Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC dpzNWp7S5xnbZxcV5Rv74zp S0066-782X2019000300304 10.5935/abc.20190039 Brief Communication Beta-Blocker Type Effect on Substrate Oxidation during HIIE in Heart Failure Patients: Pilot Data 0000-0003-0513-5812 Ribeiro Paula Aver Bretanha 1 2 3 Normandin Eve 1 2 4 Meyer Philippe 5 Juneau Martin 1 2 White Michel 1 2 Nigam Anil 1 2 Gayda Mathieu 1 2 Montreal Heart Institute Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Centre Montreal Quebec Canada Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Centre (ÉPIC), Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec - Canada University of Montreal Faculty of Medicine Department of Medicine Montreal Quebec Canada Department of Medicine, Faculty of Medicine, University of Montreal, Montreal, Quebec - Canada Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre Porto Alegre RS Brazil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRS), Porto Alegre, RS - Brazil University of Sherbrooke Faculty of Physical Education and Sports Sherbrooke Quebec Canada Faculty of Physical Education and Sports, University of Sherbrooke, Sherbrooke, Quebec - Canada University of Geneva University Hospital Faculty of Medicine Geneva Switzerland Division of Cardiology, University Hospital, Faculty of Medicine, University of Geneva, Geneva - Switzerland Mailing Address: Paula Aver Bretanha Ribeiro, Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Centre (ÉPIC), 5055 St Zotique East, Montreal, Quebec, H1T1N6, Canada. E-mail: paulaabribeiro@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Ribeiro PAB, Juneau M, White M, Nigam A, Gayda M; acquisition of data: Normandin E, Meyer P; analysis and interpretation of the data: Ribeiro PAB, Normandin E, Meyer P, White M, Nigam A, Gayda M; statistical analysis: Ribeiro PAB; obtaining funding: Ribeiro PAB, Juneau M, Gayda M; writing of the manuscript: Ribeiro PAB, Gayda M; critical revision of the manuscript for intellectual content: Ribeiro PAB, Normandin E, Meyer P, Juneau M, White M, Nigam A, Gayda M.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 03 2019 112 3 304 308 27 01 2018 26 04 2018 15 08 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract

The effect of third and second-generation type of beta-blocker on substrate oxidation especially during high-intensity exercises are scarce.

The objective of the study is to explore differences of beta-blocker regimens (vasodilating vs. non-vasodilating beta-blockers) for substrate oxidation during in high-intensity intermittent exercise (HIIE) in chronic heart failure and reduced ejection fraction (HFrEF).

Eighteen CHF males (58.8 ± 9 years), 8 under use of β1 specific beta-blockers+alfa 1-blocker and 10 using β1 non-specific beta-blockers, were randomly assigned to 4 different HIIE, in a cross-over design. The 4 protocols were: 30 seconds (A and B) or 90 seconds (C and D) at 100% peak power output, with passive (A and C) or active recovery (50% of PPO; B and D). Energy expenditure (EE; kcal/min), quantitative carbohydrate (CHO) and lipid oxidation (g/min) and qualitative (%) contribution were calculated. Two-way ANOVA and Bonferroni post-hoc test were used (p-value ≤ 0.05) to compare CHO and lipid oxidation at rest and at 10min.

Total exercise time or EE did not show differences for beta-blocker use. The type of beta-blocker use showed impact in CHO (%) and lipid (g/min and %) for rest and 10 min, but absolute contribution of CHO (g/min) was different just at 10min (Interaction p = 0.029). Higher CHO oxidation was found in vasodilating beta-blockers when comparing to non-vasodilating.

According to our pilot data, there is an effect of beta-blocker type on substrate oxidation during HIIE, but no influence on EE or exercise total time in HFrEF patients.

 Keywords Heart Failure, Adrenergic beta-Antagonists Stroke Volume, Chemical Oxidation, Exercise Introduction

To reduce sympathetic nervous system activation and improve myocardium contractility, morbidity and mortality, most of the chronic heart failure (CHF) patients are under beta-blocker use.1 Besides all benefits, there is some evidence showing reduced glycemic control, weight gain, insulin secretion inhibition and resistance and dyslipidemia in resting states in patients under beta-blocker regimen.2,3 Also, it was showed that the use of beta blockers could remodel substrate use during moderate-intensity continuous exercise.4

The third generation of beta-blockers, described as vasodilating β- blockers (i.e. β non-selective + α-1 blocker), seem to have a beneficial effect comparing to previous ones (β -selective). Because of its lack of effect on α1- adrenergic receptors, non-vasodilating beta blockers can induce vasoconstriction, reducing blood flow and glucose uptake at muscular level.2,3 But when comparisons between carvedilol vs. metoprolol were made concerning NYHA no changes were found.5 However, there is a lack of evidence of comparison of the type of beta-blocker during exercise, especially during high-intensity exercises (i. e. vasodilating vs. non-vasodilating).

