Abstract

Arq Bras Cardiol

abc

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol.

0066-782X 1678-4170

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

7HqMw8KDdpTXGjZzvvVKsZB

S0066-782X2019000400410

10.5935/abc.20180275

Original Article

Efficacy, Safety, and Performance of Isolated Left vs. Right Ventricular Pacing in Patients with Bradyarrhythmias: A Randomized Controlled Trial

Crevelari

Elizabeth Sartori

0000-0002-5723-8285

Silva

Katia Regina da

Albertini

Caio Marcos de Moraes

Vieira

Marcelo Luiz Campos

Martinelli

Martino

Filho Costa

Roberto

Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas

São Paulo SP

Brazil Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP - Brazil

Mailing Address: Roberto Costa, Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, Postal Code 05403-900, Cerqueira César, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: rcosta@incor.usp.br

Author contributions

Conception and design of the research, analysis and interpretation of the data and writing of the manuscript: Crevelari ES, da Silva KR, Costa R; acquisition of data: Crevelari ES, Albertini CMM, Vieira MLC; obtaining funding: Costa R; critical revision of the manuscript for intellectual content: Crevelari ES, da Silva KR, Albertini CMM, Vieira MLC, Martinelli Filho M, Costa R.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

15 04 2019

04 2019

112 4 410 421 11 05 2018 03 08 2018 05 09 2018

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited

Abstract Background:

Considering the potential deleterious effects of right ventricular (RV) pacing, the hypothesis of this study is that isolated left ventricular (LV) pacing through the coronary sinus is safe and may provide better clinical and echocardiographic benefits to patients with bradyarrhythmias and normal ventricular function requiring heart rate correction alone.

Objective:

To assess the safety, efficacy, and effects of LV pacing using an active-fixation coronary sinus lead in comparison with RV pacing, in patients eligible for conventional pacemaker (PM) implantation.

Methods:

Randomized, controlled, and single-blinded clinical trial in adult patients submitted to PM implantation due to bradyarrhythmias and systolic ventricular function ≥ 0.40. Randomization (RV vs. LV) occurred before PM implantation. The main results of the study were procedural success, safety, and efficacy. Secondary results were clinical and echocardiographic changes. Chi-squared test, Fisher's exact test and Student's t-test were used, considering a significance level of 5%.

Results:

From June 2012 to January 2014, 91 patients were included, 36 in the RV Group and 55 in the LV Group. Baseline characteristics of patients in both groups were similar. PM implantation was performed successfully and without any complications in all patients in the RV group. Of the 55 patients initially allocated into the LV group, active-fixation coronary sinus lead implantation was not possible in 20 (36.4%) patients. The most frequent complication was phrenic nerve stimulation, detected in 9 (25.7%) patients in the LV group. During the follow-up period, there were no hospitalizations due to heart failure. Reductions of more than 10% in left ventricular ejection fraction were observed in 23.5% of patients in the RV group and 20.6% of those in the LV group (p = 0.767). Tissue Doppler analysis showed that 91.2% of subjects in the RV group and 68.8% of those in the LV group had interventricular dyssynchrony (p = 0.022).

Conclusion:

The procedural success rate of LV implant was low, and the safety of the procedure was influenced mainly by the high rate of phrenic nerve stimulation in the postoperative period.

Keywords Cardiac Pacing, Artificial Bradycardia Arrhythmias, Cardiac Pacemaker, Artificial Ventricular remodeling

Introduction

Artificial cardiac pacing is the only treatment for acquired atrioventricular blocks.1^-3 Conventional pacemakers (PM), which stimulate the right ventricle (RV), via unicameral or atrioventricular pacing, have been the most widely used devices to treat these bradyarrhythmias.1^-4 Owing to its proven effectiveness in reducing symptoms caused by low cerebral and systemic blood flow, as well as its increased survival rate, this clinical indication represents 55.1% and 83.4% of all implants performed in the United States of America and Brazil, respectively.5^,6

Nevertheless, deleterious effects of chronic right ventricular pacing have been described. Examples include proarrhythmic mechanisms, intra- or interventricular electromechanical dyssynchrony, and ventricular remodeling, which may lead to heart failure refractory to drug treatment.7^-14 Changing the mode of pacing from RV to biventricular has been reported to reverse these events.15^-20

Isolated atrial synchronous left ventricular pacing has been used for the correction of cardiac dyssynchrony in patients with severe left ventricular dysfunction and left bundle branch block, with results similar to those obtained by atriobiventricular pacing.21^-25 There is, however, no evidence to date that the use of isolated left ventricular pacing, in comparison with right ventricular pacing, may reduce the rate of ventricular remodeling in patients with acquired atrioventricular blocks, regardless of the presence or absence of previous left ventricular dysfunction.

Notwithstanding the possible clinical-functional benefits that may be expected from the use of left ventricular pacing, in comparison with right ventricular pacing, there are other factors that may influence this comparison, especially those related to the operating technique and its complications. The technique of implanting PM with endocardial RV pacing is well established and its results and complications have long been known. On the other hand, implants in the left ventricle (LV), via epicardial or transvenous access, presents specificities both with regard to the anesthetic technique and the skills required to perform them, either via thoracotomy or coronary sinus catheterization.26^-32 Among these aspects, the viability of using coronary sinus tributary veins in individuals with normal or slightly enlarged heart is still unknown, notwithstanding the significant experience already achieved with this means of access in patients with cardiomegaly and an accentuated increase in the left ventricular cavity.

In view of this concern regarding the deleterious effects of chronic right ventricular pacing, the hypothesis of the present study was that the use of an active-fixation coronary sinus lead will allow for safe isolated left ventricular pacing for patients with atrioventricular blocks who are indicated for conventional PM implantation.

Objectives

The objective of the present study was to evaluate the safety, efficacy, and effects of left ventricular pacing, using an active-fixation coronary sinus lead (Medtronic Attain StarFix® Model 4195 OTW),33 in comparison with right ventricular pacing in patients who were indicated for conventional PM implantation and who had normal or slightly altered left ventricular function, with the aim of determining:

The procedural success rate of coronary sinus lead implantation;

The safety and efficacy of left ventricular pacing;

Cardiac synchrony and the occurrence of remodeling and left ventricular dysfunction.

Methods Study design

This is a randomized controlled clinical trial that compared the use of right ventricular pacing (RV Group) with relation to unifocal left ventricular pacing (LV Group) in patients with bradyarrhythmias.

This study was performed in a high complexity cardiology hospital. It received approval from the Institution's Research Ethics Committee. All participants signed an informed consent form. This study was registered at ClinicalTrials.gov.

Study Population

Adult subjects who met the following criteria were considered eligible for the study: (1) Indication of initial implantation of a definitive conventional PM by the transvenous technique; (2) Systolic ventricular function ≥ 0.40; (3) Agreement to participate in the study.

Individuals who presented at least one of the following criteria were not included in the study: (1) Impediment of venous access through tributaries of the superior vena cava due to: uncorrected intracardiac defects, absence of venous access, tricuspid valve prosthesis, or need for radiotherapy in the thorax; (2) > 85 years of age; (3) Pregnancy in progress; (4) Contraindication for use of iodinated contrast during the surgical procedure (serum creatine ≥ 3.0 mg/dL).

Patients were consecutively selected from those with indication for conventional PM implantation. After the indication of surgical treatment, the individuals who fulfilled the eligibility criteria were submitted to a preoperative evaluation, consisting of medical history, clinical, laboratory and echocardiographic assessment. (Figure 1)

Figure 1 Diagram showing the main phases of the study. LV: left ventricle; RV: right ventricle.

Composition of study groups

Before the surgical procedure, patients were allocated into two groups in a random distribution list generated by a computer: (1) composed of patients who were submitted to conventional RV lead implantation; (2) LV Group: composed of patients who received implantation of an active-fixation coronary sinus lead in the LV.

The random distribution list was generated by the computer program Statistical Analysis System (SAS), with a 2:1 ratio of LV implants. To guarantee a balanced distribution of patients, we opted for block randomization, generating a list with blocks of 10 to allocate patients into the two study groups.

Allocation was performed by means of sealed, opaque envelopes, which were numbered sequentially. Patient allocation always occurred the night before the surgical procedure, following adequate assessment of the study's eligibility criteria. The process of preparing and sealing the envelopes was performed by an independent individual who was not involved in any other steps of the study.

Blinding of all patients and the investigator responsible for assessing the study results was guaranteed during all phases of the study. Due to the surgical intervention protocol, it was not possible to blind the surgical staff and the team responsible for the PM evaluations and programming.

Study interventions

The two main interventions performed during this study were conventional right ventricular (RV Group) and left ventricular (LV Group) implantations. The surgical procedure for PM implantation was always performed through the transvenous route, in accordance with our institution's routine practice.

