ronald D.

2 Calkins

Hugh

2 Ashikaga

Hiroshi

1 University of New Mexico, New Mexico - Estados Unidos da América 2 The Johns Hopkins University, Baltimore - Estados Unidos da América 3 Johns Hopkins Hospital and Health System, Baltimore - Estados Unidos da América

Correspondência: Luisa Allen Ciuffo, University of New Mexico, 2211. 87131-1466, Lomas Blvd NE Albuquerque, Novo México - EUA. E-mail: iallem@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Ciuffo LA, Lima J, Ashikaga H; Obtenção de dados e Análise estatística: Ciuffo LA; Análise e interpretação dos dados: Ciuffo LA, Tao S; Obtenção de financiamento: Ashikaga H; Redação do manuscrito: Ciuffo LA, Ashikaga H; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Lima J, Balouch M, Tao S, Nazarian S, Marine JE, Calkins H, Ashikaga H, Vasconcellos HD, Spragg DD, Berger RD.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Resumo Fundamento:

Estudos recentes sugerem que o realce tardio com gadolínio (RTG) no átrio esquerdo (AE) pode quantificar a remodelação tecidual subjacente que abriga a fibrilação atrial (FA). No entanto, a quantificação do RTG-AE requer um trabalho intenso de aquisição por ressonância magnética e pós-processamento em centros experientes. A avaliação da dessincronia intra-atrial no AE é uma técnica de imagem emergente que prediz a recorrência da FA após ablação por cateter. Nós levantamos as hipóteses de que 1) a dessincronia intra-atrial está associada ao RTG-AE em pacientes com FA e 2) a dessincronia intra-atrial é maior em pacientes com FA persistente do que naqueles com FA paroxística.

Método:

Realizamos um estudo transversal comparando a dessincronia intra-atrial no AE e o RTG-AE em 146 pacientes com história de FA (60,0 ± 10,0 anos, 30,1% com FA não paroxística) submetidos à ressonância magnética cardíaca (RMC) durante ritmo sinusal antes da ablação da FA. Com utilização de RMC com tissue tracking, medimos o strain longitudinal do AE em cortes de duas e quatro câmaras. Definimos a dessincronia intra-atrial como o desvio padrão (DP) do tempo até o pico do strain longitudinal (DP-TPS, em %) e o DP do tempo até o pico do strain antes da contração atrial corrigido pela duração do ciclo (DP-TPS_preA, em %). Utilizamos a razão da intensidade da imagem (RIM) para quantificar o RTG-AE.

Resultados:

A análise da dessincronia intra-atrial levou 9 ± 5 minutos por caso. A análise multivariada mostrou que a dessincronia intra-atrial no AE esteve independentemente associada ao RTG-AE. Além disso, a dessincronia intra-atrial no AE foi significativamente maior em pacientes com FA persistente do que naqueles com FA paroxística. Por outro lado, não houve diferença significativa no RTG-AE entre pacientes com FA persistente e paroxística. A dessincronia intra-atrial no AE mostrou excelente reprodutibilidade e sua análise foi menos demorada (5 ± 9 minutos) do que o RTG-AE (60 ± 20 minutos).

Conclusão:

A dessincronia intra-atrial no AE é um índice rápido, reprodutível e independentemente associado ao RTG-AE para indicar remodelação tecidual subjacente. (Arq Bras Cardiol. 2019; 112(4):441-450)

Palavras-chave Átrios do Coração Fibrilação Atrial Diagnóstico por Imagem Ecocardiografia/métodos Espectroscopia de Ressonância Magnética

Introdução

A fibrilação atrial (FA) é a arritmia mais prevalente1 e um fator preditor independente de acidente vascular cerebral2 e demência.3 O tratamento de base para a FA refratária a medicamentos é a terapia invasiva de ablação por cateter com isolamento das veias pulmonares (IVP), mas a taxa de recorrência após IVP é relativamente alta.4 A avaliação pré-procedimento do realce tardio com gadolínio (RTG) no átrio esquerdo (AE) é um preditor de recorrência de FA após IVP.5^,6 O RTG-AE pode ser considerado um indicador de remodelação tecidual subjacente, representada pela substituição fibrótica que promove a FA. Embora o RTG-AE tenha potencial para melhorar os desfechos clínicos do IVP ao refinar a seleção de pacientes, sua principal limitação é a exigência de trabalhosa aquisição por ressonância magnética (RM) e pós-processamento, que nem sempre são compatíveis com o fluxo de trabalho clínico. Além disso, o RTG-AE requer administração de contraste endovenoso, o que é contraindicado em subgrupos de candidatos ao IVP, como indivíduos com insuficiência renal ou reações alérgicas a contrastes à base de gadolínio. Com isto, o RTG-AE não faz parte da prática clínica padrão, exceto em centros experientes.7

