Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC3Km4pVmnqVYf5GwJNFDb87gS0066-782X201900040039010.5935/abc.20190051Short EditorialBiomarker-based Inflammatory Score in Obese Patients with Resistant Hypertension0000-0001-9490-7997RodriguesCibele Isaac SaadPontifícia Universidade CatólicaSão PauloSPBrazilPontifícia Universidade Católica, São Paulo, SP - BrazilMailing Address: Cibele Isaac Saad Rodrigues, Pontifícia Universidade Católica de São Paulo - Medicina - Rua Grécio Scudeler, 61. Postal code 18048-006, Sorocaba, SP - Brazil. E-mail: cibele.sr@gmail.com150420190420191124390391This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedKeywordsHypertension/physiopathologyObesityHypertension/adverse effectsCitoKyinesAdipoKynesBiomarkers, Pharmacological
Resistant arterial hypertension (RAH) is defined, according to the American Heart Association Scientific Position of 2018,1 as well as observed in the I Brazilian Position of RAH in 2012,2 when an individual's blood pressure (BP) remains elevated above the blood pressure target, in spite of the use of three antihypertensive drugs of different therapeutic classes, commonly a long-acting dihydropyridine slow-calcium-channel antagonist drug; a renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blocker, which may be an angiotensin II converting-enzyme inhibitor or angiotensin II AT1 receptor blocker; and an appropriate diuretic, all administered at the maximum doses or at the highest possible tolerated doses, and in accordance with the prescribed administration intervals. These patients are considered to be at greater risk of cardiovascular and renal morbidity and mortality;3 more likely to have adverse events in response to drug therapy, usually dose-related; a secondary cause of hypertension should be ruled out in this group of individuals, because its prevalence is significantly higher than in the nonresistant hypertensive population.1,2 The controlled RAH is also currently recognized as that in which patients using four or more medications reached the blood pressure target; and refractory AH, an entity that has a different pathophysiology from RAH, when even the four drugs are not enough to control it.4 According to this new classification, patients with pseudohypertension should be excluded, that is, it is mandatory for diagnostic confirmation to verify adherence and tolerance to medication; to rule out white-coat hypertension; and thus, it is crucial to perform systematized blood pressure measurements outside the office environment through Ambulatory BP Monitoring (ABPM) or Home BP Measurement (HBPM); and finally, the use of a correct and reliable BP measurement technique.1,2,4,5
Even in primary AH, the existence of a systemic inflammatory process, albeit a subclinical one, is recognized and this condition has been identified with higher intensity in cardiovascular and renal diseases, such as RAH and chronic kidney disease.6 Specifically in the case of RAH, which is a multifactorial and polygenic entity, often associated with metabolic diseases that occur with insulin resistance, such as diabetes and obesity, inflammatory processes promoted by mediators may be involved, leading to the important endothelial dysfunction of the microvasculature and increased oxidative stress.7
Biomarkers, in turn, are quantifiable characteristics of the biological processes that can be measured with accuracy and reproducibility and may or may not correlate with clinical symptoms.8
In recent years, the search for these mediators that may be involved in the prediction, initiation, development, diagnosis, progression and follow-up of AH therapeutic efficacy has been intense and of great value, as the amount of knowledge increases.
Even in Brazil, a recent study has shown that patients with severe and uncontrolled AH have associated microvascular dysfunction, as well as high levels of C-reactive protein and endothelin (in patients not using statins).9
The article, "A Proposed Inflammatory Score of Circulating Cytokines/Adipokines Associated with Resistant Hypertension, but Dependent on Obesity Parameters" published in this issue,10 brings good news about the role of inflammatory cytokines and adipokines (TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10, leptin and adiponectin) that may be implicated in the pathophysiology of RAH. Based on the measurement of these biomarkers, it was possible to construct an inflammatory score that correlated more with the presence of overweight and obesity than with hypertension itself. The reason for these findings is possibly the production of these substances by the visceral adipose tissue, which becomes resistant to insulin and leptin causing immune responses that, in turn, activate inflammatory, prothrombotic and vasoconstriction cascades with sympathetic nervous system hyperactivity, sodium retention and RAAS activation, thus, occurring simultaneously with AH treatment resistance.11,12
The interest in the measurement of biomarkers can be very useful to understand all the variables of the hypertension phenomenon, particularly regarding its pathogenesis.7 It should be considered, however, that these measurements are not yet routinely available in clinical practice, not even in specialized AH centers, as they are expensive, have their use still restricted to research; have not been tested yet in a large scale survey from an epidemiological point of view; and require technical expertise so that their results are reliable. Understanding their roles, degrees of accuracy and reproducibility, as well as the correlation with cardiovascular and renal outcomes, is a task that still depends on future studies.