In patients allocated into the RV Group, the Medtronic CapSureFix Novus® 5076-58 lead was preferably implanted in the middle portion of the interventricular septum, always under indirect vision using fluoroscopy. When it was not possible to obtain adequate fixation, stimulation, or sensitivity in the mid-septum position, the ventricular lead was implanted in the apical septum or the outlet septum.

In patients allocated into the LV Group, a Medtronic 6228 CTH deflectable catheter was introduced into the coronary sinus, serving as a guide for the introduction of a Medtronic Attain 6227 DEF deflectable guide catheter. When the latter was introduced into the coronary sinus, coronary sinus phlebography was performed in a left anterior oblique position at 30 degrees, with the aid of a Medtronic Attain 6215 balloon catheter and non-ionic iodized contrast medium (Iodixanol, VisipaqueTM). When the radiological anatomy of the coronary sinus and its tributary veins was defined, a Medtronic Attain StarFix® Model 4195 OTW unipolar lead was introduced into one of the veins of the lateral or posterolateral wall (Figure 2). When it was not possible to use the veins of the lateral or posterolateral wall due to inadequate stimulation or sensitivity, phrenic stimulation, or lack of lead stability, the diagonal vein was used; placement in the anterior or posterior interventricular sulci was not permitted.

Figure 2 View of the active-fixation coronary sinus lead (Medtronic Attain StarFix<sup>®</sup> Model 4195 OTW).

Exclusion of patients when implant through the coronary sinus was not feasible

This study excluded all patients allocated into the LV Group in whom it was not possible to implant the lead in coronary veins. After the surgical team determined that implantation in the LV was not possible, the Medtronic Attain StarFix® Model 4195 OTW lead was removed and a new Medtronic CapSureFix Novus® 5076-58 was implanted in the RV. After the procedure, the patients were excluded from the study.

Study outcomes

This study's primary outcomes include: (1) The proposed procedure was successful, defined by coronary sinus catheterization with lead implant in the posterior or lateral LV wall; (2) Procedure safety, defined by the absence of surgical complications during the study period (24 months); (3) Procedure efficacy, defined by the maintenance of chronic stimulation thresholds at < 2.5 V with 0.4 ms during the study period (24 months).

Secondary outcomes were clinical evolutions and echocardiographic changes, such as: (1) Alteration of left ventricular function, defined by the reduction of at least 10% of the ejection fraction in the examination performed at the end of the study; (2) LV positive remodeling, defined by a 15% increase in the systolic diameter of the cardiac chamber. (3) Ventricular dyssynchrony, defined by the presence of intra-or interventricular electromechanical delay in the examination performed at the end of the study.

Sample size calculation

The calculation of this study's sample size was based on the average occurrence rate of the primary outcomes according to the description in the literature, considering an alpha error of 5% and a statistical power of 80%. With respect to operative outcomes, we found procedural success, efficacy, and safety rates in 99% and 91% of the patients who underwent lead implantation in the RV and the LV, respectively.1^,2^,28 The sample size required for finding an equivalence between the two techniques was estimated at 188 patients in the LV Group and 94 in the RV Group, with a total of 282 cases.

Electronic data collection and management

Demographic, clinical, surgical, and echocardiographic data were collected and stored in an electronic database developed in REDCap (Research Electronic Data Capture) System,34^,35 which is hosted on our institution's server.

Statistical analysis

The data registered in the REDCap System were exported in the form of Excel spreadsheets (Microsoft Excel) and analyzed by the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), version 17.0.

All variables were initially analyzed descriptively. For quantitative variables, this analysis was done by observing the minimum and maximum values, the averages, and standard deviations. Absolute and relative frequencies were calculated for all qualitative variables.

We used unpaired Student's t-test to compare averages between groups; when the normality assumption of the data was rejected, the variable was evaluated by logarithmic transformation. The chi-squared test or Fisher's exact test was used to test homogeneity between proportions. We used Analysis of Variance with repeated measures to compare groups throughout the evaluations.

Data analysis was performed according to the intention-to-treat principle. The level of significance for statistical tests was set at 5%.

Results Participants

In the period between June 2012 and January 2014, 417 patients were indicated for conventional PM implantation due to bradyarrhythmias and were, thus, potential candidates for participation in this study. Of these, 91 were included in the study (Figure 3).

Figure 3 Composition of the study population. LV: left ventricle; RV: right ventricle.

Patient inclusion was prematurely interrupted by a consensual decision made by the study's monitoring committee due to problems related to safety of using the Medtronic Attain StarFix^® Model 4195 OTW lead. Following this decision, no other participants were included. Nonetheless, clinical follow-up continued until the last patient, who was included in January 2014, had completed 24 months of postoperative follow-up. The premature interruption of this study occurred due to difficulties in obtaining adequate left ventricular pacing conditions with the operating technique defined in the research protocol, on the part of the study population.

Demographic and basic clinical characteristics

The population included in this study was composed of 71 individuals who participated in all phases of the study. There was a slight predominance of females (52.1%), as well as individuals who self-identified as white (69.0%). At the moment of inclusion, average age was 66.5 ± 11.2 years, varying from 24 to 85 years of age. Demographic and clinical characteristics were similar in both groups, except for the presence of Chagas disease, which was more common in the LV Group (Table 1).

Table 1 Demographic and clinical characteristic of study participants

Characteristics	Total (n = 71)	LV Group (n = 35)	RV Group (n= 36)	p
Female sex, n (%)	37 (52.1)	19 (54.3)	18 (50.0)	0.717⁽¹⁾
Age (years), average ± SD	66.5 ± 11.2	68.4 ± 9.2	64.8 ± 12.8	0.179⁽²⁾
White race, n (%)	49 (69.0)	24 (68.6)	25 (69.4)	0.936⁽¹⁾
Functional Class (NYHA), n (%)
I	22 (31.0)	12 (34.3)	10 (27.8)
II	33 (46.5)	15 (42.9)	18 (50.0)	0.544⁽¹⁾
III	14 (19.7)	8 (22.9)	6 (16.7)
IV	2 (2.8)	-	2 (5.6)
Structural cardiac disease, n (%)
None	52 (73.2)	25 (71.4)	27 (75.0)
Chagas disease	12 (16.9)	9 (25.7)	3 (8.3)	0.063⁽³⁾
Ischemic heart disease	6 (8.5)	1 (2.9)	5 (13.9)
Hypertrophic cardiomyopathy	1 (1.4)	-	1 (2.8)
Associated comorbidities
None	2 (2.8)	1 (2.9)	1 (2.8)	1.000⁽³⁾
Hypertension	59 (83.1)	28 (80.0)	31 (86.2)	0.492⁽¹⁾
Chagas disease	8 (11.3)	5 (14.3)	3 (8.3)	0.710⁽³⁾
Diabetes	19 (26.8)	10 (28.6)	9 (25.0)	0.734⁽¹⁾
Dyslipidemia	23 (32.4)	10 (28.6)	13 (36.1)	0.497⁽¹⁾
Cardiovascular medications, n (%)
None	4 (5.6)	2 (5.7)	2 (5.6)	1.000⁽³⁾
ACEI/ARB	52 (73.2)	28 (80.0)	24 (66.7)	0.204⁽¹⁾
Diuretics	29 (40.8)	12 (34.3)	17 (47.2)	0.267⁽¹⁾
Betablockers	8 (11.3)	6 (17.1)	2 (8.3)	0.151⁽³⁾
QRS duration prior to implant > 120 ms, n (%)	53 (74.6)	26 (74.3)	27 (75.0)	0.944⁽¹⁾
LV ejection fraction, average ± SD	59.9 ± 6.8	61.1 ± 4.4	58.1 ± 8.4	0.069⁽²⁾
LV final systolic volume, average ± SD	42.1 ± 16.1	39.5 ± 15.4	44.8 ± 16.5	0.168⁽²⁾
LV final diastolic volume, average ± SD	100.7 ± 24.7	97.1 ± 27.2	104.3 ±21.7	0.223⁽²⁾
BNP, average ± SD	83.2 ± 111.8	72.3 ± 77.6	93.8 ±137.6	0.482⁽²⁾
TNF alpha, average ± SD	50.7 ± 186.6	74.9 ± 265.1	27.2 ± 13.5	0.388⁽²⁾
IL6, average ± SD	11.3 ± 16.0	9.1 ± 12.4	13.4 ± 18.8	0.092⁽²⁾

ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers; LV: left ventricle; NYHA: New York Heart Association; RV: right ventricle; SD: standard devition. (1) Chi-squared test; (2) Unpaired Student's t-test; (3) Fisher's exact test.

Characteristics of the operation

Atrioventricular PM were implanted in 95.8% of individuals studied. Single-chamber ventricular pacing was indicated in 3 (4.2%) patients as a consequence of permanent atrial fibrillation. Details regarding surgical procedures performed on patients in the RV and LV Groups are shown in Table 2.