Nós demonstramos recentemente que a avaliação pré-procedimento da dessincronia intra-atrial no AE prediz recorrência de FA após IVP,8 A avaliação utiliza a tecnologia de tissue tracking que pode ser aplicada a qualquer cinerressonância rotineira e que não requer administração endovenosa de contraste.9 É simples e rápida, baseada apenas em dois cortes de eixo longo (duas e quatro câmaras) de cinerressonância de rotina. Como a estrutura e a função do AE refletem a fibrose tecidual subjacente,10 é possível que a dessincronia intra-atrial no AE sirva como um substituto para o RTG-AE.

Neste estudo, nós levantamos a hipótese de que a dessincronia intra-atrial no AE está associada ao RTG-AE em pacientes com FA. Além disso, supomos que a dessincronia intra-atrial no AE é maior em pacientes com FA persistente do que naqueles com FA paroxística. Para testar estas hipóteses, realizamos um estudo transversal para avaliar a dessincronia intra-atrial no AE e o RTG-AE em pacientes com FA paroxística ou persistente. Também quantificamos o tempo necessário para o pós-processamento e a reprodutibilidade interleitor e intraleitor da dessincronia intra-atrial no AE.

Métodos População do estudo

Foram incluídos 146 pacientes consecutivos com FA sintomática e refratária a medicamentos, encaminhados para ablação por cateter no Johns Hopkins Hospital entre junho de 2010 e dezembro de 2015 e submetidos a RM cardíaca (RMC) antes do procedimento. Pacientes com prévia ablação de FA ou procedimento cirúrgico no AE foram excluídos. Com base nas diretrizes mais recentes da Heart Rhythm Society, a FA paroxística foi definida como FA com reversão espontânea ou por intervenção dentro de 7 dias do seu início. A FA persistente foi definida como FA contínua, sustentada além de 7 dias.7 Pacientes em FA no momento da RMC também foram excluídos. O protocolo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional do Johns Hopkins Hospital, e todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito.

Protocolo de RMC

A RMC foi realizada com um aparelho de 1,5 Tesla (Avanto; Siemens Medical Systems, Erlangen, Alemanha), uma bobina de corpo do tipo arranjo de fase (phased array) de 6 canais em combinação com uma bobina de coluna de 6 canais. As imagens de cine-RMC foram adquiridas em sincronia com o ECG (gated) no eixo longo de duas e quatro câmaras por sequência true fast imaging with steady-state precession (TrueFISP) com os seguintes parâmetros: TE/TR 3,0/1,5 ms; ângulo de inclinação 78º; dimensão do pixel no plano de 1,5 × 1,5 mm²; espessura do corte 8 mm; intervalo entre cortes 2 mm; 30 imagens por intervalo R-R no ECG com uma resolução temporal de 20-40 ms. Os pacientes também foram submetidos ao RTG com navegador respiratório e em sincronia com o ECG (gated) para quantificação da fibrose no AE (Figura 3). As imagens de RTG foram adquiridas dentro de 15-25 minutos após a injeção de gadopentetato de dimeglumina (0,2 mmol/kg; Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Montville, NJ, EUA) com utilização de uma sequência 3D do tipo fast spoiled gradient-recalled echo com saturação de gordura e inversão-recuperação com os seguintes parâmetros: TE/TR 1,52/3,8 ms; ângulo de inclinação 10º; dimensão do pixel no plano de 1,3 × 1,3 mm²; espessura do corte 2,0 mm. O tempo de disparo para as imagens tridimensionais (3D) do RTG foi otimizado para a aquisição de dados de imagem durante a diástole do AE, conforme determinado pelas imagens de cine-RMC. O tempo de inversão ideal foi determinado por uma sequência scout para o tempo de inversão (mediana 270 ms, intervalo 240-290 ms) para maximizar a anulação do miocárdio no AE. A razão da intensidade de imagem (RIM),11 foi medida para quantificar o RTG-AE com utilização do QMass MR (versão 7.2; Medis Medical Imaging Systems bv, Leiden, Holanda) em imagens axiais de dados de imagem axial 3D. Resumidamente, a RIM é uma intensidade de sinal do RTG-AE normalizada pela média da intensidade do sinal do pool de sangue do AE. O limiar da RIM de 1,22, que corresponde à voltagem bipolar de 0,3 mV no eletrograma intracardíaco, foi utilizado para definir a fibrose miocárdica.12^,13 As imagens de RMC obtidas antes do procedimento foram adquiridas dentro de um intervalo de 15 a 25 minutos (média 18,8 ± 2,4 minutos).