Regarding exercise intensity, there is an increasing use of high-intensity interval training programs in cardiac rehabilitation sites. Enough evidence is provided about the superior benefits of this modality for maximal oxygen uptake (VO2max) and quality of life when compared to moderate continuous training.6 However, still a lack of evidence about different high-intensity interval exercise (HIIE) prescriptions in terms of optimal intensity, duration of bouts, recovery time and type (passive or active).7 Also, not enough evidence about substrate utilization in cardiac rehabilitation context, especially what concerns to medication use.4,8 We believe that vasodilating beta-blockers could especially influence carbohydrate (CHO) oxidation, and this may reflect in total time of exercise session.

Therefore, for this study, we compared substrate oxidation, energy expenditure (EE) and total time of HIIE protocols performed by CHF with reduced left ejection fraction (HFrEF), under two different beta-blocker regimens (vasodilating vs. non-vasodilating).

 Methods Participants

Twenty stable HFrEF were recruited from the heart failure ambulatory at the Montreal Heart Institute. This is a sub-study, inclusion criteria and exclusion criteria have been detailed in the previous publication,7 and clinical information was obtained from medical records. The study was performed in a cross-over design, all patients participated in the same exercise sessions in random order (generated by randomizer.org), and every single session being separated by one week (5 weeks for complete protocol). No changes in medication were made during the evaluations. The protocol was accepted by the Ethics Committee of the Montreal Heart Institute (08-1023), all procedures in agreement with Helsinki declaration and written informed consent was obtained from all patients.

 Maximal cardiopulmonary exercise test

Maximal cardiopulmonary exercise testing was performed according to previously published methodology.7-9 In short, the maximal exercise protocol was performed on a cycle ergometer (Ergoline 800S, Bitz, Germany), speed was settled at 60 RPM, and the power was increased by 10 W every minute until exhaustion. Gas exchanges variables were measured breath by breath during testing and then averaged every 15s. Peak power output (PPO) was defined as the power output reached the last fully completed stage. Electrocardiographic activity was monitored continuously using an 8-lead ECG (Marquette, Missouri, USA).

 HIIE sessions

The exercise sessions were based on previously published methodology in patients with HFrEF.7 HIIE protocols were all prescribed at 100% PPO, based on CPET and differed in interval duration (30 seconds for protocols A and B vs 90 seconds for protocols C and D) and type of recovery (active recovery at 50% of PPO for protocols B and D vs passive recovery [0% of PPO] for protocols A and C). The exercise time and recovery were designed as 1:1 ratio. Each patient exercised for a maximal time of 30 min or until exhaustion due to fatigue, dyspnea, dizziness, or inability to maintain pedal cadence at 60 rpm.7

Substrate oxidation and energy expenditure calculation

EE was calculated using Weir equation.10 Substrate oxidation (CHO and lipid) was calculated from gas exchange using the Frayn equation11 (in g/min) and with a respiratory exchange ratio values (in %) using a table of non-protein respiratory quotient.12

Statistical analysis

Results are expressed as mean ± SD for clinical characteristics and described as n (%) for beta blocker regimen (Table 1). This is an exploratory analysis from our previous studies,7-9 all HIIE sessions that lasted more than 10 min of exercise were included. The substrates were compared in two time-points: rest and end of 10 min, both averages of 3 min measurements. EE (Kcal/min; EE), CHO and lipid oxidation, in g/min and total contribution (%), were compared during HIIE protocols using a two-way ANOVA for beta-blocker type and time factors. The Bonferroni post-hoc test with a p value ≤ 0.05 was used. Student`s t-test was used to compare the exercise total time between types of beta-blocker. All analyses were performed using IBM SPSS Statistics software, version 21 and Statview.