Table 2 Operation data of study participants

Characteristics	Total (n = 71)	LV Group (n = 35)	RV Group (n= 36)	p
Pacemaker type, n (%)
Single-chamber	3 (4.2)	2 (5.7)	1 (2.8)	0.614⁽³⁾
Dual-chamber	68 (95.8)	33 (94.3)	35 (97.2)
Lead implant access
Subclavian vein puncture	44 (62.0)	16 (45.7)	28 (77.8)
Cephalic vein dissection	6 (8.5)	2 (5.7)	4 (11.1)	0.002⁽³⁾
Both	21 (29.6)	17 (48.6)	4 (11.1)
Duration of ventricular lead positioning
Average ± SD (minutes)	22.2 ± 21.4	38.5 ± 19.8	6.4 ± 3.6	< 0.001⁽²⁾
Variation (minutes)	2 - 119	8 - 119	2 - 15
Total procedure duration
Average ± SD (minutes)	84.8 ± 29.9	103.3 ± 27.9	66.9 ± 19.0	< 0.001⁽²⁾
Variation (minutes)	34 - 167	45 - 167	34 - 113
RV pacing site, n (%)
Apex	-	-	4 (11.1)
Septum	-	-	32 (88.9)	NA
LV pacing site, n (%)
Anterolateral	-	6 (17.1)	-
Lateral	-	26 (74.3)	-	NA
Posterolateral	-	3 (8.6)	-

LV: left ventricle; NA: not applicable; RV: right ventricle; SD: standard deviation. (2) Unpaired Student's t-test; (3) Fisher's exact test.

Data comparison related to the operations performed to implant the devices used in this study revealed significant differences between the groups. Time spent implanting left ventricular leads was, on average, 32.4 minutes greater than RV lead implant. Moreover, the total duration of the procedure was also longer, lasting, on average, 36.3 minutes more in patients in the LV Group.

The approach used to introduce the leads also differed significantly between the two groups. In patients allocated to the LV Group, cephalic vein dissection, either isolated or in association with one puncture in the subclavian vein, was more frequent. The analysis in Table 2 shows that two punctures of the subclavian vein was the preferred technique for the patients in the RV Group (p = 0.002).

Primary study outcomes Success of the proposed surgical procedure

In all patients in the RV Group, PM implantation was successfully performed without any intercurrences. In the LV Group, on the other hand, it was not possible to implant the lead in coronary veins in 20 (36.4%) of the of the 55 patients initially allocated.

The most frequent cause of failure to implant the LV lead was undesired phrenic nerve stimulation in regions that could be stimulated through the LV free wall. This problem occurred in 12 patients, representing 60% of all causes of LV implant failure. Coronary sinus cannulation difficulties (n = 3), inability to access coronary veins (n = 5), and unstable positioning (n = 2) prevented the use of left ventricular pacing in the other cases of failure to use the coronary sinus.

Surgical procedure safety

Postoperative complications were detected only in the LV Group. The most frequent complication was phrenic stimulation, observed in 9 (25.7%) patients.

During the clinical follow-up period, 4 (11.4%) patients in the LV Group underwent reoperation. There were 1 case of LV lead fracture (358 days after the initial implant) and 3 (8.6%) cases of phrenic stimulation which could not be resolved by reprogramming (42, 55, and 70 days after the initial procedure). In all 4 cases, the surgical procedure was performed successfully and without complications. The surgical team, however, decided to perform new lead implants in the RV, leading to a crossover of patients from the LV Group to the RV Group.

Surgical procedure efficacy

Once the previously mentioned complications were corrected, stimulation and sensitivity were considered adequate in all phases of the study in 100% of the patients in the RV Group and 31 (88.6%) patients in the LV Group (Table 3). Of the 4 patients who presented ventricular stimulation thresholds above those considered adequate in this study, 2 cases occurred intraoperatively (acute phase); 1 patient presented alterations in the stimulation threshold during months 6, 12, 18, and 24 of clinical follow-up and 1 presented alterations in months 18 and 24 of clinical follow-up.

Table 3 Echocardiographic outcomes, derived from the comparison between the baseline echocardiogram and the echocardiogram performed at the 24-month follow-up visit

Echocardiographic outcomes	LV Group (n = 34)	RV Group (n = 34)	p
LVEF
10% reduction	7 (20.6%)	8 (23.5%)	0.767⁽¹⁾
Without 10% reduction	27 (79.4%)	26 (76.5%)
FSVLV
15% increase	10 (29.4%)	9 (27.3%)	0.846⁽¹⁾
Without 15% increase	24 (70.6%)	24 (72.7%)
Alteration of LVEF and/or FSVLV
Present	12 (35.3%)	11 (32.3%)	0.798⁽¹⁾
Absent	22 (64.7%)	23 (67.7%)
Intraventricular dyssynchrony
Delay ≥ 65 ms	14 (43.7%)	19 (55.9%)	0.324⁽¹⁾
Delay < 65 ms	18 (56.3%)	15 (44.1%)
Interventricular dyssynchrony
Delay ≥ 100 ms	22 (68.7%)	31 (91.2%)	0.022⁽¹⁾
Delay < 100 ms	10 (31.3%)	3 (8.8%)

LVESV: left ventricular end-systolic volume; LV: left ventricle; LVEF: left ventricle ejection fraction; RV: right ventricle. (1) Chi-squared test.

Secondary study outcomes Clinical outcomes

There were two deaths in the study, both in patients in the RV Group. The declared causes were acute myocardial infarction, 13.2 months after implantation, and septic shock due to pneumonia, 20.9 months after implantation.

There were no hospitalizations due to heart failure during the study's follow-up period. At the end of the first month of observation, 100% of the patients in the RV Group and 97.1% in the LV Group were oligosymptomatic, being classified as in functional class (FC) I or II. The analysis of Figure 4 shows that there was no difference in behavior between the groups throughout the follow-up period. Few patients presented symptoms with minor exertion and were classified as FC III. No cases were classified as FC IV.

Figure 4 Behavior of Functional Classification of Heart Failure (NYHA) during assessment in the clinical follow-up phase. FC: functional class; LV: left ventricle; RV: right ventricle.

Echocardiographic results

The echocardiographic studies performed at the baseline and at month 24 of follow-up showed that there was left ventricular remodeling and changes in ejection fraction over time in both groups. They also showed the presence of differences in the mechanics of the two ventricles resulting from right or left ventricular pacing.

The analysis in Table 3 makes it possible to observe that: (1) a reduction of more than 10% in LV ejection fraction was observed in 23.5% of the patients in the RV group and in 20.6% of the LV Group (p = 0.767); (2) an increase of more than 15% in final systolic volume was observed in 27.3% of the individuals in the RV Group and 29.4% in the LV Group (p = 0.846), and that both outcomes occurred at the same time in 32.3% of the RV Group and 35.3% of the LV Group (p = 0.798).

According to the criteria defined for the present study, tissue Doppler analysis showed that 55.9% of the individuals in the RV Group and 43.7% of those in the LV Group had left ventricular intraventricular dyssynchrony (p = 0.324). This method also detected that 91.2% and 68.7% of patients in the RV and LV groups, respectively, had interventricular dyssynchrony (p = 0.022).

Discussion

The present study was the first designed with the specific purpose of comparing the clinical and functional effects of left ventricular pacing to those of right ventricular pacing in patients with advanced atrioventricular conduction block, as well as evaluating the feasibility of using coronary sinus as a safe alternative for the artificial pacemaker dependent patients on this type of therapy.

Considering the evidence that there are deleterious effects related to right ventricular pacing in patients with advanced atrioventricular blocks who have preserved ventricular function at the time of first PM implantation7^-14 and the fact that new transvenous techniques for implanting leads in the LV are being developed, we judge that it is important to evaluate whether there are clinical and functional differences that justify changing from the classic form of endocardial right ventricular pacing to LV pacing, as well as whether the routine use of left ventricular pacing through the coronary sinus is technically feasible in patients with atrioventricular blocks.

There were difficulties in patient inclusion in the study, mainly due to the high rate of chronic renal dysfunction in individuals with acquired atrioventricular block and due to the urgency of treating bradycardia, which made it difficult to perform fundamental tests for selection and inclusion of patients into the study. The main reason why only 91 patients were included was the monitoring committee's decision to interrupt the study, owing to problems related to the safety of the Medtronic Attain StarFix^® Model 4195 OTW lead in the present study project. In more than a third of individuals allocated for LV implant, it was not possible to obtain safe conditions for artificial pacing of patients who were dependent on this type of therapy. In this manner, in 20 of the 55 patients allocated into the LV Group, after unsuccessfully attempting the left ventricular implant through the coronary sinus, the surgical team decided to perform the implant in the RV. Despite the fact that, at the end of the operation, these 20 patients received the lead in the RV, they were excluded from the phase which compared results regarding pacing effectiveness and clinical and functional effects. On the other hand, regarding safety analysis, the failure to obtain safe conditions for LV pacing in 36.4% of cases was decisive to the conclusion that the Medtronic Attain StarFix^® Model 4195 OTW lead, notwithstanding its utility in patients undergoing biventricular implantation for cardiac resynchronization, is not an adequate option for unifocal ventricular pacing in patients dependent on PM.