Análise da ressonância magnética Dessincronia intra-atrial no átrio esquerdo

O programa Multimodality Tissue Tracking (MTT, versão 6.1, Toshiba, Japão) foi utilizado para quantificar no AE o strain longitudinal e os strain rates em cortes de duas e quatro câmaras. A acurácia e a reprodutibilidade do MTT foram validadas anteriormente.9^,14 Resumidamente, um operador experiente, cegado para o tipo de FA, definiu as bordas endocárdica e epicárdica do AE ao final da diástole do AE (Figura 1). A confluência das veias pulmonares e o apêndice atrial esquerdo foram excluídos conforme apropriado. O programa propaga automaticamente as bordas endocárdicas/epicárdicas durante todo o ciclo cardíaco através de um algoritmo de correspondência de modelos.14 Por último, o operador verificava a qualidade do tracking gerado pelo MTT. O programa divide automaticamente o AE em seis segmentos de comprimento igual em cada um dos cortes de duas e quatro câmaras, resultando em um total de 12 segmentos (Figura 1). O strain longitudinal e o strain rate foram calculados dentro de cada um dos 12 segmentos (Figura 2). Com base nestas curvas, definimos cinco índices de dessincronia intra-atrial no AE, da seguinte forma:15^,16

Figura 1 Quantificação da função regional atrial esquerda com cinerressonância magnética cardíaca. As imagens mostram um total de 12 segmentos codificados por cores no átrio esquerdo. A: corte de duas câmaras com seis segmentos de comprimento igual; B: corte de quatro câmaras com seis segmentos de comprimento igual.

Figura 2 Curvas de strain de todos os 12 segmentos. Pontos verdes, desvio padrão do tempo até o pico do strain longitudinal (DP-TPS) de cada segmento; pontos azuis, desvio padrão do tempo até o pico do strain antes da contração atrial (DP-TPSpreA) de cada segmento.

Figura 3 Ressonância magnética cardíaca (RMC) com realce tardio com gadolínio no átrio esquerdo (AE). A - B: corte anterior “em concha” do AE com áreas de realce (vermelho). C - D: corte posterior “em concha” do AE com áreas de realce (vermelho). E - F: quantificação do realce no AE pela RMC com utilização da razão da intensidade da imagem (RIM). Lado esquerdo (A, C e E), indivíduo com baixo realce - lado direito (B, D e F), indivíduo com alto realce.

DP-tempo até o pico do strain (DP-TPS): desvio padrão do tempo até o pico do strain longitudinal em 12 segmentos. Este índice quantifica a dessincronia intra-atrial da função de reservatório do AE.

DP-tempo até o pico do strain antes da contração atrial (DP-TPS_preA): Desvio padrão do tempo até o pico do strain antes da contração atrial nos 12 segmentos. Este índice quantifica a dessincronia intra-atrial do reservatório e da função de condução do AE.

Um valor mais alto de cada índice reflete um grau maior de dessincronia intra-atrial. Também apresentamos os valores da dessincronia do AE em porcentagem (DP, %) do intervalo R-R'. Uma avaliação semelhante da dessincronia no AE foi publicada e validada anteriormente com utilização da ecocardiografia 3D versus a ecocardiografia bidimensional (2D) padrão em uma população de indivíduos com FA paroxística e FA persistente em relação a indivíduos saudáveis.17^,18 De um total de 1.752 segmentos, 34 (1,94%) foram excluídos da análise por não terem apresentado picos bem definidos nas curvas de strain/strain rate. Ao todo, 22 indivíduos apresentavam ao menos um segmento não analisável, dos quais 15 estavam no grupo com FA persistente e 7 no grupo com FA paroxística (p = 0,02).