Baseline Clinical Characteristics according to the type of beta-blocker class
Clinical Variables Beta-blocker class
Non-vasodilating n = 10 Vasodilating n = 8
Age (years) 59.3 ± 9.8 58.0 ± 8.5
BMI (kg/m2) 30.0 ± 4.0 28.0 ± 3.7
LVEF (%) 29 ± 7 27 ± 6
SBD (mmHg) 129 ± 20 108 ± 17*
DBP (mmHg) 75 ± 10 61 ± 15*
NYHA functional class
I 1 (10%) 4 (50%)
II 9 (90%) 3 (37.5%)
III 0 1 (12.5%)
Etiology of heart failure
Ischemic heart disease 6 (60%) 4 (50%)
Idiopathic dilated cardiomyopathy 4 (40%) 4 (50%)
Medical history
Diabetes mellitus 1 (10%) 3 (37.5%)
Hypertension 6 (60%) 4 (50%)
Medications
ACE inhibitors or ARBs 10 (100%) 8 (100%)
Digoxin 2 (20%) 4 (50%)
Furosemide 8 (80%) 6 (75%)
Spironolactone 4 (40%) 4 (50%)
Devices
ICD 7 (70%) 6 (75%)
CRT 1 (10%) 3(37.5%)
Maximal exercise variables
Peak power output (Watts) 108 ± 33 110 ± 31
VO2peak (L/min) 1598 ± 507 1478 ± 422
VO2peak (% predicted) 63 ± 13 59 ± 12
VO2peak (mL/min/kg) 17.3 ± 4.6 18.3 ± 4.6

Values are presented as means ± SDs, or numbers of patients (percentages). BMI: body mass index; LVEF: left ventricle ejection fraction; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; ACE: angiotensin-converting enzyme; ARBs: angiotensin II receptor blockers; ICD: implantable cardioverter-defibrillator; CRT: cardiac resynchronization therapy; VO2: oxygen uptake; VO2peak: peak oxygen uptake.

p < 0.05.

 Results

The patients' characteristics are described in Table 1, two patients were excluded for this analysis because did not achieve the minimum of 10 min exercise. Both groups were similar for clinical characteristics, except for systolic and diastolic blood pressures. Total exercise time was not different between the beta-blockers types (non-vasodilating group = 1377 ± 505 s; vasodilating group = 1371 ± 503 s; p = 0.962). Also, no differences were found for EE for group or interaction (group p = 0.203; time p < 000.1 and interaction p = 0.867). Differences in CHO (mg/min*Kg-1 and %; p =0.012 and p = 0.0006) and lipids (mg/min*Kg-1 and %; p = 0.0017 and p = 0.0083) were found for group and time analysis, and interaction was found just for CHO (mg/min*Kg-1; p = 0.03) (Figure 1).

A) Carbohydrate oxidation by group at rest and 8-10 minutes high-intensity interval exercise. B) Lipids oxidation by groups at rest and 8-10 minutes highintensity interval exercise. *p < 0.05 for groups; ANOVA p value results: A: group; B: time; C: interaction.

Discussion

Our results showed a different effect on substrate oxidation depending on the type of beta-blocker generation. We believe that the decision of beta-blocker use can benefit the substrate oxidation during exercise and can be chosen accordingly with patients' necessity. Because of their effect on alfa1 - adrenergic receptors, vasodilating beta-blockers like carvedilol could benefit CHO oxidation, as shown in our results for absolute and relative values, comparing to non-vasodilation beta-blockers. Because these blocking agents can have a different effect on the circulatory and respiratory systems, previously they were known to potentially reduce exercise capacity in heart failure patients.13 Recent evidence has shown some improvement, with a different combination of drugs, vasodilating beta-blockers demonstrated positive effect increasing insulin sensitivity comparing to non-vasodilating ones14 and probably remodelling substrate oxidation.

According to literature, HIIE requires greater energetic demand from the muscular system,15 and therefore should be accompanied by higher CHO oxidation. The increasing use of HIIE in a clinical context is due to its superiority compared to continuous exercise training to improve VO2peak, with similar effects on left ventricular function, safety and exercise compliance.6,16 In our previous work,9 we showed substrate oxidation differences between HIIE protocols, and the individual variances lead us to explore the potential muscle metabolism differences that could be related to beta-blocker use. Also, there is still little data available on substrate oxidation and the effect of pharmacological agents in heart failure patients,3 especially during high-intensity exercise, so we believe we are providing interesting initial data to raise interest on the subject.

