Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC rZztfPZ3JTCvjmMBtgzt6Ky S0066-782X2019000300281 10.5935/abc.20190045 Original Article Role of Myocardial Fibrosis in Hypertrophic Cardiomyopathy: A Systematic Review and Updated Meta-Analysis of Risk Markers for Sudden Death 0000-0003-1206-9489 Bittencourt Marcelo Imbroinise Cader Samária Ali 0000-0003-3281-671X Araújo Denizar Vianna Salles Ana Luiza Ferreira 0000-0001-8692-1115 Albuquerque Felipe Neves de 0000-0001-9891-676X Spineti Pedro Pimenta de Mello 0000-0003-1883-6546 Albuquerque Denilson Campos de 0000-0003-2501-302X Mourilhe-Rocha Ricardo Universidade do Estado do Rio de Janeiro Hospital Universitário Pedro Ernesto Rio de Janeiro RJ Brazil Hospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil Mailing Address: Marcelo Imbroinise Bittencourt, Rua Dona Maria, 71 BL 1 Apto 902. Postal Code 20541-030, Vila Isabel, Rio de Janeiro, RJ - Brazil. E-mail: mib@cardiol.br, marceloibittencourt@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research and analysis and interpretation of the data: Bittencourt MI, Cader SA, Araújo DV, Mourilhe-Rocha R; acquisition of data: Bittencourt MI, Cader AS; statistical analysis: Bittencourt MI, Araújo DV; writing of the manuscript: Bittencourt MI, Cader SA, Mourilhe-Rocha R; critical revision of the manuscript for intellectual content: Bittencourt MI, Cader SA, Araújo DV, Salles ALF, Albuquerque FN, Spineti PPM, Albuquerque DC, Mourilhe-Rocha R.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 03 2019 112 3 281 289 04 04 2018 05 07 2018 05 07 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is associated with sudden death (SD). Myocardial fibrosis is reportedly correlated with SD.

 Objective:

We performed a systematic review with meta-analysis, updating the risk markers (RMs) in HCM emphasizing myocardial fibrosis.

 Methods:

We reviewed HCM studies that addressed severe arrhythmic outcomes and the certain RMs: SD family history, severe ventricular hypertrophy, unexplained syncope, non-sustained ventricular tachycardia (NSVT) on 24-hour Holter monitoring, abnormal blood pressure response to exercise (ABPRE), myocardial fibrosis and left ventricular outflow tract obstruction (LVOTO) in the MEDLINE, LILACS, and SciELO databases. We used relative risks (RRs) as an effect measure and random models for the analysis. The level of significance was set at p < 0.05.

 Results:

Twenty-one studies were selected (14,901 patients aged 45 ± 16 years; men, 62.8%). Myocardial fibrosis was the major RISK MARKER (RR, 3.43; 95% CI, 1.95-6.03). The other RMs, except for LVOTO, were also predictors: SD family history (RR, 1.75; 95% CI, 1.39-2.20), severe ventricular hypertrophy (RR, 1.86; 95% CI, 1.26-2.74), unexplained syncope (RR, 2.27; 95% CI, 1.69-3.07), NSVT (RR, 2.79; 95% CI, 2.29-3.41), and ABPRE (RR, 1.53; 95% CI, 1.12-2.08).

 Conclusions:

We confirmed the association of myocardial fibrosis and other RMs with severe arrhythmic outcomes in HCM and emphasize the need for new prediction models in managing these patients.

 Keywords: Cardiomyopathy, Hypertrophic, Familial;Endomyocardial Fibrosis Risk Factors Death, Sudden,Cardiac Review Meta-Analsis Introduction

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is an autosomal dominant disease characterized by ventricular hypertrophy in the absence of other conditions that cause heart overload.1-3 It is the most common genetic disease, with a prevalence rate estimated at 1:500, affecting both men and women. Its presentation can vary from asymptomatic to more severe complications, such as sudden death (SD), which has an incidence rate of 1% per year. HCM is mainly responsible for SD in young and competitive athletes.5-7 There is a discussion regarding how we should stratify SD and indicate implantable cardioverter-defibrillator (ICD) for the purpose of primary prevention of this disease. Strategies have been proposed to identify these patients, and classic risk markers (RMs), such as family history of SD, severe ventricular hypertrophy, unexplained syncope, non-sustained ventricular tachycardia (NSVT) on 24-hour Holter monitoring, and abnormal blood pressure response to exercise (ABPRE), have been evaluated in several clinical studies.13 As such, the pathophysiology of SD in HCM is not fully understood. Some factors seem to be involved, including the development of myocardial fibrosis. Studies that investigated myocardial fibrosis using magnetic resonance imaging (MRI) have shown correlations with severe outcomes. In a recent study, Chan et al.14 found that a percentage of fibrosis > 15% of the left ventricular mass was associated with a twofold increase in the risk of SD in patients considered initially at low risk.1 However, the detection of myocardial fibrosis using cardiac MRI continues to generate discussions among experts and is now considered only a risk modifier, as evidenced by the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.1 The reassessment of RMs, considering the presence of myocardial fibrosis, is fundamental to improve risk stratification. We performed a systematic review and meta-analysis of observational studies that examined RMs in HCM, emphasizing the presence of fibrosis using cardiac MRI, to evaluate their statistical power in predicting SD.

 Methods Study design

Systematic review with meta-analysis of observational studies of the natural history of HCM that reported RMs of SD and severe arrhythmic outcomes.

 Search strategy

The search used 3 databases - MEDLINE, LILACS and SciELO - contemplating prospective or retrospective studies conducted between 1980 and 2016, which analyzed the natural history of patients with HCM, regardless of sex or ethnicity. We used the PRISMA statement checklist to conduct the systematic review and meta-analysis. The detailed research adapted for each database was conducted using the following keywords of Medical Subject Heading (MeSH) and DECS: Cardiomyopathy, Hypertrophic, Familial OR "Cardiomyopathy, Hypertrophic" OR "cardiomyopathies" OR cardiomyopathy OR "risk factors" Death OR "defibrillators, implantable" OR "cardioverter defibrillator, implantable". Only the articles published in English, Portuguese, and Spanish were considered for the full-text review.

 Selection criteria

We have included only observational studies (prospective or retrospective cohorts) that had a severe arrhythmic outcome equivalent to SD. The studies that also analyzed at least one of the following RMs were included: a) family history of SD, b) severe left ventricular hypertrophy, c) unexplained syncope, d) NSVT on 24-hour Holter monitoring, e) ABPRE, f) presence of left ventricular outflow tract obstruction (LVOTO), and g) presence of myocardial fibrosis on cardiac MRI. The exclusion criteria were (1) studies that were case reports or review articles, (2) studies that did not meet the previously described inclusion criteria, and (3) duplicate studies.