Função do AE

A análise funcional do AE foi descrita anteriormente.16 O strain longitudinal do AE e o strain rate foram calculados pela média dos valores do strain em todos os 12 segmentos obtidos nos cortes de eixo longo de duas e quatro câmaras. Valores positivos e negativos de strain indicam alongamento e encurtamento, respectivamente, em relação à configuração de referência ao final da diástole ventricular, definida como o pico da onda R no ECG de superfície. O strain longitudinal máximo do AE (S_max) e o strain de contração pré-atrial (S_preA) foram identificados a partir da curva de strain (Figura 2); os strain rates na sístole do ventrículo esquerdo (VE; SR_s), início da diástole do VE (SR_e) e na contração do AE (SR_a) foram obtidos a partir da curva de strain rate. A curva de volume do AE foi gerada pelo método biplano de Simpson modificado, que foi validado pelo método de área-comprimento19^-21 e o volume máximo do AE (V_max), volume pré-contração do AE (V_preA) e o volume mínimo do AE (V_min) foram extraídos. Todos os volumes do AE foram normalizados pela área de superfície corporal com base na fórmula de Haycock.22 As frações de esvaziamento (FE) do AE foram calculadas da seguinte forma: FE total do AE = (V_max - V_min) × 100% / V_max; FE passiva do AE = (V_max - V_preA) × 100% / V_max e FE ativa do AE = (V_preA - V_min) × 100% / V_preA.

Protocolo de ablação

O tratamento da FA com ablação por cateter com IVP foi realizado com auxílio de um sistema de mapeamento eletroanatômico com um módulo de integração de imagens (CARTO e CARTOMERGE®, Biosense Webster, Irvine, CA, EUA) para integrar a RMC pré-procedimento. O isolamento elétrico das veias pulmonares foi confirmado por um cateter de mapeamento multipolar circular (Lasso, Biosense Webster, Irvine, CA, EUA). Nos casos de FA persistente, o procedimento de ablação incluía habitualmente estratégias de ablação complementar. A ablação foi realizada com um cateter de ablação por radiofrequência por irrigação aberta com ou sem sensor de força, ou com um cateter balão para crioablação.

Reprodutibilidade

A reprodutibilidade intraleitor foi estabelecida por um observador que realizou análise dupla dos 15 estudos, com um intervalo de 7 dias entre as duas análises. A reprodutibilidade interleitor foi avaliada por dois observadores que analisaram os mesmos 15 casos. O segundo observador estava cegado em relação aos resultados do primeiro observador.

Análise estatística

Os dados estão apresentados como média ± DP para variáveis contínuas com distribuição normal, como mediana e intervalo interquartil (IIQ) para variáveis contínuas com distribuição não normal e como porcentagens para variáveis categóricas. Comparação entre os grupos foi realizada por meio do teste t de Student, teste do qui-quadrado e teste exato de Fisher, conforme apropriado. Análises de regressão linear multivariada e correlação de Pearson também foram utilizadas para examinar a relação entre a dessincronia intra-atrial no AE e o RTG-AE. Quatro modelos de regressão linear são apresentados: Modelo 1 (não ajustado), Modelo 2 (ajustado para as seguintes características clínicas: idade, sexo, tipo de FA, índice de massa corporal [IMC], história de insuficiência cardíaca, hipertensão e apneia obstrutiva do sono) e Modelo 3 (Modelo 2+ V_min e S_max). Índices de dessincronia intra-atrial no AE e RTG-AE foram transformados em log por terem distribuição não normal. Também avaliamos a possibilidade de interação entre a dessincronia intra-atrial no AE e o tipo de FA. O coeficiente de correlação de Pearson foi categorizado com as seguintes correlações: fraca, 0; leve, 0,01-0,20; baixa, 0,21-0,40; moderada, 0,41-0,60; boa, 0,61-0,80 e excelente, 0,81-1,00. Em um subgrupo de participantes selecionados aleatoriamente (n = 15), foi realizada análise de Bland-Altman para quantificar a reprodutibilidade intraobservador e interobservador e a reprodutibilidade interestudo. Além disso, foi avaliado o coeficiente de correlação intraclasse (CCI) com um modelo aleatório de duas vias, no qual a concordância foi categorizada da seguinte maneira: CCI < 0,40, pobre; CCI 0,40-0,75, regular a boa; e CCI > 0,75, excelente. A análise estatística foi realizada com o programa Stata, versão 12.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, EUA).