The major limitation of our study is the sample size, but we believe appropriate for a pilot study to encourage further investigation. Also, because of the lack of a placebo group, we cannot investigate the actual effect of beta-blocker on substrate oxidation, but differences between different regimens. Since more than 90% of our HFrEF patients are under some beta-block medication, we did not consider the possibility to suspend or change patients' medication.

 Conclusion

In short, according to our pilot data, carvedilol seems to facilitate CHO oxidation during HIIE and should be considered when possible, for patients under high-intensity exercise programs. However, how the use of different beta-blockers agents (ex: vasodilating) could impact muscle metabolism during various acute and chronic exercise training programs in these patients need to be better explored.

Sources of Funding

This study was funded by the ÉPIC Fondation, the Montreal Heart Institute Foundation and the CNPq.

Study Association

This article is part of the Post-Doctoral fellowship submitted by Paula Aver Bretanha Ribeiro, from University of Montreal.

 Acknowledgement

The authors are grateful to ÉPIC Foundation, Montreal Heart Institute Foundation and Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq- Brazil) for grant support.

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E-mail: paulaabribeiro@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Ribeiro PAB, Juneau M, White M, Nigam A, Gayda M; obtenção de dados: Normandin E, Meyer P; análise e interpretação dos dados: Ribeiro PAB, Normandin E, Meyer P, White M, Nigam A, Gayda M; análise estatística: Ribeiro PAB; obtenção de financiamento: Ribeiro PAB, Juneau M, Gayda M; redação do manuscrito: Ribeiro PAB, Gayda M; revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Ribeiro PAB, Normandin E, Meyer P, Juneau M, White M, Nigam A, Gayda M.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo

Os dados sobre efeito do tipo de betabloqueador de terceira e segunda geração na oxidação do substrato, especialmente durante exercícios de alta intensidade, são escassos.

O objetivo do estudo é explorar as diferenças de tratamentos com betabloqueadores (betabloqueadores vasodilatadores vs. não-vasodilatadores) na oxidação de substratos durante exercícios intermitentes de alta intensidade (HIIE) na insuficiência cardíaca crônica e fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida (ICFEr).

Dezoito pacientes do sexo masculino com ICC (58,8 ± 9 anos), 8 em uso de betabloqueadores β1 específicos + bloqueador α-1 e 10 utilizando betabloqueadores β1 não-específicos, foram aleatoriamente designados para 4 diferentes HIIE, em um desenho cruzado. Os 4 protocolos foram: 30 segundos (A e B) ou 90 segundos (C e D) a 100% da potência de pico de saída (PPO), com recuperação passiva (A e C) ou ativa (50% de PPO; B e D). O gasto energético (GE; kcal/min), a ingestão de carboidratos quantitativos (CHO) e oxidação lipídica (g/min) e qualitativa (%) foram calculados. Anova de dois fatores e teste post-hoc de Bonferroni foram usados (p-valor ≤ 0,05) para comparar a oxidação de CHO e lipídios em repouso e aos 10 minutos.

O tempo total de exercício ou GE não mostraram diferenças de acordo com o uso de betabloqueadores. O tipo de betabloqueador mostrou impacto em CHO (%) e lípides (g/min e %) para repouso e aos 10 min, mas a contribuição absoluta de CHO (g/min) foi diferente apenas aos 10 minutos (Interação p = 0,029). Foram encontradas maiores oxidações de CHO com betabloqueadores vasodilatadores quando comparados com os não-vasodilatadores.

De acordo com nossos dados piloto, há um efeito do tipo do betabloqueador na oxidação do substrato durante o HIIE, mas nenhuma influência no GE ou no tempo total de exercício nos pacientes com ICFEr.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca Antagonistas Adrenérgicos Beta Volume Sistólico Oxidação Química Exercício Introdução

Para reduzir a ativação do sistema nervoso simpático e melhorar a contratilidade do miocárdio, a morbidade e a mortalidade, a maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC) está sob uso de betabloqueadores.1 Além de todos os benefícios, há algumas evidências mostrando controle glicêmico reduzido, ganho de peso, inibição da secreção da insulina e resistência à mesma e dislipidemia nos estados de repouso em pacientes recebendo betabloqueadores.2,3 Além disso, foi demonstrado que o uso de betabloqueadores poderia remodelar o uso do substrato durante o exercício contínuo de intensidade moderada.4