 Definitions

The studies included in our meta-analysis often used variable concepts, but fit the definitions listed in Table 1.

Definitions of outcomes and risk markers used in the meta-analysis
Severe arrhythmic outcomes SD, aborted SD, documented sustained ventricular tachycardia, or appropriate shock in patients with ICD
Family history of SD Family history of SD in the first-degree relatives of patients
Severe left ventricular hypertrophy Ventricular thickness > 30 mm measured using echocardiography in any left ventricular segment
Unexplained syncope A history of unexplained and transient loss of consciousness with spontaneous recovery
NSVT on 24-hour Holter monitoring ≥ 3 consecutive ventricular extrasystoles with heart rates of ≥ 120 bpm for < 30 seconds
LVOTO Peak gradient of ≥ 30 mmHg in the left ventricular outflow tract detected on echocardiography
ABPRE Increased (< 20 mmHg) or decreased (> 10 mmHg) systolic blood pressure with peak exercise
Myocardial fibrosis Detection of late enhancement on MRI with gadolinium

SD: sudden death; ICD: implantable cardioverter-defibrillator; NSVT: non-sustained ventricular tachycardia; LVOTO: left ventricular outflow tract obstruction; ABPRE: abnormal blood pressure response to exercise; MRI: magnetic resonance imaging.

 Data extraction

The eligibility (using inclusion and exclusion criteria) of each study was systematically analyzed by two reviewers (MIB and SAC), initially by reading the titles and abstracts. Selected articles were read and analyzed in full to assess their eligibility and methodological quality; all references were revised to identify additional studies. Differences in opinion between the two main reviewers were independently resolved by a third reviewer (DV). After this phase, the data were extracted. The information collected from each study included study design, number of patients, demographic data, follow-up, RMs for SD, and severe arrhythmic outcomes. Authors were contacted when any additional information was needed. There was no time restriction for the severe arrhythmic outcomes.

 Statistical analysis

The statistical analysis used relative risks (RRs) as a measure of effect with 95% confidence intervals (CIs). The meta-analysis was performed using the DerSimonian and Laird method in case of heterogeneity and the Mantel-Haenszel method in case of homogeneity. The heterogeneity was analyzed using Cochran's Q and I2 Higgins/Thompson tests. The risk of bias was tested using funnel plots and Egger's linear regression test. The software used for the analysis was R 3.4.1. The level of significance was set at p < 0.05.

 Ethical and legal aspects

The study protocol was submitted to the Medical Ethics Committee of Pedro Ernesto University Hospital and received a final opinion on November 14, 2013.

 Results Search results

The search strategy identified 809 potentially relevant articles (Figure 1). After reading the titles and abstracts, 123 remained for the eligibility analysis. After detailed evaluation, 103 articles were excluded, and 1 article was added after reviewing the references. Thus, 21 observational studies were selected, including 14 prospective and 7 retrospective studies, comprising 14,901 patients (age, 45 ± 16 years; 62.8% males).11-14,17-33 The main characteristics of the included studies are shown in Table 2.

Flowchart of the systematic review.

Characteristics of the observational studies involving RMs of SD in HCM
Author / year of publication Country N. of patients Age (years) % males Follow-up (months) Severe arrhythmic outcomes
Elliott et al. 200617 UK ;1988-2002 917 43 60.4 61 54
Elliott et al. 200018 UK; 1988-1998 368 37 64.9 43.2 22
Gimeno et al. 200913 UK; 1988 - 2004 1380 42 61.8 54 NI
Kofflard et al. 200319 Netherlands; 1970-1999 225 41 57.7 96 20
Kofflard et al. 199320 Netherlands; 1970-1990 113 38 53.09 87.6 9
Maron B et al. 200721 Multicentric; 1983-2005 383 41 62.9 44.4 51
Maron M et al. 200322 USA and Italy; 1983- 2001 1101 45 59.4 75.6 71
Michaelides et al. 200923 Greece; 1999-2001 81 42 70.3 63.6 8
Monserrat et al. 200312 UK; 1988-2000 531 39 60.8 70 32
Rubinshtein et al. 201024 USA; 2001-2007 424 55 59.1 43 8
Spirito et al. 200925 USA and Italy; 1983-2005 1511 46 61.3 67.2 74
Spirito et al. 200011 USA and Italy; 1983-1997 480 47 60 78 23
Syska et al. 201026 Poland; 1996-2006 78 36.4 47.4 55.2 13
Chan et al. 201414 USA and Italy: 2001-2010 1293 46 63 39.6 37
Spirito et al. 201427 Multicentric; 1990-2009 653 44.4 70.5 63.6 24
Magnusson et al. 201628 Sweden; 1995-2002 237 52 69.2 64.8 77
Klopotowski et al. 201529 Poland; 2008-2013 328 45 58.5 37 14
Mahony et al. 201430 Multicentric 3675 48 63.9 68.4 198
Debonmaire et al. 201531 Netherlands and Belgium 195 52 61 68.4 26
Ismail et al. 201432 UK; 2000-2011 711 55 70.4 42 22
O´Hanlon et al. 201033 UK; 2000-2006 217 53.2 70.5 37.2 12

RMs: risk markers; SD: sudden death; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; UK: United Kingdom; USA: United States of America; NI: Not informed.

 Myocardial fibrosis

The systematic review selected 5 articles that correlated the presence of fibrosis on cardiac MRI with severe arrhythmic outcomes. One of them was excluded from the meta-analysis because all the patients who had events had myocardial fibrosis using the MRI, making it impossible to calculate the measure of effect.24 Among the four remaining studies involving 2549 patients, the presence of fibrosis was correlated with events equivalent to SD in two studies;14,29 however, this only occurred in the univariate analysis of the other two.32,33 In the meta-analysis, we found a significant probability of severe arrhythmic outcomes in the presence of this variable (RR, 3.43; 95% CI, 1.95-6.03). We highlighted the absence of heterogeneity in the Forest plot and the RR, which was the highest among all the other markers evaluated (Figures 2A and 3). The funnel plot for myocardial fibrosis is shown in figure 2B.

A. Forest plot of myocardial fibrosis and relative risk of the severe arrhythmic outcomes. B. Funnel plot of myocardial fibrosis to evaluate for publication bias. TE: estimated treatment effect; seTE: standard error of treatment estimate; RR: relative risk; 95%CI: 95% confidence interval.

