Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCRRmy8yyMvtsSB38QYxnqmqnS0066-782X201900030032410.5935/abc.20190034Letter to the EditorDo Not Treat Children with Statins0000-0003-4155-8687DiamondDavid M.1RavnskovUffe2LorgerilMichel de3University of South FloridaTampaFloridaUSAUniversity of South Florida, Psychology, Molecular Pharmacology & Physiology, Tampa, Florida - USAIndependent investigatorLundSwedenIndependent investigator, Lund - SwedenUniversity of Grenoble-AlpesSchool of MedicineLaboratoire Coeur et NutritionGrenobleFranceSchool of Medicine, University of Grenoble-Alpes, Laboratoire Coeur et Nutrition, TIMC-IMAG, Grenoble - FranceMailing Address: David M. Diamond, Ph.D., Department of Psychology, PCD 4118G, University of South Florida, Tampa, 33620 FL, USA. E-mail: ddiamond@usf.edu0320191123324325241120182301201923012019This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedKeywordsStatinsHydroxymethylglutaryl CoA ReductaseInhibitorsHypercholesterolemia Type II/geneticsChildrenMeta-analysis
In their meta-analysis Radaelli et al. conclude that statin treatment is efficient in lowering lipids in children with familial hypercholesterolemia (FH) and suggest that long-term trials should be performed to establish long-term safety.1 We would warn against their recommendation for several reasons.
As we have shown in a recent paper,2 there is much evidence that high LDL-cholesterol (LDL-C) is not the cause of premature coronary heart disease in FH; it is most likely inborn abnormal coagulation factors, and only a small minority among those with FH inherits these factors. On average, people with FH live just as long as other people because high LDL-C protects against cancer and infectious diseases.2 Furthermore, to treat children with statins may ultimately cause them harm because cholesterol is necessary for the developing brain and is an essential precursor for metabolic co-factors and hormones, including vitamin D and all sex steroids.
Finally, it is becoming well-known that the number of adverse effects from statin treatment is much larger and much more serious than reported in the trial reports.3,4 Hence, there is justifiable concern that long-term treatment of children with FH will cause them more harm than benefit.
References1 Radaelli G, Sausen G, Cesa CC, Santos FS, Portal VL Neyeloff JL, Pellanda LC. Statin treatments and dosages in children with familial hypercholesterolemia: Meta-analysis. Arq Bras Cardiol. 2018;111(6):810-21.RadaelliGSausenGCesaCCSantosFSPortalVLNeyeloffJLPellandaLCStatin treatments and dosages in children with familial hypercholesterolemia: Meta-analysisArq Bras Cardiol201811168108212 Ravnskov U, de Lorgeril M, Kendrick M, Diamond DM. Inborn coagulation factors are more important cardiovascular risk factors than high LDL-cholesterol in familial hypercholesterolemia. Med Hypotheses. 2018;121:60-3.RavnskovUde LorgerilMKendrickMDiamondDMInborn coagulation factors are more important cardiovascular risk factors than high LDL-cholesterol in familial hypercholesterolemiaMed Hypotheses201812160633 Diamond DM, Ravnskov U. How statistical deception created the appearance that statins are safe and effective in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8(2):201-10.DiamondDMRavnskovUHow statistical deception created the appearance that statins are safe and effective in primary and secondary prevention of cardiovascular diseaseExpert Rev Clin Pharmacol2015822012104 Ravnskov U, de Lorgeril M, Diamond DM, Hama R, Hamazaki T, Hammarskjöld B et al. LDL-C does not cause cardiovascular disease: a comprehensive review of current literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018;11(10):959-70.RavnskovUde LorgerilMDiamondDMHamaRHamazakiTHammarskjöldBLDL-C does not cause cardiovascular disease: a comprehensive review of current literatureExpert Rev Clin Pharmacol20181110959970ReplyRadaelliGraciane
We thank Ravnskov et al.1 for the letter, which enables the discussion of a relevant issue and concern in clinical practice for the treatment of children and adolescents with dyslipidemia, especially in long term. The reason for the development of our meta-analysis was based on the use of statins to treat children with secondary dyslipidemia which, to our understanding, is not based on solid evidence. This was the main objective of our meta-analysis, i.e., to identify supporting evidence for this practice, rather than to conduct a review of studies on children with familial hypercholesterolemia.
We searched for evidence for treatment of children with statins on PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO and LILACS databases from inception to February 2016. Of a total of 16,793 potentially relevant citations retrieved from the electronic databases, no randomized clinical trial met the inclusion criteria.1
Although we cited studies on familial hypercholesterolemia in the discussion section, we neither reviewed these studies, nor produced any clinical recommendations for this condition. Our only comment to the letter is the fact, the discussion section of our meta-analysis may have been misinterpreted, as it does not support a recommendation for clinical practice and was not written with such intention. We are thankful for the opportunity to make this clear.2
We can affirm that there is not sufficient evidence to treat children with dyslipidemia with statins, even those with familial hypercholesterolemia, particularly regarding the long-term safety of this practice. In our opinion, this is a matter of great concern, since we did not find any long-term study, or any study describing potential long-term side-effects of early intervention on cholesterol reduction or delay in the appearance of cardiovascular events. In the article, we reported that “children with serious lipid abnormalities due to genetic disorders may meet the criteria for drug therapy with the statins commonly used in adults” (my emphasis). This is not a recommendation and does not exhaust the subject.