Resultados Clínico

Foram incluídos na análise final 146 pacientes, cujas características clínicas estão resumidas na Tabela 1. Havia 61 (29,3%) pacientes do sexo feminino e a média de idade foi de 60,0 ± 10,0 anos. Um total de 102 pacientes (69,8%) apresentava FA paroxística no período do procedimento. As características clínicas basais e o uso de medicamentos foram semelhantes nos pacientes com FA paroxística e naqueles com FA persistente, conforme demonstrado na Tabela 1; 4 de 44 pacientes (9,1%) no grupo persistente e 2 de 102 pacientes (2,0%) no grupo paroxístico haviam sido submetidos à cardioversão 3-4 semanas antes da RMC (p = 0,158).

Tabela 1 Características basais

	Geral (n = 146)	FA paroxística (n =102)	FA persistente (n = 44)	p
Clínico
Idade, anos	60,0 ± 10,0	60,0 ±10,1	59,7 ± 9,8	0,906
Índice de massa corporal, kg/m²	28,4 ± 5,5	28,0 ± 5,4	29,9 ± 5,3	0,073
Homens, n (%)	102 (70,0)	74 (72,5)	28 (63,3)	0,134
Insuficiência cardíaca, n (%)	14 (9,6)	8 (7,8)	6 (13,6)	0,082
Doença arterial coronariana/doença vascular, n (%)	12 (8,2)	10 (9,8)	2 (4,5)	0,536
Diabetes, n (%)	15 (15,4)	12 (11,8)	3 (6,8)	0,704
Hipertensão, n (%)	60 (41,1)	42 (41,2)	18 (40,9)	0,154
História de AVC/AIT, n (%)	9 (6,2)	8 (7,8)	1 (2,3)	0,351
CHA₂DS₂-VAS_C	1,60 ± 1,5	1,5 ± 1,6	1,6 ± 1,2	0,942
Apneia obstrutiva do sono, n (%)	23 (15,8)	17 (16,7)	6 (13,6)	0,796
Estratégia de ablação (crioablação), n (%)	34 (23,3)	28 (27,5)	6 (13,6)	0,324
Medicamento
IECA/BRA, n (%)	37 (25,3)	24 (23,5)	13 (29,5)	0,389
Betabloqueadores, n (%)	81 (56,3)	62 (60,8)	19 (43,2)	0,788
Bloqueadores dos canais de cálcio, n (%)	33 (22,9)	26 (25,5)	7 (15,9)	0,637
Número de drogas antiarrítmicas	1,2 ± 0,8	1,2 ± 0,8	1,4 ± 0,7	0,108

Os valores estão apresentados como média ± desvio-padrão, n (%) ou mediana. FA: fibrilação atrial; AVC: acidente vascular cerebral; AIT: ataque isquêmico transitório; IECA/BRA: inibidor da enzima conversora de angiotensina e bloqueador do receptor da angiotensina; CHA₂DS₂-VAS_C: escore de avaliação do risco de acidente vascular cerebral na fibrilação atrial.

Função atrial esquerda, dessincronia intra-atrial e tipo de fibrilação atrial

Pacientes com FA persistente apresentaram menor fração de esvaziamento do AE (FEAE) total, FEAE ativa, SR, SRe, SRa e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em relação aos pacientes com FA paroxística (Tabela 2). Além disso, o DP-TPS foi significativamente maior em pacientes com FA persistente do que naqueles com FA paroxística (medianas 3,6% e 2,9%, respectivamente, p = 0,036). O DP-TPS_preA não foi significativamente diferente entre os tipos de FA (4,6% versus 3,7%, respectivamente, p = 0,227) (Tabela 2). A análise da dessincronia foi realizada de forma consistente em todos os casos e levou 5 ± 9 minutos por caso. Não houve diferença na quantidade de tempo necessária para a análise da dessincronia entre os tipos de FA (p = 0,35).