A terceira geração de betabloqueadores, descritos como β-bloqueadores vasodilatadores (ou seja, β não seletivo + bloqueador α-1), parece ter um efeito benéfico em comparação com os anteriores (β -seletivo). Devido à sua falta de efeito sobre os receptores α1-adrenérgicos, os betabloqueadores não-vasodilatadores podem induzir vasoconstrição, reduzindo o fluxo sanguíneo e a captação da glicose a nível muscular.2,3 Mas quando comparações entre o Carvedilol e o Metoprolol foram feitas em relação à NYHA, nenhuma alteração foi encontrada.5 No entanto, não há evidências de comparação do tipo de betabloqueador durante o exercício, especialmente durante exercícios de alta intensidade (por exemplo, vasodilatadores vs. não-vasodilatadores).

Em relação à intensidade do exercício, há um uso crescente de programas de treinamento intermitente de alta intensidade em locais de reabilitação cardíaca. Há evidências suficientes sobre os benefícios superiores desta modalidade para o consumo máximo de oxigênio (VO2max) e qualidade de vida quando comparado ao treinamento contínuo moderado.6 Entretanto, ainda não há evidências sobre diferentes prescrições de exercícios intermitentes de alta intensidade (HIIE, do inglês high-intensity interval exercise) em termos de intensidade ideal, duração dos treinos, tempo e tipo de recuperação (passiva ou ativa).7 Além disso, não existem evidências suficientes sobre a utilização do substrato no contexto de reabilitação cardíaca, especialmente no que diz respeito ao uso de medicação.4,8 Acreditamos que betabloqueadores vasodilatadores podem influenciar especialmente a oxidação de carboidratos (CHO), e isso pode refletir no tempo total da sessão de exercício.

Portanto, para este estudo, comparamos a oxidação do substrato, gasto energético (GE) e tempo total de exercício dos protocolos de HIIE realizados por pacientes com ICC com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (ICFEr), recebendo dois tipos diferentes de betabloqueadores (vasodilatador versus não-vasodilatador).

 Métodos Participantes

Vinte pacientes estáveis com ICFEr foram recrutados do Ambulatório de Insuficiência Cardíaca do Instituto do Coração de Montreal. Este é um subestudo; os critérios de inclusão e critérios de exclusão foram detalhados em publicação anterior,7 e as informações clínicas foram obtidas de prontuários médicos. O estudo foi realizado em um desenho cruzado, e todos os pacientes participaram das mesmas sessões de exercício em ordem aleatória (gerada por randomizer.org), sendo cada sessão separada por um intervalo de uma semana (5 semanas para o protocolo completo). Nenhuma mudança na medicação foi feita durante as avaliações. O protocolo foi aceito pelo Comitê de Ética do Montreal Heart Institute (08-1023), todos os procedimentos estavam de acordo com a Declaração de Helsinque e consentimento livre e informado por escrito foi obtido de todos os pacientes.

 Teste de esforço cardiopulmonar máximo

O teste de esforço cardiopulmonar máximo foi realizado de acordo com metodologia publicada anteriormente.7-9 Em suma, o protocolo de exercício máximo foi realizado em um cicloergômetro (Ergoline 800S, Bitz, Alemanha), e a velocidade foi estabelecida em 60 rpm e a potência aumentada em 10 W a cada minuto até a exaustão. As variáveis de trocas gasosas foram medidas respiração a respiração durante o teste e, em seguida, obtida a média a cada 15s. A potência de pico de saída (PPO, do inglês peak power output) foi definida quando a potência de saída atingiu o último estágio totalmente concluído. A atividade eletrocardiográfica foi monitorada continuamente por meio de um ECG de 8 derivações (Marquette, Missouri, USA).