The most frequent reason that left ventricular pacing failed in the patients of the present study was phrenic nerve stimulation. Although this complication is reported in 2-37% of patients with severe left ventricular dysfunction,31^-33^,36 in the present study it occurred in 12 patients, which represents the main cause of failure to implant in the LV. Nevertheless, 25.7% of patients presented phrenic nerve stimulation in the postoperative period. We believe that the small epicardial surface of the LV lateral wall, in patients with preserved ventricular function, when compared to the epicardial area of patients with severe dysfunction, caused the regions where the left ventricular lead was implanted to be very close to the phrenic nerve. The association of this condition with the unipolar configuration of the StarFix. lead implicated an absence of alternatives for correcting the phrenic nerve stimulation, with the exception of reducing the stimulation energy. Reducing the stimulation energy, in turn, prevented an adequate safety margin from being maintained in patients pacemaker dependent patients.

Notwithstanding the premature interruption of the study, the results observed regarding ventricular pacing safety and effectiveness assessments were sufficient to reach strong conclusions.

Analysis of the intraoperative parameters of ventricular leads showed that the stimulation threshold, impedance, and sensitivity for QRS complexes showed significant differences between the groups. With the exception of two cases in the LV Group, the values obtained for both RV and LV stimulation were within the range considered ideal for safe ventricular pacing.

Even though the postoperative complication rate was expressively higher in the LV Group, undesired phrenic nerve stimulation was the most common complication, occurring in 9 of the 35 patients in this group. Of these, 3 cases required surgical correction due to the impossibility of resolving the problem by reprogramming the energy. A fourth patient required reoperation due to a fracture of the StarFix lead conductor. In these 4 cases, the medical team decided to implant a new lead in the RV, which resulted in 4 cases of crossover in the study.

Based on the criteria established in the study, efficacy, stimulation and sensitivity parameters were considered adequate in all evaluations perfomed for all patients of the RV group. In the LV Group, however, only 31 of the 35 patients studied presented adequate ventricular pacing conditions in all phases of the study. In 2 patients, the parameters did not meet the conditions established as adequate by the study during the intraoperative phase, but there was improvement in the stimulation conditions during the postoperative period. In 2 other cases, failure began to occur in month from the 6th and 18th months of follow-up.

The premature interruption of the study compromised the analysis of secondary results, as the sample size calculation had defined that 282 research subjects would be included in the study, 188 patients in the LV Group and 94 in the RV Group.

During the study's follow-up period, there were no hospitalizations owing to heart failure. On the other hand, we observed the occurrence of left ventricular remodeling and reduction of left ventricular ejection fraction when comparing the echocardiogram performed at the baseline with that obtained at month 24 of follow-up. Although the rate of patients whose LV ejection fraction worsened was higher in patients in the RV Group (23.5% vs. 20.6%), the number of individuals included in the study did not allow the sample to be analyzed regarding this result. The rate of ventricular remodeling was slightly higher in patients in the LV Group (29.4% vs. 27.3%).

Analysis of cardiac synchrony showed that there was an important difference between LV wall activation time in patients in the RV Group more frequently than in the LV Group (55.9% vs. 43.8%). Similarly, patients in the RV Group more frequently showed delays in activation between the RV and LV (91.2% vs. 68.8%). Notwithstanding the small number of patients evaluated, the difference in the occurrence rate of interventricular dyssynchrony between groups was statistically significant (p = 0.022).

Study limitations

Although the study met its primary objectives, there are some inevitable limitations. The main limitation is related to the premature interruption of the study which made it impossible to reach the sample size necessary for evaluating clinical and echocardiographic outcomes. Additionally, a small number of individuals with LV ejection fraction between 0.40 and 0.50 were included; these individuals would possibly have had greater chances of suffering the deleterious effects of RV pacing. This notwithstanding, the safety and efficacy results refer exclusively to the use of unipolar leads, which no longer represent state-of-the-art LV pacing through the coronary sinus, given that the last 3 years have seen the development of quadripolar leads that facilitate positioning with ideal stimulation in a location far from the phrenic nerve.36^,37

Regardless of the methodological problems occurred, it was possible to observe that interventricular synchrony was shown to be significantly better in patients with LV pacing. This perspective opens doors for future studies to be conducted using quadripolar leads with the aim of preventing the deleterious effects of conventional ventricular pacing.

Conclusions

The routine use of isolated left ventricular pacing pacemaker dependent patients with the use of a Medtronic Attain StarFix® Model 4195 OTW lead through the coronary sinus was shown to be impractical given the low rates of procedural success, safety, and efficacy.

The comparison of the clinical and echocardiographic effects of left ventricular pacing with those of right ventricular pacing was not possible owing to the low level of cases studied, even though interventricular synchrony was shown to be significantly better in patients with LV pacing.

Sources of Funding

This study was funded by Medtronic.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Elizabeth Sartori Crevelari, from Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo under the protocol number 00610412,2,0000,0068 (Plataforma Brasil CAAE). All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Artigo Original

Eficácia, Segurança e Desempenho da Estimulação Ventricular Esquerda versus Direita em Pacientes com Bradiarritmias: Ensaio Clínico Randomizado

Crevelari

Elizabeth Sartori

0000-0002-5723-8285

Silva

Katia Regina da

Albertini

Caio Marcos de Moraes

Vieira

Marcelo Luiz Campos

Martinelli

Martino

Filho Costa

Roberto

Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP - Brasil

Correspondência: Roberto Costa, Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, CEP 05403-900, Cerqueira César, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: rcosta@incor.usp.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, análise e interpretação dos dados e redação do manuscrito: Crevelari ES, da Silva KR, Costa R; obtenção de dados: Crevelari ES, Albertini CMM, Vieira MLC; obtenção de financiamento: Costa R; revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Crevelari ES, da Silva KR, Albertini CMM, Vieira MLC, Martinelli Filho M, Costa R.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Resumo Fundamento:

Considerando-se os potenciais efeitos deletérios da estimulação do ventrículo direito (VD), a hipótese desse estudo é que a estimulação unifocal ventricular esquerda pelo seio coronário é segura e pode proporcionar melhores benefícios clínicos e ecocardiográficos aos pacientes com bradiarritmias que apresentam função ventricular normal, necessitando apenas da correção da frequência cardíaca.

Objetivos:

Avaliar a segurança, a eficácia e os efeitos da estimulação do ventrículo esquerdo (VE), utilizando um cabo-eletrodo com fixação ativa, em comparação à estimulação do VD.

Métodos:

Estudo clínico, randomizado, simples-cego em pacientes adultos com indicação de marca-passo (MP) devido a bradiarritmias e função ventricular sistólica ≥ 0,40. A randomização aleatória (VD vs VE) ocorreu antes do procedimento. Os desfechos primários do estudo foram: o sucesso, a segurança e a eficácia do procedimento proposto. Os desfechos secundários foram: a evolução clínica e alterações ecocardiográficas. Empregou-se os testes Qui-quadrado, Exato de Fisher e t de Student, com nível de significância de 5%.

Resultados:

De junho de 2012 a janeiro de 2014 foram incluídos 91 pacientes, sendo 36 no grupo VD e 55 no grupo VE. As características basais dos pacientes dos dois grupos foram similares. O implante de MP foi realizado com sucesso e sem nenhuma intercorrência em todos os pacientes do grupo VD. Dos 55 pacientes inicialmente alocados para o grupo VE, o implante do cabo-eletrodo em veias coronárias não foi possível em 20 (36,4%) pacientes. Dentre os 35 pacientes que permaneceram com o cabo-eletrodo no VE, a estimulação frênica foi a complicação mais frequente e foi detectada em 9 (25,7%) pacientes. Na fase de seguimento clínico, não houve hospitalizações por insuficiência cardíaca. Reduções superiores a 10% na fração de ejeção do VE foram observadas em 23,5% dos pacientes do grupo VD e em 20,6% dos pacientes do grupo VE (p = 0,767). A análise feita pelo Doppler tecidual mostrou que 91,2% dos indivíduos do grupo VD e 68,8% dos do grupo VE apresentaram dissincronia interventricular (p = 0,022).

Conclusões:

A taxa de sucesso do implante no VE foi baixa e a segurança do procedimento foi influenciada, principalmente, pela alta taxa de estimulação frênica no pós-operatório.