Tabela 2 Parâmetros funcionais do átrio esquerdo por grupos

	FA paroxística (n = 102)		FA persistente (n = 44)		p
	Média	IC 95%	Média	IC 95%	p
Estrutura do AE
Índice do volume mínimo do AE, mm³/m²	19,0 ± 7,8	18,5 - 21,4	23,0 ± 10,1	19,5 - 26,5	0,062
Índice do volume máximo do AE, mm³/m²	38,8 ± 10,5	36,8 - 40,8	39,6 ± 11,7	35,6 - 43,7	0,691
Função do AE
FEAE total, %	49,5 ± 10,0	47,6 - 51,4	44,0 ± 12,6	39,6 - 48,3	0,008
FEAE passiva, %	22,9 ± 7,3	21,6 - 24,3	20,7 ± 8,3	17,8 - 23,5	0,128
FEAE ativa, %	34,6 ± 10,8	32,5 - 36,6	29,5 ± 14,1	24,6 - 34,3	0,026
S_max, %	28,9 ± 8,9	27,2 - 30,5	26,0 ± 11,8	22,0 - 30,1	0,132
SR	1,1 ± 0,4	1,1 - 1,2	1,1 ± 0,5	0,9 - 1,3	0,347
SR_e	-1,1 ± 0,5	-1,2 - -1,0	-0,8 ± 0,4	-1,0 - -0,7	0,010
SR_a	-1,4 ± 0,5	-1,5 - -1,3	-1,1 ± 0,6	-1,3 - -0,9	0,011
FEVE, %	58,4 ± 6,0	57,0 - 59,8	53,4 ± 10,3	49,4 - 57,4	0,004
	Mediana	IIQ	Mediana	IIQ	p
Dessincronia
Média TPS, ms	397,8	374,5 - 420,2	403,5	369,9 - 429,0	0,538
DP-TPS, %	2,9	2,1 - 3,9	3,6	2,3 - 4,9	0,036
Log - DP-TPS, %	1,0	0,7 - 1,4	1,1	0,8 - 1,6	0,036
Média DP-TPS_preA, ms	795,3	692,4 - 884,9	846,7	760,6 - 967,4	0,046
DP-TPS_preA, %	4,6	3,0 - 8,6	3,7	2,9 - 5,4	0,227
Log - DP-TPS_preA, %	1,5	1,1 - 2,2	1,3	1,1 - 1,7	0,177
Extensão RTG (% superfície do AE)	11,6	6,0 - 17,6	13,8	7,6 - 28,4	0,061
Log da extensão RTG (% superfície do AE)	2,4	1,8 - 2,9	2,6	2,0 - 3,3	0,061

Os dados estão apresentados como mediana (intervalo interquartil [IIQ]) ou média ± desvio padrão (DP). AE: átrio esquerdo; IC: intervalo de confiança; FEAE: fração de esvaziamento do AE; S_max: strain longitudinal máximo do AE; SR: pico da taxa do strain longitudinal; SR_e: strain rate no início da diástole; SR_a: strain rate na diástole tardia; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; TPS: tempo até o pico do strain; TPS_preA: tempo até o pico do strain antes da contração atrial; RTG: realce tardio com gadolínio.

Dessincronia do AE e RTG-AE

Não houve diferença significativa na extensão da fibrose do AE quantificada por RTG entre os tipos de FA (11,6 [6-17,6]% da superfície do AE versus 13,8 [7,6-28,4] % da superfície do AE; p = 0,061). No Modelo 1, o DP-TPS e o DP-TPS_preA transformados em log foram associados com o grau de realce do RTG-AE do AE transformado em log (Tabela 3). Após ajuste para a idade, sexo, IMC, tipo de FA, história de insuficiência cardíaca, apneia obstrutiva do sono, hipertensão, V_min, e S_max, ambos os índices DP-TPS e DP-TPS_preA permaneceram significativamente associados ao RTG-AE (DP-TPS, β: 0,60, p = 0,001; DP-TPS_preA, β: 0,18, p = 0,045) (Tabela 3). A Figura 4 mostra a relação entre o RTG-AE e a dessincronia intra-atrial do AE. Não houve uma interação multiplicativa significativa entre o tipo de FA e a dessincronia intra-atrial no AE (termos de interação para DP-TPS: 0,008, p = 0,258 e para DP-TPS_preA: 0,003, p = 0,158). A análise do RTG-AE foi realizada de forma consistente em todos os casos e levou 60 ± 20 minutos por caso, dependendo da qualidade da imagem.

Figura 4 Associação entre a dessincronia intra-atrial no átrio esquerdo (AE) e realce tardio com gadolínio no AE (RTG-AE). A, regressão entre RTG-AE e o desvio padrão do tempo até o pico do strain longitudinal (DP-TPS); B, regressão entre RTG-AE e o desvio padrão do tempo até o pico do strain antes da contração atrial (DP‑TPSpreA). Linha azul, linha de regressão linear. Log: variáveis transformadas em log; DP: desvio padrão.