Despite the aforementioned difficulties, one can say we are moving towards the measurement of these biomarkers in a systematic way, as they gain more credibility and availability. Based on that, the construction of scores can help in the detection of situations of incipient inflammation, where it would be possible to perform early risk stratification with consequent timely interventions.
Therefore, it is expected we can better understand the pathophysiology of resistant hypertension in the presence of obesity and the biological phenomena that culminate in oxidative stress, inflammation and endothelial microvascular dysfunction. The study published in this issue contributes qualitatively to this understanding.
Short Editorial relate to the article: Proposed Inflammatory Score of Circulating Cytokines/Adipokines Associated with Resistant Hypertension, but Dependent on Obesity Parameters
References1 Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, Brook RD, Daugherty SL Dennison-Himmelfarb CR, et al. Resistant hypertension: detection, evaluation, and management: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension. 2018;72(5):e53-90.CareyRMCalhounDABakrisGLBrookRDDaughertyRDSLDennison-HimmelfarbCRResistant hypertension: detection, evaluation, and management: a scientific statement from the American Heart AssociationHypertension2018725e53e902 Alessi A, Brandão AA, Coca A, Cordeiro AC, Nogueira AR, Feitosa AM, et al.. First brazilian position on resistant hypertension. Arq Bras Cardiol. 2012; 99(1):576-85.AlessiABrandãoAACocaACordeiroACNogueiraARFeitosaAMFirst brazilian position on resistant hypertensionArq Bras Cardiol20129915765853 Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, Tavel HM, Masoudi FA, Margolis KL, et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation. 2012;125(13):1635-42.DaughertySLPowersJDMagidDJTavelHMMasoudiFAMargolisKLIncidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patientsCirculation201212513163516424 Muxfeldt ES, Chedier B, Rodrigues CIS. Resistant and refractory hypertension: two sides of the same disease? J Bras Nefrol. 2018 Dec 6. Pii:S0101- 28002018005045101.MuxfeldtESChedierBRodriguesCISResistant and refractory hypertension: two sides of the same disease?J Bras Nefrol06122018S0101-280020180050451015 Sheppard JP, Martin U, MacManus RJ. Diagnosis and management of resistant hypertension. Heart. 2017;103(16):1295-302.SheppardJPMartinUMacManusRJDiagnosis and management of resistant hypertensionHeart201710316129513026 de la Sierra A, Larrousse M. Endothelial dysfunction is associated with increased levels of biomarkers in essential hypertension. J Hum Hypertens. 2010;24(6):373-9.de la SierraALarrousseMEndothelial dysfunction is associated with increased levels of biomarkers in essential hypertensionJ Hum Hypertens20102463733797 Shere A, Eletta O, Goyal H. Circulating blood biomarkers in essential hypertension: a literature review. J Lab Precis Med. 2017;2:99.ShereAElettaOGoyalHCirculating blood biomarkers in essential hypertension: a literature reviewJ Lab Precis Med2017299998 Strimbu K, Tavel JA. What are biomarkers? Curr Opin HIV AIDS. 2010;5(6):463-6.StrimbuKTavelJAWhat are biomarkersCurr Opin HIV AIDS2010564634669 Junqueira CLC, Magalhães MEC, Brandão AA, Ferreira E, Cyrino FZGA, Maranhão PA, et al. Microcirculation and biomarkers in patients with resistant or mild-to-moderate hypertension: a cross-sectional study. Hypertens Res. 2018;41(7):515-23.JunqueiraCLCMagalhãesMECBrandãoAAFerreiraECyrinoFZGAMaranhãoPAMicrocirculation and biomarkers in patients with resistant or mild-to-moderate hypertension: a cross-sectional studyHypertens Res201841751552310 de Faria APC, Ritter AMV, Gasparetti CS, et al. Proposta de um Escore Inflamatório de Citocinas e Adipocinas Plasmáticas Associado à Hipertensão Resistente, mas Dependente de Parâmetros de Obesidade. Arq Bras Cardiol. 