Forest plot of the risk markers and the relative risk of severe arrhythmic outcomes: A: unexplained syncope; B: severe ventricular hypertrophy; C: family history of sudden death; D: non-sustained ventricular tachycardia; E: abnormal blood pressure response to exercise; F: left ventricular outflow tract obstruction. TE: estimated treatment effect; seTE: standard error of treatment estimate; RR: relative risk; 95%CI: 95% confidence interval.

Meta-analysis of classic RMs

As shown in Figure 3, the following classic RMs demonstrated an association with the outcomes studied: family history of SD (13 studies - 9815 patients; RR, 1.75; 95% CI, 1.39-2.20); severe left ventricular hypertrophy (11 studies - 5501 patients; RR, 1.86; 95% CI, 1.26-2.74); unexplained syncope (12 studies - 10064 patients; RR, 2.27; 95% CI, 1.69-3.07); NSVT on 24-hour Holter monitoring (14 studies - 9421 patients; RR, 2.79; 95% CI, 2.29-3.41); and ABPRE (6 studies - 3061 patients; RR, 1.53; 95% CI, 1.12-2.08).

In our analysis, the only RISK MARKER that showed no correlation with serious arrhythmic outcomes was LVOTO (5 studies - 4762 patients; RR, 1.72; 95% CI, 0.97-3.02). This may have been influenced by the small number of studies involved in the combined analysis. It should be emphasized that the inclusion of this marker in the stratification of SD has always been a matter of debate.

When we evaluated the heterogeneity in all the RMs, we observed that only severe left ventricular hypertrophy was significant (I2 = 75%, p < 0.01), although we emphasize that the random effect model used in the meta-analysis already had mitigated this aspect. The Egger´s test also points to a publication bias for this RISK MARKER (p = 0.002)

We did not observe any publication bias by Egger's test or by the funnel plot for the other classic RMs.

Based on these results, it seems plausible that all classic RMs can still be used in SD stratification in HCM, except for LVOTO.

 Discussion

This systematic review and meta-analysis shows the importance of a broad approach in SD risk stratification in patients with HCM, including myocardial fibrosis assessment.

The evaluation of patients with HCM may include multiple complementary examinations in an attempt to predict SD. Obviously, this has several effects, including economic burdening. Thus, knowing how to select the more important RMs is essential. Although primary prevention has been the object of research in several studies in the last decades, attempting to predict which patients with HCM have a higher risk of SD remains challenging. Therefore, systematic reviews and meta-analyses of such a controversial topic becomes important. The presence of the RMs studied here may define the need for ICD placement, considering that it is the only safe and effective tool in preventing SD.36 Some RMs have been reported to be more relevant, such as family history of SD, which was highlighted in the study by Dimitrow et al.,10 however, its low positive predictive values is a limitation. In the event of syncope, it is only indicative of the risk when unexplained. Thus, all RMs have their limitations.

Strategies using the sum of classic RMs were not feasible. In the multicenter registry performed by Maron et al.8 in patients with HCM who were treated with ICD placement, it was observed that 35% who received an appropriate shock had only 1 RM. These data were reinforced by a recent meta-analysis of patients with HCM and ICD who had 1.8 RISK MARKERS for SD on average, with a rate of 3.3% appropriate shocks per year. We also emphasize that the analysis did not include studies that had myocardial fibrosis as an RM.

Among the more recently studied markers aiming to establish correlations with an increased risk of SD in HCM, the most important was myocardial fibrosis. The mechanism suggested for this predisposition is that the presence of myocardial fibrosis could be a substrate for ventricular reentry areas. A classic study demonstrated that this finding correlates with the presence of NSVT in the 24-hour Holter monitoring. Shiozaki et al.39 in a recent national experience with 26 patients with HCM and ICD, assessed myocardial fibrosis by another method, the contrast-enhanced computed tomography, and found a higher rate of appropriate shocks in patients who had a fibrosis mass ≥ 18 g. Most of the studies that evaluated myocardial fibrosis in this population used cardiac MRI, and these were the experiences we analyzed with the focus on outcomes associated with MS.

Putting the results into context, this meta-analysis of observational studies reports a statistically significant association between myocardial fibrosis detected on cardiac MRI and outcomes equivalent to SD. Although we have assessed few articles, this is the most important finding in this study, showing the highest RR among all RMs studied with a very reliable CI. And even if the funnel plot has revealed discrete asymmetry suggesting a publication bias for myocardial fibrosis, it is important to note that the small number of articles does not allow one to conclude this assertion.

A meta-analysis published by Briasoulis et al.,40 addressing only myocardial fibrosis, found similar results. However, one article used in the analyses did not allow a precise calculation of an effect measure because the group without fibrosis did not have any event.24 Our option was to remove it, because we understood this would compromise the statistical analysis. It stands out that this meta-analysis included the article of Klopotowski et al.29 with 328 patients and updated other RMs.

We consider that this finding is of much clinical relevance, as the latest guidelines on the subject do not address the presence of fibrosis as an RM. In its latest document regarding the disease, the European Society of Cardiology based the indication of ICD placement on using a risk calculator (HCM-Risk SCD) created to provide more accurate stratifications.2 Based on a cohort, the derived model used the parameters of age, maximum ventricular thickness, LVOTO, left atrial diameter, family history of SD, presence of NSVT, and unexplained syncope.30 Subsequent studies showed conflicting results regarding the calculator., Perhaps, the fact that it does not assess fibrosis may be a limitation.

Regarding the other findings, we observed that all classic RMs correlated with the occurrence of the outcomes studied, except for LVOTO. In contrast to what has been observed in a previously published meta-analysis, our findings do not indicate that LVOTO may be associated with severe arrhythmic outcomes. This was probably because of the smaller number of patients used in our analysis and the inclusion of two recent studies of which results do not indicate the association between this marker and SD.

The methods that investigated possible publication bias only found significant result for severe left ventricular hypertrophy. However, the clinical relevance of this risk marker has already been documented in several studies and emphasized in the last guidelines.1,2,11,18,43

The limitations of our study include: (1) the inclusion and exclusion criteria, diagnostic methods, and definitions varied discreetly among the different studies; (2) the data of the patients from the same institution may have overlapped, although this did not occur in most of the analyses; (3) the absence of randomized trials may also be considered a relative limitation, but it is important to remember that the systematic review with meta-analysis has the capacity of minimizing this problem, bringing information from observational studies to a higher level of evidence; (4) myocardial fibrosis was analyzed in a few studies and in a binary manner, not quantitatively, although the latter has been gaining attention in recent publications.14 Although the study of Chan et al.,14 which was used in this meta-analysis, provided quantitative information, we used only the RR for the presence or absence of fibrosis.14 Another relevant issue for discussion, although not addressed in this study, which can be considered a limitation, is the cost of cardiac MRI. No cost-effectiveness analysis aimed at the investigation of fibrosis using MRI in patients with HCM has been conducted yet.