Tabela 3 Análises univariada e multivariada

	Modelo 1Não ajustado		Modelo 2Variáveis clínicas		Modelo 3Modelo 2 + V_min + S_max
	β	p	β	p	β	p
Log - DP-TPS, %	0,66	< 0,001	0,57	0,001	0,60	0,001
Log - DP-TPS_preA, %	0,19	0,034	0,21	0,020	0,18	0,045

Modelo 2: ajustado para idade, sexo, tipo de fibrilação atrial, índice de massa corporal, história de insuficiência cardíaca, hipertensão arterial, apneia obstrutiva do sono. Modelo 3: covariáveis incluídas no Modelo 2: além de volume mínimo do átrio esquerdo e strain longitudinal máximo do átrio esquerdo. V_min: volume mínimo do AE; S_max: strain longitudinal máximo do AE; DP: desvio padrão; TPS: tempo até o pico do strain; TPS_preA : tempo até o pico do strain antes da contração atrial.

Dessincronia: reprodutibilidade interleitor e intraleitor

A variabilidade interobservador e intraobservador da análise do AE para o método de MTT foi avaliada em 15 indivíduos selecionados aleatoriamente (Tabela 4, Figura 5). Todos os parâmetros apresentaram excelente reprodutibilidade intraobservador (CCI 0,86 e 0,85 para DP-TPS e DP-TPS_preA, respectivamente, p < 0,001) (Figura 5), sem viés sistemático significativo. Além disso, ambos os parâmetros apresentaram boa a excelente reprodutibilidade interobservador (CCI 0,86 e 0,74 para DP-TPS e DP-TPS_preA, respectivamente, p < 0,001) (Figura 5).

Figura 5 Reprodutibilidade intraleitor e interleitor - gráfico de Bland-Altman. A) reprodutibilidade intraleitor do desvio padrão do tempo até o pico do strain longitudinal (DP-TPS). B) reprodutibilidade intraleitor do desvio padrão do tempo até o pico do strain antes da contração atrial (DP-TPSpreA). C) reprodutibilidade interleitor DP-TPS. D) reprodutibilidade interleitor DP-TPSpreA. R1: primeiro observador; R2: segundo observador.

Tabela 4 Reprodutibilidade interleitor e intraleitor das medidas atriais esquerdas (AE). Os resultados estão representados como média ± desvio padrão (DP).

	Interleitor	CCI	p
Parâmetro AE	Diferença (média ± DP)	CCI	p
DP-TPS, %	-0,05 ± 0,21	0,86	< 0,001
DP-TPS_preA,%	-0,09 ± 0,83	0,74	< 0,001
	Intraleitor	CCI	p
Parâmetro AE	Diferença (média ± DP)	CCI	p
DP-TPS, %	0 ± 0,25	0,86	< 0,001
DP-TPS_preA,%	-0,03 ± 0,73	0,85	< 0,001

DP: desvio padrão; CCI: coeficiente de correlação intraclasse; TPS: tempo até o pico do strain; TPS_preA: tempo até o pico do strain antes da contração atrial.

Discussão

Os principais resultados estão resumidos a seguir: 1) A dessincronia intra-atrial no AE esteve independentemente associada ao RTG-AE, 2) a dessincronia intra-atrial no AE foi significativamente maior nos pacientes com FA persistente do que naqueles com FA paroxística, 3) a dessincronia intra-atrial no AE é um índice reprodutível e 4) a análise da dessincronia intra-atrial no AE é menos demorada do que o RTG-AE.