2019; 112(4):383-389.de FariaAPCRitterAMVGasparettiCSProposta de um Escore Inflamatório de Citocinas e Adipocinas Plasmáticas Associado à Hipertensão Resistente, mas Dependente de Parâmetros de ObesidadeArq Bras Cardiol2019112438338911 Chaudhary K, Buddinemi JP, Nistala R, Whaley-Connell A.. Resistant hypertension in the high-risk metabolic patient. Curr Diab Rep. 2011;11(1):41-6.ChaudharyKBuddinemiJPNistalaRWhaley-ConnellAResistant hypertension in the high-risk metabolic patientCurr Diab Rep2011111414612 DeMarco VG, Arooor AR, Sowers JR. The pathophysiology of hypertension in patients with obesity. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(6):364-76.DeMarcoVGArooorARSowersJRThe pathophysiology of hypertension in patients with obesityNat Rev Endocrinol2014106364376MinieditorialEscore Inflamatório a partir de Biomarcadores na Hipertensão Resistente de Obesos0000-0001-9490-7997RodriguesCibele Isaac SaadPontifícia Universidade Católica, São Paulo, SP - BrasilCorrespondência: Cibele Isaac Saad Rodrigues, Pontifícia Universidade Católica de São Paulo - Medicina - Rua Grécio Scudeler, 61. CEP 18048-006, Sorocaba, SP - Brasil E-mail: cibele.sr@gmail.comPalavras-chaveHipertensão/fisiopatologiaObesidadeHipertensão/efeitos adversosCitocinasAdipocinasBiomarcadores Farmacológicos
Hipertensão arterial resistente (HAR) é, segundo o Posicionamento Científico da American Heart Association (AHA) realizado em 2018,1 bem como observado no I Posicionamento Brasileiro de HAR em 2012,2 quando a pressão arterial (PA) de um indivíduo permanece elevada acima da meta pressórica, apesar da utilização de três medicamentos anti-hipertensivos de diferentes classes terapêuticas, comumente um antagonista de canais lentos de cálcio di-idropiridínico de longa duração; um bloqueador do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), que pode ser um inibidor da enzima conversora da angiotensina II ou bloqueador dos receptores AT1 da angiotensina II) e; um diurético apropriado, todos administrados em doses máximas ou nas maiores doses possíveis toleradas, e respeitados os intervalos de administração prescritos. Estes pacientes são considerados de maior risco para morbidade e mortalidade cardiovascular e renal;3 mais propensos a apresentar eventos adversos em resposta a terapia medicamentosa, geralmente dose relacionados; e é neste grupo de indivíduos que se deve afastar uma causa secundária de hipertensão porque sua prevalência é significantemente maior que na população de hipertensos não resistentes.1,2 Reconhece-se ainda, atualmente, a HAR controlada, como sendo aquela em que pacientes utilizando quatro ou mais medicações encontram-se na meta pressórica; e a HA refratária, entidade com fisiopatologia diversa da HAR, quando mesmo quatro medicamentos não são suficientes para o controle.4 Nesta nova classificação, os pacientes com pseudo-hipertensão devem ser excluídos, ou seja, é obrigatória para confirmação diagnóstica checar aderência e tolerância à medicação; afastar HA do avental branco, portanto é imperiosa a realização de medidas pressóricas sistematizadas fora do ambiente de consultório por meio da monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) ou medida residencial da pressão arterial (MRPA); e, finalmente, utilização de técnica de medida da PA correta e confiável.1,2,4,5