Despite these limitations, we rely on the findings of our study because of its methodology, consistency of results (absence of heterogeneity in most analyses), and especially the close and well-known association between myocardial fibrosis and arrhythmias. And with the purpose of studying this association, it is important to emphasize that we chose to include only studies that evaluated outcomes equivalent to SD.

 Conclusions

In summary, although it is very difficult to make clinical decisions of great relevance to patients based solely on information from observational studies, it is important to weigh the risks and benefits of ICDs with patients and their families. Nevertheless, this meta-analysis of observational studies emphasizes the importance of cardiac MRI in the detection of myocardial fibrosis for the risk stratification of SD in HCM and confirms the role of traditional RMs, with a doubtful role for LVOTO. Thus, new clinical prediction models using myocardial fibrosis should be considered as a primary prevention strategy for SD in these patients in the future.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Marcelo Imbroinise Bittencourt, from Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Universitário Pedro Ernesto under the protocol number 457893. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Magnusson P Gadler F Liv P Mörner S Risk markers and appropriate implantable defibrillator therapy in hypertrophic cardiomyopathy Pacing Clin Electrophysiol 2016 39 3 291 301 16 Klopotowski M, Kukula K, Malek LA, Spiewak M, Polanska-Skrzypczyk M, Jamiolkowski J, et al. The value of cardiac magnetic resonance and distribution of late gadolinium enhancement for risk stratification of sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Cardiol. 2016;68(1):49-56. Klopotowski M Kukula K Malek LA Spiewak M Polanska-Skrzypczyk M Jamiolkowski J The value of cardiac magnetic resonance and distribution of late gadolinium enhancement for risk stratification of sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy J Cardiol 2016 68 1 49 56 17 O'Mahony C, Jichi F, Pavlou M, Monserrat L, Anastasakis A, Rapezzi C, et al. A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM risk-SCD). Eur Heart J. 2014;35(30):2010-20. O'Mahony C Jichi F Pavlou M Monserrat L Anastasakis A Rapezzi C A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM risk-SCD) Eur Heart J 2014 35 30 2010 2020 18 Debonnaire P, Katsanos S, Joyce E, VAN DEN Brink OV, Atsma DE, Schalij MJ, et al. QRS fragmentation and QTc duration relate to malignant ventricular tachyarrhythmias and sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Cardiovasc Electrophysiol. 2015;26(5):547-55. Debonnaire P Katsanos S Joyce E VAN DEN Brink OV Atsma DE Schalij MJ QRS fragmentation and QTc duration relate to malignant ventricular tachyarrhythmias and sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy J Cardiovasc Electrophysiol 2015 26 5 547 555 19 Ismail TF, Jabbour A, Gulati A, Mallorie A, Raza S, Cowling TE, et al. Role of late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in the risk stratification of hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2014;100(23):1851-8. Ismail TF Jabbour A Gulati A Mallorie A Raza S Cowling TE Role of late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in the risk stratification of hypertrophic cardiomyopathy Heart 2014 100 23 1851 1858 20 O'Hanlon R, Grasso A, Roughton M, Moon JC, Clark S, Wage R, et al. Prognostic significance of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2010;56(11):867-74. O'Hanlon R Grasso A Roughton M Moon JC Clark S Wage R Prognostic significance of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy J Am Coll Cardiol 2010 56 11 867 874 21 Almquist AK, Montgomery JV, Haas TS, Maron BJ. Cardioverter-defibrillator implantation in high-risk patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2005;2(8):814-9. Almquist AK Montgomery JV Haas TS Maron BJ Cardioverter-defibrillator implantation in high-risk patients with hypertrophic cardiomyopathy Heart Rhythm 2005 2 8 814 819 22 Jayatilleke I, Doolan A, Ingles J, McGuire M, Booth V, Richmond DR, et al. Long-term follow-up of implantable cardioverter defibrillator therapy for hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2004;93(9):1192-4. Jayatilleke I Doolan A Ingles J McGuire M Booth V Richmond DR Long-term follow-up of implantable cardioverter defibrillator therapy for hypertrophic cardiomyopathy Am J Cardiol 2004 93 9 1192 1194 23 Maron BJ, Spirito P. Implantable defibrillators and prevention of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19(10):1118-26. Maron BJ Spirito P Implantable defibrillators and prevention of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy J Cardiovasc Electrophysiol 2008 19 10 1118 1126 24 Schinkel AF, Vriesendorp PA, Sijbrands EJ, Jordaens LJ, ten Cate FJ, Michels M. Outcome and complications after implantable cardioverter defibrillator therapy in hypertrophic cardiomyopathy: systematic review and meta-analysis. Circ Heart Fail. 2012;5(5):552-9. Schinkel AF Vriesendorp PA Sijbrands EJ Jordaens LJ ten Cate FJ Michels M Outcome and complications after implantable cardioverter defibrillator therapy in hypertrophic cardiomyopathy: systematic review and meta-analysis Circ Heart Fail 2012 5 5 552 559 25 Adabag AS, Maron BJ, Appelbaum E, Harrigan CJ, Buros JL, Gibson CM, et al. Occurrence and frequency of arrhythmias in hypertrophic cardiomyopathy in relation to delayed enhancement on cardiovascular magnetic resonance. J Am Coll Cardiol. 2008;51(14):1369-74. Adabag AS Maron BJ Appelbaum E Harrigan CJ Buros JL Gibson CM Occurrence and frequency of arrhythmias in hypertrophic cardiomyopathy in relation to delayed enhancement on cardiovascular magnetic resonance J Am Coll Cardiol 2008 51 14 1369 1374 26 Shiozaki AA, Senra T, Arteaga E, Martinelli Filho M, Pita CG, Ávila LF, et al. Myocardial fibrosis detected by cardiac CT predicts ventricular fibrillation/ventricular tachycardia events in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Cardiovasc Comput Tomogr. 2013;7(3):173-81. Shiozaki AA Senra T Arteaga E Martinelli M Filho Pita CG Ávila LF Myocardial fibrosis detected by cardiac CT predicts ventricular fibrillation/ventricular tachycardia events in patients with hypertrophic cardiomyopathy J Cardiovasc Comput Tomogr 2013 7 3 173 181 27 Briasoulis A, Mallikethi-Reddy S, Palla M, Alesh I, Afonso L. Myocardial fibrosis on cardiac magnetic resonance and cardiac outcomes in hypertrophic cardiomyopathy: a meta-analysis. Heart. 2015;101(17):1406-11. Briasoulis A Mallikethi-Reddy S Palla M Alesh I Afonso L Myocardial fibrosis on cardiac magnetic resonance and cardiac outcomes in hypertrophic cardiomyopathy: a meta-analysis Heart 2015 101 17 1406 1411 28 Vriesendorp PA, Schinkel AF, Liebregts M, Theuns DA, van Cleemput J, Ten Cate FJ, et al. Validation of the 2014 European Society of Cardiology guidelines risk prediction model for the primary prevention of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015;8(4):829-35. Vriesendorp PA Schinkel AF Liebregts M Theuns DA van Cleemput J Ten Cate FJ Validation of the 2014 European Society of Cardiology guidelines risk prediction model for the primary prevention of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy Circ Arrhythm Electrophysiol 2015 8 4 829 835 29 Maron BJ, Casey SA, Chan RH, Garberich RF, Rowin EJ, Maron MS. Independent assessment of the European Society of Cardiology sudden death risk model for hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2015;116(5):757-64. Maron BJ Casey SA Chan RH Garberich RF Rowin EJ Maron MS Independent assessment of the European Society of Cardiology sudden death risk model for hypertrophic cardiomyopathy Am J Cardiol 2015 116 5 757 764 30 Christiaans I, van Engelen K, van Langen IM, Birnie E, Bonsel GJ, Elliott PM, et al. Risk stratification for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy: systematic review of clinical risk markers. Europace. 2010;12(3):313-21. Christiaans I van Engelen K van Langen IM Birnie E Bonsel GJ Elliott PM Risk stratification for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy: systematic review of clinical risk markers Europace 2010 12 3 313 321 31 Oliveira DC, Assunção FB, Santos AA, Nacif MS. Cardiac magnetic resonance and computed tomography in hypertrophic cardiomyopathy: an update. Arq Bras Cardiol. 2016;107(2):163-72. Oliveira DC Assunção FB Santos AA Nacif MS Cardiac magnetic resonance and computed tomography in hypertrophic cardiomyopathy: an update Arq Bras Cardiol 2016 107 2 163 172 Artigo Original Papel da Fibrose Miocárdica na Cardiomiopatia Hipertrófica: Revisão Sistemática e Metanálise Atualizada de Marcadores de Risco para Morte Súbita 0000-0003-1206-9489 Bittencourt Marcelo Imbroinise Cader Samária Ali 0000-0003-3281-671X Araújo Denizar Vianna Salles Ana Luiza Ferreira 0000-0001-8692-1115 Albuquerque Felipe Neves de 0000-0001-9891-676X Spineti Pedro Pimenta de Mello 0000-0003-1883-6546 Albuquerque Denilson Campos de 0000-0003-2501-302X Mourilhe-Rocha Ricardo Hospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Correspondência: Marcelo Imbroinise Bittencourt, Rua Dona Maria, 71 BL 1 Apto 902. CEP 20541-030, Vila Isabel, Rio de Janeiro, RJ - Brasil. E-mail: mib@cardiol.br, marceloibittencourt@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e análise e interpretação dos dados: Bittencourt MI, Cader SA, Araújo DV, Mourilhe-Rocha R; obtenção de dados: Bittencourt MI, Cader AS; análise estatística: Bittencourt MI, Araújo DV; redação do manuscrito: Bittencourt MI, Cader SA, Mourilhe-Rocha R; revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Bittencourt MI, Cader SA, Araújo DV, Salles ALF, Albuquerque FN, Spineti PPM, Albuquerque DC, Mourilhe-Rocha R.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) está associada à morte súbita (MS). A fibrose miocárdica está supostamente correlacionada à MS.

