A inflamação é um importante fator na fisiopatologia da hipertensão, da obesidade e da síndrome metabólica. O status de sobrepeso ou obesidade implica uma maior prevalência de hipertensão e consequências adversas, incluindo doenças metabólicas e cardiorrenais. A gordura visceral, quando em excesso, é fonte de citocinas que geram uma cascata de inflamação e estresse oxidativo, a qual contribui para resistência à insulina, disfunção endotelial, enrijecimento vascular, e retenção de sódio nos rins.1^,2 A presença combinada de obesidade e de resistência à insulina também contribui para a hiperativação do sistema nervoso simpático (SNS) e do sistema renina-angiotensina-aldosterona.3 Todos esses mecanismos podem proporcionar resistência ao tratamento anti-hipertensivo.4

Nosso grupo de pesquisa tem estudado citocinas inflamatórias - a adiponectina e interleucina-10 (anti-inflamatórias), e a leptina, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e as interleucinas 6 (IL-6) (pró-inflamatórias) na hipertensão arterial resistente (HAR), associando-as à ausência de controle da pressão arterial (PA) e a danos vasculares e renais.5^-7 Ainda, a inflamação crônica subclínica, estimada por níveis elevados de proteína C-reativa, foi capaz de predizer desfechos fatais e não fatais, bem como remodelamento cardíaco nessa população de alto risco.8^-10

A adiponectina, por seu papel anti-inflamatório, estimula diretamente a produção de óxido nítrico (NO) nas células endoteliais via fosforilação da NO sintase endotelial. A adiponectina diminui a produção de TNF-α pelos macrófagos pela inibição do fator de transcrição nuclear kappa B (NF-kB).11^,12 Por outro lado, a IL-6 inibe a expressão e a secreção de adiponectina in vitro em adipócitos 3T3-L1.13 Ainda, o TNF-α aumenta a secreção de leptina,14 a qual estimula o SNS.15 Uma vez que as citocinas e as adipocinas possuem papeis inter-relacionados, nosso objetivo com o presente estudo foi (1) desenvolver uma medida integrada de várias citocinas/adipocinas circulantes em indivíduos com HAR e hipertensão leve à moderada (HT), e (2) avaliar o potencial impacto desse escore inflamatório (EI) sobre a resistência ao tratamento anti-hipertensivo.

Uma amostra de conveniência de 112 indivíduos com diagnóstico de HAR atendidos no Ambulatório Especializado em HAR da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP, Campinas, Brasil), e 112 pacientes com HT atendidos na Clínica de Hipertensão de Valinhos (Valinhos, Brasil) foram recrutados consecutivamente neste estudo transversal. A HAR foi definida segundo a American Heart Association como (1) indivíduos cujos níveis de PA permanecessem acima da meta (≥140/90 mmHg) apesar de uso concomitante de três ou mais drogas anti-hipertensivas de classes distintas, ou (2) pacientes com níveis controlados de PA usando quatro ou mais drogas anti-hipertensivas. O ideal era que ao menos um dos medicamentes fosse um diurético, e todos os demais deveriam ser prescritos em doses otimizadas.16 Pacientes com PA controlada utilizando três ou menos drogas anti-hipertensivas, ou com PA não controlada, em uso de dois ou menos dessas medicações, foram classificados como apresentando HT (hipertensão estágios 1 e 2).17

Realizou-se um período de seis meses de acompanhamento para o rastreamento e exclusão de causas secundárias da hipertensão, a fim de garantir um diagnóstico preciso de HT e HAR. Os critérios de exclusão foram estenose da artéria renal, coarctação da aorta, feocromocitoma, hiperaldosteronismo primário (razão aldosterona-renina > 20 ng.dL^-1 por ng.mL^-1.h^-1), síndrome de Cushing, síndrome da apneia/hipopneia obstrutiva do sono (pacientes com diagnóstico prévio pela polissonografia, ou classificados como alto risco utilizando-se o questionário de Berlim). O período também incluiu contagem de comprimidos para excluir a falta de controle pressórico devido à baixa adesão ao tratamento medicamentoso,18 e monitorização ambulatorial da PA (MAPA) a fim de excluir hipertensão do jaleco branco. Excluímos pacientes com doença cardíaca isquêmica sintomáticos, disfunção renal, doença renal crônica (clearance de creatinina <30 mL/min/1,73m²) e doença hepática (história clínica, níveis de plaquetas e de transaminases).O critério de inclusão foi idade superior a 18 anos.

As características gerais de ambos os grupos (HAR e HT) estão descritas na Tabela 1. Os parâmetros da gordura corporal - índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura (CC), e MG encontravam-se elevados nos indivíduos HAR, bem como o perfil lipídico, níveis de hemoglobina glicada e aldosterona, em comparação aos indivíduos HT. Em comparação aos indivíduos HT, o grupo HAR utilizaram um maior número de drogas antiplaquetárias, e quase todas as classes de agentes anti-hipertensivos, com exceção de bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRAs). Por outro lado, um maior número de indivíduos HT utilizavam estatinas (Tabela 2).