 Sessões de HIIE

As sessões de exercício foram baseadas em metodologia publicada anteriormente em pacientes com ICFEr.7 Os protocolos HIIE foram todos prescritos a 100% de PPO, com base no teste de exercício cardiopulmonar (CPET) e diferiram na duração do intervalo (30 segundos para os protocolos A e B versus 90 segundos para os protocolos C e D) e tipo de recuperação (recuperação ativa a 50% de PPO para os protocolos B e D versus recuperação passiva [0% de PPO] para os protocolos A e C). O tempo de exercício e recuperação foram projetados como uma proporção de 1:1. Cada paciente se exercitou por um tempo máximo de 30 min ou até a exaustão devido a fadiga, dispneia, tontura ou incapacidade de manter a cadência do pedal a 60 rpm.7

Oxidação de substrato e cálculo de gasto energético

O GE foi calculado utilizando a equação de Weir.10 A oxidação do substrato (CHO e lípides) foi calculada a partir das trocas gasosas utilizando a equação de Frayn11 (em g/min) e com valores da taxa de troca respiratória (em %) utilizando uma tabela de quociente respiratório não-proteico.12

Análise estatística

Os resultados são expressos como média ± DP para características clínicas e descritos como n (%) para o tratamento com betabloqueador (Tabela 1). Esta é uma análise exploratória de nossos estudos anteriores,7-9 e todas as sessões de HIIE que duraram mais de 10 min foram incluídas. Os substratos foram comparados em dois momentos: repouso e ao final de 10 min, com ambas as medidas médias de 3 min. O GE total (Kcal/min), oxidação de CHO e lípides, em g/min e contribuição total (%), foram comparados durante os protocolos HIIE utilizando ANOVA de dois fatores para os fatores tipo de betabloqueador e tempo. O teste post-hoc de Bonferroni com um valor de p ≤ 0,05 foi utilizado. O teste t de Student foi utilizado para comparar o GE e o tempo total de exercício entre os tipos de betabloqueador. Todas as análises foram realizadas utilizando os softwares IBM SPSS Statistics, versão 21 e Statview.

Características clínicas basais de acordo com o tipo de classe do betabloqueador
Variáveis Clínicas Classe de betabloqueador
Não-vasodilatador n = 10 Vasodilatador n = 8
Idade (anos) 59,3 ± 9,8 58,0 ± 8,5
IMC (kg/m2) 30,0 ± 4,0 28,0 ± 3,7
FEVE (%) 29 ± 7 27 ± 6
PAS (mmHg) 129 ± 20 108 ± 17*
PAD (mmHg) 75 ± 10 61 ± 15*
Classe funcional NYHA
I 1 (10%) 4 (50%)
II 9 (90%) 3 (37,5%)
III 0 1 (12,5%)
Etiologia da insuficiência cardíaca
Doença cardíaca isquêmica 6 (60%) 4 (50%)
Cardiomiopatia dilatada idiopática 4 (40%) 4 (50%)
Histórico médico
Diabetes mellitus 1 (10%) 3 (37,5%)
Hipertensão 6 (60%) 4 (50%)
Medicamentos
Inibidores de ECA ou BRAs 10 (100%) 8 (100%)
Digoxina 2 (20%) 4 (50%)
Furosemida 8 (80%) 6 (75%)
Espironolactona 4 (40%) 4 (50%)
Dispositivos
CDI 7 (70%) 6 (75%)
TRC 1 (10%) 3(37,5%)
Variáveis do exercício máximo
Potência do pico de saída (Watts) 108 ± 33 110 ± 31
VO2pico (L/min) 1598 ± 507 1478 ± 422
VO2pico (% previsto) 63 ± 13 59 ± 12
VO2pico(mL/min/kg) 17,3 ± 4,6 18,3 ± 4,6

Os valores são apresentados como médias ± DP ou números de pacientes (porcentagens). IMC: índice de massa corporal; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; ECA: enzima conversora da angiotensina; BRAs: Bloqueadores do receptor da angiotensina II; CDI: cardioversor-desfibrilador implantável; TRC: terapia de ressincronização cardíaca; VO2: consumo de oxigênio; VO2pico: pico de consumo de oxigênio.

p < 0,05.

 Resultados

As características dos pacientes são descritas na Tabela 1. Dois pacientes foram excluídos desta análise porque não atingiram o mínimo de 10 minutos de exercício. Ambos os grupos foram similares para características clínicas, exceto para pressões arteriais sistólica e diastólica. O tempo de exercício total não foi diferente entre os tipos de betabloqueadores (grupo não vasodilatador = 1377 ± 505 s; grupo vasodilatador = 1371 ± 503 s; p = 0,962). Também não foram encontradas diferenças entre grupos para o GE (p grupo = 0,203 e p tempo < 000,1 e interação = 0,867). Diferenças em CHO (mg/min* Kg-1 e %; p = 0,012 e p = 0,0006) e lípides (mg/min *Kg-1 e %; p = 0,0017 e p = 0,0083) foram encontradas na análise de grupo e tempo, e a interação foi encontrada apenas para CHO (mg/min *Kg-1; p = 0,03) (Figura 1).