Palavras-chave Estimulação Cardíaca Artificial Bradicardia Arritmias Cardíacas Marca-Passo Artificial Remodelamento ventricular

Introdução

A estimulação cardíaca artificial é a única alternativa para o tratamento dos bloqueios atrioventriculares adquiridos.1^-3 Os marca-passos (MPs) convencionais, que estimulam o ventrículo direito (VD), na forma unicameral ou atrioventricular, têm sido os dispositivos mais utilizados para o tratamento destas bradiarritmias.1^-4 Por sua comprovada efetividade na redução dos sintomas, decorrentes do baixo fluxo cerebral e sistêmico, assim como pelo aumento da taxa de sobrevivência, essa indicação clínica representa 55,1% e 83,4% de todos os implantes realizados, nos Estados Unidos da América e no Brasil, respectivamente.5^,6

Entretanto os efeitos deletérios da estimulação ventricular direita crônica têm sido descritos, tais como: mecanismos pró-arrítmicos, dissincronia eletromecânica intra ou interventricular, remodelamento ventricular, podendo chegar à insuficiência cardíaca refratária ao tratamento medicamentoso.7^-14 A reversão desses eventos tem sido reportada pela mudança do modo de estimulação, da baseada no VD para a biventricular.15^-20

A estimulação ventricular esquerda isolada sincronizada aos batimentos atriais, tem sido utilizada para a correção da dissincronia cardíaca em pacientes com disfunção ventricular esquerda grave e bloqueio do ramo esquerdo do feixe de His, com resultados semelhantes aos obtidos pela estimulação atriobiventricular.21^-25 Não existem, entretanto, até o momento, evidências de que o uso da estimulação ventricular esquerda isolada, em comparação à estimulação ventricular direita, possa reduzir a taxa de remodelamento ventricular em pacientes com bloqueios atrioventriculares adquiridos, independentemente da presença ou ausência de disfunção ventricular esquerda prévia.

A despeito de possíveis benefícios clínico-funcionais que possam ser esperados pelo uso da estimulação ventricular esquerda quando comparada à direita, existem outros fatores que podem influir nessa comparação, em especial os relacionados à técnica operatória e suas complicações. Nesse sentido, a técnica de implante de MPs com estimulação no endocárdio do VD está bem estabelecida e seus resultados e complicações já são conhecidos de longa data. Por outro lado, o implante no ventrículo esquerdo (VE), por acesso epicárdico ou transvenoso, apresenta especificidades tanto no que tange à técnica anestésica, quanto às habilidades necessárias para sua realização, por toracotomia ou pelo cateterismo do seio coronário.26^-32 Dentre estes aspectos, a viabilidade do uso das veias tributárias do seio coronário em indivíduos com o coração normal ou pouco aumentado ainda é desconhecida, não obstante à grande experiência já obtida com essa via de acesso em pacientes com cardiomegalia e aumento acentuado da cavidade ventricular esquerda.

Diante da preocupação com os efeitos deletérios da estimulação crônica ventricular direita, a hipótese do presente estudo é a de que o uso de um cabo-eletrodo de fixação ativa permitirá a estimulação ventricular esquerda isolada segura para os pacientes portadores de bloqueios atrioventriculares que apresentam indicação de implante de MP convencional.

Objetivos

A finalidade do presente estudo foi avaliar a segurança, a eficácia e os efeitos da estimulação ventricular esquerda, utilizando o cabo-eletrodo com fixação ativa (Medtronic Attain StarFix® Modelo 4195 OTW),33 em comparação à estimulação ventricular direita em pacientes com indicação de MP convencional e função ventricular esquerda normal ou discretamente alterada, visando determinar:

A taxa de sucesso de implante dos cabos-eletrodos.

A segurança e a eficácia da estimulação ventricular esquerda.

A sincronia cardíaca e a ocorrência de remodelamento e de disfunção ventricular esquerda.

Métodos Desenho do estudo

Trata-se de um estudo clínico randomizado controlado que comparou o uso da estimulação ventricular direita (Grupo VD) em relação à estimulação ventricular esquerda unifocal (Grupo VE) em pacientes com bradiarritmias.

Esse estudo foi realizado em um hospital cardiológico de alta complexidade, tendo sido aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição. Todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE). O estudo foi registrado no ClinicalTrials.gov.

População do estudo

Foram considerados elegíveis para o estudo, indivíduos adultos com as seguintes características: (1) Indicação de implante inicial de MP convencional definitivo pela técnica transvenosa; (2) Função ventricular sistólica ≥ 0,40; (3) Concordância em participar do estudo, com assinatura do TCLE.

Não foram incluídos no estudo os indivíduos que apresentavam ao menos uma das seguintes situações: (1) Impedimento do acesso venoso pelas tributárias da veia cava superior por: defeitos intracardíacos não corrigidos, Ausência acesso venoso, prótese valvar tricúspide ou necessidade de radioterapia no tórax; (2) Idade > 85 anos; (3) Gestação em curso; (4) Contraindicação para o uso de contraste iodado durante o procedimento cirúrgico (creatinina sérica ≥ 3,0 mg/dL).

Os pacientes foram selecionados de forma consecutiva dentre os que tinham indicação de implante de MP convencional. Após a indicação do tratamento cirúrgico, os indivíduos que preencheram os critérios de elegibilidade, foram submetidos a avaliação pré-operatória, constituída por levantamento do histórico, avaliação clínica, laboratorial e ecocardiográfica. (Figura 1)

Figura 1 Diagrama mostrando as principais fases do estudo. VD: ventrículo direito, VE: ventrículo esquerdo.

Composição dos grupos estudados

Antes do procedimento cirúrgico, os pacientes foram alocados em dois grupos, por intermédio de uma lista com distribuição aleatória gerada por computador: (1) Grupo VD: composto pelos pacientes submetidos a implante de cabo-eletrodo no VD; (2) Grupo VE: composto pelos pacientes submetidos a implante de cabo-eletrodo no VE.

A lista de distribuição aleatória foi gerada por computador por meio do programa Statistical Analysis System (SAS), em proporção 2:1 para o implante no VE. Para garantir um equilíbrio na distribuição dos pacientes, optou-se pela randomização em blocos, sendo gerada uma lista com blocos de 10 para alocação dos pacientes nos dois grupos do estudo.

A alocação foi realizada por meio de envelopes opacos, selados e numerados sequencialmente. O momento da alocação do paciente sempre ocorreu na véspera do procedimento cirúrgico, após adequada avaliação dos critérios de elegibilidade para o estudo. O processo de montagem dos envelopes e a lacração foi realizado por pessoa independente, não envolvida em nenhuma das etapas do estudo.

O cegamento de todos os pacientes e do pesquisador responsável pela avaliação dos desfechos do estudo foi garantido ao longo de todas as fases do estudo. Por tratar-se de um protocolo com intervenção cirúrgica, não foi possível manter o cegamento da equipe cirúrgica e da equipe responsável pelas avaliações eletrônicas do MP.

Intervenções do estudo

As duas principais intervenções realizadas durante este estudo foram o implante de MP convencional ventricular direito (Grupo VD) ou esquerdo (Grupo VE). O procedimento cirúrgico para implante do MP foi realizado sempre pela via transvenosa segundo as rotinas habituais da nossa Instituição.

Nos pacientes alocados no Grupo VD, o cabo-eletrodo Medtronic CapSureFix Novus® 5076-58 foi implantado, preferencialmente, na porção intermediária do septo interventricular, sempre sob visão indireta pela fluoroscopia. Na impossibilidade de se obter boa fixação ou boas condições de estimulação ou de sensibilidade na posição intermediária, o cabo-eletrodo ventricular foi implantado no septo apical ou no de saída.

Nos pacientes alocados para o Grupo VE, com o auxílio da fluoroscopia, o cateter deflectível explorador Medtronic 6228 CTH foi introduzido no seio coronário, servindo de guia para a introdução do cateter-guia deflectível Medtronic Attain 6227 DEF. Com este último introduzido no seio coronário, foi realizada a flebografia do seio coronário em posição oblíqua anterior esquerda a 30 graus, com o auxílio do cateter-balão Medtronic Attain 6215 e contraste iodado não iônico (Iodixanol, VisipaqueTM). Uma vez definida a anatomia radiológica do seio coronário e de suas veias tributárias, o cabo-eletrodo Medtronic Attain StarFix® Model 4195 OTW unipolar foi introduzido em uma das veias da parede lateral ou póstero lateral (Figura 2). No caso de impossibilidade de se utilizar as veias das paredes lateral ou póstero lateral por condições inadequadas de estimulação ou de sensibilidade, por estimulação frênica ou por falta de estabilidade do cabo-eletrodo, foi utilizada a veia diagonal, não tendo sido permitido o posicionamento nos sulcos interventriculares anterior ou posterior.

Figura 2 Aspecto do cabo-eletrodo de fixação ativa (Medtronic Attain StarFix® Modelo 4195 OTW).