We reiterate our conclusion that, before prescribing statins to children with secondary dyslipidemia, studies should be performed to determine whether these drugs can reduce overall and long-term morbidity and mortality, which, again, was the main objective of our study. We believe that Ravnskov et al. make important contributions to this issue, by adding recent data about causal mechanisms of familial hypercholesterolemia, and concerns about the risk of long-term use of statins in this condition. This is corroborated by the studies published in 2018 cited by the authors. Thus, we agree with the authors in suggesting caution in the long-term use of drugs in pediatric patients with chronic conditions.
Carta ao EditorNão Trate Crianças com Estatinas0000-0003-4155-8687DiamondDavid M.1RavnskovUffe2LorgerilMichel de3University of South Florida, Psychology, Molecular Pharmacology & Physiology, Tampa, Florida - USAPesquisador autônomo, Lund - SuéciaSchool of Medicine, University of Grenoble-Alpes, Laboratoire Coeur et Nutrition, TIMC-IMAG, Grenoble - FrançaCorrespondência: David M. Diamond, Ph.D., Department of Psychology, PCD 4118G, University of South Florida, Tampa, 33620 FL, USA. E-mail: ddiamond@usf.eduPalavras-chaveEstatinasInibidores de Hidroximetilglutaril-CoA RedutasesHipercolesterolemia II/genéticaCriançasMetanálise
Em sua metanálise, Radaelli et al., conclui que o tratamento com estatinas é eficiente na redução de lipídios em crianças com hipercolesterolemia familiar (HF) e sugere que devem ser realizados estudos clínicos de longo prazo para estabelecer a segurança a longo prazo.1 Nós alertaríamos contra esta recomendação por vários motivos.
Como mostramos em um artigo recente,2 há várias evidências de que os níveis elevados de LDL-colesterol (LDL-C) não sejam a causa da doença arterial coronariana prematura na HF. É mais provável que sejam fatores anormais de coagulação congênitos, e apenas uma pequena minoria entre aqueles com HF herdam esses fatores. Em média, pessoas com HF vivem tanto quanto qualquer outra pessoa, porque os níveis elevados de LDL-C protegem contra câncer e doenças infecciosas.2 Além disso, tratar crianças com estatinas pode causar danos, porque o colesterol é necessário para o cérebro em desenvolvimento e é um precursor essencial de co-fatores e hormônios metabólicos, incluindo a vitamina D e todos os esteroides sexuais.
Finalmente, está se tornando bem conhecido, que o número de efeitos adversos do tratamento com estatina é muito maior e muito mais grave do que o relatado nos relatórios de estudo clínico.3,4 Portanto, existe uma preocupação justificável, de que o tratamento a longo prazo de crianças com HF cause mais danos do que benefício.
Carta-respostaRadaelliGraciane
Agradecemos Ravnskov et. al.1 pela carta, a qual oferece a oportunidade de discussão sobre uma questão relevante na prática clínica e preocupante para pacientes portadores de dislipidemias na infância e adolescência, especialmente em longo prazo. A motivação para a realização de nossa metanálise partiu da recomendação de uso de estatinas em crianças com dislipidemias secundárias, a qual, em nossa percepção, carece de evidências sólidas. Realizamos, assim, uma revisão sistemática da literatura, com esse foco principal, ou seja, identificar evidências que corroborem essa prática, e não a revisão de estudos com crianças portadoras de hipercolesterolemia familiar.
Buscamos evidências para o uso de estatinas em crianças e adolescentes nas bases de dados PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO e LILACS desde o início até fevereiro de 2016. Das 16 793 citações potencialmente relevantes recuperadas das bases de dados eletrônicas, nenhum ensaio clínico randomizado atendeu aos critérios de inclusão.1
Apesar de citarmos alguns estudos sobre hipercolesterolemia familiar na discussão do trabalho, não realizamos a revisão desses estudos, tampouco, elaboramos recomendações clínicas para essa condição. Essa é a única ressalva que teríamos em relação à carta, a de que talvez tenha havido uma interpretação da discussão como se ela embasasse uma recomendação, quando não tivemos essa intenção. Nesse sentido, agradecemos a oportunidade de esclarecimento.2
Afirmamos que, em crianças, ainda faltam evidências para o uso de estatinas mesmo na hipercolesterolemia familiar, especialmente no que se refere à segurança em longo prazo. Isso nos causa grande preocupação, já que nenhum dos estudos encontrados teve seguimento de longo prazo, e nenhum descreveu os potenciais efeitos colaterais tardios da terapia precoce para redução de colesterol ou retardo nos desfechos cardiovasculares. Em trecho do artigo, relatamos que “crianças com anormalidades lipídicas graves por distúrbios genéticos podem atender aos critérios para terapia medicamentosa com as estatinas comumente usadas em adultos.” (grifo nosso). Este trecho de forma alguma se constitui em recomendação e nem esgota o assunto.
Reiteramos nossa afirmação de que, antes de difundir o uso de estatinas em crianças com dislipidemia secundária, os estudos devem estabelecer se essas medicações podem reduzir a morbimortalidade total em longo prazo, e esse foi o principal motivador de nosso estudo.
Acreditamos que Ravnskov et al. trazem contribuições à questão ao acrescentar dados recentes sobre mecanismos causais da hipercolesterolemia familiar e preocupações sobre o risco do uso de estatinas a longo prazo. As referências de 2018 citadas pelos autores avançam nesta linha de raciocínio. Assim, juntamo-nos aos autores ao concordar com a recomendação de cautela no uso de medicações no longo prazo em pacientes pediátricos portadores de condições crônicas.