Mesmo na HA primária é reconhecida a existência de processo inflamatório sistêmico, ainda que subclínico, sendo que esta condição tem sido identificada em maior intensidade em doenças cardiovasculares e renais como a HAR e a doença renal crônica.6 Especificamente no caso da HAR, que é uma entidade de etiologia multifatorial e poligênica, frequentemente associada a doenças metabólicas que cursam com resistência insulínica como diabetes e obesidade, processos inflamatórios propiciados por mediadores podem estar envolvidos levando à importante disfunção endotelial da microvasculatura e aumento do estresse oxidativo.7
Biomarcadores, por sua vez, são características quantificáveis dos processos biológicos, que podem ser medidos com acurácia e reprodutibilidade, podendo ou não se correlacionar à sintomatologia clínica.8
Nos últimos anos, a busca por esses mediadores que pudessem estar envolvidos na predição, início, desenvolvimento, diagnóstico, progressão e acompanhamento da eficácia terapêutica da HA tem sido intensa e de grande valor, a medida que se progride em conhecimento. Mesmo no Brasil, recentemente, uma pesquisa mostrou que pacientes portadores de HA grave e sem controle, apresentam disfunção microvascular associada, bem como níveis elevados de proteína C reativa e endotelina (naqueles pacientes sem uso de estatina).9
O artigo Proposta de um Escore Inflamatório de Citocinas e Adipocinas Plasmáticas Associado à Hipertensão Resistente, mas Dependente dos Parâmetros de Obesidade publicado neste volume,10 traz notícias promissoras quanto ao papel de citocinas e adipocinas inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10, leptina e adiponectina) que possam estar implicadas na fisiopatologia da HAR. A partir da dosagem desses biomarcadores, foi possível construir um escore inflamatório que se correlacionou mais com a presença de sobrepeso e obesidade do que da própria hipertensão. A razão para esses achados é possivelmente a produção destas substâncias pelo tecido adiposo visceral que se torna resistente à insulina e leptina provocando respostas imunes que, por sua vez, ativam cascatas inflamatórias, pró-trombóticas e vasoconstritoras com hiperatividade do sistema nervoso simpático, retenção de sódio e ativação do SRAA e, assim, cursando com resistência ao tratamento da HA.11,12
O interesse na dosagem de biomarcadores pode ser de grande utilidade na compreensão de todas as variáveis do fenômeno hipertensivo, particularmente em sua patogênese.7 Deve-se ponderar, no entanto, que esta dosagem ainda não está disponível na prática clínica de forma rotineira, nem sequer nos centros especializados em HA; apresentam custos proibitivos; tem seu uso ainda restrito a pesquisas; ainda não foram testados em larga escala do ponto de vista epidemiológico e; necessitam de expertise técnica para que seus resultados sejam fidedignos. Compreender seus papéis, graus de acurácia e reprodutibilidade, bem como correlação com desfechos cardiovasculares e renais é tarefa que ainda dependerá de estudos futuros.
Apesar das dificuldades expostas, podemos afirmar que estamos nos encaminhando para a dosagem desses biomarcadores de forma sistemática a medida que ganhem credibilidade e disponibilidade. A partir disso, a construção de escores podem auxiliar na detecção de situações de inflamação incipiente em que se poderia atuar precocemente na estratificação de risco com consequentes intervenções tempestivas.
Espera-se assim que, com brevidade, possamos entender melhor a fisiopatogenia da hipertensão resistente na presença de obesidade e os fenômenos biológicos que culminam em estresse oxidativo, inflamação e disfunção microvascular endotelial. A pesquisa publicada neste número colabora qualitativamente para esta compreensão.
Minieditorial referente ao artigo: Proposta de um Escore Inflamatório de Citocinas e Adipocinas Plasmáticas Associado à Hipertensão Resistente, mas Dependente dos Parâmetros de Obesidade