 Objetivo:

Realizamos uma revisão sistemática com metanálise, atualizando os marcadores de risco (MR) em CMH enfatizando a fibrose miocárdica.

 Métodos:

Revisamos estudos de CMH que abordaram desfechos arrítmicos graves e certos MR: história familiar de MS, hipertrofia ventricular grave, síncope inexplicada, taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) na monitorização com Holter de 24 horas, resposta anormal da pressão arterial ao exercício (ABPRE), fibrose miocárdica e obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE) nas bases de dados MEDLINE, LILACS e SciELO. Utilizamos os riscos relativos (RRs) como uma medida de efeito e modelos aleatórios para a análise. O nível de significância foi estabelecido em p < 0,05.

 Resultados:

Vinte e um estudos foram selecionados (14.901 pacientes com idade de 45 ± 16 anos; homens, 62,8%). A fibrose miocárdica foi o principal MARCADOR DE RISCO (RR, 3,43; IC95%, 1,95-6,03). Os outros MR, exceto obstrução da VSVE, também foram preditores: história familiar de MS (RR, 1,75; IC95%, 1,39-2,20), hipertrofia ventricular grave (RR, 1,86; IC95%, 1,26-2,74), síncope inexplicada (RR, 2,27; IC95%, 1,69-3,07), TVNS (RR, 2,79; IC95%, 2,29-3,41) e ABPRE (RR, 1,53; IC95%, 1,12-2,08).

 Conclusões:

Confirmamos a associação de fibrose miocárdica e outros MR com desfechos arrítmicos graves na CMH e enfatizamos a necessidade de novos modelos de previsão no manejo desses pacientes.

 Palavras-chave: Cardiomiopatia Hipertrófica Familiar Fibrose Endomiocárdica Fatores de Risco Morte Súbita Cardíaca Revisão Metanálise Introdução

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença autossômica dominante caracterizada por hipertrofia ventricular na ausência de outras condições que causam sobrecarga cardíaca.1-3 É a doença genética mais comum, com uma taxa de prevalência estimada em 1:500, afetando homens e mulheres.4 Sua apresentação pode variar de complicações assintomáticas a mais graves, como a morte súbita (MS), que tem uma taxa de incidência de 1% ao ano. CMH é o principal responsável pela MS em atletas jovens e competitivos.5-7 Há uma discussão sobre como deveríamos estratificar a MS e indicar o cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) para a prevenção primária desta doença.8,9 Estratégias têm sido propostas para identificar esses pacientes, e marcadores de risco (MR) clássicos, como história familiar de MS, hipertrofia ventricular grave, síncope inexplicada, taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) no Holter de 24 horas e resposta anormal da pressão arterial ao exercício (ABPRE), foram avaliados em vários estudos clínicos.10-13 Como tal, a fisiopatologia da MS na CMH não é totalmente compreendida. Alguns fatores parecem estar envolvidos, incluindo o desenvolvimento de fibrose miocárdica. Estudos que investigaram a fibrose miocárdica utilizando ressonância magnética (RM) mostraram correlações com desfechos graves. Em um estudo recente, Chan et al.,14 observaram que uma porcentagem de fibrose >15% da massa ventricular esquerda estava associada a um aumento de duas vezes no risco de MS em pacientes considerados inicialmente como de baixo risco. No entanto, a detecção de fibrose miocárdica utilizando RM cardíaca continua a gerar discussões entre especialistas e agora é considerada apenas um modificador de risco, como evidenciado pelo American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.1 A reavaliação dos MR, considerando a presença de fibrose miocárdica, é fundamental para melhorar a estratificação de risco. Foi realizada uma revisão sistemática e metanálise de estudos observacionais que examinaram os MR na CMH, enfatizando a presença de fibrose utilizando RM cardíaca, para avaliar seu poder estatístico na predição da MS.