Exclusão dos pacientes em que o implante pelo seio coronário não era viável

Foram excluídos do estudo todos os pacientes alocados no Grupo VE nos quais não foi possível o implante do cabo-eletrodo em veias coronárias. Após a definição, pela equipe cirúrgica, de que o implante no VE não era possível, o cabo-eletrodo Medtronic Attain StarFix® Modelo 4195 OTW foi retirado e um novo cabo-eletrodo Medtronic CapSureFix Novus® 5076-58 foi implantado no VD. Ao final do procedimento, o paciente foi excluído do estudo.

Desfechos do estudo

Os desfechos primários do estudo incluíram: (1) Sucesso do procedimento proposto, definido pela cateterização do seio coronário com implante do eletrodo na parede posterior ou lateral do VE; (2) Segurança do procedimento, definida pela ausência de complicações cirúrgicas no período do estudo (24 meses); (3) Eficácia do procedimento, definida pela manutenção de limiares crônicos de estimulação < 2,5 V com 0,4 ms no período do estudo (24 meses).

Os desfechos secundários foram a evolução clínica e alterações ecocardiográficas, tais como: (1) Alteração da função ventricular esquerda, definida pela redução de pelo menos 10% da fração de ejeção no exame realizado ao término do estudo; (2) Remodelamento positivo do VE, definido pelo aumento de 15% no diâmetro sistólico dessa câmara cardíaca (3) Dissincronia ventricular, definida pela presença de atraso eletromecânico intra ou interventricular no exame realizado ao término do estudo.

Cálculo amostral

O cálculo do tamanho amostral do estudo baseou-se na taxa de ocorrência média dos desfechos primários de acordo com a descrição da literatura, considerando-se erro alfa de 5% e poder estatístico de 80%. Em relação aos desfechos operatórios, encontramos taxas de sucesso, eficácia e segurança de 99% e 91% dos pacientes submetidos a implante de cabo-eletrodo no VD e no VE, respectivamente.1^,2^,28 O número amostral necessário para encontrarmos a equivalência entre as duas técnicas operatórias foi estimado em 188 pacientes no Grupo VE e 94 no Grupo VD, totalizando 282 casos.

Coleta eletrônica e gerenciamento dos dados

Dados demográficos, clínicos, cirúrgicos e ecocardiográficos foram coletados e armazenados em banco de dados eletrônico desenvolvido no sistema REDCap (Research Electronic Data Capture)34^,35 que se encontra hospedado no servidor da nossa instituição.

Análise estatística

Os dados cadastrados no sistema REDCap foram exportados em formato de planilhas Excel (Microsoft Excel) e analisados pelo programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 17.0.

Inicialmente todas as variáveis foram analisadas descritivamente. Para as variáveis quantitativas esta análise foi feita através da observação dos valores mínimos e máximos, do cálculo de médias e desvios-padrão. Para as variáveis qualitativas calculou-se frequências absolutas e relativas.

Para a comparação de médias de dois grupos foi utilizado o teste t de Student não pareado. Quando a suposição de normalidade dos dados foi rejeitada, a variável foi avaliada através da transformação logarítmica. Para se testar a homogeneidade entre as proporções foi utilizado o teste Qui-quadrado ou o teste Exato de Fisher. Para a comparação dos grupos ao longo das avaliações foi utilizada a Análise de Variância com medidas repetidas.

A análise dos dados foi realizada segundo o princípio de "intenção de tratar". O nível de significância adotado nos testes estatísticos foi de 5%.

Resultados Participantes

No período compreendido entre junho de 2012 e janeiro de 2014, 417 pacientes receberam indicação para implante de MP convencional por bradiarritmias, sendo, portanto, potenciais candidatos a participar do estudo. Destes, 91 pacientes foram incluídos no estudo (Figura 3).

Figura 3 Composição da população estudada. VD: ventrículo direito, VE: ventrículo esquerdo.

A inclusão de pacientes foi interrompida precocemente por decisão consensual do comitê de monitoramento do estudo em função de problemas relacionados com a segurança do uso do cabo-eletrodo Medtronic Attain StarFix^® Modelo 4195 OTW. Após essa decisão, não foram incluídos outros participantes. Por outro lado, o seguimento clínico foi mantido até que o último paciente, que foi incluído em janeiro de 2014, tivesse completado 24 meses de acompanhamento pós-operatório. A interrupção precoce do estudo ocorreu pela dificuldade de se obter condições adequadas de estimulação ventricular esquerda com a técnica operatória definida no protocolo de pesquisa, em parte da população estudada.

Características demográficas e clínicas basais

A população incluída nesta análise foi composta pelos 71 indivíduos que participaram de todas as fases do estudo. Houve discreto predomínio de indivíduos do sexo feminino (52,1%), assim como dos declarados da raça branca (69,0%). No momento da inclusão, a idade média foi de 66,5 ± 11,2 anos, variando de 24 a 85 anos. As características demográficas e clínicas foram similares nos dois grupos, exceto pela presença de Doença de Chagas, que foi mais frequente no Grupo VE (Tabela 1).

Tabela 1 Características demográficas e clínicas dos participantes da pesquisa

Características	Todos (n= 71)	Grupo VE (n= 35)	Grupo VD (n= 36)	p
Gênero feminino, n (%)	37 (52,1)	19 (54,3)	18 (50,0)	0,717⁽¹⁾
Idade (anos), média ± DP	66,5 ± 11,2	68,4 ± 9,2	64,8 ± 12,8	0,179⁽²⁾
Raça branca, n (%)	49 (69,0)	24 (68,6)	25 (69,4)	0,936⁽¹⁾
Classe Funcional (NYHA), n (%)
I	22 (31,0)	12 (34,3)	10 (27,8)
II	33 (46,5)	15 (42,9)	18 (50,0)	0,544⁽¹⁾
III	14 (19,7)	8 (22,9)	6 (16,7)
IV	2 (2,8)	-	2 (5,6)
Doença cardíaca estrutural, n (%)
Nenhuma	52 (73,2)	25 (71,4)	27 (75,0)
Doença de Chagásica	12 (16,9)	9 (25,7)	3 (8,3)	0,063⁽³⁾
Cardiopatia isquêmica	6 (8,5)	1 (2,9)	5 (13,9)
Cardiopatia hipertrófica	1 (1,4)	-	1 (2,8)
Comorbidades associadas
Nenhuma	2 (2,8)	1 (2,9)	1 (2,8)	1,000⁽³⁾
Hipertensão arterial sistêmica	59 (83,1)	28 (80,0)	31 (86,2)	0,492⁽¹⁾
Doença de Chagas	8 (11,3)	5 (14,3)	3 (8,3)	0,710⁽³⁾
Diabetes	19 (26,8)	10 (28,6)	9 (25,0)	0,734⁽¹⁾
Dislipidemia	23 (32,4)	10 (28,6)	13 (36,1)	0,497⁽¹⁾
Medicamentos de ação cardiovascular, n (%)
Não utilizados	4 (5,6)	2 (5,7)	2 (5,6)	1,000⁽³⁾
IECA/BRA	52 (73,2)	28 (80,0)	24 (66,7)	0,204⁽¹⁾
Diuréticos	29 (40,8)	12 (34,3)	17 (47,2)	0,267⁽¹⁾
Betabloqueador	8 (11,3)	6 (17,1)	2 (8,3)	0,151⁽³⁾
Duração do QRS antes do implante > 120 ms, n (%)	53 (74,6)	26 (74,3)	27 (75,0)	0,944⁽¹⁾
Fração de ejeção do VE, média ± DP	59,9 ± 6,8	61,1 ± 4,4	58,1 ± 8,4	0,069⁽²⁾
Volume sistólico final VE, média ± DP	42,1 ± 16,1	39,5 ± 15,4	44,8 ± 16,5	0,168⁽²⁾
Volume diastólico final VE, média ± DP	100,7 ± 24,7	97,1 ± 27,2	104,3 ±21,7	0,223⁽²⁾
BNP, média ± DP	83,2 ± 111,8	72,3 ± 77,6	93,8 ±137,6	0,482⁽²⁾
TNF alfa, média ± DP	50,7 ± 186,6	74,9 ± 265,1	27,2 ± 13,5	0,388⁽²⁾
IL6, média ± DP	11,3 ± 16,0	9,1 ± 12,4	13,4 ± 18,8	0,092⁽²⁾

BRA: bloqueadores dos receptores da angiotensina; DP: desvio padrão; IECA: inibidores da enzima de conversão da angiotensina; HAS: Hipertensão arterial sistêmica; NYHA: New York Heart Association; VE: ventrículo esquerdo; VD: ventrículo direito. (1) Teste qui-quadrado. (2) Teste t de Student não pareado. (3) Teste exato de Fisher

Características operatórias

MPs atrioventriculares foram implantados em 95,8% dos indivíduos estudados. A indicação da estimulação ventricular de câmara única em 3 (4,2%) pacientes foi consequência de serem portadores de fibrilação atrial permanente. Detalhes dos procedimentos cirúrgicos realizados nos pacientes dos Grupos VD e VE encontram-se descritos na Tabela 2.