RTG-AE e dessincronia

Nossa análise multivariada mostrou que a dessincronia intra-atrial no AE está associada ao RTG-AE após ajuste para fatores de risco clínicos, incluindo o tipo de FA. Este achado serve como evidência para o uso potencial da dessincronia intra-atrial no AE como um substituto para o RTG-AE. Além disso, nossa análise mostrou que pacientes com FA persistente apresentavam dessincronia intra-atrial no AE significativamente maior do que aqueles com FA paroxística. Por outro lado, não houve diferença significativa no RTG-AE entre pacientes com FA persistente e FA paroxística, embora tenha ocorrido uma tendência para uma extensão maior de RTG-AE com FA persistente. Uma explicação possível para estes resultados é que a dessincronia intra-atrial provavelmente reflete mudanças sutis na arquitetura atrial que podem gerar FA, mas que não são captadas pelo RTG ou por outros índices de função do AE. De fato, a dessincronia mecânica foi um marcador mais específico de recorrência de FA após ablação de FA quando comparada à cicatriz e função atrial esquerda (8). Dificuldades técnicas associadas à aquisição e processamento do RTG-AE também podem explicar o achado. Por exemplo, a parede fina do AE (~3 mm) representa um desafio para a resolução espacial da RMC. Além disso, apenas uma pequena fração do contraste administrado por via endovenosa perfunde a parede do AE, pois a grande maioria perfunde os ventrículos através das artérias coronárias. Nosso resultado também mostrou que a análise da dessincronia intra-atrial do AE foi menos demorada (5 ± 9 minutos) do que o RTG-AE (60 ± 20 minutos). Este achado sugere que a implementação da análise de dessincronia intra-atrial no AE na prática clínica diária não impediria significativamente o fluxo de trabalho clínico na avaliação pré-procedimento. A possibilidade de que o atordoamento atrial induzido por cardioversão possa ter confundido nossos achados é baixa, pois: 1) a cardioversão foi realizada em apenas uma minoria de pacientes em ambos os grupos e 2) não houve diferença significativa na fração de pacientes submetidos à cardioversão entre os dois grupos.

Reprodutibilidade da dessincronia no AE

Nossos resultados mostraram excelente reprodutibilidade intraleitor da dessincronia intra-atrial do AE, com variação do CCI de 0,74 a 0,86 para DP-TPS, e 0,85 a 0,95 para DP-TPS_preA e diferença média de 0 e -0,03, respectivamente (Tabela 4, Figura 5). A reprodutibilidade interleitor foi também de excelente a boa, com variação do CCI de 0,86 para DP-TPS e 0,74 para DP-TPS_preA e uma diferença média de -0,05 e -0,09, respectivamente (Tabela 4, Figura 5). Tanto a reprodutibilidade intraleitor quanto a interleitor mostraram valores semelhantes aos descritos em estudos com ecocardiografia 2D e 3D.17

Limitações

Este estudo foi uma análise unicêntrica, retrospectiva e transversal de pacientes encaminhados para IVP para tratamento de FA refratária a medicamentos em um centro terciário. Portanto, existe uma chance não desprezível de viés de seleção. Para a análise de dessincronia, utilizamos apenas cine-RMC de duas e quatro câmaras, que foi incluída em um protocolo rotineiro de aquisição de imagens. Portanto, é possível que nossa análise tenha subestimado o grau de dessincronia ao ignorar regiões não incluídas nestes dois cortes. Como o strain foi 2D e obtido apenas na direção do plano, os valores de strain podem ter sido subestimados em comparação com os de strain 3D. Além disso, a resolução temporal da RMC também pode explicar nossos valores mais baixos de dessincronia em comparação à ecocardiografia.17 Há uma chance de termos subestimado a dessincronia devido à restauração espontânea do ritmo sinusal algumas semanas antes da RMC. No entanto, acreditamos que esse fato tenha ocorrido com maior frequência em indivíduos com FA paroxística; assim, nossos achados podem ter subestimado a real diferença da dessincronia entre indivíduos com FA paroxística e persistente por subestimar a dessincronia no grupo paroxístico. Por último, tivemos que excluir indivíduos que não estavam em ritmo sinusal no momento da aquisição da cineimagem, o que poderia ser uma limitação para a aplicação do nosso método em indivíduos com FA persistente.

Conclusões

A dessincronia intra-atrial do AE está significativamente associada ao RTG-AE, independentemente de fatores de risco cardiovasculares tradicionais ou da estrutura e função do AE. Além disso, a dessincronia intra-atrial do AE foi maior em indivíduos com FA persistente do que naqueles com FA paroxística, enquanto o RTG-AE não foi significativamente diferente entre os dois tipos de FA. A dessincronia intra-atrial no AE é um índice reprodutível para quantificar a remodelação do AE e requer menos tempo do que o RTG-AE. A dessincronia intra-atrial pode ser utilizada como substituta para a remodelação tecidual subjacente em pacientes com FA.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do The Johns Hopkins IRB sob o número de protocolo CIR00045312. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.