O EI foi mais alto no grupo HAR [4 (2-6)] em comparação ao grupo HT [3 (2-5); p = 0,02 (Figura 1). Curiosamente, o EI correlacionou-se positivamente com o IMC (r = 0,40; p < 0,001), a CC (r = 0,30; p < 0,001) e com a MG (r = 0,31; p < 0,001) em todos os indivíduos hipertensos.

Figura 1

Finalmente, os modelos de regressão logística independentes revelaram que o EI associou-se com a presença de HAR (Odds ratio (OR) = 1,20; p = 0,02), independentemente de idade, sexo, e raça, apesar de essa significância deixar de existir após ajustes quanto aos parâmetros de gordura corporal analisados no estudo (Tabela 3).

Nosso estudo revelou que a medida integrada dos escores de citocinas e adipocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias associou-se com a ocorrência de HAR. O EI surge como um potente fator relacionado com os parâmetros de gordura corporal, sugerindo a importância da inflamação subclínica na obesidade, independentemente do grau de hipertensão.

Achados recentes de nosso grupo sugeriram que a inflamação é um dos fatores fisiopatológicos da HAR e comorbidades relacionadas, tais como diabetes, obesidade e síndrome metabólica. Níveis alterados de citocinas e adipocinas, tais como IL-10, IL-1 beta, adiponectina e leptina foram relatados em indivíduos com HAR em comparação a controles.5^,7^,19 A hiperleptinemia e a hipoadiponectinemia estavam associadas com a falta de controle da PA,5^,19 e com danos em órgãos alvo - enrijecimento arterial e microalbuminúria - nessa população de alto risco.6 Indivíduos obesos diabéticos com HAR apresentaram níveis mais baixos de adiponectina combinados com maior disfunção autonômica (caracterizados por hiperativação do sistema simpático e hipoativação do sistema parassimpático) em comparação a indivíduos não diabéticos.20

Recentemente, encontramos uma enorme prevalência (73%) de síndrome metabólica nesses pacientes com HAR, o que pode explicar o alto EI. Interessante notar que o grupo com HT também apresentou uma prevalência importante da síndrome (60%),21 o que pode justificar a piora de seu escore em nosso estudo. Além disso, nosso grupo HT era mais velho que o grupo com HAR e, assim, um EI aumentado poderia ser atribuído ao fator idade.22

Estudos experimentais apresentam resultados similares do papel da inflamação sobre a hipertensão. Pesquisadores investigaram mudanças na pressão sistólica de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) tratados com infliximabe - um agente neutralizador de TNF-alfa.23 Esse estudo revelou benefícios cardiovasculares da inibição dessa citocina em SHR com a redução tanto da PA como do remodelamento cardíaco. Os autores sugeriram um mecanismo dependente de vasodilatação, no qual o efeito do infliximabe é capaz de induzir a síntese de NO.23 Em um estudo recente,24 os autores descreveram um novo mecanismo da hipertensão envolvendo sistema imune, processo inflamatório e estresse oxidativo. Kirabo et al.,24 demonstraram que um modelo com camundongos que receberam angiotensina II endovenosa aumentou os níveis de espécies reativas a oxigênio em células dendríticas secretoras de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-1 beta, e IL-23), as quais promoveram a proliferação de células T e um fenótipo pró-inflamatório. Em última análise, esses mecanismos levaram à hipertensão, sugerindo novos alvos potenciais para tratar a hipertensão.24 Nossos resultados mostraram que o EI - previamente investigado em diabetes tipo 225 - foi capaz de abordar uma grande variedade de citocinas e adipocinas de mecanismos alinhados e envolvidas na fisiopatologia da HAR. Assim, essa abordagem poderia melhorar a estimativa da relação entre a inflamação subclínica e populações em alto risco, tal como a população de indivíduos obesos com HAR estudados neste estudo.