Tabela 2 Dados operatórios dos participantes da pesquisa

Características	Todos (n = 71)	Grupo VE (n = 35)	Grupo VD (n = 36)	p
Tipo de marca-passo, n (%)
Unicameral	3 (4,2)	2 (5,7)	1 (2,8)	0,614⁽³⁾
Dupla câmara	68 (95,8)	33 (94,3)	35 (97,2)
Via de acesso para implante dos eletrodos
Punção de veia subclávia	44 (62,0)	16 (45,7)	28 (77,8)
Dissecção de veia cefálica	6 (8,5)	2 (5,7)	4 (11,1)	0,002⁽³⁾
Ambas	21 (29,6)	17 (48,6)	4 (11,1)
Tempo de posicionamento do eletrodo ventricular
Média ± DP (minutos)	22,2 ± 21,4	38,5 ± 19,8	6,4 ± 3,6	< 0,001⁽²⁾
Variação (minutos)	2 - 119	8 - 119	2 - 15
Duração total do procedimento
Média ± DP (minutos)	84,8 ± 29,9	103,3 ± 27,9	66,9 ± 19,0	< 0,001⁽²⁾
Variação (minutos)	34 - 167	45 - 167	34 - 113
Sítio de estimulação no VD, n (%)
Ponta	-	-	4 (11,1)
Septo	-	-	32 (88,9)	NA
Sítio de estimulação no VE, n (%)
Anterolateral	-	6 (17,1)	-
Lateral	-	26 (74,3)	-	NA
Póstero lateral	-	3 (8,6)	-

DP: desvio-padrão; NA: não aplicável; VD: ventrículo direito; VE: ventrículo esquerdo. (2) Teste t de Student não pareado. (3) Teste exato de Fisher.

A comparação dos dados, relacionados às operações realizadas para implante dos dispositivos utilizados no estudo, mostram diferenças significativas entre os grupos. O tempo para implante do cabo-eletrodo ventricular esquerdo foi maior do que o tempo gasto para o implante do cabo de VD, em média, 32,4 minutos a mais. A duração total do procedimento, entretanto, foi ainda maior, em média, 36,3 minutos a mais nos pacientes do Grupo VE.

A via de acesso utilizada para introdução dos cabos-eletrodos também diferiu significativamente entre os dois grupos, sendo mais frequente o uso da dissecção da veia cefálica, isoladamente ou em associação com uma punção na veia subclávia, em pacientes alocados para o Grupo VE. A análise da Tabela 2 mostra que duas punções da veia subclávia foi a técnica preferida para os pacientes do Grupo VD (p = 0,002).

Desfechos primários do estudo Sucesso do procedimento cirúrgico proposto

O implante de MP foi realizado com sucesso e sem nenhuma intercorrência em todos os pacientes do Grupo VD. No Grupo VE, entretanto, dos 55 pacientes inicialmente alocados, o implante do cabo-eletrodo em veias coronárias não foi possível em 20 (36,4%) pacientes.

A causa mais frequente de insucesso do implante do cabo-eletrodo ventricular esquerdo foi a estimulação indesejada do nervo frênico, nas regiões passíveis à estimulação da parede livre do VE. Este problema ocorreu em 12 pacientes, o que representou 60% das causas de insucesso para o implante em VE. Dificuldade para a canulação do seio coronário (n = 3), impossibilidade de acessar as veias coronárias (n = 5), e posicionamento considerado instável (n = 2) impediram o uso da estimulação ventricular esquerda nos demais casos de falha do uso do seio coronário.

Segurança do procedimento cirúrgico

Complicações pós-operatórias foram detectadas apenas no Grupo VE. A complicação mais frequente foi a estimulação frênica, observada em 9 (25,7%) pacientes.

Durante o período de seguimento clínico, 4 (11,4%) pacientes do grupo VE foram reoperados, sendo: um caso de fratura do cabo-eletrodo ventricular esquerdo (358 dias após o implante inicial) e 3 (8,6%) casos por estimulação frênica não passível de correção por reprogramação (42, 55 e 70 dias do procedimento inicial). Em todos os quatro casos o procedimento cirúrgico foi realizado com sucesso e sem complicações. Houve, entretanto, a decisão da equipe cirúrgica de realizar o implante dos novos cabos-eletrodos no VD, motivando o cruzamento (crossover) dos pacientes do grupo VE para o grupo VD.

Eficácia do procedimento cirúrgico proposto

Uma vez corrigidas as complicações já relatadas, as condições de estimulação e de sensibilidade foram consideradas adequadas em todas as fases do estudo para 100% dos pacientes do Grupo VD e para 31 (88,6%), do Grupo VE (Tabela 3). Dentre os quatro pacientes que apresentaram limiares de estimulação ventricular acima dos valores considerados adequados no estudo, dois casos ocorreram no momento intraoperatório (fase aguda); um paciente apresentou alteração do limiar de estimulação no 6º, 12º, 18º e 24º meses de seguimento clínico e o último, apresentou alteração no 18º e no 24º mês de seguimento clínico.

Tabela 3 Desfechos ecocardiográficos, derivado da comparação entre o ecocardiograma basal e o exame realizado aos 24 meses de seguimento clínico

Desfechos ecocardiográficos	Grupo VE (n=34)	Grupo VD (n=34)	p
FEVE
Redução de 10%	7 (20,6%)	8 (23,5%)	0,767⁽¹⁾
Sem redução de 10%	27 (79,4%)	26 (76,5%)
VSFVE
Aumento de 15%	10 (29,4%)	9 (27,3%)	0,846⁽¹⁾
Sem aumento de 15%	24 (70,6%)	24 (72,7%)
Alteração na FEVE e/ou VSFVE
Presente	12 (35,3%)	11 (32,3%)	0,798⁽¹⁾
Ausente	22 (64,7%)	23 (67,7%)
Dissincronia intraventricular
Atraso ≥ 65 ms	14 (43,7%)	19 (55,9%)	0,324⁽¹⁾
Atraso < 65 ms	18 (56,3%)	15 (44,1%)
Dissincronia interventricular
Atraso ≥ 100 ms	22 (68,7%)	31 (91,2%)	0,022⁽¹⁾
Atraso < 100 ms	10 (31,3%)	3 (8,8%)

FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; VD: ventrículo direito. (1) Teste qui-quadrado.

Desfechos secundários do estudo Desfechos clínicos

Houve dois óbitos no estudo, ambos de pacientes do grupo VD. As causas declaradas foram infarto agudo do miocárdio, 13,2 meses após o implante e choque séptico por pneumonia, 20,9 meses após o implante.

Durante o período de seguimento do estudo, não houve hospitalizações por insuficiência cardíaca. Ao final do primeiro mês de observação, 100% dos pacientes do Grupo VD e 97,1% dos do Grupo VE estavam oligossintomáticos, em classe funcional (CF) I ou II. A análise da Figura 4 mostra que não houve diferença de comportamento entre os grupos em todo o período de seguimento. Poucos pacientes apresentaram sintomas aos pequenos esforços e foram classificados em CF III. Não houve casos classificados como CF IV.

Figura 4 Comportamento da classe funcional de insuficiência cardíaca (NYHA) durante as avaliações da fase de seguimento clínico. CF: classe funcional; VD: ventrículo direito, VE: ventrículo esquerdo.

Desfechos ecocardiográficos

O estudo ecocardiográfico realizado nos momentos basal e aos 24 meses de seguimento, mostrou que houve remodelamento ventricular esquerdo e modificações da fração de ejeção ao longo do tempo em ambos os grupos. Mostrou ainda, a presença de diferenças da mecânica dos dois ventrículos decorrentes da estimulação ventricular direita ou esquerda.

A análise da tabela 3, permite observar-se que: (1) o desfecho redução maior do que 10% na fração de ejeção do VE foi observado em 23,5% dos pacientes do grupo VD e em 20,6% dos do grupo VE (p = 0,767); (2) o desfecho aumento do volume sistólico final maior do que 15% foi observado em 27,3% dos indivíduos do Grupo VD e em 29,4% dos do Grupo VE (p = 0,846) e que ambos os desfechos ocorreram ao mesmo tempo em 32,3% e em 35,3%, respectivamente para os Grupos VD e VE (p = 0,798).

De acordo com os critérios definidos para o presente estudo, a análise feita pelo Doppler tecidual mostrou que 55,9% dos indivíduos do Grupo VD e 43,7% dos do Grupo VE apresentaram dissincronia intraventricular ventricular esquerda (p = 0,324). Pelo mesmo método, foi detectado que 91,2% e 68,7% dos pacientes dos Grupos VD e VE, respectivamente, apresentavam dissincronia interventricular (p = 0,022).