 Métodos Desenho do estudo

Revisão sistemática com metanálise de estudos observacionais da história natural da CMH que relataram MR de MS e desfechos arrítmicos graves.

 Estratégia de busca

A pesquisa utilizou 3 bases de dados - MEDLINE, LILACS e SciELO - contemplando estudos prospectivos ou retrospectivos realizados entre 1980 e 2016, que analisaram a história natural de pacientes com CMH, independente de sexo ou etnia.15 Utilizamos a lista de verificação da declaração PRISMA para conduzir a revisão sistemática e a metanálise.16 A pesquisa detalhada adaptada para cada base de dados foi realizada utilizando as seguintes palavras-chave do Medical Subject Heading (MeSH) e DECS: Cardiomyopathy, Hypertrophic, Familial OU "Cardiomyopathy, Hypertrophic" OU "cardiomyopathies" OU cardiomyopathy OU "risk factors" Death OU "defibrillators, implantable" OU "cardioverter defibrillator, implantable" . Apenas os artigos publicados em inglês, português e espanhol foram considerados para a revisão do texto completo.

 Critérios de Seleção

Incluímos apenas estudos observacionais (coorte prospectiva ou retrospectiva) que tiveram um desfecho arrítmico grave equivalente à MS. Os estudos que também analisaram pelo menos um dos seguintes MR foram incluídos: a) história familiar de MS, b) hipertrofia ventricular esquerda grave, c) síncope inexplicada, d) TVNS em Holter de 24 horas, e) ABPRE, f) presença de obstrução da VSVE, e g) presença de fibrose miocárdica na RM cardíaca. Os critérios de exclusão foram (1) estudos que eram relatos de casos ou artigos de revisão, (2) estudos que não atendiam aos critérios de inclusão previamente descritos e (3) estudos duplicados.

 Definições

Os estudos incluídos em nossa metanálise frequentemente utilizaram conceitos de variáveis, mas se encaixam nas definições listadas na Tabela 1.

Definições de desfechos e marcadores de risco utilizados na metanálise
Desfechos arrítmicos graves MS, MS abortada, taquicardia ventricular sustentada documentada ou choque apropriado em pacientes com CDI
História familiar de MS História familiar de MS em parentes de primeiro grau de pacientes
Hipertrofia ventricular esquerda grave Espessura ventricular >30 mm medida pela ecocardiografia em qualquer segmento do ventrículo esquerdo
Síncope inexplicada História de perda de consciência inexplicada e transitória com recuperação espontânea
TVNS na monitorização por Holter de 24 horas ≥ 3 extra-sístoles ventriculares consecutivas com frequência cardíaca ≥ 120 bpm por <30 segundos
Obstrução da VSVE Gradiente de pico ≥ 30 mmHg na via de saída do ventrículo esquerdo detectada na ecocardiografia
ABPRE Pressão arterial sistólica aumentada (<20 mmHg) ou diminuída (>10 mmHg) ao pico de exercício
Fibrose miocárdica Detecção de realce tardio na RM com gadolínio

MS: morte súbita; CDI: cardioversor-desfibrilador implantável; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; VSVE: via de saída do ventrículo esquerdo; ABPRE: resposta anormal da pressão arterial ao exercício; RM: ressonância magnética.

 Extração de dados

A elegibilidade (utilizando os critérios de inclusão e exclusão) de cada estudo foi sistematicamente analisada por dois revisores (MIB e SAC), inicialmente pelos títulos e resumos. Os artigos selecionados foram lidos e analisados na íntegra para avaliar sua elegibilidade e qualidade metodológica; todas as referências foram revisadas para identificar qualquer estudo adicional. Diferenças na opinião entre os dois principais revisores foram resolvidas por um terceiro revisor (DV) de forma independente. Após essa fase, os dados foram extraídos. As informações coletadas em cada estudo incluíram desenho do estudo, número de pacientes, dados demográficos, seguimento, MR para a MS e desfechos arrítmicos graves. Os autores foram contatados quando qualquer informação adicional era necessária. Não houve restrição de tempo para os desfechos arrítmicos graves.

 Análise estatística

A análise estatística utilizou o risco relativo (RR) como medida de efeito com intervalos de confiança (IC) de 95%. A metanálise foi realizada pelo método DerSimonian e Laird, no caso de heterogeneidade, e pelo método de Mantel-Haenszel, em caso de homogeneidade. A heterogeneidade foi analisada pelos testes Cochran Q e I2 Higgins/Thompson. O risco de viés foi testado utilizando gráficos de funil e o teste de regressão linear de Egger. O software utilizado para a análise foi R 3.4.1. O nível de significância foi estabelecido em p < 0,05.

 Aspectos legais e éticos

O protocolo do estudo foi submetido ao Comitê de Ética Médica do Hospital Universitário Pedro Ernesto e recebeu parecer final em 14 de novembro de 2013.

 Resultados Resultados da busca

A estratégia de busca identificou 809 artigos potencialmente relevantes (Figura 1). Após a leitura dos títulos e resumos, 123 permaneceram para a análise de elegibilidade. Após avaliação detalhada, 103 artigos foram excluídos e 1 artigo foi adicionado após a revisão das referências. Assim, foram selecionados 21 estudos observacionais, incluindo 14 estudos prospectivos e 7 estudos retrospectivos, com um total de 14.901 pacientes (idade de 45 ± 16 anos; 62,8% eram do sexo masculino).11-14,17-33 As principais características dos estudos incluídos são mostradas na Tabela 2.

Fluxograma da revisão sistemática.