A) Oxidação de carboidratos por grupo, em repouso e com 8-10 minutos de exercício intermitente de alta intensidade. B) Oxidação de lípides por grupos, em repouso e com 8-10 minutos de exercício intermitente de alta intensidade. *p < 0,05 para os grupos; ** f p < 0,05 ou efeito do tempo. Resultados ANOVA: A: grupo; B: tempo; C: interação.

Discussão

Nossos resultados mostraram um efeito diferente na oxidação do substrato, dependendo do tipo de geração de betabloqueador. Acreditamos que a decisão do uso de betabloqueador pode beneficiar a oxidação do substrato durante o exercício e pode ser escolhida de acordo com a necessidade do paciente. Devido ao seu efeito sobre os receptores alfa 1-adrenérgicos, os betabloqueadores vasodilatadores, como o Carvedilol, poderiam beneficiar a oxidação do CHO, como mostrado em nossos resultados em valores absolutos e relativos, em comparação com os betabloqueadores não vasodilatadores. Como esses agentes bloqueadores podem ter um efeito diferente nos sistemas circulatório e respiratório, anteriormente eles eram conhecidos anteriormente por potencialmente reduzirem a capacidade de exercício em pacientes com insuficiência cardíaca.13 Evidências recentes mostram alguma melhora; com uma combinação diferente de fármacos, betabloqueadores vasodilatadores demonstraram efeito positivo aumentando a sensibilidade à insulina em comparação com os não-vasodilatadores14 e provavelmente remodelando a oxidação do substrato.

De acordo com a literatura, o HIIE requer maior demanda energética do sistema muscular15 e, portanto, deve ser acompanhado por maior oxidação de CHO. O uso crescente de HIIE em um contexto clínico é devido à sua superioridade em comparação com o treinamento físico contínuo para melhorar o VO2pico, com efeitos similares na função ventricular esquerda, segurança e aderência ao exercício.6,16 Em nosso trabalho anterior,9 mostramos diferenças na oxidação de substratos entre os protocolos de HIIE, e as variâncias individuais nos levaram a explorar as potenciais diferenças no metabolismo muscular que poderiam estar relacionadas ao uso de betabloqueadores. Além disso, ainda há poucos dados disponíveis sobre a oxidação de substrato e o efeito de agentes farmacológicos em pacientes com insuficiência cardíaca,3 especialmente durante o exercício de alta intensidade, por isso acreditamos que estamos fornecendo dados iniciais interessantes a fim de aumentar o interesse sobre o assunto.

A principal limitação do nosso estudo é o tamanho da amostra, mas acreditamos que o mesmo é apropriado para um estudo piloto, com o objetivo de encorajar uma investigação mais aprofundada. Além disso, devido à falta de um grupo placebo, não podemos investigar o efeito real do betabloqueador na oxidação do substrato, mas sim diferenças entre diferentes regimes de tratamento. Como mais de 90% dos nossos pacientes com ICFEr recebem algum tipo de medicação betabloqueadora, não consideramos a possibilidade de suspender ou alterar a medicação dos pacientes.

 Conclusão

Em suma, de acordo com nossos dados piloto, o Carvedilol parece facilitar a oxidação de CHO durante HIIE e deve ser considerado, quando possível, para pacientes em programas de exercícios de alta intensidade. No entanto, como o uso de diferentes agentes betabloqueadores (por exemplo: vasodilatadores) pode afetar o metabolismo muscular durante diversos programas de treinamento de exercícios agudos e crônicos nesses pacientes é um assunto que precisa ser melhor explorado.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela ÉPIC Fondation, the Montreal Heart Institute Foundation e CNPq.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de estágio de Pós-doutorado de Paula Aver Bretanha Ribeiro pela Universite de Montreal.

 Agradecimentos

Os autores agradecem à Fundação EPIC e ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq - Brasil) pelo apoio financeiro.