Discussão

O presente estudo foi o primeiro projetado com a finalidade específica de comparar os efeitos clínicos e funcionais da estimulação ventricular esquerda aos da estimulação ventricular direita, em pacientes com bloqueios avançados da condução atrioventricular, assim como, de avaliar a viabilidade de se usar o acesso pelo seio coronário como alternativa segura para a estimulação artificial de pacientes dependentes desse tipo de terapia.

Considerando-se as evidências de que existem efeitos deletérios relacionados à estimulação ventricular direita de pacientes com bloqueios atrioventriculares avançados com função ventricular preservada no momento do implante do primeiro MP7^-14 e que novas técnicas transvenosas para implante de cabos-eletrodos no VE estão sendo desenvolvidas, julgamos importante avaliar se existiriam diferenças clínicas e funcionais para justificar a mudança da forma clássica de estimulação ventricular pelo endocárdio do VD para o VE, assim como, se existe viabilidade técnica para o uso rotineiro da estimulação ventricular esquerda pelo seio coronário em pacientes com bloqueios atrioventriculares.

Houve dificuldades para a inclusão de pacientes no estudo principalmente pela alta taxa de disfunção renal crônica na população de indivíduos com bloqueio atrioventricular adquirido e pela urgência em se tratar a bradicardia, o que dificultou a realização de exames fundamentais para a seleção e inclusão dos pacientes no estudo. A principal razão para que apenas 91 pacientes fossem incluídos, foi a determinação de interrupção do estudo pelo comitê de monitoramento, pelos problemas relacionados à segurança do cabo-eletrodo Medtronic Attain StarFix^® Modelo 4195 OTW no presente projeto de pesquisa. Em mais de um terço dos indivíduos alocados para implante no VE, não foram obtidas condições consideradas seguras para a estimulação artificial de pacientes dependentes desse tipo de terapia. Dessa forma, após terem sido esgotadas as tentativas para o implante ventricular esquerdo pelo seio coronário, em 20 dos 55 pacientes inicialmente alocados para o Grupo VE, a equipe cirúrgica optou por realizar o implante no VD. A despeito de, ao final da operação, esses 20 pacientes terem ficado com o cabo-eletrodo no VD, esses indivíduos foram excluídos da fase de comparação dos resultados da efetividade da estimulação e dos efeitos clínicos e funcionais. Entretanto, quanto à análise da segurança, os 36,4% de falha para se obter condições seguras para estimulação ventricular esquerda foram decisivos para se concluir que o cabo-eletrodo Medtronic Attain StarFix^® Modelo 4195 OTW, a despeito de sua utilidade para pacientes submetidos a implante biventricular para ressincronização cardíaca, não é uma opção adequada para a estimulação ventricular unifocal em pacientes dependentes de MP.

O motivo mais frequente para a falha da estimulação ventricular esquerda nos pacientes do presente estudo foi a estimulação do nervo frênico. Embora essa complicação seja relatada em 2 a 37% em pacientes com disfunção ventricular esquerda grave,31^-33^,36 no presente estudo este problema ocorreu em 12 pacientes, o que representou a principal causa de insucesso para o implante em VE. Não obstante, 25,7% dos pacientes apresentaram estimulação frênica no pós-operatório. Acreditamos que a pequena superfície epicárdica da parede lateral do VE dos pacientes com função ventricular preservada, quando comparada à área epicárdica de pacientes com disfunção grave, fez com que as regiões onde o eletrodo ventricular esquerdo foi implantado estivessem muito próximas do nervo frênico. A associação dessa condição à configuração unipolar do cabo-eletrodo Starfix, implicou na falta de alternativa para a correção da estimulação frênica que não fosse a redução da energia de estimulação. A redução da energia de estimulação, por sua vez, impediu que margem de segurança adequada para pacientes dependentes de estimulação cardíaca artificial fosse mantida.

A despeito da interrupção precoce do estudo, os desfechos observados para a avaliação da segurança e da efetividade da estimulação ventricular foram suficientes para que conclusões robustas fossem obtidas.

A análise dos parâmetros intraoperatórios dos cabos-eletrodos ventriculares demonstrou que o limiar de estimulação, a impedância de estimulação e a sensibilidade para os complexos QRS apresentaram diferenças significativas entre os grupos. À exceção de dois casos do Grupo VE, os valores obtidos, tanto para estimulação do VD quanto do VE, estavam dentro da faixa que se considera ideal para a estimulação ventricular segura.

Embora a taxa de complicações pós-operatórias tenha sido expressivamente maior no Grupo VE, a estimulação indesejada do nervo frênico foi a mais frequente delas, tendo ocorrido em 9 dos 35 pacientes desse grupo. Destes, 3 casos necessitaram de correção cirúrgica, pela impossibilidade de resolução do problema por reprogramação da energia. Um quarto paciente precisou ser reoperado por fratura do condutor do cabo-eletrodo Starfix. Nestes quatro casos a equipe médica optou por realizar implante de novo cabo-eletrodo no VD, o que resultou nos quatro casos de crossover no estudo.

Pelos critérios estabelecidos para análise do desfecho, a eficácia, as condições de estimulação e de sensibilidade foram consideradas adequadas em todas as avalições realizadas para todos os pacientes do Grupo VD. No Grupo VE, entretanto, apenas 31 dos 35 pacientes estudados apresentaram condições adequadas de estimulação ventricular em todas as fases do estudo. Em dois, os parâmetros não atenderam às condições estabelecidas como adequadas no estudo no momento intraoperatório, mas houve melhora nas condições de estimulação no pós-operatório. Em outros dois casos, a falha ocorreu a partir do 6º e do 18º meses de seguimento.

A interrupção precoce do estudo prejudicou a análise dos desfechos secundários, uma vez que o cálculo amostral havia definido que deveriam ser incluídos 282 sujeitos de pesquisa no estudo, 188 pacientes no Grupo VE e 94 no Grupo VD.

Durante o período de seguimento do estudo, não houve hospitalizações por insuficiência cardíaca. Por outro lado, foi observada a ocorrência de remodelamento ventricular esquerdo e redução da fração de ejeção quando se comparou o ecocardiograma realizado no momento basal com o obtido aos 24 meses de seguimento. Embora a taxa de pacientes com piora da fração de ejeção do VE tenha sido maior dentre os pacientes do Grupo VD (23,5% vs 20,6%), o número de indivíduos incluídos no estudo não permitiu que a amostra tivesse poder para analisar esse desfecho. A taxa de remodelamento ventricular foi discretamente maior entre pacientes do Grupo VE (29,4% vs 27,3%).

A análise da sincronia cardíaca mostrou que havia diferença importante entre o tempo de ativação das paredes do VE mais frequentemente em pacientes do Grupo VD (55,9% vs 43,8%). No mesmo sentido, pacientes do Grupo VD apresentaram, mais frequentemente, retardo da ativação entre os VD e VE (91,2% vs 68,8%). A despeito do pequeno número de pacientes avaliados, a diferença na taxa de ocorrência de dissincronia interventricular entre os grupos apresentou significância estatística (p = 0,022).

Limitações do estudo

Embora o estudo tenha atingido seus objetivos primários, existem algumas limitações inevitáveis. A principal limitação se refere à interrupção precoce do estudo que não permitiu que o número amostral necessário para os desfechos clínicos e ecocardiográficos fosse alcançado. Além disso, foi incluído um número pequeno de indivíduos com fração de ejeção do VE entre 0,40 e 0,50 que, possivelmente, teriam maiores chances de sofrer os efeitos deletérios da estimulação do VD. Não obstante, os resultados de segurança e eficácia referem-se exclusivamente ao uso de cabos-eletrodos unipolares, os quais não representam mais o estado da arte da estimulação do VE pelo seio coronário, visto que, nos últimos três anos, foram desenvolvidos cabos-eletrodos quadripolares que facilitam o posicionamento em um local de estimulação ideal, distante do nervo frênico.36^,37

Independentemente dos problemas metodológicos que ocorreram, foi possível observar que a sincronia interventricular se mostrou significativamente melhor nos pacientes estimulados pelo VE, abrindo perspectivas para que novos estudos, com cabos-eletrodos quadripolares, sejam conduzidos com vistas a prevenir os efeitos deletérios da estimulação ventricular convencional.

Conclusões

A utilização rotineira da estimulação ventricular esquerda exclusiva, em indivíduos dependentes de MP com o uso do cabo-eletrodo Medtronic Attain StarFix® Modelo 4195 OTW pelo seio coronário, mostrou-se impraticável pelas baixas taxas de sucesso, segurança e eficácia do procedimento.

A comparação dos efeitos clínicos e ecocardiográficos da estimulação ventricular esquerda, aos da ventricular direita, não foi possível pelo pequeno número de casos estudados, embora a sincronia interventricular tenha se mostrado significativamente melhor nos pacientes estimulados pelo VE.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela Empresa Medtronic.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Elizabeth Sartori Crevelari pelo Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Comissão para Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo sob protocolo 00610412.2.0000.0068 (Plataforma Brasil CAAE). Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.