Características dos estudos observacionais envolvendo MR de MS na CMH
Autor / ano de publicação País No de pacientes Idade (anos) % sexo masculino Seguimento (meses) Desfechos arrítmicos graves
Elliott et al. 200617 RU; 1988-2002 917 43 60,4 61 54
Elliott et al. 200018 RU; 1988-1998 368 37 64,9 43,2 22
Gimeno et al. 2009 13 RU; 1988 - 2004 1380 42 61,8 54 NI
Kofflard et al. 2003 19 Países Baixos; 1970-1999 225 41 57,7 96 20
Kofflard et al. 199320 Países Baixos; 1970-1990 113 38 53,09 87,6 9
Maron B et al. 2007 21 Multicêntrico; 1983-2005 383 41 62,9 44,4 51
Maron M et al. 2003 22 EUA e Itália; 1983- 2001 1101 45 59,4 75,6 71
Michaelides et al. 2009 23 Grécia; 1999-2001 81 42 70,3 63,6 8
Monserrat et al. 2003 12 RU; 1988-2000 531 39 60,8 70 32
Rubinshtein et al. 2010 24 EUA; 2001-2007 424 55 59,1 43 8
Spirito et al. 2009 25 EUA e Itália; 1983-2005 1511 46 61,3 67,2 74
Spirito et al. 2000 11 EUA e Itália; 1983-1997 480 47 60 78 23
Syska et al. 2010 26 Polônia; 1996-2006 78 36,4 47,4 55,2 13
Chan et al. 2014 14 EUA e Itália; 2001-2010 1293 46 63 39,6 37
Spirito et al. 2014 27 Multicêntrico; 1990-2009 653 44,4 70,5 63,6 24
Magnusson et al. 2016 28 Suécia; 1995-2002 237 52 69,2 64,8 77
Klopotowski et al. 2015 29 Polônia; 2008-2013 328 45 58,5 37 14
Mahony et al. 2014 30 Multicêntrico 3675 48 63,9 68,4 198
Debonmaire et al. 2015 31 Países Baixos e Bélgica 195 52 61 68,4 26
Ismail et al. 201432 RU; 2000-2011 711 55 70,4 42 22
O´Hanlon et al. 201033 RU; 2000-2006 217 53,2 70,5 37,2 12

MR: marcadores de risco; MS: morte súbita; CMH: cardiomiopatia hipertrófica; RU: Reino Unido; EUA: Estados Unidos da América; NI: não informado.

 Fibrose miocárdica

A revisão sistemática selecionou cinco artigos que correlacionaram a presença de fibrose na RM cardíaca com desfechos arrítmicos graves. Um deles foi excluído da metanálise porque todos os pacientes que tiveram eventos apresentaram fibrose miocárdica usando a RM, impossibilitando o cálculo da medida de efeito.24 Entre os quatro estudos restantes envolvendo 2549 pacientes, a presença de fibrose correlacionou-se com eventos equivalentes a MS em dois estudos;14,29 entretanto, isso ocorreu apenas na análise univariada dos outros dois.32,33 Na metanálise, encontramos uma probabilidade significativa de desfechos arrítmicos graves na presença dessa variável (RR, 3,43; IC95%, 1,95-6,03). Destacamos a ausência de heterogeneidade no gráfico forest plot e o RR, que foi o maior entre todos os outros marcadores avaliados (Figuras 2A e 3). O gráfico de funil para fibrose miocárdica é mostrado na figura 2B.

A. Gráfico em floresta ou forest plot de fibrose miocárdica e risco relativo dos desfechos arrítmicos graves. B. Gráfico em funil da fibrose miocárdica para avaliar o viés de publicação. ET: efeito estimado do tratamento; epTE: erro padrão da estimativa do tratamento; RR: risco relativo; IC95%: intervalo de confiança de 95%.

Gráfico em floresta (forest plot) dos marcadores de risco e risco relativo de desfechos arrítmicos graves: A: síncope inexplicada; B: hipertrofia ventricular grave; C: história familiar de morte súbita; D: taquicardia ventricular não-sustentada; E: resposta anormal da pressão arterial ao exercício; F: obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo. ET: efeito estimado do tratamento; epET: erro padrão da estimativa do tratamento; RR: risco relativo; IC95%: intervalo de confiança de 95%.

Metanálise dos MR clássicos

Como mostrado na Figura 3, os seguintes MR clássicos demonstraram uma associação com os desfechos estudados: história familiar de MS (13 estudos - 9815 pacientes; RR, 1,75; IC95%, 1,39-2,20); hipertrofia ventricular esquerda grave (11 estudos - 5501 pacientes; RR, 1,86; IC95%, 1,26-2,74); síncope inexplicável (12 estudos - 10064 pacientes; RR, 2,27; IC95%, 1,69-3,07); TVNS em Holter de 24 horas (14 estudos - 9421 pacientes; RR, 2,79; IC95%, 2,29-3,41); e ABPRE (6 estudos - 3061 pacientes; RR, 1,53; IC95%, 1,12-2,08).

Em nossa análise, o único MARCADOR DE RISCO que não apresentou correlação com desfechos arrítmicos graves foi a obstrução da VSVE (5 estudos - 4762 pacientes; RR, 1,72; IC95%, 0,97-3,02). Isso pode ter sido influenciado pelo pequeno número de estudos envolvidos na análise combinada. Deve-se enfatizar que a inclusão desse marcador na estratificação da MS sempre foi motivo de debate.

Quando avaliamos a heterogeneidade em todos os MR, observamos que apenas a hipertrofia ventricular esquerda grave foi significativa (I2 = 75%, p < 0,01), porém enfatizamos que o modelo de efeito aleatório utilizado na metanálise já atenua esse aspecto. O teste de Egger também aponta para um viés de publicação para este MARCADOR DE RISCO (p = 0,002). Não observamos viés de publicação pelo teste de Egger ou pelo gráfico de funil para os outros MR clássicos.

Com base nesses resultados, parece plausível que todos os MR clássicos ainda sejam utilizados na estratificação de MS na CMH, exceto na obstrução da VSVE.

 Discussão

Esta revisão sistemática e metanálise mostra a importância de uma abordagem ampla na estratificação de risco de MS em pacientes com CMH, incluindo avaliação da fibrose miocárdica.

A avaliação de pacientes com CMH pode incluir múltiplos exames complementares na tentativa de predizer a MS. Obviamente, isso tem vários efeitos, incluindo o ônus econômico. Assim, saber selecionar os MR mais importantes é essencial. Embora a prevenção primária tenha sido objeto de pesquisa em vários estudos nas últimas décadas, a tentativa de predizer quais pacientes com CMH apresentam maior risco de MS permanece um desafio. Portanto, revisões sistemáticas e metanálises de um tema tão controverso tornam-se importantes. A presença dos MR aqui estudados pode definir a necessidade de colocação do CDI, considerando-se que é a única ferramenta segura e eficaz na prevenção de MS.34-36 Têm sido relatado que alguns MR são mais relevantes, como a história familiar de MS, que foi destacada no estudo de Dimitrow et al.,10 no entanto, seus baixos valores preditivos positivos são uma limitação. No caso de síncope, é apenas indicativo de risco quando inexplicada. Portanto, todos os MR têm suas limitações.