Já está bem estabelecido que a obesidade, caracterizada por uma ativação crônica do sistema imune e de vias inflamatórias, é um fator crítico no desenvolvimento de resistência à insulina e do diabetes tipo 2, ambos frequentemente presentes na HAR. De fato, muitos estudos corroboram essa relação. Esposito et al.,26 encontraram que a perda de peso e mudanças no estilo de vida reduziram os níveis de marcadores inflamatórios vasculares, tais como IL-6, IL-8 e proteína C-reativa, ao passo que os níveis de adiponectina aumentaram significativamente em mulheres obesas. Efeitos similares de redução dos níveis de TNF-alfa foram encontrados em resposta a essas intervenções.27 Existem evidências de que o sobrepeso e a obesidade possam causar disfunção microvascular caracterizada por (1) sensibilidade à insulina diminuída; (2) ativação do SNS; e (3) resistência vascular periférica aumentada. Ainda, estudos sugerem que alterações na secreção de adipocinas que levam ao aumento dos níveis de ácidos graxos livres e mediadores inflamatórios também estão envolvidas.28^-30 Um dado interessante é que, em indivíduos obesos, a disfunção microvascular foi normalizada um ano após cirurgia bariátrica (bypass gástrico), o que esteve associado à redução da PA.31 Níveis elevados de ácidos graxos livres proporcionam disfunção endotelial pela redução da produção de NO, e por aumento da vasoconstrição induzida por endotelina-1 e liberação de citocinas pró-inflamatórias,32 o qual é um fator precoce relacionado à hipertensão associado a eventos cardiovasculares futuros.33^,34

Nossos achados mostraram que a associação do EI com a HAR foi abolida quando a influência dos parâmetros de gordura corporal foi considerada. Além disso, o EI deixou de ser significativo após a exclusão de indivíduos obesos em ambos os grupos (dados não apresentados). Mostramos que o escore aqui proposto é altamente dependente da obesidade no grupo HAR, resultado de certa forma já esperado, dada à elevada prevalência de sobrepeso/obesidade nessa população (88% em nosso estudo). Ainda, o EI pode ser um reflexo do processo inflamatório subjacente à HAR, de maneira dependente da obesidade, com o potencial de ser usado como uma ferramenta prognóstica, permitindo a estratificação de risco cardiovascular nesses indivíduos obesos. Por outro lado, nós reconhecemos que o delineamento deste estudo não é suficiente para inferirmos uma relação temporal ou de causa e efeito. Também sugerimos que, uma vez que a obesidade esteja estabelecida, com manifestação da hipertensão, a PA elevada também contribua para a ativação do processo inflamatório. Assim, é criado um ciclo vicioso com ambas as condições - hipertensão e obesidade - que se reforçam por meio de vias inflamatórias.

Tratamentos farmacológicos e não farmacológicos podem afetar citocinas/adipocinas inflamatórias. Estudos indicaram que a sinvastatina reduz níveis plasmáticos de TNF-alfa e IL-6.35^,36 Estudos mostraram que drogas anti-hipertensivas tais como candesartana,37 enalapril,38 e antagonistas de receptores de mineralocorticoides são capazes de reverter o aumento de citocinas pró-inflamatórias.39 De fato, a prática de exercício e a mudança no estilo de vida reduziram os níveis de IL-8 em indivíduos com síndrome metabólica,40 o que aumentou significativamente os níveis de adiponectina em pacientes obesos.26 Contudo, apesar de essas fontes potenciais de variabilidade possam estar presentes, provavelmente não afetaram nossos resultados, uma vez que os indivíduos com HAR apresentaram EI elevado apesar do uso de um maior número de drogas anti-hipertensivas. O tratamento individualizado também justifica a falta de uma terapia padronizada, e devido a aspectos éticos, nossos pacientes não puderam ser avaliados retirando-se seus medicamentos. Por fim, do ponto de vista terapêutico, drogas anti-inflamatórias ou moléculas anti-citocinas direcionadas ao sistema imune, tais como a minociclina, podem ser atrativas e de grande interesse na prática clínica para o tratamento de hipertensão e prevenção de complicações cardiovasculares, de acordo com o apresentado em estudos anteriores.41^-43

Algumas limitações devem ser mencionadas. Uma vez que a população estudada consiste em uma amostra de conveniência, sem cálculo amostral, nossos achados podem não refletir as características da população geral. Ainda, podem existir vieses ao se comparar populações de diferentes centros. Vale mencionar que o processo inflamatório é muito complexo e medir seus mediadores é ainda mais desafiador, uma vez que (i) apresenta alto custo, (ii) não está disponível na prática clínica, e (iii) os valores de corte podem ter perfis heterogêneos, o que dificulta ainda mais a reprodutibilidade. Ainda assim, testar a especificidade e a sensibilidade em diferentes populações é mandatório para garantir um escore confiável. Por fim, o valor do escore proposto pode sofrer alterações caso haja mudança no número de citocinas pró-inflamatórias e/ou citocinas anti-inflamatórias.

Nossos achados sugerem que o EI, que abrange muitas citocinas e adipocinas circulantes, pode fornecer informações clínicas importantes para complementar a estratificação de risco cardiovascular em indivíduos obesos com HAR. Ainda, o escore proposto parece ser altamente dependente da hipertensão relacionada à obesidade. É necessário validar esse escore em populações maiores para permitir seu uso de maneira segura na prática clínica.