Estratégias utilizando a soma de MR clássicos não foram viáveis. No registro multicêntrico realizado por Maron et al.,8 em pacientes com CMH tratados com colocação de CDI, observou-se que 35% que receberam um choque apropriado tinham apenas 1 MR. Esses dados foram reforçados por uma metanálise recente de pacientes com CMH e CDI que tinham, em média, 1,8 MARCADOR DE RISCO para a MS, os quais apresentavam uma taxa de 3,3% de choques apropriados por ano.37 Também enfatizamos que a análise não incluiu estudos que tinham fibrose miocárdica como MR.

Entre os últimos marcadores estudados para estabelecer correlações com um risco aumentado de MS na CMH, o mais importante foi a fibrose miocárdica. O mecanismo sugerido para essa predisposição é que a presença de fibrose miocárdica poderia ser um substrato para áreas de reentrada ventricular. Um estudo clássico demonstrou que esse achado se correlaciona com a presença de TVNS na monitorização por Holter de 24 horas.38 Shiozaki et al.,39 em uma experiência nacional recente com 26 pacientes com CMH e CDI, avaliou a fibrose miocárdica por outro método, a tomografia computadorizada com contraste, e encontrou uma taxa maior de choques apropriados em pacientes que tinham uma massa de fibrose >18 g. A maioria dos estudos que avaliou a fibrose miocárdica nessa população utilizaram a RM cardíaca, e essas foram as experiências que analisamos com foco nos desfechos associados à MS.

Colocando os resultados em contexto, esta metanálise de estudos observacionais relata uma associação estatisticamente significativa entre a fibrose miocárdica detectada na RM cardíaca e os resultados equivalentes à MS. Embora tenhamos utilizado poucos artigos, este é o achado mais importante deste estudo, mostrando o maior RR entre todos os MR estudados com um IC muito confiável. E mesmo que o gráfico de funil tenha revelado assimetria discreta, sugerindo um viés de publicação para a fibrose miocárdica, é importante observar que o pequeno número de artigos não nos permite fazer essa afirmação.

Uma metanálise publicada por Briasoulis et al.,40 abordando apenas a fibrose miocárdica, encontrou resultados semelhantes. No entanto, um artigo utilizado nas análises não permitiu o cálculo preciso de uma medida de efeito, pois o grupo sem fibrose não apresentou nenhum evento.24 Optou-se por removê-lo, pois entendemos que isso comprometeria a análise estatística. Destaca-se que esta metanálise incluiu o artigo de Klopotowski et al.,29 com 328 pacientes e atualizou outros MR.

Consideramos que esse achado é de grande relevância clínica, uma vez que as diretrizes mais recentes sobre o assunto não abordam a presença de fibrose como MR. Em seu último documento sobre a doença, a Sociedade Europeia de Cardiologia baseou a indicação da colocação do CDI na utilização de um calculador de risco (HCM-Risk SCD) criado para fornecer estratificações mais precisas.2 Baseado em uma coorte, o modelo derivado utilizou os parâmetros de idade, espessura ventricular máxima, obstrução da VSVE, diâmetro do átrio esquerdo, história familiar de MS, presença de TVNS e síncope inexplicada.30 Estudos subsequentes mostraram resultados conflitantes em relação ao calculador.41,42 Talvez, o fato de não avaliar a fibrose possa ser uma limitação.

Em relação aos demais achados, observamos que todos os MR clássicos se correlacionaram com a ocorrência dos desfechos estudados, com exceção da obstrução da VSVE. Em contraste com o que foi observado em uma metanálise publicada anteriormente, nossos achados não indicam que a obstrução da VSVE possa estar associada a desfechos arrítmicos graves.43 Isso se deve provavelmente ao menor número de pacientes utilizados em nossa análise e à inclusão de dois estudos recentes cujos resultados não apontam para a associação entre esse marcador e a MS.

Os métodos que investigaram possíveis viés de publicação só encontraram resultado significante para hipertrofia ventricular esquerda grave. Entretanto, a relevância clínica deste marcador de risco já foi documentada em vários estudos e enfatizada nas últimas diretrizes.1,2,11,18,43

As limitações do nosso estudo incluem: (1) os critérios de inclusão e exclusão, métodos diagnósticos e definições variaram discretamente entre os diferentes estudos; (2) os dados dos pacientes da mesma instituição podem ter se sobreposto, embora isso não tenha ocorrido na maioria das análises; (3) a ausência de estudos randomizados também pode ser considerada uma limitação relativa, mas é importante lembrar que a revisão sistemática com metanálise tem a propriedade de minimizar esse problema, trazendo a informação dos estudos observacionais a um nível mais alto de evidência; (4) a fibrose miocárdica foi analisada em poucos estudos e de forma binária, não quantitativamente, embora o último caso tenha recebido atenção em publicações recentes.14,44 Embora o estudo de Chan et al.,14 que foi utilizado nesta metanálise, tenha fornecido informações quantitativas, utilizamos apenas o RR para a presença ou ausência de fibrose.14 Outra questão relevante para discussão, embora não abordada neste estudo, que pode ser considerada uma limitação, é o custo da RM cardíaca. Nenhuma análise de custo-efetividade direcionada à investigação da fibrose utilizando RM em pacientes com CMH foi realizada até hoje.

Apesar dessas limitações, confiamos nos achados de nosso estudo devido à sua metodologia, consistência de resultados (ausência de heterogeneidade na maioria das análises) e, principalmente, a estreita e conhecida associação entre fibrose miocárdica e arritmias. E com o objetivo de estudar essa relação, é importante enfatizar que optamos por incluir apenas estudos que avaliaram desfechos equivalentes à MS.

 Conclusões

Em resumo, embora seja muito difícil tomar decisões clínicas de grande relevância para os pacientes com base apenas em informações de estudos observacionais, é importante pesar os riscos e benefícios do uso de CDIs com os pacientes e suas famílias. Apesar disso, essa metanálise de estudos observacionais ressalta a importância da detecção de fibrose miocárdica pela RM cardíaca na estratificação de risco da MS na CMH e confirma o papel dos MR tradicionais, com uma dúvida para a obstrução da VSVE. Assim, novos modelos de predição clínica utilizando fibrose miocárdica devem ser considerados, no futuro, como uma estratégia de prevenção primária para a MS nesses pacientes.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Marcelo Imbroinise Bittencourt pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Pedro Ernesto sob o número de protocolo 457893. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.